Insuffisance intestinale : de l’adaptation à la transplantation

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 648—659

GASTROENTÉROLOGIE

Insuffisance intestinale : de l’adaptation à la transplantation Intestinal failure: From adaptation to transplantation B. Messing ∗, O. Corcos , A. Amiot , F. Joly Service de gastroentérologie et assistance nutritive, centre agréé de nutrition parentérale à domicile, labellisé pour les maladies intestinales rares et la transplantation intestinale, pôle des maladies de l’appareil digestif, hôpital Beaujon, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 100, boulevard Général-Leclerc, 92110 Clichy, France Disponible sur Internet le 18 aoˆ ut 2009

Résumé Si la nutrition parentérale à domicile (NPAD) est aujourd’hui le « traitement de référence » de l’insuffisance intestinale bénigne mais chronique jugée irréversible, une meilleure connaissance des différentes composantes de l’insuffisance intestinale est le prérequis des thérapeutiques adjuvantes ou alternatives médicochirurgicales à la NPAD. Les deux formes cliniques principales de l’insuffisance intestinale sont le syndrome de grêle court et l’intestin non fonctionnel, avec au premier rang les pseudo-obstructions intestinales chroniques. Les différentes thérapeutiques de l’insuffisance intestinale, i.e., la NPAD, les facteurs trophiques intestinaux (hormone de croissance, glucagon-like peptide-2), la chirurgie réhabilitatrice du grêle court (rétablissement de la continuité colique, anse jéjunale antipéristaltique dans le grêle court de type II) ou la transplantation intestinale en cas d’échec de la NPAD sont en réalité fortement complémentaires. Ainsi, le(s) centre(s) référent(s) de NPAD doivent-ils être à même de maîtriser l’ensemble des traitements de l’insuffisance intestinale. Après l’ère de l’optimisation de la NP(AD) des années 1980—2000, celle de l’optimisation thérapeutique des différents types d’insuffisance intestinale, notamment les pseudo-obstructions intestinales chroniques, est nécessaire. La transplantation intestinale est, maintenant, un traitement de l’insuffisance intestinale jugée irréversible avec, pour indication indiscutable, l’échec de la NPAD (principalement en cas d’hépatopathie associée à la nutrition parentérale). Dès lors, la transplantation combinée intestin—foie est indiquée — ni trop tôt, ni trop tard — avant la défaillance terminale hépatique. Pour les patients à haut risque de complications, l’indication préemptive — transplantation isolée du grêle — doit être discutée au cas par cas. Ainsi, les centres de référence doivent comporter l’ensemble des traitements médicochirurgicaux de l’insuffisance intestinale. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Optimised Home Parenteral Nutrition is still, after 35 years of progress, the « gold standard » of benign but chronic Intestinal Failure. A better recognition of chronic Intestinal Failure, in its multiple facets, is warranted for a better approach of associated treatment ∗

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Messing).

0399-8320/$ – see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gcb.2009.07.012

Insuffisance intestinale : de l’adaptation à la transplantation

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to Home Parenteral Nutrition, i.e., intestinal trophic factors (growth hormone, Glucagon Like Peptide-2), rehabilitative surgery (reestablishment of colonic continuity, reverse jejunal segment in severe short gut type II) and/or reconstructive surgery (intestinal transplantation for end stage intestinal failure patients). Boundaries of permanent, judged irreversible, intestinal failure will be certainly modified in the following years by combining the various and effective therapies which optimise management by ameliorating absorption of the remnant short gut. The work done on short bowel syndrome in the past 20 years should be done in the next years for chronic-intestinal — pseudo-obstruction patients presenting with intestinal failure on a large European scale because chronic-intestinal — pseudo-obstruction is a group of heterogeneous but rare intestinal diseases. Intestinal transplantation is now a mature therapy with formal indication especially in case of Home Parenteral Nutrition failure (mainly Home Parenteral Nutrition—associated severe liver disease) where combined Liver-intestine transplantation is indicated before end-stage liver failure occurs. For high-risk patients, ‘‘preemptive’’ indication for intestinal transplantation alone will be discussed before home parenteral nutrition complications occur. No doubt that, for improving overall outcome in intestinal failure patients, reference centres should have in expert hands the whole spectrum of medicosurgical therapies for intestinal failure. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Définitions, étiologie, prévalence Définitions L’insuffisance intestinale bénigne mais chronique est une des principales complications des entéropathies sévères et des résections intestinales étendues. Sa définition princeps est la réduction de la masse fonctionnelle intestinale en dec ¸à du minimum requis pour une absorption adéquate des nutriments [1]. Elle a été redéfinie récemment comme étant l’absence d’autonomie nutritionnelle en alimentation orale « normale » [2]. Il est évident que ces deux définitions sont complémentaires, étant entendu qu’un bilan digestif (entrées orales — sorties digestives) tant pondéral que calorique ne se conc ¸oit comme interprétable qu’en présence d’ingesta suffisants. La simplification de la seconde définition suppose en effet la constatation de la mise en évidence — ultérieure — des conséquences de ce(s) bilan(s) négatif(s), ce qui est souvent difficile à documenter, alors que le bilan lui-même (infra) donne un résultat quasi-immédiat.

Malnutrition La conséquence d’un bilan digestif négatif par voie orale (en eau et sel, en énergie, en protéines et en autres nutriments) est le développement d’une malnutrition, variable dans ses composantes et sa sévérité, dont l’évidence clinique peut longtemps passer inaperc ¸ue. Ainsi, l’insuffisant intestinal se présente le plus souvent à la consultation avec des symptômes digestifs variables (constipation, diarrhée, alternance de l’une et de l’autre) toujours associés à un degré variable de malnutrition qu’il est important de reconnaître en établissant une courbe de poids, en recherchant des signes carentiels (notamment ioniques et minéraux) dont la fréquence et la rapidité d’apparition sont d’autant plus importantes qu’il existe une diarrhée de malabsorption, une anorexie relative, une inflammation. Cette situation est encore plus fréquente en postopératoire notamment lorsqu’existe une entérostomie où domine alors la déshydratation avec insuffisance prérénale et hypokaliémie

profonde « protégée » par une diurèse diminuée. Il importe de reconnaître à l’examen physique, sous la persistance d’un pannicule adipeux variable, une perte « obligatoire » de masse musculaire, appelée « sarcopénie », avec réduction d’activité, car cette diminution peut être masquée par un surpoids voire une obésité. De plus, l’existence d’œdèmes (de localisation prétibiale et perimalléolaire aux faces internes des cuisses et aux lombes chez le grabataire) minore l’amaigrissement involontaire de 3 à 15 kg et constitue un degré de gravité supplémentaire de malnutrition qui confère un risque relatif de décès multiplié par trois. Les carences minérales et en micronutriments sont plus graves, à dénutrition protéinocalorique équivalente, dans les entérocolopathies sévères du fait des pertes digestives accrues. Ainsi, une kaliémie « faussement » corrigée en quelques jours par quelques dizaines de millimole de chlorure de potassium est-elle bien loin de corriger la kaliopénie dont le pool était initialement réduit de près de 1000 mmol, soit 40 %. Rétablir une fonction musculaire correcte demande une dizaine de jours de nutrition parentérale complète tandis que reconstruire une masse musculaire demande plusieurs mois d’efforts physiques soutenus [3]. Reconnaître la malnutrition à ses débuts et la traiter précocement doit être un objectif en hépatogastroentérologie à partir du recueil systématique de données simples (courbe de poids et taille vérifiés car le déclaratif est fréquemment mis en défaut [4]) associée à un screening [5]. Il est recommandé de documenter la composition corporelle (par anthropométrie, impédancemétrie ou DEXA) lors de tout changement du mode de support nutritionnel [6].

Bilan hydroélectrolytique digestif En cas de grêle restant inférieur à 200 cm, on observe un bilan hydroélectrolytique négatif chez respectivement 13 % et 33 % des patients avec (n = 31) et sans (n = 40) côlon restant [7]. Le bilan hydroélectrolytique se négative en général rapidement (quelques heures à quelques jours) et nécessite un traitement urgent. Les pertes hydroélectrolytiques digestives (stomie, diarrhée) doivent être quantifiées : elles peuvent être normales (< 300 g/jour) ou

650 atteindre 12000 mL/jour avec 600 mmol de pertes sodées en duodénostomie. Le niveau des pertes électrolytiques digestives secondaires à une entérostomie ou une diarrhée sont connues [8] : en entérostomie, la concentration ionique est proche de celle du plasma ; au niveau anal la concentration de chlorure de sodium est positivement corrélée au pourcentage de côlon réséqué à l’inverse de celle du potassium [9,10]. Le risque de déplétion potassique est majoré chez les patients ayant une entérostomie terminale située à moins de 50 cm de l’angle de Treitz, non pas par pertes stomiales directes, mais par hyperaldostéronisme secondaire à la déplétion hydrosodé avec alcalose métabolique et augmentation des pertes potassiques urinaires [8,9]. Le bilan net digestif hydrosodé est négatif lorsque la longueur de grêle post-duodénal restant est inférieure à un mètre et le plus souvent positif au-delà [11]. Si le côlon est conservé, les pertes fécales de potassium s’accompagnent de pertes de bicarbonate et d’une tendance à l’acidose métabolique qui n’est pas toujours compensée par une hyperproduction et une hyperabsorption d’acétate (cet acide gras à chaîne courte, lorsqu’il parvient au plasma, génère une quantité équimolaire de bicarbonate). Le déficit en magnésium est très fréquent en cas de syndrome de grêle court. Il est susceptible d’entraîner une déplétion du pool potassique intracellulaire de l’ordre de 25 %, avec augmentation de l’eau extracellulaire et parfois œdèmes, ainsi qu’une hypocalcémie réfractaire à la vitamine D mais répondant à l’administration de sels de magnésium combinée à celle des métabolites actifs de la vitamine D (1-alpha hydroxycholécalciférol) [8]. Un bilan digestif net (entrées orales ou entérales — sorties stomiales ou fécales) inférieur ou égal à 1,4 kg/jour traduit une II [12] et impose le recours à la nutrition parentérale. Chez les patients ayant un syndrome de grêle court de type I, il est plus difficile d’obtenir l’autonomie électrolytique que l’autonomie énergétique, expliquant qu’un quart de ces patients nécessitent des suppléments hydroélectrolytiques intraveineux seuls [8,11].

Bilan énergétique La détermination du bilan énergétique nécessite une bombe calorimétrique ; on l’exprime habituellement sous forme de bilan net (entrées—sorties) ou en pourcentage des ingesta ([entrées—sorties] : sorties) [12,13]. Dans le syndrome de grêle court, le bilan net peut être négatif ou normal (95 % des entrées). Les pertes endogènes peuvent expliquer certains bilans énergétiques négatifs, ce qui est rare [11,12]. Chez 15 patients ayant un syndrome de grêle court de type I et un jéjunum restant de 90 cm [25—140] et ingérant une alimentation représentant 1,8 fois leur dépense énergétique de repos, l’absorption nette était de 44 % [−10 - + 75] des ingesta [11]. Chez dix patients avec syndrome de grêle court de type II & III (grêle restant de 75 cm [0—200] et côlon restant de 67 % [0—100]), ingérant une alimentation hypercalorique hyperprotéique représentant 2,5 fois leur dépense énergétique de repos, l’absorption nette était de 67 % [41—85] des ingesta [13]. L’absorption nette des glucides était significativement supérieure à celle des lipides et des protéines, suggérant une récupération énergétique colique des glucides [14]. En comparant l’absorption nette entre ces deux types de syndrome de grêle court, on observe

B. Messing et al. que l’autonomie orale est en moyenne non observée avec le type I (absorbé équivalent à 0,8 fois la dépense énergétique de repos), mais observée avec le type II ou III (absorbé équivalent à 1,7 fois la dépense énergétique de repos) [7,13,15,16] : tout ou partie du côlon confère une meilleure absorption globale et réduit la dépendance à la nutrition parentérale [17]. Compte tenu des pertes digestives au cours de l’insuffisance intestinale, l’autonomie pour insuffisance intestinale correspond à 1,5 fois la dépense énergétique de repos absorbée et à 1,0 g de protéines absorbées [13,18,19]. Un chiffre plus faible (0,8 fois la dépense énergétique de repos) a été documenté [12] mais il paraît incompatible avec un minimum d’activité, lequel est estimé à 1,3 fois la dépense énergétique de repos chez le sédentaire. Ces bilans servent également à étalonner les besoins de nutrition parentérale à domicile (NPAD) qui, estimés en besoins hebdomadaires, seront complémentaires des besoins totaux = absorbé + apport nutrition parentérale. C’est ainsi que la nutrition parentérale est complémentaire du rendement absorptif digestif, variable d’un patient à l’autre. Ainsi, après correction de la malnutrition, le degré de dépendance ([Somme des perfusions par semaine : 7] = [moyenne des calories totales perfusées par jour : 1,5 × dépense énergétique de repos]) minimum à la nutrition parentérale sera recherché (optimisation digestive) et variera ainsi théoriquement de 15 % à 100 % (i.e., 1 à 7 perfusions complètes par semaine).

NPAD Ainsi, l’insuffisance intestinale sévère nécessite la nutrition parentérale qui, mise en place à l’hôpital, est ensuite poursuivie à domicile (NPAD) (Tableau 1). La NPAD est à l’insuffisance intestinale chronique ce que la dialyse est à l’insuffisance rénale chronique. La NPAD date, sur le continent nord-américain des années 1970. Elle a acquis son droit de cité en France par la reconnaissance en 1984 des centres agréés de NPAD de distribution régionale. La publication en 1995 de l’expérience des centres agréés franc ¸ais, auquel s’est agrégé le centre de Bruxelles [20] et totalisant 217 patients, a permis de faire reconnaître la NPAD comme étant une thérapeutique mature [21]. Cette publication a établi les fondamentaux suivants en analyse multivariée : • l’expérience dans la gestion de ces patients s’accompagnait d’une amélioration de la survie (learning curve) ; • en revanche la survie était altérée par l’impossibilité d’alimentation orale/entérale secondaire à une occlusion chronique qui entraînait une NPAD « exclusive » avec un niveau élevé de dépendance à la NPAD ; la conclusion était qu’un syndrome de grêle court semblait préférable à un intestin plus long mais non fonctionnel. De fait, à cette période, nos chirurgiens répugnaient à l’entérectomie (sub)totale — le cas de figure le plus fréquent était celui de l’entérite radique chronique multifocale en aspiration gastrique. Ainsi, un niveau de dépendance important à la NPAD entraînait-t-il un cortège accru de complications [22,23], notamment hépatiques et/ou biliaires [24,25], traduisant l’échec de la NPAD, pour

Insuffisance intestinale : de l’adaptation à la transplantation Tableau 1

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Contribution du service à la prise en charge de l’insuffisance intestinale. Année

Premier patient en nutrition parentérale à domicile Création des centres agréés de nutrition parentérale à domicile (dont le notre) Verrou d’antibiotique pour cathéters à embout externe Diététique des grêles courts Première chirurgie réhabilitatrice du syndrome de grêle court type II (Anse jéjunale anti-péristaltique) Nutrition parentérale à domicile : thérapeutique considérée comme maturea Pronostic des patients de nutrition parentérale à domicile Pronostic du syndrome de grêle courtb Première transplantation intestinale réussie chez l’adulte en France Les émulsions à base d’huile de soja comme facteur significatif indépendant de l’hépatopathie associée à la nutrition parentérale à domicile Citrulline, marqueur de l’insuffisance intestinale du grêle court Hormone de croissance : facteur trophique intestinal « fonctionnel » Participation au centre des maladies intestinales rares Guidelines de la nutrition parentérale à domicile pour insuffisance intestinale La nutrition parentérale à domicile reste le traitement de première intention de l’insuffisance intestinale irréversible Le glucagon like peptide-2 : facteur trophique « morphologique » Concrétisation d’un programme autonome de transplantation intestinale L’hyperphagie est associée à une adaptation colique morphologique Pronostic des pseudo-obstructions intestinales chroniques La nutrition entérale à débit constant améliore l’absorption du syndrome de grêle court Participation à un réseau Européen de traitement de l’encéphalomyopathie neurogastro-intestinale mitochondriale (MNGIE) a b

1979 1984 1988 1990 1990 1995 1995 1999 1999 2000 2000 2003 2004 2006 2008 2008 2008 2008 2009 2009 2009

Apprentissage et expérience se traduisant par une amélioration du pronostic. Sevrage de la nutrition parentérale à domicile et survie selon le diagnostic en données actuarielles.

lequel la solution greffe intestinale n’était que balbutiante. Aujourd’hui, le but de maintenir l’alimentation orale [26] et d’obtenir une hyperphagie en NPAD prend tout son sens : • dans la recherche de l’adaptation intestinale spontanée maximale ; • dans la détection des candidats potentiels à la transplantation intestinale. Pour être efficace au plan nutritionnel, la NPAD doit être complète pour chaque cycle (discontinu nocturne) de nutrition parentérale quelle que soit sa fréquence hebdomadaire. La NPAD doit être adaptée à chaque cas notamment selon le coefficient d’autonomie orale de chaque patient (i.e., pour les macronutriments : absorbé/dépense énergétique de repos × 1,5 [13] et pour le niveau des pertes hydroélectrolytiques : entrées digestives — sorties digestives > 1,4 kg/jour) [12]. Chaque cycle de nutrition parentérale doit être, sauf exception, non hypercalorique (apports caloriques totaux < 1,3 fois la dépense énergétique de repos) et inclure un apport lipidique standard (non enrichi en acides gras essentiels de la série n-3) inférieur à 1 g/kg par perfusion pour éviter 80 % des cas de cholestase chronique et des hépatopathies associées à la NPAD de longue durée [24]. Les autres mesures propres à réduire le risque d’hépatopathie associées à la NPAD sont l’acide ursodéoxycholique [27], les solutés d’acides aminés enrichis en taurine [28], l’antibiothérapie séquentielle notamment en cas de contamination chronique bactérienne du grêle [29—31] et

la nutrition intraluminale des segments coliques exclus par les acides gras à chaîne courte. [32] L’apport protéique doit être de l’ordre de 1 à 1,25 g/kg par perfusion (150 à 200 mg d’azote/kg par perfusion), et les apports hydrominéraux doivent être minutieusement adaptés et suffisants pour chaque cycle nutritif. L’adaptation des apports intraveineux se fait plus par la réduction du nombre de perfusions hebdomadaires que par le contenu de chaque cycle : le but visé étant, après la récupération d’un indice de masse corporelle subnormal, un degré de dépendance minimal à la NPAD [6] ; celui-ci ne peut être atteint que si une même attention est portée aux thérapeutiques orales gastroentérologiques et nutritionnelles dont l’éducation diététique [8] après avoir rendu la filière digestive perméable [26] ; les apports en micronutriments ne doivent pas être oubliés (Décan® , Cernévit® . . .) : les oligoélements doivent être réduits si cholestase et les vitamines augmentées lorsque la fréquence hebdomadaire des perfusions diminue [33]. Enfin, les différents mélanges nutritifs sont pour les mélanges ternaires, trop fortement dosés en lipides et trop souvent insuffisants en minéraux : ils doivent être supplémentés et ne sont donc que des prémélanges [34]. Leur rendement nutritionnel est d’autant moins bon que les apports sont déficients en eau, Na, minéraux et micronutriments [35]. En centre agréé, il a été établi que la NPAD n’est pas un facteur délétère du pronostic tant pour le syndrome de grêle court [16] que pour la pseudo-obstruction intestinale chronique [26]. À l’heure de la transplantation isolée du grêle,

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il vient d’être montré, par une étude prospective d’une durée de trois ans, que la NPAD est aujourd’hui, en centre européen expert, le traitement de première intention de l’insuffisance intestinale chronique permanente. La survie en NPAD chez les 320 non candidats (262 adultes, 58 enfants) à la transplantation isolée du grêle était de 94 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 92 %—97 %) et chez les 153 candidats (97 adultes, 56 enfants) non transplantés de 87 % (IC 95 %, 81 %—93 %) (p = 0,007), la survie étant inférieure et de 80 % (IC 95 %, 70 %—89 %), (p = 0,034) chez ceux ayant une hépatopathie sévère associée à la NPAD [36].

Étiologie et prévalence Les principales causes de l’insuffisance intestinale chronique, en dehors des causes néoplasiques, sont un intestin grêle hypofonctionnel, secondaire à : • une résection de grêle très étendue (≥ 2 m) laissant en place moins de 100 cm de grêle avec ou sans continuité digestive (75 à 80 % des cas) ; • la pseudo-obstruction intestinale chronique (15 à 20 % des cas) ; • les maladies atrophiantes diffuses duodéno-jéjuno-iléales (moins de 5 % des cas), pathologies « résistantes » aux traitements spécifiques (Tableau 2 ) [37,38].

Tableau 2

L’indication de la nutrition parentérale n’est posée qu’en présence d’une impossibilité ou d’un échec de la nutrition entérale quelle que soit la voie d’accès au tube digestif (gastro- ou jéjunostomie ou réinstillation intestinale). Soixante-quinze pour cent des patients adultes ayant une insuffisance intestinale chronique ont un syndrome de grêle court dont la moitié a une insuffisance intestinale chronique permanente ou définitive. Leur prévalence (maladies rares) est de sept à dix patients/an par million d’habitants. Leur incidence annuelle est de deux à quatre patients/an par million d’habitants [2,37,38]. En 2004, a été créé un registre informatique national franc ¸ais de NPAD pour les patients ayant une insuffisance intestinale chronique « bénigne mais chronique ». Faute de moyens, il est actuellement inactif. Cet outil est pourtant considéré comme un outil nécessaire pour optimiser le traitement de l’insuffisance intestinale chronique dans son ensemble [39]. Les principales causes du syndrome de grêle court avec insuffisance intestinale transitoire ou permanente sont, en France, par ordre décroissant : l’ischémie (artérielle [32 %] > veineuse [7 %] ≥ volvulus + traumatisme [7 %]), l’entéropathie radique chronique (21 %), les complications postopératoires (19 %) ; dans notre série, la maladie de Crohn (6 %) arrive au même rang que la pseudo-obstruction intestinale chronique réséquée (6 %) [40]. Quelques cas sont des patients détransplantés venant de pédiatrie, en attente de retransplantation. Au Canada, au Royaume-Uni, au Danemark, la

Étiologie, complications et traitements de l’insuffisance intestinale chronique.

Pathologies

Particularités

Infarctus mésentérique : artériel versus veineux Entéropathie radique chronique Maladie de Crohn Complications postopératoires Pseudo-obstruction intestinale chronique (POIC)

Potentiel évolutif propre Localisations extradigestives Traitements spécifiques Sepsis intra-abdominal Traitement étiologique si POIC secondaire Manifestations extradigestives possibles

Nutrition parentéralea Type de nutrition parentérale

Complication principale

Complémentaire ou quasi-exclusive À l’hôpital puis à domicile De longue durée (> 2 ans)

Cathéter central Métabolique Hépatopathie

Optimisation de l’absorption Médicale

Chirurgicale

Solution OMS, gélules de chlorure de sodium, Octréotide (SGC type I) Hyperphagie Nutrition entérale à débit constant Hormone de croissance recombinante humaine Glucagon like peptide-2

Rétablissement de la continuité colique et anse jéjunale antipéristaltique (SGC Type II) Entérectomie sub-totale (POIC) Transplantation intestin ± foie

Résumé du traitement : gastroentérologique : inhibiteurs de la pompe à protons, ralentisseurs du transit ; nutritionnel : calcium, magnésium, vitamines D > E > A, B12 ; oligoéléments ; diététique : syndrome de grêle court type I Boissons ; Type II : glucides > lipides. a Le recours à la nutrition parentérale traduit le caractère sévère de l’insuffisance intestinale.

Insuffisance intestinale : de l’adaptation à la transplantation maladie de Crohn est la principale cause de syndrome de grêle court [37,41,42].

Reconnaissance de l’insuffisance intestinale permanente ou irréversible Syndrome de grêle court Chez l’adulte, trois variables — deux cliniques et une biochimique — permettent de distinguer, dans les conditions « usuelles » de traitement, l’insuffisance intestinale chronique transitoire de l’insuffisance intestinale chronique permanente : l’anatomie intestinale restante, la durée de dépendance à la NPAD, le taux plasmatique de citrulline. De fac ¸on schématique, une durée de dépendance supérieure à deux ans [16] associée à, passé ce délai, une citrullinémie inférieure à 20 ␮mol/L (soit moins de 50 % de sa valeur usuelle) témoignent d’une insuffisance intestinale permanente avec une valeur prédictive négative et une valeur prédictive positive proches de 90 % [16,43]. Il existe cependant des sevrages de NPAD « tardifs et spontanés » passé le délai de deux ans [44] et ce au sein même de candidats potentiels à la transplantation du grêle [36]. Le délai de deux à trois ans correspond en pratique clinique à la période d’« adaptation physiologique » — sous contrôle de l’hyperphagie orale et de ses médiateurs neurohormonaux. Si à ces deux paramètres on ajoute les caractéristiques anatomiques du syndrome de grêle court, on a cependant moins de chance de mal classer les patients : un syndrome de grêle court de type I (entérostomie jéjunale), de type II (anastomose jéjunocolique) et de type III (anastomose jéjuno-iléale) resteront dépendants « permanents » de la NPAD (quel que soit le degré de dépendance) pour une longueur de grêle restant postduodénal sain — mesuré par opisomètre — respectivement inférieur à 100, 60 et 30 cm [16]. Ces données actuarielles n’ont fait d’ailleurs que confirmer des données antérieures Franc ¸aises non actuarielles [15,16]. En pratique, pour les syndromes de grêle court de type I, II et III, le sevrage à la NPAD est acquis et pérenne dans de bonnes conditions — digestives et nutritionnelles sous réserve de la poursuite des thérapeutiques gastroentérologiques et nutritionnelles — pour respectivement plus de 150, 100 et 50 cm de grêle restant post-duodénal « sain ». Cependant, le prérequis indispensable de cette autonomie orale est une hyperphagie compensatrice de la malabsorption : celle-ci est observée dans environ deux tiers des cas [8,15,45]. Le taux plasmatique de citrulline, acide aminé non incorporé dans les protéines, indépendant de l’état nutritionnel et d’un état inflammatoire [46], est : • significativement corrélé à la longueur de grêle restant post-duodénal et à l’absorption résiduelle du grêle ; • un marqueur valide de l’insuffisance intestinale chronique sévère et permanente comme dans toute situation où il existe une réduction « majeure » de la masse entérocytaire [43]. Chez l’enfant avec grêle court, un seuil de citrulline comparable (19 ␮mol/L) a été retrouvé, avec une valeur prédictive négative de 100 % et une valeur prédictive positive

653 de 87 %, pour obtenir le sevrage à la NPAD [47]. Cependant, une insuffisance prérénale élève artificiellement la citrullinémie : ce dosage doit donc être fait après correction d’une éventuelle déshydratation et couplé à une créatininémie, laquelle est appréciée en fonction de la masse musculaire des patients.

Autres situations Il n’y a pas dans les autres causes d’insuffisance intestinale, notamment les pseudo-obstruction intestinale chronique de marqueur biologique pertinent d’insuffisance intestinale [26] d’où sa définition par la « non autonomie orale » et la dépendance à la nutrition parentérale. Lors des maladies villositaires atrophiantes (cœliaque notamment) un seuil de citrulline inférieur à 10 ␮mol/L témoigne d’une insuffisance intestinale chronique avec dépendance à la NPAD [48].

Pronostic de l’insuffisance intestinale permanente en NPAD Chez l’adulte, dès la fin des années 1980, la survie des patients à cinq ans atteignait en centre agréé 75 % [20]. L’âge est un facteur pronostique indépendant avec un survie meilleure avant 40 ans, quelle que soit la catégorie diagnostique [22], atteignant 85 % à cinq ans [24]. C’est pour cette raison que la maladie de Crohn apparaît souvent comme ayant un meilleur pronostic [22]. Cependant, à l’intérieur d’un même groupe pathogénique, la survie varie : elle est ainsi significativement diminuée pour le syndrome de grêle court ischémique d’origine artérielle (50 % à 5 ans) [16] ou pour les pseudo-obstruction intestinale chronique secondaires à une sclérodermie systémique [26]. Ces deux dernières étiologies ne paraissent pas être parmi les meilleures indications à la transplantation isolée du grêle. La sévérité de l’insuffisance intestinale chronique est également à prendre en compte telle que, pour les causes classiques, les résections intestinales les plus étendues (ischémie intestinale en jéjunostomie avec un grêle restant < 50 cm) ou, quelle que soit l’étiologie, une alimentation orale/entérale impossible [16,26]. La dépendance aux opiacés et le défaut de supervision constitue un facteur significatif d’augmentation du risque septique et de décès [22,37]. Jusqu’à présent, le degré de dépendance à la NPAD n’a pas été étudié comme facteur pronostique per se. À travers des études multicentriques, un score pronostique de sévérité de l’insuffisance intestinale chronique en NPAD pourrait être dégagé puis validé en étude prospective : cela aiderait grandement à l’indication préemptive de transplantation isolée du grêle.

Adaptation intestinale C’est à la période intermédiaire de l’évolution du syndrome de grêle court, c’est-à-dire entre la période post opératoire et la période séquellaire, que survient l’adaptation intestinale. Cette période correspond à une amélioration clinique des symptômes (diminution du poids et du nombre de selles) qui survient en deux à trois ans. Cette adaptation spontanée n’est cliniquement significative que pour le syndrome

654 de grêle court de type II et III ; i.e., présence d’un court segment iléal et/ou présence de tout ou partie du côlon. Elle ne se manifeste pas dans l’insuffisance intestinale chronique du syndrome de grêle court de type I (jéjunostomie) où les pertes stomiales hydrosodées ne tendent pas à diminuer, contrairement à celles d’une iléostomie distale, au cours de l’évolution. Vingt-cinq pourcent des patients sevrés de NPAD entre le troisième et le 24e mois postopératoire le sont uniquement pour les types II & III de syndrome de grêle court [16]. Nous distinguerons l’adaptation intestinale spontanée de l’adaptation intestinale pharmacologique, laquelle survient sous traitement par facteurs trophiques intestinaux que sont aujourd’hui en clinique l’hormone de croissance recombinante humaine (RHGH) — de prescription hospitalière initiale par ordonnance pour médicament d’exception — et l’entéroglucagon intestinal ou Glucagon-Like-Peptide2 (GLP-2) dont l’autorisation de mise sur le marché est attendu en 2011-2012.

Adaptation intestinale spontanée Chez l’homme au niveau du grêle restant, à la différence des modèles animaux où est observée une hyperplasie, l’adaptation intestinale spontanée est essentiellement fonctionnelle : amélioration de l’absorption du glucose, du calcium et des acides aminés par unité de longueur, du cholestérol et de la vitamine B12 après by-pass plusieurs mois à plusieurs années après la chirurgie [8]. En revanche, au niveau du côlon restant, par rapport à un groupe contrôle, plus de deux ans après chirurgie, une hyperplasie cryptique significative avec prolifération et apoptose maîtrisées vient d’être montrée sans diminution, malgré un environnement hostile (diarrhée sécrétoire secondaire à la malabsorption des lipides et des sels biliaires, hyperfermentation bactérienne avec prédominance de la flore lactique acide), de l’activité des transporteurs de sodium [49]. Ainsi, tout ou partie du côlon est utile non seulement pour la réabsorption d’eau et des électrolytes [10], mais aussi pour la récupération énergétique des glucides malabsorbés secondaire à leur hyperfermentation colique, laquelle survient en quelques semaines, avec hyperproduction des acides gras à chaînes courtes dont l’acétate [14]. La récupération calorique colique peut atteindre 1000 kcal/jour et elle concerne les trois macronutriments [17,41] ce qui suggère le rôle du grêle restant d’amont secondairement à l’amélioration de la distribution gastrique des nutriments au grêle. L’accélération de la vidange gastrique du syndrome de grêle court est en effet moindre dans le syndrome de grêle court de type II que dans le type I. Les facteurs neurohormonaux intestinaux de l’adaptation intestinale spontanée (gastrine, ghréline, sécrétions pancréatiques, peptide YY, GLP-1 et —2 notamment) ne se manifestent qu’en présence de l’alimentation orale et, fait notable pour le GLP-2, chez les contrôles de fac ¸on plus importante avec l’augmentation de la charge calorique [50], et chez le syndrome de grêle court de type II et III uniquement [51]. En effet, les cellules enterochromaffines de type L qui produisent le GLP-2 sont uniquement de localisation iléocolique. Ces faits plaident fortement pour le rétablissement colique (si ≥ à 2/7e de côlon) de la continuité digestive, à condition que la fonction anorectale soit correcte (Tableau 3).

B. Messing et al.

Adaptation intestinale pharmacologique La RHGH La RHGH (0,10 mg/kg par jour pendant 1 mois) associée à une nutrition enrichie en glutamine (intraveineuse et orale), et à un régime enrichi en glucides fermentescibles a permis d’observer chez 47 adultes en NPAD de longue durée (6 ans en moyenne et syndrome de grêle court type I < 100 cm, et < 50 cm dans les types II et III) après un suivi d’un an, un sevrage à la NPAD et une réduction de la fréquence des perfusions nutritives dans 80 % des cas. Un essai contrôlé a abouti début 2004 à l’autorisation par la Food and Drug Administration de son utilisation (0,10 mg/kg par jour pendant un mois) dans les syndromes de grêle court dépendants de la NPAD. Dans cette étude, le volume de NPAD et l’apport calorique ont été réduits significativement, par rapport au bras placebo, de respectivement 150—300 mL/jour et de 250—450 kcal/jour. Ces résultats correspondent au gain d’absorption observé (Tableau 3) dans la seule autre étude contrôlée positive où la RHGH, utilisée seule (0,05 mg/kg par jour) (deux autres études négatives), a permis d’observer une absorption calorique de 15 % supérieure au placebo [52,53]. Les détracteurs de la RHGH ont souligné son effet plus systémique qu’intestinal, lequel ne s’accompagne pas d’augmentation du taux de citrullinémie. L’ensemble de ces résultats laisse espérer que la NPAD puisse être réduite de un à deux cycles par semaine dans le syndrome de grêle court de type II à condition de poursuivre le traitement car l’effet de la RHGH n’est pas pérenne.

Le GLP-2 Deux études contrôlées sont positives et concordantes, dans le syndrome de grêle court de type I et II, plus sur la réduction des pertes hydroélectrolytiques que sur l’amélioration de l’absorption calorique (Tableau 3) [54]. Les résultats préliminaires d’une étude au long cours avec sa forme recombinante (6 à 12 mois de traitement) ont montré une réduction du débit de selles de 750 mL/jour avec réduction du volume hebdomadaire de nutrition parentérale supérieur ou égal à 20 % dans près d’un cas sur deux à la dose de 0,05 mg/kg par jour avec, fait physiopathologique original chez l’homme, une adaptation morphologique villositaire significative [55]. Parallèlement, la citrullinémie augmentait significativement avec une réduction du nombre de perfusions hebdomadaire non précisé. Le bénéfice du GLP2 semble noté quel que soit le type de syndrome de grêle court. Une étude confirmatoire de son effet positif doit se dérouler en 2009—2010.

Commentaires L’adaptation intestinale ne doit pas être masquée ou altérée par un processus opposé, « hypo »-adaptatif, secondaire soit à une malnutrition systémique, soit à la privation de la nutrition intraluminale. En effet, il semble qu’un des médiateurs de l’adaptation intestinale, soit l’IGF-1, lequel est particulièrement sensible au statut nutritionnel. Une hyperphagie [13,56] et la correction des carences semblent donc être les prérequis d’une adaptation intestinale significative. Le Tableau 3 résume les gains attendus, absorptifs caloriques et hydroélectrolytiques, dépendants de

Insuffisance intestinale : de l’adaptation à la transplantation Tableau 3

655

Réhabilitation de l’insuffisance intestinale du syndrome de grêle court : optimisation de l’absorption.

Intervention

Hyperphagie+ : 1,6 vs 2,3 DER (n = 14) Nutrition entérale par sonde nasogastrique vs Oralb 1,9 vs 1,6 DER (n = 15 ; NS) Nutrition entérale par sonde nasogastrique + oral vs oralc 2,5 vs 1,6 DER (n = 9) GHRH 2,1 vs 1,9 DER (n = 12 ; NS) Glucagon like peptide-2 recombinant (Ingesta : ?) (n = 16) Continuité colique 1,6 DER (n = 64) Anse jéjunale anti péristaltiqued 1,7 DER (n = 28)

Absorbé

Poids de selles (%)

Références

kcal (%)

DER (gain %)a

Protéines g/kg par jour

NS 82 vs 65

+ 33 + 35

1,3 vs 0,75 1,4 vs 0,8

−11 (NS) + 6(NS)

[18] [19]

75 vs 65

+ 55

1,3 vs 0,8

+ 25 (NS)

[19]

54 vs 40 NS

+ 28 NS

0,8 vs 0,5 NS

−8 (NS) −22 (750 g/jour)

[53] [54]

66 vs 50 69 vs 58

+ 33 + 21

— 0,9 vs 0,75

−36 (500 g/jour) −3 (NS)

[17] [59]

a

DER : dépenses énergétiques de repos. Le gain est indiqué en % des DER. +Hyperphagie : les ingesta en équivalent dépenses énergétiques de repos, ont augmenté au cours du temps (avant et après 6 mois au décours de la dernière chirurgie) sans réduction de l’absorption (en pourcent) et avec un ratio poids de selles : ingesta diminué de 1,0 à 0,6 (p < 0,05). L’autonomie « protéique » est améliorée (p < 0,04) puisque après augmentation de l’apport oral, l’absorbé a augmenté à 1,3 g/kg par jour (besoins du syndrome de grêle court estimés à 1,0 g/kg par jour). c Par rapport à l’alimentation orale, le gain calorique total en nutrition entérale par sonde nasogastrique et en Oral + nutrition entérale par sonde nasogastrique (1000 kcal) représentait respectivement 35 % et 55 % de la DER (p < 0,001). Le rétablissement de la continuité colique peut entraîner une réduction du poids de selles d’au moins 500 g/jour avec un gain calorique qui peut atteindre 800 à 1000 kcal/jour qui se répartit pour 50 % pour les glucides, et 25 % pour les lipides et les protéines. d Ces résultats ont été appariés pour une longueur de grêle restant identique avec (n = 14) et sans (n = 14) anse jéjunale anti péristaltique. b

différentes interventions médicochirurgicales visant à optimiser l’absorption de l’insuffisance intestinale chronique du syndrome de grêle court. Dans notre expérience, l’anse jéjunale antipéristaltique réduit le degré de dépendance à la NPAD [57,58] et améliore l’absorption [59] mais ses résultats semblent compromis par une entéropathie radique chronique dont l’évolutivité reste présente au long cours. La nutrition entérale à débit constant semble indiquée lorsque l’hyperphagie ne se développe pas malgré une NPAD bien conduite et un grêle restant alésionnel. Les syndrome de grêle court dilatés — non pseudo-obstruction intestinale chronique — devraient également bénéficier chez l’adulte, à l’instar de ce qui est proposé chez l’enfant, de la technique de l’entéroplastie transverse pour augmenter la longueur de grêle restant et réduire la contamination chronique bactérienne du grêle [60]. Ainsi, les différentes techniques médicochirurgicales visant à réduire le degré d’insuffisance intestinale chronique apparaissent complémentaires et doivent être discutées au cas par cas en centre expert.

et 1990, la greffe intestinale a été réalisée sous ciclosporine. Parmi les 20 cas rapportés, il existe actuellement deux survivants dont un cas franc ¸ais. À partir des années 1990, les résultats ont radicalement progressé sous tacrolimus et la transplantation intestinale a réellement pris son essor. Ainsi, depuis cette période, la transplantation intestinale isolée ou associée à la transplantation hépatique est proposée comme une alternative thérapeutique logique à la NPAD pour insuffisance intestinale chronique jugée irréversible dès lors que l’échec de la NPAD met en jeu le pronostic vital à moyen terme.

Indication Elle concerne l’insuffisance intestinale chronique jugée irréversible dont :

Transplantation intestinale

• le pronostic vital est engagé à moyen terme par une complication sévère de la NPAD ; • une pathologie sous-jacente à haut risque de décès ; • une qualité de vie mauvaise sous traitement optimal.

Malgré l’optimisation de la prise en charge en centres agréés ou experts des patients ayant une insuffisance intestinale chronique, la NPAD expose toujours à des complications qui mettent en jeu le pronostic vital, notamment infections et thromboses veineuses reliées au cathéter, complications métaboliques et altération des fonctions hépatiques [22] (Tableau 4). Entre 1964 et 1984, moins de dix transplantations intestinales ont été réalisées sans succès. Entre 1980

Ces critères approuvés aux États-Unis par les assurances Medicare et Medicaid associés aux recommandations de la Société américaine de transplantation ont permis d’harmoniser l’ensemble des pratiques des différents centres aussi bien pédiatriques qu’adultes [37,61]. La transplantation combinée foie et grêle est réservée aux patients ayant une hépatopathie fibrosante sévère et jugée non réversible après correction de l’insuffisance

656 Tableau 4

B. Messing et al. Pronostic de la greffe intestinale et de la nutrition parentérale à domicile chez l’adulte.

Événement

Greffe intestinale

Nutrition parentérale à domicile

Survie patients à 5 ans (%) Survie greffon (%) Fonction rénale

50 à 60 40 à 50 À 2 ans : filtration glomérulaire diminuée de plus de 50 %

70 à 80

90 % des patients 9 % des patients 5 % des patients Viscérales : 5 % des patients 70 % des patients

61 % des patients 3 % des patients <1% Veineuses sur cathéter : 25 % des patients

85 % des patients 15 % des patients

70 % des patients 100 %

Fonction hépatique Réhospitalisations Infections bactériennes Infections fungiques Infections virales Thromboses Rejets (n ≥ 1) Qualité de vie Karnofsky de 90 à 100 Dépendance à la nutrition parentérale à domicile

intestinale [62,63]. La transplantation multiviscérale (pouvant inclure, en plus d’une greffe hépatique, la greffe du duodénum, du pancréas, de l’estomac, etc.) est réservée à certaines pathologies complexes (tumeur desmoïde, pseudo-obstruction intestinale chronique avec atteinte gastrique sévère. . .). La transplantation isolée du grêle, incluant ou non le côlon droit, ce qui ne semble pas modifier le pronostic [64,65], concerne les patients à haut risque de développer les complications de la NPAD donc à fort degré de dépendance à celle ci (par exemple syndrome de grêle court de type I avec jéjunostomie à haut débit) et ceux dont la qualité de vie est jugée très mauvaise [66].

Résultats D’après la dernière publication du registre international de transplantation intestinale, au 31 mars 2005 dans 65 centres et 20 pays, 1292 transplantations intestinales ont été effectuées chez 1210 patients (53 % de sexe masculin), avec une progression à plus de 140 greffes par an depuis 2001 et une répartition stable entre les indications pédiatriques (60 %) et adultes (40 %) [67]. Les États-Unis ont réalisé 75 % des transplantations et 80 % d’entre elles ont été réalisées par les dix plus gros centres. Chez l’adulte, l’indication était soit une transplantation isolée du grêle seule (55 % des cas), soit une transplantation combinée foie et grêle (20 %) et multiviscérale (25 %). Le syndrome de grêle court reste la principale cause d’insuffisance intestinale chronique (65 %) dans les populations pédiatrique et adulte, les autres causes étant représentées par les pseudo-obstructions intestinales chroniques, les tumeurs desmoïdes, les retransplantations et certaines entéropathies congénitales. En mars 2005, sur les 1210 patients transplantés, le nombre de survivants était de 658 (14 perdus de vue). Cependant, au cours des 15 dernières années, la survie des patients et du greffon ont progressé régulièrement, notamment dans l’année qui suit la transplantation. Ainsi, la survie des patients à un et trois ans est passée respectivement de 55 % et 42 % pour les patients transplantés entre 1992 et 1997 à 75 % et 58 % pour ceux transplantés après 2000. La survie est significativement

Si SGC type I Nécrose tubulaire (1 %) À 5 ans : 20 % de cirrhose

meilleure en analyse multivariée, tant pour le patient que pour le greffon, selon trois critères : • l’expérience du centre (plus de 10 transplantations) ; • le statut pré greffe du patient (patient à domicile versus patient hospitalisé) ; • le type de traitement d’induction (intérêt de l’utilisation de l’anti IL2 récepteur et, de manière plus récente, du Campath). Ainsi, par exemple, les taux de survie à un an des patients attendant la greffe à domicile par rapport aux patients hospitalisés étaient respectivement de 78 % et 72 % pour la transplantation isolée du grêle (p = 0,03), de 67 % et 51 % pour la transplantation combinée foie et grêle (p = 0,008) et de 76 % et 54 % (p = 0,011) pour la greffe multiviscérale. Plus de patients attendent la transplantation à domicile qu’en hospitalisation : avant 2001, 52 % des patients greffés étaient à domicile contre 71 % entre 2002 et 2004. Cette évolution témoigne pour une part d’une inscription des patients plus précoce sur liste d’attente. La médiane de séjour hospitalier post-greffe était de 42 jours pour la transplantation isolée du grêle, de 51 jours pour la transplantation combinée foie et grêle et la greffe multiviscérale. Ces résultats, issus pour plus de 80 % de centres Américains, incluent des sorties précoces avec prise en charge de proximité dans des structures de convalescence permettant un suivi quasi quotidien sous forme d’hôpitaux de jour ou de consultations. Les taux du rejet intestinal restent fréquents et prédominants par rapport à ceux des autres organes greffés simultanément — notamment le foie — [68,69] et s’atténuent peu ou pas au cours du temps ; ils ont été de 57 % pour la transplantation isolée du grêle, de 39 % pour la transplantation combinée foie et grêle, et de 48 % pour la greffe multiviscérale. Le risque de rejet semble considérablement accru chez les patients porteurs de la mutation NOD2 [70]. Les taux de syndrome lymphoprolifératif étaient respectivement pour les enfants et les adultes de 11,1 % et 3,4 % pour la transplantation isolée du grêle, de 10,4 % et 2,9 % pour la transplantation combinée foie et grêle et de 18,6 % et 6,0 %

Insuffisance intestinale : de l’adaptation à la transplantation pour les greffes multiviscérales. Les causes de décès sont représentées essentiellement par le sepsis (50 % des cas), le rejet (9 %), un syndrome lymphoprolifératif (6 %), des causes techniques (5 %), la thrombose/ ischémie/ hémorragie (4 %), les défaillances cardiaque et respiratoire (10 %) et multiviscérale (2 %). Les résultats en terme de fonctionnalité du greffon et de qualité de vie étaient satisfaisants avec à six mois pour les survivants un greffon pleinement fonctionnel dans 80 % des cas et un bon index de performance (Karnofsky) à 90—100 pour plus de 80 % des survivants (Tableau 4) [67].

Évolution et perspectives Dans les centres de référence, la survie du patient et du greffon à un an peut atteindre 90 %, résultat proche des autres transplantations d’organes abdominaux solides [66]. Devant l’amélioration des résultats, de nouveaux centres se sont créés et aux États-Unis, 20 centres ont réalisé au moins une transplantation intestinale en 2007 [71,72]. L’augmentation de l’offre semble se traduire aux États-Unis par une tendance à promouvoir plus largement la transplantation isolée du grêle dite « préemptive » c’est-à-dire avant que ne surviennent les complications de la NPAD. Ces candidats potentiels sont de fait quatre à cinq fois plus nombreux que ceux ayant une indication indiscutable de transplantation secondaire à l’échec de la NPAD [73]. Il s’agit d’un sujet polémique au sein même de la société internationale de transplantation intestinale [2,64,74] et plus encore au sein des milieux médicaux concernés [22,44,73]. Cette controverse est également nourrie par un délai important en liste d’attente qui laisse place à un taux de décès important par hépatopathie sévère associée à la NPAD notamment en pédiatrie [62]. De plus, le gain de survie considérable de la première année post-transplantation ne s’accompagne pas parallèlement d’une amélioration de la survie à moyen terme (Tableau 4). L’optimisation d’une immunosuppression [75], ni trop forte ni trop faible, est donc primordiale, que ce soit par l’amélioration de la surveillance individuelle, le développement de nouveaux marqueurs biologiques de rejet précoce [76] et infra clinique [69] et la recherche du graal qu’est l’immunotolérance [77,78] laquelle dépend pour partie de la masse tissulaire greffée [79]. La recherche d’un juste ratio individualisé « niveau de risque infectieux : niveau d’immunosuppression » est également a rechercher [80]. Les structures permettent actuellement que la transplantation intestinale se développe chez l’adulte en France ce d’autant que les candidats sont présents [73,81]. Comme soulignés par nos collègues pédiatres, dans un but de meilleure prise en charge globale respectant « l’heure » de la transplantation intestinale, les centres référents doivent offrir une expertise de l’ensemble des traitements dévolus à l’insuffisance intestinale [64,74,82,83].

Conflits d’intérêts Aucun.

657

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