Insuficiencia renal crónica

ACTUALIZACIÓN

Insuficiencia renal crónica M.V. Pendón Ruiz de Mier*, V. García-Montemayor, R. Ojeda López, C. Moyano Peregrín y S. Soriano Cabrera Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Insuficiencia renal crónica

La insuficiencia renal crónica (IRC) es una patología que afecta al 10% de la población española y supone una elevada morbilidad y mortalidad. La etiología de la IRC es multifactorial. Las principales causas son la diabetes mellitus, la hipertensión arterial y las glomerulonefritis. Los síntomas suelen ser inespecíficos y no aparecen hasta que la enfermedad está avanzada. El diagnóstico se establece en base al filtrado glomerular, análisis de orina y biopsia renal. En ocasiones, se realiza un diagnóstico con técnicas de imagen. Las complicaciones de la IRC incluyen anemia, alteraciones del metabolismo óseo y mineral, acidosis metabólica e incremento del riesgo cardiovascular. El tratamiento va encaminado a retrasar el deterioro de la función renal y evitar las complicaciones derivadas del mismo. Requiere hábitos de vida saludables y control de los factores de riesgo cardiovascular. Cuando el daño renal es irreversible, precisa tratamiento renal sustitutivo.

- Filtrado glomerular - Anemia - Complicaciones - Tratamiento renal sustitutivo

Keywords: - Chronic renal insufficiency - Glomerular filtration - Anemia - Complications - Replacement renal therapy

Abstract Chronic renal insufficiency Chronic renal insufficiency (CRI) is a condition that affects as many as 10% of Spanish population, and shows high morbidity and mortality rates. Regarding its etiology, CRI is a multifactorial condition. Diabetes mellitus, hypertension and glomerulonephritis are the most common causes. Symptomatology is nonspecific, appearing in advanced stages of the disease. Diagnosis is supported on glomerular filtration rate, urine test and kidney biopsy. Imaging tests are used occasionally. CRI complications comprise anemia, altered bone and mineral metabolism, metabolic acidosis and increased cardiovascular risk. Treatment is guided to delay the deterioration in renal function and to avoid related complications: includes healthy life habits and control of cardiovascular risk factors. Replacement renal therapy is required when kidney damage is irreversible.

Concepto

Clasificación

La insuficiencia renal crónica (IRC) se define como la disminución de la función renal, establecida por un filtrado glomerular (FG) estimado (FGe) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 y/o la existencia de daño renal, durante al menos tres meses de duración, independientemente de la causa subyacente. La lesión renal engloba una alteración histológica en la biopsia renal, la presencia de albuminuria (cociente albúmina/creatinina (CAC) ≥30 mg/g), sedimento urinario anormal (hematuria y/o leucocituria), alteraciones electrolíticas u otras alteraciones de origen tubular, anomalía estructural detectada en una prueba de imagen o historia de trasplante renal1.

Las guías Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) en 2012 establecen la clasificación actual pronóstica de IRC en base al FGe y a la albuminuria (fig. 1). Presenta 6 estadios en función del FGe: G1. Daño renal con FGe normal o alto: > 90 ml/min/1.7, 3 m2. G2. Daño renal con FGe levemente disminuido: 60-89 ml/min/1,73 m2. G3a. Descenso leve-moderado: 45-59 ml/min/1,73 m2. G3b. Descenso moderado-grave: 30-44 ml/min/1,73 m2. G4. Descenso grave: 15-29 ml/min/1,73 m2. G5. Fallo renal: < 15 ml/min/1,73 m2.

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

A su vez, se divide en 3 categorías según la albuminuria: A1. Daño renal con albuminuria normal o aumento leve: < 30 mg/g o < 3 mg/mmol. Medicine. 2019;12(79):4683-92

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I)

Albuminuria (categorías, descripción y rangos)

Filtrado glomerular (categorías, descripción y rangos)

G1

FGe normal o alto

> 90

G2

Levemente disminuido

60-89

G3a

Descenso leve-moderado

45-59

G3b

Descenso moderado-grave

30-44

G4

Descenso grave

15-29

G5

Fallo renal

< 15

A1

A2

A3

Normal o aumento leve

Aumento moderado

Aumento grave

< 30 mg/g

30-299 mg/g

≥ 300 mg/g

Fig. 1. Clasificación pronóstica de la insuficiencia renal crónica. Adaptada de las guías KDIGO 2012. Los rangos de filtrado glomerular estimado (FGe) están medidos en ml/min/1,73 m2 y los rangos de albuminuria están medidos como cociente albúmina/creatinina en mg/g.

A2. Aumento moderado: 30-299 mg/g o 3-29 mg/mmol. A3. Aumento grave: ≥ 300 mg/g o ≥ 30 mg/mmol1. De esta forma, la IRC se clasifica en los siguientes estadios: estadio 1 (FGe G1 con albuminuria A2 o A3); estadio 2 (FGe G2 con albuminuria A2 o A3); estadio 3a (FGe G3a con cualquier categoría de albuminuria A1-A3); estadio 3b (FGe G3b con cualquier categoría de albuminuria A1-A3); estadio 4 (FGe G4 con cualquier categoría de albuminuria A1-A3) y estadio 5 (FGe G5 con cualquier categoría de albuminuria A1-A3).

Etiopatogenia Según los datos del Registro de la Sociedad Española de Nefrología (SEN) y de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), las causas más frecuentes de IRC terminal que precisan de tratamiento renal sustitutivo (TRS) son: diabetes mellitus (nefropatía diabética), hipertensión arterial (enfermedad vascular arteriosclerótica, nefroangioesclerosis, nefropatía isquémica), glomerulonefritis (enfermedad glomerular primaria o secundaria a enfermedad sistémica), las nefropatías congénitas hereditarias y las nefropatías intersticiales. Con frecuencia, más de una causa coexisten y potencian el daño renal. Se han descrito numerosos factores de riesgo de inicio y de progresión de la IRC que, a su vez, pueden potenciar el efecto de la enfermedad renal primaria. El análisis de los factores de riesgo del registro SEN/ONT en el pasado año muestra que la diabetes es la causa más frecuente de inicio de TRS (25%), seguida de las causas vasculares/hipertensión arterial (15%) y las glomerulonefritis (13%).

Epidemiología La incidencia y prevalencia de la IRC varía según la población. No obstante, se ha comunicado una prevalencia de alrededor 4684

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del 11% en los países desarrollados2. Según los datos del estudio The Global Kidney Health Atlas en 2017 de la Sociedad Internacional de Nefrología (ISN –International Society of Nephrology–), la prevalencia estimada de la IRC es más alta entre los países con ingresos altos: Arabia Saudí y Bélgica (24%), Polonia (18%), Alemania (17%), Reino Unido y Singapur (16%). En Estados Unidos, la prevalencia se estima en un 14%, mientras que en Canadá y Australia es del 13%, nivel en el que se sitúa España, ligeramente por encima de la media europea. En España, el estudio EPIRCE reveló en 2010 que la IRC afectaba aproximadamente al 10% de la población adulta española y a más del 20% de los mayores de 60 años, aunque probablemente estaba infradiagnosticada. Recientemente, el estudio ENRICA (Estudio de Nutrición y Riesgo Cardiovascular en España) ha situado la prevalencia de la IRC en el 15,1%, por encima de la estimada por The Global Kidney Health Atlas para España3. La prevalencia de la IRC aumenta con el envejecimiento de la población, el incremento de la prevalencia de los factores de riesgo, la enfermedad cardiovascular, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial y la obesidad, así como con el diagnóstico precoz de la IRC4. El informe ENRICA ha puesto de manifiesto la estrecha correlación entre IRC, enfermedad cardiovascular y acumulación de factores de riesgo cardiovasculares. De forma que la IRC fue mucho más frecuente en pacientes con enfermedad cardiovascular que en aquellos que no la tenían (39,8% frente a 14,6%). Asimismo, reveló un incremento exponencial de la posibilidad de sufrir IRC asociado a la acumulación de factores de riesgo. En concreto, se analizó la relación de la IRC con diez factores de riesgo cardiovascular: edad (mayor de 65 años en hombres y más de 55 años en mujeres), hipertensión arterial (igual o superior a 140/90 mm Hg sin tratamiento antihipertensivo), obesidad (índice de masa corporal —IMC— igual o superior a 30 kg/m2), obesidad abdominal (perímetro de cintura mayor de 102 cm en hombres y superior a 88 cm en mujeres), tabaquismo activo, diabetes mellitus (HbA1c igual o superior a

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

6,5% o recibir tratamiento), colesterol LDL elevado (más de 115 mg/dl), colesterol HDL bajo (menos de 40 mg/dl en hombres y menos de 46 mg/dl en mujeres), hipertrigliceridemia (más de 150 mg/dl) y sedentarismo (actividad física menor que moderada). La prevalencia de la IRC en pacientes sin factores de riesgo cardiovascular fue del 4,5%, mientras que se elevó por encima del 52,3% en pacientes con 8-10 factores de riesgo. La IRC se diferenció como un factor de riesgo predictor de enfermedad cardiovascular; de forma que conforme avanzaba la IRC (concretamente a partir del estadio 3b) se disparaba el riesgo cardiovascular3.

Manifestaciones clínicas Formas de inicio La mayoría de los pacientes con IRC están asintomáticos hasta fases avanzadas de la enfermedad. En algunos casos, presentan síntomas propios de la etiología que origina el daño renal pero, por lo general, los síntomas suelen ser inespecíficos. Conforme avanza la afectación renal, se retienen varias sustancias tóxicas conocidas como toxinas urémicas que contribuyen a la inflamación, disfunción inmune, enfermedad vascular, disfunción de las plaquetas e incremento del riesgo de hemorragia, progresión renal, etc. Dichas toxinas se pueden clasificar en tres grupos en función de su solubilidad, capacidad de unión y tamaño molecular en: pequeñas, son solubles en agua y poseen bajo peso molecular (como la urea y el oxalato); medianas, son liposolubles, se unen a proteínas y tienen un peso molecular mediano (como la homocisteína y los indoles) y grandes, con un gran peso molecular (como la beta 2 microglobulina y la hormona paratiroidea —PTH—). La mayoría de los síntomas de la IRC son el resultado de la acumulación de toxinas urémicas. Los posibles signos y síntomas que se producen en la IRC son enumerados a continuación. Manifestaciones neurológicas Letargo, fatiga, debilidad, miopatía, polineuropatía periférica (síndrome de piernas inquietas), insomnio, deterioro cognitivo, alteración del lenguaje, apatía, irritabilidad, etc. Alteraciones cutáneas Palidez facial, en mucosas y conjuntivas (secundaria a la anemia producida), hiperpigmentación, sequedad de piel o xerosis, calcificaciones (cutáneas, subcutáneas, vasculares y de tejidos blandos). Prurito Es frecuente en fases avanzadas y suele ser incoercible. Como consecuencia del rascado, aparecen lesiones como prúrigo nodular, pápulas queratósicas y liquen simple. Hipertensión arterial Puede ser tanto causa de IRC como efecto secundario. Disnea Debido a sobrecarga hídrica, anemia o enfermedad cardíaca.

Síntomas gastrointestinales En IRC avanzada puede haber anorexia, náuseas, vómitos y alteraciones del gusto. En ocasiones, incluso pueden presentar fetor urémico, debido a la descomposición de la urea en la saliva. Cambios en la orina Poliuria (la capacidad de concentración tubular está dañada), oliguria, nicturia, orina espumosa (indica proteinuria), etc. Calambres en las extremidades inferiores Pueden deberse a irritación neuronal. Suelen empeorar durante la noche. Edema periférico Debido a la retención renal de sodio. Se incrementa en situaciones de hipoalbuminemia. Disfunción sexual Impotencia, disminución de la libido, amenorrea, etc. Se produce en la IRC terminal. Pueden estar relacionados con la etiología (diabetes mellitus, etc.) o fármacos2.

Historia natural La historia natural de la IRC es el deterioro progresivo de la función renal. La tasa media de disminución anual del FG es muy variable y depende de diversos factores. La tasa de progresión renal normal es 0,7-1 ml/min/1,73 m2 a partir de los 40 años4. La progresión renal se define en base a un descenso del FG de más del 25% con respecto a la situación basal o al incremento del CAC de más del 50%. También se considera progresión renal el cambio a una categoría superior o más grave de deterioro en la función renal (categoría G1-G5) o de albuminuria (categoría A1-A3). Se establece como rápida progresión renal si el descenso del FG es mayor de 5 ml/min/año o más de 10 ml/min/5 años1. Para la valoración de la progresión renal se recomienda la estimación del FG y la albuminuria. Se aconseja realizar dos medidas de FGe en un período no inferior a 3 meses y descartar una disminución debida a una insuficiencia renal aguda (IRA). En pacientes con un reciente diagnóstico de IRC se ha de repetir también el FGe en un período no inferior a 3 meses para descartar un deterioro renal agudo por factores exógenos4. Es conveniente descartar los factores potencialmente reversibles de agudización como la uropatía obstructiva, depleción de volumen, situaciones de inestabilidad hemodinámica, uso de agentes nefrotóxicos (contrastes radiológicos, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos, etc.)5. En pacientes con IRC conocida y bajo riesgo de progresión, se sugiere determinar FGe y CAC anualmente. En función de la presencia de factores de progresión renal, se determinarán dichos parámetros con más frecuencia. Los factores predictores de progresión de la IRC son: etiología de la IRC, edad, sexo, raza negra o asiática, proteinuria, hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, tabaquismo, obesidad, exposición a nefrotóxicos y obstrucción del tracto urinario4. Medicine. 2019;12(79):4683-92

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I)

Masa renal reducida

?Excreción de fósforo

BFósforo sérico

BSecreción de FGF23

?1,25 (OH)2 D3 (calcitriol)

?Absorción de fósforo

?Reabsorción de fósforo

?Absorción del calcio

?Fósforo sérico BSecreción de PTH

?Calcio sérico Fig. 2. Alteraciones en el metabolismo óseo mineral en la insuficiencia renal crónica. FGF23: fibroblast growth factor 23; PTH: hormona paratiroidea.

Complicaciones Anemia Se considera anemia a partir de niveles de hemoglobina inferiores a 12 g/dl en las mujeres según la SEN, la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQUI) y la European Renal Best Practice (ERBP). En varones, se considera anemia a partir de 13 g/ dl de hemoglobina según la OMS y de 13,5 g/dl según la SEN, KDOQUI y ERBP. La principal causa de anemia en la IRC es la producción inadecuada de eritropoyetina endógena. Esta hormona actúa sobre la diferenciación y maduración de los precursores de la serie roja. La anemia asociada a la IRC es habitualmente normocítica, normocrómica e hipoproliferativa. Se relaciona con una baja respuesta de la médula ósea, producción aumentada de hepcidina y disminución de la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis4. Otros factores que pueden contribuir a la anemia en la IRC son: déficit de hierro o de folato, toxinas urémicas, hemólisis, intoxicación por aluminio, etc. La anemia en pacientes con IRC se relaciona con una reducción de la calidad de vida, un incremento de la incidencia de enfermedad cardiovascular, elevadas tasas de ingreso hospitalario, empeoramiento cognitivo y mortalidad2.

Alteraciones del metabolismo óseo mineral La combinación de anormalidades en calcio, fósforo, PTH y en el metabolismo de la vitamina D constituyen una complicación frecuente de la IRC. Se diagnostican de forma rápida 4686

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con un análisis de sangre. La concentración de fósforo sérico incrementa con el deterioro de la función renal, siendo manifiestamente elevada a partir del estadio 4 de la IRC6. En la IRC se produce un aumento de la concentración de fósforo y PTH con niveles de calcio bajos, normales o elevados. Se traduce en anormalidades en el remodelado óseo y en la mineralización que incrementan la fragilidad ósea y la calcificación a nivel vascular. Conforme progresa la IRC, incrementa el déficit de vitamina D activa, por lo que se produce hipocalcemia e hiperparatiroidismo. Sin embargo, en fases tempranas de la IRC se producen cambios subclínicos en el metabolismo óseo debido a la acción de Fibroblast growth factor 23 (FGF23) y de su correceptor klotho2. El FGF23 es una hormona producida en el hueso que se encarga de mantener la homeostasis del fósforo7 y que se incrementa progresivamente conforme desciende el FG8. Produce aumento de la excreción urinaria de fósforo y desciende la producción de vitamina D, la cual indirectamente reduce la absorción intestinal de fósforo9 (fig. 2).

Acidosis metabólica Es una complicación frecuente de la IRC. Se debe a la incapacidad de excretar ácidos, la cual empeora con la disminución de la reabsorción de bicarbonato. La prevalencia y gravedad de la acidosis aumenta conforme empeora la IRC.

Alto riesgo cardiovascular Los pacientes con IRC presentan un alto riesgo cardiovascular y, por consiguiente, una elevada mortalidad con respecto

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

a la población general. La clasificación de la IRC permite estimar el riesgo cardiovascular y el pronóstico renal en función de la combinación de FGe y albuminuria (fig. 1). Se representa con colores que indican el riesgo relativo ajustado para cinco eventos: mortalidad global, mortalidad cardiovascular, fracaso renal tratado con diálisis o trasplante, fracaso renal agudo y progresión de la enfermedad renal. El riesgo menor corresponde al color celeste (categoría «riesgo bajo», si no hay otros datos de lesión renal, no hay enfermedad renal), seguido del color naranja (riesgo moderadamente aumentado), azul (riesgo alto) y rosa (riesgo muy alto), por lo que expresan signos crecientes para los eventos mencionados1. Los pacientes con IRC estadio 3b-5 tienen un riesgo cardiovascular alto-muy alto, presentando más riesgo de muerte cardiovascular que de llegar a necesitar TRS con diálisis o trasplante renal5. Los pacientes con IRC presentan una elevada prevalencia de enfermedad cardiovascular, calcificación valvular cardíaca e hipertrofia de ventrículo izquierdo. Las alteraciones del metabolismo óseo mineral en la IRC producen un aumento del riesgo cardiovascular de forma directa, siendo conocido el fósforo como el factor de riesgo de morbimortalidad más importante10. No obstante, existen numerosos estudios que demuestran la relación de los parámetros del metabolismo óseo mineral con la enfermedad cardiovascular. Entre ellos, hay ensayos clínicos con pacientes con IRC tratados con vitamina D, en los que se ha mostrado que estos pacientes presentan una menor tasa de ingresos por enfermedad cardiovascular con respecto a aquellos con IRC y déficit de vitamina D11,12. En estudios con pacientes con IRC estadios 2-4, elevados niveles de FGF23 se han asociado independientemente con mayor riesgo de eventos cardiovasculares7,13.

Diagnóstico El diagnóstico se basa en establecer la reducción crónica de la función renal y el daño renal estructural.

Estimación del filtrado glomerular El mejor indicador de función renal es el FG, que equivale a la cantidad de líquido filtrado por las nefronas funcionantes por unidad de tiempo. Para evaluar el FG se debe determinar la creatinina sérica y el FGe (grado de recomendación –GR– 1A). La determinación de la creatinina sérica se realizará mediante una prueba específica con trazabilidad adecuada a los estándares internacionales de referencia y con la mínima desviación respecto al método de referencia de espectometría de masas por dilución isotópica5. Existen varias ecuaciones que emplean métodos de creatinina estandarizados y permiten calcular el FGe. Se considera que la ecuación CKD-EPI (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration) proporciona mayor exactitud y mejora la capacidad predictiva del FG, la predicción de mortalidad (global y cardiovascular) y el riesgo de presentar IRC terminal, por lo que se recomienda para el cálculo del FGe (GR 1B)1. Esta ecuación ha

mostrado su superioridad frente a otras de estimación del FG basadas en la concentración sérica de creatinina (Modification of Diet in Renal Disease —MDRD— que incluye como variables: creatinina, edad, sexo y raza), cistatina C o en la combinación de ambas. El uso de las ecuaciones para la estimación del FG (MDRD y CKD-EPI) es inadecuado en determinadas situaciones clínicas: personas con peso corporal extremo (IMC menor de 19 kg/m² o más de 35 kg/m²), malnutrición o dietas extremas, alteraciones de la masa muscular, amputaciones, menores de 18 años, hepatópatas, mujeres embarazadas, fracaso renal agudo y en el estudio de potenciales donantes de riñón. En estos casos, para una adecuada medida de la función renal se requerirá la recogida de orina de 24 horas para el cálculo del aclaramiento de creatinina4. Las guías KDIGO sugieren la medida de cistatina C en adultos con FG entre 45 y 59 ml/min/1,73 m2, sin otros marcadores de lesión renal, si se requiere la confirmación diagnóstica de IRC. Se debería usar entonces la ecuación CKD-EPI para cistatina C (GR 2C). Si FGecys/FGecreat-cys es también menor de 60 ml/min/1,73 m2, se confirma el diagnóstico de IRC1.

Evaluación de la lesión renal Albuminuria y alteraciones en el sedimento urinario La presencia de albuminuria (CAC igual o mayor a 30 mg/g) de forma persistente es un signo de lesión renal y, en ocasiones, de daño sistémico. Es un factor importante de progresión de la IRC, de pronóstico renal y de mortalidad, independientemente del FG y otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. La presencia de hematuria y/o leucocituria en el sedimento urinario sin infección de orina o causa urológica, durante más de tres meses, indica IRC. Se debe realizar inicialmente un análisis de muestra aislada de orina de primera hora de la mañana para determinar el CAC y analizar el sedimento urinario (GR 2B)4. Las guías KDIGO de 2012 recomiendan determinar la proteinuria inicial según este orden de preferencia descendente: CAC en orina, cociente proteína/creatinina en orina, análisis de orina con tira reactiva para proteínas totales con lectura automatizada y análisis de orina con tira reactiva para proteínas totales con lectura manual (GR 2B)1. Imágenes radiológicas patológicas La prueba diagnóstica fundamental es la ecografía renal. Permite descartar una patología obstructiva de la vía urinaria e identificar anormalidades estructurales que indican la presencia de daño renal4. Además, la forma de los riñones puede orientar a la etiología de la IRC: ambos pequeños con adelgazamiento de la cortical sugieren enfermedad intrínseca (glomerulonefritis), la presencia de cálculos y cicatrices corticales advierten de reflujo con infección crónica o isquemia, los riñones agrandados suscitan enfermedad poliquística y un riñón pequeño unilateral puede indicar enfermedad vascular renal, que puede diagnosticarse por la disminución de flujo y la estenosis de la arteria renal si se dispone de Doppler2. En Medicine. 2019;12(79):4683-92

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I) TABLA 1

Diagnóstico diferencial de las causas más comunes de insuficiencia renal crónica en función del sedimento urinario Hematuria

Leucocituria

Proteinuria

CAC

ER diabética

-

-

+

≥ 30 mg/g

ER hipertensiva

-

-

±

0-1.000 mg/g

Mieloma

-

-

±

ER quística

±

-

-

ER tubulointersticial-obstructiva

-

+

±

≤ 1.000 mg/g

Pielonefritis

-

+

±

≥ 30 mg/g

Vasculitis

+

-

±

≥ 30 mg/g

Glomerulonefritis

+

±

+

> 1.000 mg/g

CAC: cociente albúmina/creatinina; ER: enfermedad renal.

situaciones específicas, pueden requerirse otras técnicas de imagen como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) (GR 1B). Alteraciones histológicas Para detectar la presencia de alteración histológica se debe realizar una biopsia renal. La biopsia renal percutánea ecoguiada es un procedimiento diagnóstico invasivo, por lo que conlleva riesgos asociados. Se debe individualizar y valorar si se pueden asumir los riesgos en cada caso. Las complicaciones derivadas de la técnica son: hemorragia (ocurre en 1/1.000 pacientes) que puede requerir angiografía y embolización (en 1/2.000 pacientes), nefrectomía unilateral (en 1/10.000 pacientes) e incluso muerte (en 1/5.000 pacientes). En pacientes con alto riesgo de sangrado se puede plantear la realización de la biopsia renal transyugular en vez de hacerla percutánea guiada por ultrasonidos. En el procedimiento se emplea anestesia local y posteriormente una aguja semiautomática de 14-18 gauge (G) para tomar muestras del polo inferior del riñón izquierdo bajo visión directa con ultrasonidos. Se deben obtener dos cortes de tejido para poder realizar análisis de microscopía óptica, inmunofluorescencia, inmunohistoquímica y microscopía electrónica. La biopsia renal permite establecer el diagnóstico definitivo de enfermedad renal en la mayoría de los casos2 (GR 1B).

Criterios de sospecha Los criterios clínicos de sospecha de la IRC son los siguientes: deterioro progresivo del FG y/o aumento de creatinina sérica, alteraciones electrolíticas o del sedimento urinario, albuminuria, riñones pequeños o alteración estructural en prueba de imagen. Se debe realizar una anamnesis dirigida, recogiendo antecedentes familiares y personales (hipertensión arterial, diabetes, etc.), ingesta de nefrotóxicos, así como poder descartar la presencia de enfermedad aguda que justifique el incremento de la creatinina o la disminución del FG. Los signos y síntomas que orientan al diagnóstico de IRC son: sintomatología de larga evolución, poliuria/nicturia, anemia, enfermedad ósea, alteraciones cutáneas, prurito y alteraciones neurológicas. 4688

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Diagnóstico diferencial La anamnesis constituye uno de los pilares básicos para llegar al diagnóstico etiológico. De forma que episodios de infecciones urinarias desde la infancia y reflujo vesicoureteral orientan a una nefropatía intersticial crónica; la ingesta crónica de antiinflamatorios hace pensar en una nefropatía por analgésicos; episodios de hematuria, hipertensión arterial y edemas o síndrome nefrótico hacen sospechar glomerulonefritis; los antecedentes familiares como la sordera y/o la hematuria orientan a nefropatías hereditarias como el síndrome de Alport; las lesiones cutáneas, artralgias, clínica neurológica y/o cutánea indican vasculitis; etc. Las pruebas complementarias básicas para realizar el diagnóstico diferencial son: análisis de sangre de orina y ecografía renal. En el análisis de sangre se debe determinar: hemograma, hierro, ferritina sérica, índice de saturación de la transferrina (IST), vitamina B12, folato, iones, proteínas, albúmina, calcio, fósforo, PTH, vitamina D (1,25 y 25 hidroxivitamina D), glucosa y hemoglobina glicosilada (HbA1c). Si existe sospecha de mieloma múltiple, se amplía el estudio con proteinograma y determinación de cadenas ligeras; y si la sospecha es de vasculitis y/o glomerulonefritis, con velocidad de sedimentación globular, serología vírica, complemento, inmunoglobulinas, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo(ANA) y anticuerpos antinucleares (ANCA). El sedimento urinario ayuda a orientar el diagnóstico como se refleja en la tabla 1. Y con la ecografía renal también se puede conseguir una aproximación diagnóstica: riñones grandes con quistes indican poliquistosis renal, riñones grandes sin quistes hacen sospechar amiloidosis, diabetes o mieloma múltiple, riñones pequeños con cicatrices orientan a pielonefritis crónicas, etc. En definitiva, los aspectos diferenciales esenciales que se deben considerar se diagnostican con la analítica de sangre y el sedimento urinario.

Tratamiento Recomendaciones de estilo de vida y alimentación Se recomienda realizar 30-60 minutos de ejercicio moderado de 5 días por semana, adaptándose a la capacidad física de cada paciente, dejar de fumar y conseguir un peso saludable

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

(IMC 20-25 kg/m²) (GR 1D)1. El control de la obesidad y el abandono del hábito tabáquico constituyen un objetivo principal en el tratamiento como medida de prevención cardiovascular global y para frenar la progresión de la IRC5. Las recomendaciones dietéticas deben individualizarse. Se debe tener en cuenta la función renal del paciente y los factores de riesgo que requieran alguna restricción específica. En general, en pacientes con IRC se recomienda un consumo diario de sal inferior a 5 g (equivale a 2 g de sodio) (GR 1C)1. En pacientes con IRC e hipertensión arterial se debe restringir la sal a menos de 5 g/día (GR 1A)14. Las necesidades energéticas son similares a las de la población general. Si no presenta dislipidemia o intolerancia a los hidratos de carbono, debe tener alto contenido calórico con base en grasas e hidratos de carbono4. Se recomienda una ingesta proteica de 0,8 g/kg/día en pacientes diabéticos (GR 2C) y no diabéticos (GR 2B) con FG menor de 30 ml/min/1,73 m2, siendo proteínas animales al menos el 50% de las mismas (debido a su alto valor biológico). Se debe evitar una elevada ingesta proteica (más de 1,3 g/kg/día) en pacientes con IRC y alto riesgo de progresión renal (GR 2C)1. Los pacientes con grados avanzados de IRC pueden necesitar varios consejos dietéticos específicos simultáneos (sal, hidratos de carbono, proteínas, potasio, fósforo) requiriendo una atención individualizada y especializada (GR 1B)1.

Objetivos de tratamiento específicos en hipertensión arterial, diabetes mellitus y dislipemia El objetivo del tratamiento se centra en la reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares y el enlentecimiento de la progresión de la IRC. Hipertensión arterial Cuando el CAC es menor de 30 mg/g, se recomienda un objetivo control de la presión arterial (PA) igual o inferior a 140/90 mm Hg (GR 1B). Si el CAC es igual o superior a 30 mg/g, se sugiere un objetivo más estricto: PA igual o inferior a 130/80 mm Hg (GR 2D)1. Según las últimas guías europeas de hipertensión arterial de 2018, se recomienda en todos los pacientes menores de 65 años conseguir como objetivo control de la PA cifras iguales o inferiores a 140/90 mm Hg (GR 1A), y en aquellos pacientes en los que el tratamiento es bien tolerado, se debe intentar bajar de valores iguales o inferiores a 130/80 mm Hg (GR 1A). En pacientes con más de 65 años, se debe conseguir como objetivo de PA sistólica: 130-139 mm Hg (GR 1A)14. Se recomienda la utilización de combinaciones de 2-4 fármacos antihipertensivos para alcanzar los objetivos control. Se sugiere el empleo de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II (IECA o ARA II) en pacientes diabéticos con IRC y CAC de 30-299 mg/g (GR 2D) y en todo paciente con IRC y CAC igual o superior a 300 mg/g (GR 1B)1. La terapia inicial es la doble combinación de IECA o ARAII con calcio antagonista o la combinación de IECA o ARAII con diuréti-

co14. Se deben evitar los diuréticos ahorradores de potasio en los estadios avanzados de IRC por el riesgo de hiperpotasemia. Diabetes mellitus En pacientes con IRC, se recomiendan unas cifras objetivo de HbA1c menor del 7% para prevenir la progresión de las complicaciones microvasculares de la diabetes (GR 1A). No se debe realizar tratamiento en pacientes con HbA1c menor del 7% y riesgo de hipoglucemias (GR 1B). Se puede ampliar el rango de control de la HbA1c (7,5-8%) en pacientes con comorbilidades, esperanza de vida limitada y riesgo de hipoglucemia (GR 2C)1. Dislipidemia Se recomienda determinar el colesterol LDL, ya que se considera la diana terapéutica principal (GR 1A). Según las Guías ESC 2016 sobre dislipidemias, el objetivo control del LDL según el riesgo cardiovascular del paciente es: menor de 70 mg/dl (si tiene muy alto riesgo cardiovascular), menor de 100 mg/dl (si hay alto riesgo cardiovascular) y menos de 115 mg/dl (si el riesgo cardiovascular es moderado-bajo) (GR 1B)15. En una revisión sistemática de 2012 que incluía 51.099 pacientes, las estatinas mostraron una disminución de los eventos cardiovasculares (24%) y de la mortalidad (19% global y 22% de origen cardiovascular) en estadios tempranos de IRC, perdiendo efecto en la IRC avanzada16.

Medidas farmacológicas Anemia Si existe déficit de hierro (IST menor de 30% + ferritina menor de 500 ng/ml + anemia) o de ácido fólico (fólico menor de 5 ng/ml) se deben dar suplementos en primer lugar (GR, 2C). Se debe individualizar la vía de administración y reevaluar cada 3 meses (GR, sin grado). Si no existe déficit o a pesar de la suplementación persiste una hemoglobina menor de 10 g/dl, los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) son la opción de tratamiento (GR, 2B)17. Alteraciones del metabolismo óseo mineral La primera opción farmacológica son los quelantes de fósforo (GR, 2C)18. Para la elección del tipo de quelante se deben tener en cuenta diversos factores tales como la edad, el sexo, el estado menopáusico, la presencia de diabetes, el remodelado óseo, las calcificaciones valvulares y vasculares o el estado de inflamación19. Se debe ser cauto a la hora de prescribir un quelante de cálcico debido a los potenciales efectos adversos sobre la mortalidad cardiovascular. Actualmente existe controversia acerca de qué quelante de fósforo (cálcicos o no cálcicos) es el más adecuado y cuál es el momento más indicado para administrarlo20,21. En cada paciente se debe individualizar y decidir en base a ello. Indicaciones Anemia. En pacientes con IRC debe conseguirse el objetivo control de hemoglobina entre 10-12 g/dl, valorando síntoMedicine. 2019;12(79):4683-92

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I)

mas y comorbilidad4. Se realiza tratamiento con hierro con el fin de prevenir el déficit y mantener las reservas férricas para alcanzar el nivel de hemoglobina objetivo. Cuando se administra hierro intravenoso, se obtiene un mayor incremento de los niveles de hemoglobina y se reduce el requerimiento de AEE2. La respuesta a los AEE es limitada si existe déficit de hierro4.

lisis se requiere un acceso para poderla realizar: acceso vascular (catéter o fístula arteriovenosa) en hemodiálisis y catéter peritoneal en diálisis peritoneal. La indicación de trasplante renal es individualizada y requiere un estudio complejo antes de incluir al paciente en lista de espera de trasplante renal.

Alteraciones del metabolismo óseo mineral. A partir del estadio 3a, se debe realizar dieta y tratamiento farmacológico con captores del fósforo, vitamina D (nativa o activa) y/o activación selectiva de los receptores de la vitamina D en función de la valoración conjunta de todas las alteraciones de estos parámetros (GR, sin grado). La dieta pobre en fósforo y las medidas farmacológicas tienen como objetivo reducir y normalizar los niveles séricos de fósforo (fósforo menor de 5 mg/dl) (GR, 2C). En las guías KDIGO de 2017 se sugiere restringir la ingesta de fósforo (GR, 2D), así como la dosis de quelantes cálcicos (GR, 2B) y evitar hipercalcemia (GR, 2C). En pacientes con IRC avanzada, no en diálisis, se desconoce el nivel óptimo de PTH pero se sugiere evaluar los factores modificables (fósforo, calcio y vitamina D) en pacientes con niveles de PTH con aumento progresivo y persistente (GR, 2C). No se debe tratar con calcitriol y análogos de vitamina D de forma rutinaria (GR, 2C), sino reservarlos para casos de hiperparatiroidismo severo (GR, sin grado). En pacientes en diálisis, los niveles de PTH están aumentados cuando son 2-9 veces el valor normal del método de determinación utilizado. En estos casos, se sugiere un tratamiento con calcimiméticos, calcitriol o análogos de vitamina D, o combinación de calcimiméticos con calcitriol o análogos de vitamina D (GR, 2B). En pacientes que no responden a tratamiento farmacológico se sugiere paratiroidectomía (GR, 2B)18. En definitiva, se deben valorar las tendencias de todos los parámetros en conjunto. No se debe actuar en base a determinaciones aisladas en momentos puntuales.

Posología, efectos secundarios, contraindicaciones e interacciones

Acidosis metabólica Se sugiere un tratamiento con suplementos orales de bicarbonato, si no existe contraindicación, en pacientes con concentraciones de bicarbonato inferiores a 22 mEq/l (GR 2B)1.

Tratamiento renal sustitutivo La IRC terminal requiere TRS con diálisis o con trasplante renal. El trasplante renal consigue restablecer las funciones del riñón (depuradora, endocrina y metabólica), mientras que con la diálisis (hemodiálisis o diálisis peritoneal) se intenta sustituir parcialmente la función reguladora y depuradora del medio interno. La indicación fundamental de diálisis es la aparición de clínica urémica con niveles crónicos elevados de creatinina y/o FGe menor de 7-10 ml/min/1,73 m2. La clínica urémica contempla el síndrome emético, la sobrecarga de volumen, la acidosis metabólica severa y la presencia de hiperpotasemia refractarios a tratamiento médico. En ambas técnicas de diá4690

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En la tabla 2 se muestran los fármacos a emplear en la IRC, su posología, los posibles efectos secundarios más importantes, las contraindicaciones y las principales interacciones farmacológicas.

Criterios de respuesta Anemia Cuando el IST es mayor del 30% y la ferritina superior a 500 ng/ml se debe suspender la ferroterapia; y cuando los niveles de hemoglobina se normalizan (11-12 g/dl) se deben suspender los AEE. Alteraciones del metabolismo óseo mineral Los quelantes de fósforo son eficaces cuando normalizan los niveles de fósforo (menos de 5 mg/dl); colecalciferol y calcifediol, cuando consiguen tener en rango los niveles de calcidiol (> 20-30 ng/ml); y calcitriol, alfa-calcidol, paricalcitol y cinacalcet, cuando regulan los niveles de PTH.

Asociaciones y empleo secuencial Anemia Se puede asociar tratamiento con hierro, ácido fólico y AEE simultáneamente. En casos de déficit de hierro, es recomendable tratar con hierro antes de iniciar AEE. Alteraciones del metabolismo óseo mineral Se pueden asociar simultáneamente diferentes tipos de quelantes. En casos de hiperfosfatemia y déficit de vitamina D, se puede emplear quelante no cálcico y vitamina D (colecalciferol o calcifediol). En casos de hiperparatiroidismo severo, se puede asociar tratamiento con quelantes no cálcicos, vitamina D y antiparatiroideos (análogos de vitamina D —calcitriol o alfa-calcidol—, activadores selectivos del receptor de la vitamina D —paricalcitol— o calcimiméticos —cinacalcet—); por lo que inicialmente podría tratarse simultáneamente con un quelante no cálcico, calcifediol y paricalcitol. Si no se consiguiera controlar el fósforo sérico (más de 5 mg/dl) y persistieran cifras elevadas de PTH, se incrementaría el tratamiento quelante, se suspendería paricalcitol y se iniciaría cinacalcet. Siempre se debe evitar tratar simultáneamente con quelantes cálcicos y vitamina D, análogos o paricalcitol por riesgo de hipercalcemia.

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA TABLA 2

Tratamiento farmacológico de la insuficiencia renal crónica (IRC) Fármaco

Posología

Efectos secundarios

Contraindicaciones

Interacciones

En ayunas

Intolerancia GI, estreñimiento, escasa absorción intestinal, adherencia y cumplimiento terapéutico, limitada eficacia terapéutica a partir de estadio 4 de IRC22

Hipersensibilidad, anemia no atribuida a déficit de hierro, indicios de sobrecarga de hierro, pancreatitis, cirrosis hepática

Hierro intravenoso

H. dextrano (100 mg), h. carboximaltosa (500-1.000 mg) o h. sacarosa (200 mg), según parámetros férricos

Anafilaxia, hipersensibilidad, riesgo de infecciones y mortalidad23,24,sobrecarga de hierro patológico, estrés oxidativo y daño cardiovascular

Hipersensibilidad, anemia no atribuida Preparados orales de hierro a déficit de hierro, indicios de sobrecarga de hierro, primer trimestre del embarazo

AEE

10-120 mcg, sc o iv, semanal, quincenal o mensualmente Dosis < 200-250 UI/kg/semana

Aplasia de células rojas, hipersensibilidad, HTA, tromboembolismo, hipercoagulabilidad, convulsiones, aumento de eventos cardiovasculares (ictus)

Hipersensibilidad, HTA mal controlada, Ciclosporina, tacrolimus en pacientes con enfermedad maligna activa (cáncer)

Quelante cálcico

< 1,5 g/día

Hipercalcemia, intolerancia GI, hipercalciuria

Hipersensibilidad, hipercalcemia, hipercalciuria, nefrolitiasis

Tetraciclinas, sales de zinc, antiácidos, digoxina, diuréticos, corticoides sistémicos, levotiroxina, bifosfonatos, fenitoína, fosfomicina

Lantano: 1500-3000 mg/día

Intolerancia GI, hipocalcemia Lantano: depósito en mucosa GI

Hipersensibilidad, hipofosfatemia, obstrucción intestinal, íleo paralítico

Todos: levotiroxina

Sevelamer: 2,4-4,8 g/día Con las comidas

Sevelamer: acidosis metabólica

Hierro oral

200 mg/día

Con las comidas Quelante no cálcico

Tetraciclinas, quinolonas, ácido ascórbico, antiácidos, alimentos (té, café, leche, etc.), tiroxina, penicilamina, metildopa, levodopa, carbidopa, cloranfenicol

Lantano: cloroquina, ketoconazol, tetraciclina, doxiciclina Sevelamer: ciprofloxacino, ciclosporina, MMF, tacrolimus, antiarrítmicos, anticonvulsivantes, IBP

Quelantes con aluminio: intoxicación alumínica

Quelantes con Al: alopurinol, ranitidina, atorvastatina, beta bloqueantes, captopril, digoxina, ketoconazol, prednisona, metronidazol, AINE, aminoglucósidos, ciclinas, ácido salicílico, etc. Quelante férrico

1500-3000 mg/día Con las comidas

Intolerancia GI, cambio de coloración de los dientes

Hipersensibilidad, hemocromatosis, trastorno con acumulación de hierro

Medicamentos con margen terapéutico estrecho, alendronato, doxiciclina, levotiroxina

Colecalciferol

25.000 UI/mes

Hipercalcemia, anorexia, cefalea, vómitos, diarrea

Hipersensibilidad, hipercalcemia, hipercalciuria, nefrolitiasis, hipervitaminosis D, hiperfosfatemia

Diuréticos tiazídicos, digoxina, colestiramina, corticoides, orlistat, antiepilépticos, barbitúricos, antifúngicos imidazólicos

Calcifediol

0,266 mg/3-4 semanas

Por sobredosificación o susceptibilidad individual

Hipersensibilidad, hipercalcemia, hipercalciuria, nefrolitiasis, hipervitaminosis D

Fenitoína, fenobarbital, primidona, glucósidos cardíacos, colestiramina, colestipol, orlistat, parafina, penicilina, neomicina, cloranfenicol, diuréticos tiazídicos, sales de Mg, verapamilo, corticoides, suplementos vitamina D

Calcitriol

0,25 mcg/24-48 h

Hipercalcemia

Hipersensibilidad, hipercalcemia, evidencia de toxicidad con vitamina D

Antiácidos con Mg, digoxina, barbitúricos, anticonvulsivantes, corticoides, colestiramina

Paricalcitol

1-2 mcg/48 h

Hipercalcemia, erupción cutánea

Hipersensibilidad, hipercalcemia, evidencia de toxicidad con vitamina D

Compuestos con Al, con P, con Ca, con Mg, diuréticos tiazídicos

Hipersensibilidad, hipocalcemia

Inductores CYP3A4 (fenitoína, rifampicina, carbamacepina, tabaco), inhibidores CYP3A4 (diltiazem, verapamilo, ketoconazol y otros antifúngicos, claritromicina, eritromicina, ritonavir, Fármacos que se metabolizan por el CYP2D6 (ciprofloxacino, flecainida, metoprolol, nortriptilina, clomipramina)

vo: intolerancia GI, hipocalcemia, mareo, dolor de mamas, acné iv: trastornos paratiroideos, prurito, hiperfosfatemia, alteración del gusto, cefalea Cinacalcet

30-90 mg/día

Intolerancia GI, convulsiones, hipotensión, insuficiencia cardíaca, hipersensibilidad, cefalea, hipocalcemia, hipercalcemia, disminución de niveles de testosterona

AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; Al: aluminio; Ca: calcio; GI: gastrointestinal; H: hierro; HTA: hipertensión arterial; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IRC: insuficiencia renal crónica; iv: vía intravenosa; Mg: magnesio; MMF: micofenolato mofetilo; P: fósforo; sc: vía subcutánea; vo: vía oral.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Medicine. 2019;12(79):4683-92

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Bibliografía

13. Scialla JJ, Xie H, Rahman M, Anderson AH, Isakova T, Ojo A, et al. Fi✔ broblast growth factor-23 and cardiovascular events in CKD. J Am Soc

r Importante rr Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. rr Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD ✔ Work Group. KDIGO 2012 Clinical practice guideline for the eva-

14. rr Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, ✔ Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of

luation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013;1-150. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Chronic kidney disease. Lancet. 2017;389:1238-52. Gorostidi M, Sánchez-Martínez M, Ruilope LM, Graciani A, de la Cruz JJ, Santamaría R, et al. Prevalencia de la enfermedad renal crónica en España: impacto de la acumulación de factores de riesgo cardiovascular. Nefrología. 2018;38 (6):606-15. Martínez-Castelao A, Górriz JL, Bover J, Cebollada J, Escalada J, Esmatjes E, et al. Documento de consenso para la detección y manejo de la enfermedad renal crónica. Nefrología. 2014;34(2):243-62. Gorostidi M, Santamaria R, Alcázar R, Fernández-Fresnedo G, Galcerán JM, Goicoechea M, et al. Documento de la Sociedad Española de Nefrología sobre las guías KDIGO para la evaluación y el tratamiento de la enfermedad renal crónica. Nefrología. 2014;34 (3):302-16. Block GA, Wheeler DC, Persky MS, Kestenbaum B, Ketteler M, Spiegel DM, et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(8):1407-15. Wolf M. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Kidney Int. 2012; 82 (7): 737-47. Lu X, Hu MC. Klotho/FGF23 axis in chronic kidney disease and cardiovascular disease. Kidney Dis. 2017;3(1):15-23. Erben RG. Update on FGF23 and Klotho signaling. Mol Cell Endocrinol. 2016;432:56-65. Fujii H, Joki N. Mineral metabolism and cardiovascular disease in CKD. Clin Exp Nephrol. 2017;21Suppl1:S53-S63. Thadhani R, Appelbaum E, Pritchett Y, Chang Y, Wenger J, Tamez H, et al. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial. JAMA. 2012;307(7) 674-84. Wang AY, Fang F, Chan J, Wen YY, Qing S, Chan IH, et al. Effect of paricalcitol on left ventricular mass and function in CKD—the OPERA trial. J Am Soc Nephrol. 2014;25(1):175-86.

✔r 3. r ✔ 2.

4. rr ✔

✔ rr 5.

6. rr ✔ 7. ✔ 8. ✔ 9. ✔ 10. ✔ 11. ✔ 12. ✔

4692

Medicine. 2019;12(79):4683-92

Nephrol. 2014;25(2):349-60.

arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39:3021-104.

15. r Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, ✔ Drexel H, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017;70(2):115.

16. Palmer SC, Craig JC, Navaneethan SD, Tonelli M, Pellegrini F, Strippo✔ li GF. Benefits and harms of statin therapy for persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012;157:263-75. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2012;2:280-335. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2017 Clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2017;7:1-59. Vervloet MG, Sezer S, Massy ZA, Johansson L, Cozzolino M, Fouque D; ERA–EDTA Working Group on Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorders and the European Renal Nutrition Working Group.et al. The role of phosphate in kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2017;13(1):27-38. Patel L, Bernard LM, Elder GJ. Sevelamer versus calcium-based binders for treatment of hyperphosphatemia in CKD: A meta-analysis of randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11(2):232-44. Sekercioglu N, Thabane L, Díaz Martínez JP, Nesrallah G, Longo CJ, Busse JW, et al. Comparative effectiveness of phosphate binders in patients with chronic kidney disease: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One. 2016;11(6):1-18. Shepshelovich D, Rozen-Zvi B, Avni T, Gafter U, Gafter-Gvili A. Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of Anemia in CKD: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016;68 (5):677-90. Bailie GR, Larkina M, Goodkin DA, Li Y, Pisoni RL, Bieber B, et al. Data from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study validate an association between high intravenous iron doses and mortality. Kidney Int. 2015;87:162-8. Fishbane S. Balance of benefit and risk in intravenous iron treatment in chronic kidney disease. Semin Nephrol. 2016;36:119-23.

17. rr ✔ 18. rr ✔

19. r ✔

20. r ✔ 21. r ✔

22. rr ✔ 23. r ✔ 24. ✔