Insuficiencia renal crónica (I)

ACTUALIZACIÓN

Insuficiencia renal crónica (I) J.C. Ruiz San Millán, C. Gómez y M. Arias Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

Concepto Se define como insuficiencia renal crónica (IRC) la pérdida irreversible de la función renal, independientemente de la severidad de la misma. Esta pérdida de función puede desarrollarse a una velocidad variable a lo largo del tiempo, es decir, con un ritmo de progresión variable, en función de la causa que la condicione, pero en general suele acontecer de forma relativamente lenta e insidiosa, la mayoría de las veces a lo largo de meses o de años. Esta pérdida progresiva de la función renal va a condicionar una serie de alteraciones metabólicas y endocrinas, sobre todo, que van a definir lo que se conoce como síndrome urémico y finalmente, en fases muy avanzadas, conducirá a la muerte del paciente si no se pone remedio. Es importante destacar que este síndrome urémico es común y aparece siempre, en función de la magnitud de la IRC, independientemente de la causa que condicione el daño renal, aunque en función de la enfermedad causante de la IRC puedan aparecer otros síntomas derivados de la misma e independientes del síndrome urémico (por ejemplo: alteraciones hematológicas en los enfermos de lupus eritematoso sistémico dependientes de la presencia de autoanticuerpos). Para el diagnóstico de la IRC únicamente es necesaria la medida de la función renal, detectando valores por debajo de los considerados normales, para lo que se utiliza la medida del filtrado glomerular (FG) renal, una vez descartadas causas reversibles que constituirían lo que se conoce como insuficiencia renal aguda, tema que se trata en otro artículo de esta monografía. Esta medida de la función renal, algo compleja en su realización porque necesita la recogida de orina de 24 horas de forma precisa, se sustituye con frecuencia por la estimación del FG a partir de la creatinina sérica, utilizando fórmulas (Cockcroft-Gault, Nankivel y MDRD son las más utilizadas) que incluyen la edad, el peso y el sexo entre otros parámetros.

Clasificación La clasificación de la IRC se basa exclusivamente en la intensidad de la misma, en función de la cual se establecen di5068

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PUNTOS CLAVE Concepto y clasificación. La insuficiencia renal crónica (IRC) es la pérdida lenta e irreversible de la función renal, constituyendo el síndrome urémico, derivado de la acumulación de sustancias tóxicas en el organismo y del déficit de producción hormonal por parte del riñón • Se clasifica en estadios en base a la magnitud de la misma (del I al V), la cual se mide por medio del filtrado glomerular, el cual va descendiendo • El estadio V es la IRC terminal que precisa tratamiento sustitutivo para mantener la vida del paciente. Epidemiología. Se conoce bien la incidencia y prevalencia de la IRC terminal en la mayoría de los países occidentales (incidencia de 100300 pacientes nuevos al año por cada millón de habitantes), pero no está tan bien definida la de la enfermedad renal crónica en todos sus estadios, dada la dificultad para su cuantificación • Estudios epidemiológicos, no obstante, cifran la prevalencia en un porcentaje significativo de la población general que puede llegar a más del 5%. Etiopatogenia. La IRC es una enfermedad progresiva que habitualmente llega a la IRC terminal, independientemente de la causa que origine el daño renal inicial • Los mecanismos por los que se desarrolla esta insuficiencia renal progresiva están bastante bien definidos hoy en día y se atribuyen a alteraciones hemodinámicas y tróficas a nivel glomerular, causadas por la liberación de factores de crecimiento (posiblemente por un mecanismo compensador de la pérdida de masa renal por el daño inicial causado por cualquier enfermedad renal) • Estas alteraciones acaban causando una fibrosis intersticial y una esclerosis glomerular que son el sustrato que define a la IRC avanzada • La interrupción de las vías y cascadas de mediadores que se ponen en marcha tras un insulto renal inicial puede frenar esta progresión y prevenir el daño histológico que lleva a la IRC terminal • El bloqueo del sistema reninaangiotensina es el más estudiado y el que mayores implicaciones terapéuticas tiene hoy en día.

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA (I) TABLA 1 ferentes estadios. TradicionalmenEstadios de la insuficiencia renal crónica (IRC) de acuerdo con la clasificación de las guías K/DOQI te se ha dividido en 4 niveles correspondientes a IRC leve (FG entre 30 Estadio Descripción del daño renal FG (ml/min/1,73m2) y 59 ml/min), moderada (FG entre I FG normal pero con alguna evidencia de daño renal (sedimento urinario anormal, biopsia patológica, etc.) > 90 15 y 29 ml/min) y severa (FG meII IRC leve 60-89 nor de 15 ml/min) y el último que III IRC moderada 30-59 es la IRC terminal (IRCT), que es IV IRC severa 15-29 ya incompatible con la vida a corto V IRC terminal, precisa ya tratamiento sustitutivo con diálisis < 15 o diálisis plazo si no se hace tratamiento sustitutivo y que se suele definir por un FG menor de 5 ml/min. En los TABLA 2 últimos años un grupo de trabajo Incidencia y prevalencia de la insuficiencia renal crónica (IRC) terminal en diferentes registros internacional ha definido unas guíinternacionales as (Kidney/ Dialysis Outcome Quality Europa Reino Unido Australia EE. UU. Japón Initiative, K/ DOQI guidelines) en (1999) (1999) (2000) (1999) (2000) las que se clasifica la IRC en cinco Incidencia (p.m.p./año) 115 96 90 315 252 estadios diferentes y que son los Prevalencia (p.m.p.) 528 659 332 1.217 1.624 que hoy en día se utilizan de forma más extensa1. Estos estadios se definen en la tabla 1. La diferencia producirá un aumento en la incidencia de IRC de aproximafundamental con la clasificación clásica es que se hace hincadamente un 6-7%, durante dicha década6. La reducción de la pié en la insuficiencia renal en estadios muy precoces (I y II) mortalidad de las enfermedades cardiovasculares en los últipor la importancia que tiene su detección en estas fases de mos años también podría explicar parcialmente este aumencara al establecimiento de un tratamiento preventivo adecuato de la prevalencia de la IRC al permitir que el paciente viva do como veremos en el capítulo siguiente. lo suficiente como para desarrollar IRCT. Es preciso tener en cuenta que a la hora de considerar la prevalencia de la IRCT se deben incluir tanto los pacientes Epidemiología que están en un programa de diálisis crónica (hemodiálisis o diálisis peritoneal) como aquellos que tienen un trasplante Incidencia y prevalencia renal funcionante (en teoría el tratamiento óptimo de esta entidad). El número total de pacientes en diálisis será, por En general, se acepta que en Europa aproximadamente entre tanto, el resultado de la diferencia entre los pacientes que 80 y 100 pacientes por millón de población (incidencia) lleingresan en diálisis y los que salen del programa, bien por garán al estadio de IRCT cada año, como media y, por tanfallecimiento o bien porque reciben un trasplante renal. Un to, fallecerían si no recibieran tratamiento sustitutivo2, y siprograma de trasplante renal activo debería ser capaz de milares cifras se barajan también en Australia3. Sin embargo, mantener la cifra de pacientes en diálisis relativamente consen EE. UU. estas cifras son considerablemente más altas, lletante a lo largo de los años (o incluso reducirse, en la situagando a ser de aproximadamente 300 pacientes por millón de ción ideal), de forma que el pool principal de pacientes en trapoblación, posiblemente por la mayor incidencia de IRC en tamiento sustitutivo renal serían los pacientes con un injerto grupos étnicos como afro-americanos y nativos americanos, renal funcionante. donde la hipertensión arterial (HTA) y la diabetes mellitus La prevalencia de IRCT está relativamente bien establetienen una incidencia considerablemente más alta4. Japón cida en la mayoría de los países del mundo occidental, pero muestra datos de incidencia y prevalencia similares a los de no ocurre lo mismo con la totalidad de los pacientes con IRC EE. UU.5 (tabla 2). En cualquier caso, esta incidencia es reen los diferentes estadios de la clasificación K/DOQI, consilativamente baja si se compara con la de las patologías más derándose que existe una “bolsa” de pacientes de considerafrecuentes en la sociedad, como son la cardiopatía isquémible tamaño, no diagnosticados, con una IRC “oculta”, cuya ca, el ictus, la diabetes o el cáncer, pero el elevado gasto sadetección es uno de los retos de la nefrología en los próximos nitario que genera el tratamiento sustitutivo de estos pacienaños. Existen algunos estudios que han tratado de estimar la tes hace que esta entidad tenga una importancia de primer prevalencia de enfermedad renal crónica (ERC) en base al nivel desde el punto de vista epidemiológico. análisis de muestras representativas de la población general y La prevalencia de la IRC varía con la edad, es más frehan encontrado resultados sorprendentes, de forma que hascuente en los pacientes mayores y es mayor en determinados ta un 5% de la población de sexo masculino y cerca de un 2% grupos étnicos como son los de raza negra o algunos grupos de la población de sexo femenino en EE. UU. podría tener asiáticos. Es de destacar que esta prevalencia está aumentanuna creatinina sérica elevada (mayor de 1,5 mg/dl), lo que do en las últimas décadas, principalmente como consecuenpodría suponer una prevalencia aproximada de 6 millones de cia del aumento de la prevalencia de la diabetes mellitus tipo personas en dicho país en el año 19907. En otro estudio poblacional realizado en el sur de EE. UU. sobre 200.000 indi2 en el mundo occidental. De hecho, un estudio americano viduos se encontró que la prevalencia de una creatinina elerealizado a principios de esta década estima que cada año se Medicine. 2007;9(79):5068-5076

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vada (mayor de 1,2 mg/dl en mujeres y de 1,4 mg/dl en varones) era del 3,7% y la de dos creatininas elevadas en el mismo paciente separadas por al menos tres meses era del 1,7%8. Estos datos demuestran el elevado número de pacientes no diagnosticados que se podrían beneficiar de una detección precoz y un manejo adecuado desde estas fases iniciales. Es también importante destacar que, como veremos más adelante, por la fisiopatología de la IRC la elevación de la creatinina plasmática no se produce desde el principio de la IRC y por tanto la normalidad de la misma no descarta la existencia de una IRC leve. El FG es una herramienta más precisa para la detección de IRC leve y por tanto estimaciones poblacionales utilizando este parámetro pueden dar cifras de prevalencia superiores a las observadas cuando únicamente se utiliza la creatinina plasmática9. El FG normal varía con la edad y es difícil establecer un límite entre normalidad y enfermedad, este límite puede ser cercano a 90 ml/min en adultos jóvenes, pero considerablemente menor en ancianos sanos por el proceso normal del envejecimiento que justifica una pérdida de alrededor de 0,5 ml/min/año de FG. Por esta razón, las guías K/DOQI decidieron definir la ERC de cara a los estudios epidemiológicos como un FG inferior a 60 ml/min1. La existencia de un FG bajo en un paciente de edad avanzada (incluso por debajo de 60 ml/min) no implica necesariamente que el paciente tenga una enfermedad progresiva y estos datos de prevalencia deben ser valorados con una cierta prudencia, aunque tienen obviamente una gran importancia desde el punto de vista epidemiológico. Una tercera forma de intentar estimar la prevalencia de la ERC en la población general además de la creatinina plasmática y de la estimación del FG es la detección de microalbuminuria. La microalbuminuria, que se tratará más extensamente en otro capítulo de esta monografía es un marcador de nefropatía diabética incipiente y también de ERC de cualquier tipo, además de un marcador de riesgo cardiovascular, y puede también utilizarse su detección como método de despistaje de ERC leve. El estudio referido anteriormente también considera la prevalencia de microalbuminuria en un grupo amplio de población sana, de 4.101 individuos, y encuentra una prevalencia de microalbuminuria (sin albuminuria franca, es decir inferior a 300 mg/día) del 7,3% en los varones y del 10,4% en las mujeres10. Como decíamos al principio del capítulo, existen diferencias llamativas entre diferentes países o zonas geográficas y esto puede, al menos en parte, explicarse por diferencias raciales. La prevalencia de ERC es considerablemente mayor en individuos de raza negra y también en los indios americanos y en individuos del sudeste asiático11. Además, hay diferencias importantes en la causa de la ERC, la HTA es la causa más frecuente de IRCT en negros, mientras que la diabetes es la causa más frecuente en el resto de los grupos étnicos. Una vez ajustado por la edad y el sexo, la frecuencia de IRCT en la población negra es 6 veces más elevada que en la población caucásica12. Estas diferencias raciales probablemente no se justifican únicamente por causas genéticas, sino que probablemente hay factores ambientales, muy probablemente sociales (factores dietéticos, acceso al sistema sanitario, etc.) que tienen un papel importante también. 5070

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Detección precoz de la insuficiencia renal crónica Las pruebas de detección de la IRC están justificadas porque son relativamente sencillas de realizar con una prueba simple de laboratorio y porque de la detección precoz se derivará una intervención adecuada para el enlentecimiento de la progresión de la IRC. Sin embargo, dada la baja prevalencia de esta entidad en la población general, no se recomienda este procedimiento de forma masiva. Sin embargo, sí se recomienda en todos aquellos pacientes que tengan un riesgo elevado de padecer IRC, que son fundamentalmente los pacientes diabéticos, los pacientes hipertensos y los pacientes con antecedentes familiares de estas entidades o de nefropatía de cualquier tipo, según recomiendan las guías K/DOQI (K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification)1. Para la detección de la IRC se necesita una determinación de creatinina sérica y una muestra aislada de orina (a ser posible la primera orina de la mañana) para la determinación de proteínas y creatinina. El cociente proteinuria/creatininuria en una muestra aislada permite hacer una estimación relativamente fiable de la proteinuria en 24 horas, sin tener que recoger orina de 24 horas. De esta forma se puede conocer la creatinina y estimar el FG con las fórmulas mencionadas anteriormente (es decir, la función renal) así como la proteinuria, un marcador fiable de daño renal, con implicaciones terapéuticas y pronósticas importantes como veremos más adelante12. En este sentido, se recomienda hoy en día a los laboratorios de bioquímica que siempre que sea posible el resultado de cualquier determinación de creatinina plasmática se acompañe de una estimación del FG (para lo que se necesita al menos el peso y la edad del paciente) para permitir una detección más precoz de aquellos casos de tengan ya un FG reducido (IRC en estadios iniciales) a pesar de tener una creatinina plasmática aún dentro de los límites de la “normalidad”.

Etiopatogenia Causas de insuficiencia renal crónica Diferentes entidades clínicas pueden producir IRC. Virtualmente todas las causas de nefropatía pueden producir una disminución crónica del FG y acabar siendo responsables de IRCT. De ellas, según la información recogida en la mayoría de los registros, las principales causas son: la diabetes mellitus, las glomerulonefritis, las nefropatías intersticiales (incluyendo la pielonefritis crónica), las enfermedades vasculares y la hipertensión (nefroangioesclerosis o nefropatía hipertensiva), algunas nefropatías hereditarias y las neoplasias. La tabla 3 muestra los datos de 3 registros internacionalmente reconocidos de EE. UU., Australia y Japón. En general, en el mundo desarrollado predominan la diabetes mellitus y la nefroangioesclerosis, mientras que en los países en vías de desarrollo predominan las glomerulonefritis y las en-

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA (I) TABLA 3

Principales causas de insuficiencia renal crónica (IRC) terminal en diferentes registros internacionales Reino Unido

Australia

EE. UU.

Japón

Incidencia (%)

gos específicos de la misma (depósitos glomerulares, etc.), más tarde estas lesiones acaban siendo enmascaradas por los cambios inespecíficos.

TABLA 4

Causas de insuficiencia renal crónica (IRC) terminal Causas comunes Diabetes mellitus

Diabetes mellitus

16

22

43

31

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis

30

30

9

47

Nefroangioesclerosis

12

14

26

10

Nefritis intersticial (incluyendo pielonefritis crónica)

Otros

42

34

22

12

fermedades relacionadas con infecciones. Esta diferencia es una consecuencia clara de los cambios sociales derivados del desarrollo con mejores condiciones higiénico-sanitarias, pero con un aumento de la obesidad y de la diabetes por un predominio de las dietas ricas en grasas y en productos elaborados y el progresivo envejecimiento de la población. En la mayoría de los países occidentales se observa un progresivo incremento de la prevalencia de IRCT y paralelamente un aumento de la edad media de los pacientes. La tabla 4 muestra una descripción más detallada de las causas de IRCT. Es de destacar que en la mayoría de las series existe un porcentaje variable, pero en general importante de casos de etiología desconocida o no filiada. La mayoría de las veces esto es consecuencia de la llegada del paciente en una fase avanzada de la IRC en la que el diagnóstico etiológico es más difícil, incluso realizando exploraciones agresivas como la biopsia renal (por lo que no se suelen indicar en estas fases). Este grupo puede oscilar en las diferentes series entre un 10 y un 30% de los pacientes. Un hecho de considerable importancia en la etiopatogenia de la IRC es el concepto de progresión de la misma. Una vez producido un daño inicial por el agente etiológico que sea y una vez alcanzado un dintel de daño renal se produce, por diferentes mecanismos cada vez mejor conocidos, un progresivo deterioro de la función renal, que es independiente de la causa que produjo el daño inicial y que va a continuar incluso aunque desaparezca el agente que indujo dicho daño. Esto tiene importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas como veremos más adelante. Un ejemplo de esto puede ser una glomerulonefritis extracapilar, esta entidad, que produce un daño rápidamente progresivo, puede ser tratada con fármacos antiinflamatorios (corticoides) e inmunosupresores, deteniendo el ataque inmunológico a las estructuras renales. Sin embargo, a pesar de ello, en aquellos casos en los que el daño haya sido importante puede producirse a posteriori un progresivo empeoramiento de la función renal a pesar de un tratamiento adecuado y satisfactorio. Los mecanismos que producen esta progresión inespecífica los veremos más adelante. La consecuencia de esta progresión inespecífica es que los hallazgos histológicos en la biopsia de los pacientes con IRC avanzada son muy similares, independientemente de la causa que los originó (glomerular, intersticial, etc.) y que se pueden resumir en esclerosis glomerular, fibrosis intersticial con atrofia tubular y cambios vasculares que incluyen engrosamiento de la íntima con reducción de la luz vascular y fibrosis subendotelial. Si se quiere hacer un diagnóstico histológico de una nefropatía es necesario hacer una biopsia en las fases iniciales, para poder encontrar hallaz-

Mecanismos de progresión de la insuficiencia renal crónica

Hipertensión arterial/enfermedad vascular renal Nefropatías hereditarias o congénitas Causas menos frecuentes

Alteraciones hemodinámicas e Enfermedades metabólicas hipertrofia glomerular. Teoría de Cistinosis la hiperfiltración Oxalosis Las alteraciones que se producen Nefrocalcinosis en la IRC y que pueden justificar Cistinuria la progresión del daño renal se Hiperuricemia conocen hoy en día de forma basEnfermedades vasculares Nefropatía isquémica tante precisa gracias a los diferenEsclerodermia tes modelos experimentales, entre Síndrome hemolítico-urémico los que el de la nefrectomía de 5/6 Insuficiencia renal postparto es el más conocido. En este modeDisproteinemias lo, se extirpa uno de los riñones al Amiloidosis animal de experimentación y dos Mieloma múltiple tercios del otro, de forma que queCrioglobulinemia de únicamente una pequeña cantiEnfermedad por depósito de dad de masa renal funcionante, cadenas ligeras que se puede estudiar a lo largo Enfermedades hereditarias del tiempo para valorar sus alteraEnfermedad de Alport ciones. En estos casos se aprecia Enfermedad de Fabry en las semanas siguientes a la inEsclerosis tuberosa tervención un desarrollo progresiAnemia de células falciformes vo de HTA con proteinuria e inVasculitis suficiencia renal. Enfermedad de Wegener Inmediatamente después de la Poliarteritis microscópica intervención se observan una sePanarteritis nudosa rie de alteraciones hemodinámiLupus eritematoso sistémico cas con vasodilatación preglomeNeoplasias rular, aumento del flujo plasmático Adenocarcinoma renal por nefrona, aumento de la preLinfomas sión hidrostática del capilar gloEnfermedades estructurales merular, del FG por nefrona y de Otras enfermedades quísticas renales diferentes de la forma la fracción de filtración. Estos autosómica dominante del adulto cambios, que podrían parecer una Anomalías congénitas o adaptación fisiológica a la reducadquiridas de la vía urinaria ción de la masa renal, se siguen (obstrucción, reflujo, etc.) en las semanas siguientes de cambios histológicos con proliferación mesangial, aumento de la matriz extracelular, alteraciones de las células epiteliales glomerulares y esclerosis progresiva, que justifican la evolución descrita más arriba. El aumento de la presión intraglomerular es el parámetro que más se correlaciona con las lesiones histológicas y las medidas dirigidas a su reducción (dieta hipoproteica, uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA] o antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II]) consiguen también reducir la aparición del daño histológico. Medicine. 2007;9(79):5068-5076

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En estos modelos experimentales se ha observado también la importancia de la HTA sistémica en el desarrollo de estas lesiones glomerulares a través de su transmisión al interior del glomérulo, de forma que si se consigue bloquear esta transmisión induciendo una vasoconstricción de la arteriola aferente el glomérulo queda protegido del daño por la HTA. De esta forma, la capacidad para la vasoconstricción preglomerular en respuesta a la HTA sistémica parece ser el mecanismo de defensa glomerular más importante. Además de las alteraciones hemodinámicas descritas, también se ha observado un aumento del volumen glomerular por hipertrofia de todos los elementos celulares. Asimismo se ha demostrado una relación directa entre esta hipertrofia y la aparición de proteinuria y daño histológico y la posibilidad de su prevención con las medidas anteriormente descritas de reducción de la presión intraglomerular (dieta hipoproteica y bloqueo del sistema renina-angiotensina). Los cambios hemodinámicos y de tamaño y las consecuencias que de ellos se derivan es lo que constituye la denominada teoría de la hiperfiltración, propuesta por Brenner en los años 80 y que explicaría la progresión en el daño renal de forma inexorable tras el insulto inicial (fig. 1)13,14. Los factores de crecimiento y las citocinas implicados en el desarrollo de estos cambios son hoy en día relativamente bien conocidos. Estos hallazgos experimentales se extrapolan al desarrollo de la IRC en seres humanos con nefropatías, aunque no existen, por razones obvias, estudios amplios para su confirmación. Se considera que cualquier enfermedad (glomerular, intersticial, vascular, etc.) que llegue a producir un daño nefronal suficiente pondría en marcha los mecanismos responsables de los cambios hemodinámicos y morfológicos que inducirían el deterioro progresivo de la función a largo plazo. En otras ocasiones, como es el caso de la nefropatía diabética o la nefropatía asociada a la obesidad, es más difícil demostrar cómo puede influir esta teoría del daño nefronal en el desarrollo de la IRC progresiva, puesto que no se observa una reducción evidente del número de nefronas. Sin embargo, se ha visto que estas entidades cursan con una hipertrofia glomerular desde fases iniciales, a pesar de que el número de nefronas sea normal, con vasodilatación preglomerular y aumento de la presión intraglomerular. Se piensa que esta hipertrofia glomerular puede ser también responsable del daño glomerular a largo plazo y de la glomeruloesclerosis observada finalmente. Clínicamente la progresión de la IRC en el ser humano, en general a lo largo de años, evoluciona de forma mucho más lenta que en el animal de experimentación y la expresividad clínica suele ser muy baja, incluso aunque exista proteinuria importante, la cual no suele causar las alteraciones típicas del síndrome nefrótico. Es necesario tener en cuenta que en el ser humano pueden verse implicados varios mecanismos al mismo tiempo, y esto puede influir en la velocidad de progresión (por ejemplo: hipertrofia glomerular en el paciente diabético más el daño inducido por HTA más los efectos de una masa nefronal reducida)15-17. Sustancias vasoactivas, factores de crecimiento y citocinas Estos cambios hemodinámicos y estructurales descritos en el apartado anterior se producen como consecuencia de los 5072

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Dismininución del número de nefronas funcionantes

Vasodilatación preglomerular ↑ Flujo plasmático nefronal

Hipertrofia glomerular ↑ Síntesis de factores de crecimiento, fibrogénicos y proinflamatorios

↑ Presión capilar glomerular

Proteinuria

Glomeruloesclerosis

Insuficiencia renal progresiva

Fig. 1. Alteraciones glomerulares implicadas en la teoría de la hiperfiltración.

efectos de ciertos mediadores, que aumentan a consecuencia del daño renal inicial y que se conocen hoy en día de forma bastante detallada18. Son sustancias que tienen efectos vasoactivos (responsables de los cambios hemodinámicos) y estimulantes del crecimiento y multiplicación celular (factores de crecimiento, responsables de la hipertrofia y de la esclerosis final). Las más conocidas son la endotelina, la angiotensina-II, el tromboxano A2 y las prostaglandinas. De estas sustancias, la que parece tener mayor importancia es la angiotensina-II, cuya concentración intrarrenal (y la actividad de todo el eje renina-angiotensina) se ha demostrado muy elevada en las ERC. La angiotensina-II estimula la síntesis de diferentes factores de crecimiento entre los que el TGF-␤ (transforming growth factor ␤) es el más importante, pero otros como el PDGF (platelet derived growth factor), el IGF-I (insulin growth factor-I), el bFGF (basic fibroblast growth factor) y el HGF (hepatocyte growth factor) tienen también importancia19. Todos estos factores incrementan la síntesis de matriz mesangial, la cual va a ser responsable del crecimiento celular y de la fibrosis glomerular e intersticial. Además el TGF-␤ disminuye la degradación de esta matriz mesangial, favoreciendo, por tanto, su incremento por estos dos mecanismos20,21. Por otro lado, a nivel intracelular el TGF-␤ también tiene efectos importantes, porque bloquea el paso de la fase G1 a la fase S del ciclo celular a través del bloqueo en la activación de ciertas cinasas (ciclina E) necesarias en este proceso. De esta forma las células permanecen en la fase G1 tardía, hipertrofiadas. La inhibición de estos efectos en trabajos experimentales ha demostrado un efecto beneficioso sobre la progresión de la IRC22. Existen trabajos en realizados en seres humanos que también implican a estos factores de crecimiento en la progresión de la IRC23-25. Además la angiotensina-II actúa por otros mecanismos induciendo daño renal al favorecer un aumento de la activi-

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA (I)

dad oxidativa y de citocinas proinflamatorias (TNF, MCP-1, RANTES, moléculas de adhesión como Angiotensina II ICAM-I, VCAM-I y ELAM-I) que inducen la infiltración del intersti↑ bFGF, PDGF, HGF, IGF-1 ↑ TGF-β ↑ Factor nuclear-κB cio renal por macrófagos y otras células inflamatorias (fig. 2). El conocimiento detallado de ↓ Metaloproteinasas ↑ Inhibidores los mecanismos por los que actúan de metaloproteinasas todos estos mediadores permite el diseño de estrategias (farmacológi↑ TNF, ↑ Moléculas MCP-1, de adhesión cas o no) para frenar esta cascada y RANTES reducir el daño renal. Hasta ahora, el bloqueo de la actividad del sisteDepósito de matriz ↓ Degradación de matriz Infiltración celular ma renina-angiotensina (utilizando extracelular extracelular en glomérulos IECA o ARA-II) es el que ha dee intersticio mostrado mayores beneficios a nivel experimental e incluso a nivel Esclerosis glomerular e intersticial humano, con retraso en la evolución del daño renal en nefropatía diabética y en otras nefropatías también. Fig. 2. Mediadores implicados en el daño renal y en la esclerosis renal progresiva, papel central de la anEn el futuro otros fármacos que ingiotensina-II. PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; FGF: factor de crecimiento de los fiterrumpan las cascadas de mediadobroblastos; TNF: factor de necrosis tumoral; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos-1. HGF: factor de res mostradas en la figura 2 a otros crecimiento del hepatocito; IGF-I: factor de crecimiento insulínico-I; TGB-␤: factor de crecimiento transforniveles tendrán probablemente efecmante beta (transforming growth factor beta). tos beneficiosos también, quizás incluso mayores26. En este sentido, la rapamicina, un inmunosupresor coma la importancia patogénica de la proteinuria en la progremercializado recientemente y utilizado en el trasplante renal, sión de la IRC. Al parecer estos fármacos podrían tener un tiene además un efecto propio antifibrótico, probablemente inefecto directo modificando la permeabilidad de la pared glohibiendo la producción de varios de estos mediadores, sobre merular y restaurando su selectividad con respecto a las protodo el TGF-␤ y se ha comunicado su efecto beneficioso en la teínas plasmáticas, además de los efectos hemodinámicos desprevención del daño asociado a la proteinuria en una serie de critos en la sección anterior, que también pueden contribuir a pacientes con glomerulonefritis membranosa27. la reducción de la proteinuria. La dieta hipoproteica y los fárProteinuria macos antiinflamatorios, medidas que son también capaces en Además de los mecanismos descritos en el apartado anterior, cierta proporción de reducir la proteinuria, consiguen además existen otros factores que pueden influir en el daño renal reducir la severidad de las lesiones intersticiales descritas28. crónico y entre ellos la proteinuria per se parece ser uno de Otros factores implicados los más importantes, según varios trabajos experimentales y Otros factores pueden contribuir a la progresión de la IRC, clínicos. Las proteínas que se filtran de forma anómala por el entre los que la hiperlipidemia parece tener cierta importanglomérulo, cuando existe un daño a ese nivel, son posteriorcia. A nivel experimental se ha demostrado que la adminismente reabsorbidas a nivel tubular. Este proceso de reabsortración de dietas ricas en lípidos acelera la progresión de la ción tubular a gran escala, con acumulación de las mismas a IRC y los fármacos hipolipemiantes la retrasan. Al parecer nivel de los lisosomas, ocasiona un daño en estas estructuras la oxidación de las lipoproteínas a nivel glomerular puede esintracelulares con congestión y finalmente rotura de las mistimular la síntesis de endotelina, tromboxano y angiotensina mas. Secundariamente a esto se produce infiltración del inII, entre otros mediadores. Además, las estatinas parecen tetersticio renal por células inflamatorias, que acabará condiner un cierto efecto inhibidor del efecto de factores del crecionando fibrosis intersticial. cimiento y citocinas inflamatorias. Se ha demostrado que en situaciones de proteinuria el túLa isquemia renal parece ser otro factor implicado por su bulo proximal reacciona liberando sustancias proinflamatorias capacidad para estimular la producción de factores de creciy vasoactivas y también numerosas citocinas y factores de cremiento y de angiotensina-II. Además el descenso de la precimiento (MCP-1, RANTES, TNF, TGF-␤, IGF-I y endosión de oxígeno tisular inhibe la degradación de las proteínas telina) que son los responsables directos del infiltrado celular de matriz extracelular. Esta entidad, la hipoxia, probabley de la fibrosis intersticial y que esta liberación está mediada mente tiene un papel en la mayoría de las nefropatías, pero por la activación del factor de transcripción NF-␬B (fig. 3). sobre todo en algunas que no cursan con proteinuria como la La reducción de la proteinuria utilizando fármacos IECA nefroangioesclerosis, la poliquistosis o el propio envejecio ARA-II también ha demostrado la capacidad de prevención miento fisiológico del anciano. de estas alteraciones túbulo-intersticiales y, por tanto, confirMedicine. 2007;9(79):5068-5076

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I)

ma agudo de pulmón. Por esta razón, suele ser necesaria la restricción de sodio en la dieta de los paProteinuria cientes con IRC. Una excepción serían los pacientes con afectación de la médula renal (enfermedades Reabsorción de proteínas en Activación de receptores intersticiales) en los que puede hael túbulo proximal específicos de proteínas y de factores de transcripción ber una pérdida excesiva de sodio (NF-κB) Acúmulo de proteínas en (y secundariamente de agua) con los lisosomas deshidratación, precisando, por ↑ Sustancias vasoactivas, fibrogénicas y tanto, aportes extra de sodio en la proinflamatorias por las dieta. Algo parecido ocurre con el células tubulares (TGF-β, MCP-1, IGF-1, potasio, cuya eliminación puede endotelina) verse dificultada en las fases finales de la IRC (en general con FG por Infiltrado celular intersticial debajo de 10 ml/min), existiendo por tanto riesgo de hiperpotasemia. Además, el balance del potasio Fibrosis intersticial puede verse alterado por la acidosis (ver más adelante) que hace que el potasio salga de las células, en cuyo Fig. 3. Daño túbulo-intersticial inducido por la proteinuria. Mecanismos de actuación. MCP-1: proteína quiinterior está a una concentración miotáctica de monocitos-1. HGF: factor de crecimiento del hepatocito; IGF-I: factor de crecimiento insulínico-I; TGB-␤: factor de crecimiento transformante beta (transforming growth factor beta). mucho más elevada que en el compartimiento extracelular. En general, se recomienda también una dieta pobre en potasio en las fases Consecuencias de la pérdida progresiva finales de la IRC para prevenir su acumulación, así como la de la función renal corrección de la acidosis. El potasio se elimina, especialmente a nivel del túbulo distal, por un mecanismo de secreción A consecuencia de la disminución progresiva de la función activo en el que interviene la aldosterona, por lo que cuando renal, se van produciendo una serie de alteraciones bioquíse utilizan fármacos que bloquean el sistema renina-angiomicas (aumento o disminución de determinadas sustancias) y tensina se bloquea su eliminación y esto puede tener implise van poniendo en marcha una serie de mecanismos de caciones terapéuticas importantes en el manejo de los IECA compensación que serán responsables de la mayoría de los y ARA-II, especialmente en pacientes con IRC avanzada. síntomas y signos y complicaciones del síndrome urémico, y Regulación del equilibrio ácido-base que veremos en el próximo capítulo29. La regulación del equilibrio ácido-base es una de las funcioManejo del agua y de los electrolitos nes fundamentales del riñón a través de la regulación de la Una de las funciones principales del riñón es la regulación de reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal y de la exequilibrio hidroelectrolítico y este se altera relativamente creción de hidrogeniones en el túbulo distal, fundamentalpronto en la evolución de la IRC. La pérdida de la capacidad mente. En general, los mecanismos de compensación se bade concentración de la orina ocasiona nicturia, una de las san en el incremento de estas dos actividades en las nefronas primeras manifestaciones clínicas, y tendencia a la poliuria, sanas para compensar la reducción en el número de nefrocon una osmolaridad baja y fija de la orina; esto es especialnas y esto suele ser suficiente hasta llegar a situaciones avanmente importante en las enfermedades que afectan directazadas, con FG por debajo de 20 ml/min, en las que ya no es mente a la médula renal, como las intersticiales, en las que posible mantener la situación normal y comienza a producirpuede llegar a producirse una deshidratación del paciente si se acidosis metabólica. Aquellas enfermedades que afectan no puede realizar una ingesta de líquidos suficiente. Por otro especialmente a los túbulos pueden manifestarse con acidolado, también se llega a perder la capacidad de dilución de la sis más intensa y precoz por incapacidad para poner en marorina, ante una sobrecarga hídrica, desarrollando edemas, cha los mecanismos de compensación en igual intensidad, de pero esto suele acontecer solo en las fases finales de la IRC. forma similar a lo que decíamos más arriba para el sodio y el También se altera la capacidad de excreción de sodio, agua. La acidosis tiene efectos perjudiciales sobre el hueso y aunque en fases tardías, porque la capacidad de adaptación es deberá ser corregida cuando sea importante, en general con alta. En situaciones normales la excreción fraccional de sodio aporte externo de bicarbonato sódico. Esto es especialmente es del 1% del sodio filtrado y en situaciones de IRC avanzaimportante en los niños, en los que puede afectar al crecida puede llegar a ser del 30%. Cuando se supera este límite miento. También la alteración contraria, la alcalosis, puede se acumula sodio y agua (para mantener el equilibrio osmóverse en algunos casos por la dificultad para la excreción de tico) y se producen edemas y HTA. En situaciones extremas bases tamponadas, sobre todo en situaciones de vómitos o aspuede ser causa de insuficiencia cardíaca congestiva con edepiración nasogástrica. 5074

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INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA (I)

Acumulación de productos del metabolismo (toxinas urémicas) La función más evidente del riñón es la eliminación de todos aquellos productos, resultado del metabolismo celular, que se acumulan en la sangre (tras su liberación por las diferentes células del organismo) y que no se degradan, por lo que precisan ser eliminados por la orina para evitar su acumulación y por tanto su toxicidad. Cuando estos productos finales del metabolismo no se eliminan por insuficiencia renal se convierten en las denominadas toxinas urémicas, que incluyen una lista muy variada y amplia. Según su peso molecular se dividen en pequeñas, medianas y grandes moléculas. Las más típicas son las pequeñas moléculas como la urea, la creatinina, el urato y otros productos, en general, resultado del metabolismo proteico. Estas moléculas son las responsables de los síntomas urémicos que se describen en el capítulo siguiente. Las medianas moléculas, como la ␤2-microglobulina están implicadas en complicaciones específicas como la polineuropatía o el síndrome del túnel carpiano o la osteodistrofia renal, y suelen tener un peso molecular entre 500 y 5.000 daltons. Esta diferenciación tiene su importancia debido a que la eliminación de las toxinas urémicas no es homogénea con las técnicas de depuración extrarrenal (según el tipo de dializador o bien entre hemodiálisis y diálisis peritoneal), siendo más sencilla, en general, la eliminación de las toxinas de pequeño tamaño. Alteraciones hormonales La pérdida de la función renal se asocia también con una serie de alteraciones endocrinas, sobre todo deficitarias, entre las que destacan la disminución de la producción de eritropoyetina30 y la disminución de la hidroxilación de la vitamina D en el carbono 1, necesaria para su activación (1,25-dihidroxi-D3). La consecuencia de estas dos deficiencias será la aparición de anemia, por un lado, y de hipocalcemia, por el otro. Esta hipocalcemia favorece el desarrollo de hiperparatiroidismo (HPT) secundario, un mecanismo compensador que intenta mantener los niveles de calcio circulantes en los límites normales, pero que tiene a la larga una serie de consecuencias sobre el metabolismo óseo de considerable importancia. En otras ocasiones, puede producirse una hiperactividad hormonal; un ejemplo de esto es el hiperreninismo con hiperaldosteronismo secundario, que puede verse, en ocasiones, induciendo HTA severa. Pueden verse otras alteraciones hormonales de menor importancia clínica, como alteraciones en las hormonas tiroideas, hormona del crecimiento, prolactina, etc.

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico Como decíamos antes, la hipocalcemia es frecuente en la insuficiencia renal, y la causa principal es el déficit de vitamina D3 activa, que es fundamental para la absorción intestinal del calcio ingerido. Esta hipocalcemia suele ser bien tolerada clínicamente y es raro que produzca síntomas, en parte porque el calcio iónico con frecuencia es normal. Esto es una consecuencia de la acidosis metabólica, que suele asociarse en estos enfermos y que hace que el calcio tenga tendencia a separarse de la albúmina, de forma que aunque el calcio total esté bajo, el iónico, que es el que participa en los procesos metabólicos, no lo esté. En esta situación, la administración de bicarbonato con una corrección brusca de la hipocalcemia puede hacer que el calcio se una a la albúmina y desencadenar una hipocalcemia efectiva con tetania sintomática. La consecuencia de la hipocalcemia crónica es el desarrollo de HPT secundario, el cual intenta mantener unos niveles normales de calcio a costa de su extracción del hueso, aumentando la actividad de los osteoclastos. El HPT es consecuencia de una hiperplasia de las células productoras de hormona paratiroidea (PTH) a nivel de las glándulas paratiroideas, y el estímulo mantenido de la hipocalcemia puede hacer que estas células lleguen a perder su capacidad de regulación normal y hacerse hasta cierto punto autónomas, situación en la que puede producirse hipercalcemia por pérdida del mecanismo normal de inhibición de la liberación de la PTH, que es el propio calcio. Esta situación es lo que antiguamente se conocía como HPT terciario, una entidad de difícil manejo que en ocasiones requiere la cirugía para la extirpación de parte o la totalidad de las glándulas paratiroideas. Con el fósforo ocurre lo contrario que con el calcio, tiene tendencia a acumularse en sangre por la incapacidad del riñón para su eliminación adecuada. Esto suele producirse cuando el FG cae por debajo de 20 ml/min. La elevación del fósforo supone también un estímulo para la liberación de PTH, por lo que se debe de evitar, en general, haciendo restricción dietética de los productos más ricos en este ion (los productos ricos en proteínas) o bien utilizando fármacos que se unan al mismo en el intestino y eviten su absorción. Las situaciones en las que existe un producto fosfo-cálcico elevado (en general por elevación de los dos elementos) suponen un riesgo especial de calcificaciones de tejidos blandos (calcificaciones patológicas o metastásicas), especialmente de la capa media de los vasos de mediano y gran tamaño, lo que puede favorecer el desarrollo de complicaciones vasculares a largo plazo31.

Bibliografía Alteraciones lipídicas En los pacientes renales es frecuente apreciar alteraciones en el metabolismo lipídico, especialmente hipertrigliceridemia, pero también aumento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de muy baja densidad (VLDL) y disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Esto es probablemente consecuencia de una alteración del metabolismo periférico de los lípidos, con alteración de la función de la lipoproteinlipasa.

• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. •• K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disea✔ se: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2)Supl1:S1-266. Medicine. 2007;9(79):5068-5076

5075

ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I) 2. • Berthoux F, Jones E, Gellert R, Mendel S, Saker L, Briggs D. ✔ Epidemiological data of treated end-stage renal failure in the Euro-

14. Rennke HASBB. Structural and functional correlations in the progres✔ sion of renal disease. En: Tisher CBB, editor. Renal pathology. Phila-

pean Union (EU) during the year 1995: report of the European Renal Association Registry and the National Registries. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(10):2332-42. McDonald SP, Russ GR, Kerr PG, Collins JF. ESRD in Australia and New Zealand at the end of the millennium: a report from the ANZDATA registry. Am J Kidney Dis. 2002;40(6):1122-31. Excerpts from the United States Renal Data Systems 2002 annual report: Atlas of end-stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2003;41(4)Supl2:v-254. The current state of chronic dialysis treatment in Japan (as of December 31, 2000). Ther Apher Dial. 2003;7(1):3-35. Xue JL, Ma JZ, Louis TA, Collins AJ. Forecast of the number of patients with end-stage renal disease in the United States to the year 2010. J Am Soc Nephrol. 2001;12(12):2753-8. Jones CA, McQuillan GM, Kusek JW, Eberhardt MS, Herman WH, Coresh J, et al. Serum creatinine levels in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis. 1998;32:992-9. Nissenson AR, Pereira BJ, Collins AJ, Steinberg EP. Prevalence and characteristics of individuals with chronic kidney disease in a large health maintenance organization. Am J Kidney Dis. 2001;37: 1177-83. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999;130:461-70. Coresh J, Byrd-Holt D, Astor BC, Briggs JP, Eggers PW, Lacher DA, et al. Chronic kidney disease awareness, prevalence, and trends among U.S. adults, 1999 to 2000. J Am Soc Nephrol. 2005; 16:180-8. U.S. Renal Data System, USRDS 2005 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2004. Am J Kidney Dis. 2006; 47Supl1:S1. Obrador GT, Pereira B. Epidemiology of chronic kidney disease and screening recommendations. En: Rose BD, editor. UpToDate.Waltham, MA: UpToDate; 2007. Brenner BM, Meyer TV, Hostetter TH. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated injury in the pathogenesis of glomerular sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal disease. N Engl J Med. 1982;307:652-9.

15. Jacobson HR. Chronic renal failure: Pathophysiology. Lancet. 1991;338: ✔ 419-23. 16. •• Klar S, Schreiner G, Ichikawa I. The progression of renal dise✔ ase. N Engl J Med. 1988;318:1657-66. 17. • Praga M. Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos ✔ de progresión. En: Hernando L, Aljama P, Arias M, Caramelo C,

3. •• ✔ 4. •• ✔ 5. ✔ 6. ✔

7. •• ✔ 8. • ✔

9. •• ✔

10. •• ✔ 11. •• ✔

12. ✔

13. •• ✔

5076

Medicine. 2007;9(79):5068-5076

delphia: Lippincott; 1989. p. 43-66.

Egido J, Lamas S, editores. Nefrología clínica. 2.a ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2003. p. 696-706. Shankland SJ, Ly H, Thai K, Scholey JW. Increased glomerular capillary pressure alters glomerular cytokine expression. Circ Res. 2007;75:884-53. Brewster UC, Perazella MA. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med. 2004; 116:263-72. Border WA, Noble NA. TGF-b in kidney fibrosis: a target for gene therapy. Kidney Int. 1997;51:1388-96. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis. Kidney Int. 1996;49:578-97. Shakland SJ. Cell cycle regulatory proteins in glomerular disease. Kidney Int. 1999;56:1208-15. Remuzzi G, Rugennenti P, Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int. 1997;51:2-15. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med. 1998;339:1448-56. Taal MW, Brenner BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotnsin II antagonists. Kidney Int. 2000;57:1803-17. Gaedeke J, Noble NA, Border WA. Curcumin blocks multiple sites of the TGF-beta signaling cascade in renal cells. Kidney Int. 2004;66:112-20. Bonegio RG, Fuhro R, Wang Z, Valeri CR, Andry C, Salant DJ, et al. Rapamycin ameliorates proteinuria-associated tubulointerstitial inflammation and fibrosis in experimental membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2063-72. Burton D, Harris KPG. The role of proteinuria in the progression of chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 1996;27:765-75. Manifestaciones clínicas y bioquímicas de la IRC. En: Hernando L, Aljama P, Arias M, Caramelo C, Egido J, Lamas S, editores. Nefrología clínica. 2.a ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2003. p. 707-52. Eschbach JW. Anemia in chronic renal failure. En: Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive Clinical Nephrology. 2nd ed. London: Mosby; 2003. p. 905-12. González E, Martin KJ. Bone and mineral metabolism in chronic renal failure. En: Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive clinical nephrology. 2nd ed. London: Mosby; 2004. p. 878-85.

18. ✔ 19. • ✔

20. ✔ 21. • ✔ 22. ✔ 23. ✔ 24. •• ✔ 25. ✔ 26. ✔ 27. ✔ 28. • ✔ 29. ✔ 30. ✔ 31. ✔