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Intérêt de l'anti-interleukine-5 dans le traitement du syndrome hyperéosinophile et des maladies allergiques
Revue française d’allergologie et d’immunologie clinique 46 (2006) 257–260 http://france.elsevier.com/direct/REVCLI/
Intérêt de l’anti-interleukine-5 dans le traitement du syndrome hyperéosinophile et des maladies allergiques The interest of anti-interleukin-5 in the treatment of the hypereosinophilic syndrome and allergic diseases S. Pouwels-Fry, B. Wallaert * Service de pneumologie et immunoallergologie, clinique des maladies respiratoires, hôpital A.-Calmette, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France Reçu le 14 janvier 2006 ; accepté le 18 janvier 2006 Disponible sur internet le 13 mars 2006
Résumé Le syndrome hyperéosinophilique, l’asthme et d’autres maladies allergiques sont caractérisés par une prolifération et/ou une activation des polynucléaires éosinophiles dont la production, la maturation et l’activation sont médiées par l’interleukine-5 (IL-5). Ces dernières années, plusieurs thérapeutiques à activité anti-IL-5, visant à réguler l’activité des éosinophiles, ont été développées et évaluées. Les études cliniques sont peu nombreuses. Deux molécules, le STI-571 et le SB-240563 ont montré des résultats intéressants en phase I/II dans le syndrome hyperéosinophile avec amélioration des paramètres cliniques et biologiques. Une étude de phase III est actuellement en cours pour le SB-240563 dans cette pathologie. Dans l’asthme, malgré une réduction significative de l’infiltration éosinophile sanguine et tissulaire, aucune molécule n’a fait la preuve d’un bénéfice clinique. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The hypereosinophilic syndrome, and asthma and other allergic diseases are characterized by a proliferation and/or activation of polynuclear eosinophils, the production, maturation and activation of which are mediated by interleukin-5 (IL-%). In recent years, several preparations having anti-IL5 activity, aimed at regulating the activity of eosinophils, have been developed and evaluated. Still, there have been few clinical studies. Two molecules, STI-571 and SB-240563 have been found to have interesting results in phase I/II studies in the hypereosinophilic syndrome, with amelioration of clinical and biological parameters. One phase III study of SB-240563 in this condition is presently underway. In asthma, in spite of a significant reduction of infiltration of eosinophils in the blood and tissues, no molecule has as yet shown clinical benefit. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Syndrome hyperéosinophile ; Maladies allergiques ; Éosinophile ; Interleukine-5 ; Asthme Keywords: Hypereosinophilic syndrome; Allergy; Eosinophils; Interleukin-5; Asthma
Le syndrome hyperéosinophilique et les maladies allergiques ont des caractéristiques cliniques et physiopathologiques très différentes. Cependant, dans toutes ces pathologies, l’éosinophile est la principale cellule inflammatoire circulante et tissulaire. Ces dernières années ont vu le développement de mo-
* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Wallaert).
0335-7457E/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.allerg.2006.01.033
lécules visant à réguler la production et l’activation des polynucléaires éosinophiles. 1. IL-5 et anti-IL-5 L’interleukine-5 (IL-5) est une cytokine découverte dans les années 1970. Son rôle paraît clairement identifié dans la pathogénie des maladies allergiques. Il s’agit d’une glycoprotéine ho-
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Tableau 1 Caractéristiques des différentes molécules à activité anti-IL-5 YM-976 Fonction
Modalité d’administration
Inhibiteur sélectif de phosphodiestérase de type 4 Voie orale
STI-571 (imatinib mésylate) Inhibiteur de tyrosine kinase Voie orale
modimérique de 40 à 45 000 daltons, composée de 115 acides aminés chez l’homme. Le gène codant pour l’IL-5 est situé sur le bras court du chromosome 5. L’IL-5 est principalement produite par les lymphocytes T-helper activés (de profil Th 2 dans l’asthme) et les mastocytes. L’IL-5 a de nombreuses activités biologiques ayant comme cible principale le polynucléaire éosinophile. L’IL-5 entraîne la croissance et la différenciation, le relargage des polynucléaires éosinophiles à partir de la moelle osseuse. Elle est responsable de l’activation des cellules éosinophiles en augmentant leurs capacités fonctionnelles comme la lyse des cellules tumorales, en augmentant l’expression des récepteurs de surface, en augmentant la sécrétion d’anion superoxyde. De plus, l’IL-5 augmente la survie des éosinophiles et stimule la dégranulation cellulaire avec libération des protéines spécifiques de l’éosinophile telle l’ECP (eosinophil cationic protein), la MBP (major basic protein) ou l’EDN (eosinophil derived neurotoxin). Lors de la réaction inflammatoire, l’IL-5 est responsable du chimiotactisme des éosinophiles sur le site inflammatoire. Enfin, l’IL-5 est capable de stimuler la prolifération ainsi que la différenciation des lymphocytes B [1]. Le rôle central de l’IL-5 dans la production et l’activation des éosinophiles a contribué au développement de thérapeutiques ciblées visant à réguler l’activité des polynucléaires éosinophiles. Plusieurs molécules ayant une activité anti-IL-5 ont été développées depuis une dizaine d’années (Tableau 1). Il existe des molécules inhibitrices des tyrosines kinases, des antiphosphodiestérases de type 4 et des anticorps monoclonaux bloquant la liaison de l’IL-5 à son récepteur. Le SB-240563 (mépolizumab) est un anticorps monoclonal entièrement humanisé développé à partir d’un antigène de souris, contrairement au SCH-55700 qui est un anticorps monoclonal humanisé développé à partir d’une immunoglobuline G4 kappa de rat à laquelle ont été ajoutés des sites de reconnaissance antigénique pour l’IL-5 humaine. 2. Les données expérimentales L’ensemble des molécules à activité anti-IL-5 ont fait l’objet d’études expérimentales confirmant l’effet biologique de réduction de l’éosinophilie circulante et de l’infiltration tissulaire par les éosinophiles. L’YM-976 diminue l’infiltration pulmonaire par les éosinophiles chez le rat et la souris, notamment après administrations répétées de la molécule [2]. Chez le cochon d’inde, l’YM-976 inhibe l’hyperréactivité bronchique induite par un antigène par un effet anti-inflammatoire [3].
SB-240563 (mépolizumab) Bloque la liaison de l’IL-5 sur la chaîne alpha de son récepteur Voie intraveineuse
SCH-55700
YM-90709
In vitro bloque la liaison de l’IL-5 sur la chaîne alpha de son récepteur Voie intraveineuse
Antagoniste du récepteur de l’IL-5 Voie intraveineuse
Le SCH-55700 inhibe l’infiltration pulmonaire par les éosinophiles dans des modèles de souris allergiques. Chez le cochon d’inde, il inhibe l’afflux d’éosinophiles dans le poumon ainsi que l’hyperréactivité bronchique. Chez le singe cynomolgus, une dose unique de SCH-55700 bloque l’éosinophilie pulmonaire suite à une exposition allergénique pour une durée de six mois [4]. L’YM-90709 injecté à des rats et des souris, sensibilisés par de l’ovalbumine, inhibe l’afflux de lymphocytes et d’éosinophiles au niveau des voies aériennes sans entraîner de leucopénie périphérique [5,6]. Le mépolizumab est un inhibiteur direct de l’IL-5. Il s’agit d’un anticorps monoclonal de type IgG kappa entièrement humanisé, développé par des techniques de biologie moléculaire à partir d’un anticorps murin. Le mépolizumab bloque spécifiquement la liaison de l’IL-5 sur la chaîne alpha de son récepteur exprimé à la surface du polynucléaire éosinophile [7]. Par ce biais, l’éosinophilie sanguine diminue ainsi que l’infiltration tissulaire. Les premiers essais ont démontré que l’administration d’un anticorps monoclonal anti-IL-5 chez des souris et des primates diminuait l’infiltration des voies aériennes par les éosinophiles et empêchait le développement d’une hyperréactivité bronchique [8,9]. Ces données étaient en faveur d’une action de l’anticorps monoclonal anti-IL-5 sur la phase tardive de la maladie asthmatique. De plus, elles soulignaient le probable rôle majeur du taux d’éosinophiles et d’IL-5 dans l’entretien d’une inflammation chronique des voies aériennes chez les patients asthmatiques. Les études précliniques pour le mépolizumab ont été menées chez le singe cynomolgus car la molécule ne reconnaît que l’IL-5 des primates. Après induction d’une hyperréactivité bronchique par inhalation de l’antigène Ascaris suum, les singes bénéficiaient de l’administration de mépolizumab par voie intraveineuse. Les résultats montrent une diminution du taux d’éosinophiles circulants, une diminution du taux d’éosinophiles tissulaires. En revanche, il n’y a aucune action sur l’hyperréactivité bronchique. La tolérance était bonne, aucun effet indésirable majeur n’était rapporté autant après administration d’une dose unique qu’après administration de doses répétées. Aucune immunisation n’a été mise en évidence [7]. 3. Les études cliniques Les études cliniques réalisées dans les maladies inflammatoires à éosinophiles sont actuellement peu nombreuses. 3.1. Le syndrome hyperéosinophile La physiopathologie du syndrome hyperéosinophilique est actuellement mal connue. Le diagnostic est porté sur l’associa-
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tion des critères suivants : hyperéosinophilie supérieure à 1500/mm3 depuis plus de six mois, absence d’autre cause d’hyperéosinophilie (éliminant notamment une allergie, une parasitose) et une atteinte viscérale pouvant toucher le cœur, la peau, le système nerveux central et périphérique, le poumon et le tractus digestif [10]. Dans tous les organes touchés, il existe une infiltration tissulaire majeure par des éosinophiles [11]. Les produits de dégranulation des éosinophiles, ECP, EDN MBP, pourraient participer à la constitution des lésions viscérales [12]. L’évolution naturelle est dans la plupart des cas fatale. Les différents traitements utilisés ont pour but de diminuer l’atteinte viscérale en essayant de contrôler l’éosinophilie sanguine et tissulaire. Actuellement, la corticothérapie est le traitement le plus utilisé à des doses relativement élevées (environ 20 mg par jour) [13–15]. Le STI-571, déjà commercialisé dans le cadre du traitement de la leucémie myéloïde chronique, a été évalué dans le syndrome hyperéosinophilique. Cinq patients ont été traités pendant un mois à raison d’une prise quotidienne. Chez quatre patients le taux d’éosinophiles a chuté et la symptomatologie clinique s’est améliorée. Ces patients étaient tous de sexe masculin et étaient porteurs d’une mutation génétique codant pour une tyrosine kinase [13]. Le SCH-55700 a également été évalué dans cette pathologie : il s’agit d’un essai de phase I/II avec administration d’une dose unique chez quatre patients, puis évaluation clinique et biologique. Devant une franche amélioration des symptômes associée à une réduction du taux d’éosinophiles chez deux patients, le traitement a été poursuivi chez ces deux sujets à raison d’une dose mensuelle pendant cinq mois. La tolérance était bonne. Les résultats sont encourageants mais nécessitent des études complémentaires [16]. Plusieurs essais de phase I/II menés avec le mépolizumab chez des patients atteints de syndrome hyperéosinophilique avec hyperéosinophilie importante (10 à 41 %), ont montré une diminution du taux d’éosinophiles dès la première injection sans modification du taux de leucocytes et une amélioration rapide des symptômes appuyée par les questionnaires de qualité de vie 17. In vitro, après injection de plusieurs doses de mépolizumab, les lymphocytes T évoluaient vers un profil Th 1 avec sécrétion d’interleukine-2, d’interféron gamma, de TNF alpha [18]. Une étude de phase III est actuellement en cours afin d’en évaluer l’efficacité. 3.2. La dermatite atopique Dans la dermatite atopique, le mépolizumab n’a pas fait la preuve de son efficacité contre placebo dans un essai de phase III. Les patients ne présentaient pas d’amélioration clinique en dépit d’une réduction significative du taux d’éosinophiles circulants [19]. 3.3. L’œsophagite à éosinophiles L’œsophagite à éosinophiles est une entité de découverte récente. Les patients porteurs d’une œsophagite à éosinophiles ont une symptomatologie mimant un reflux gastro-œsophagien résistant à un traitement maximal parfois associé à une dyspha-
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gie avec impaction alimentaire. L’interrogatoire retrouve souvent une allergie alimentaire et/ou respiratoire associée (tests cutanés et IgE spécifiques à l’appui). L’endoscopie digestive met en évidence un aspect caractéristique avec présence d’anneaux concentriques avec sténose serrée associés à des sillons linéaires multiples plus ou moins longs et plus ou moins nombreux pouvant dessiner un aspect de pavage. Les biopsies multiétagées retrouvent une infiltration dense à éosinophiles sur toute la hauteur de la muqueuse œsophagienne. Le traitement à l’heure actuelle repose sur les antileucotriènes et les dilatations œsophagiennes perendoscopiques. Un seul cas à notre connaissance a bénéficié de l’administration de mépolizumab dans un essai de phase I/II avec nette amélioration clinique, diminution de l’infiltration muqueuse par les éosinophiles objectivée par les biopsies œsophagiennes [17]. 3.4. L’asthme Dans l’asthme, le SCH-55700 a été évalué dans une étude de phase I/II multicentrique, en double insu, randomisée contre placebo chez des patients porteurs d’un asthme sévère persistant avec corticothérapie inhalée à forte dose et/ou une corticothérapie orale. Les résultats montrent une diminution de l’éosinophilie circulante avec un délai avant réascension du taux d’éosinophiles qui est dose dépendant, une discrète amélioration du VEMS mais non significative par rapport au placebo. La tolérance est bonne. Des études complémentaires sont nécessaires afin d’évaluer l’intérêt de cette molécule dans l’asthme [20]. Le mépolizumab entraîne comme dans les autres pathologies une réduction significative de l’éosinophilie sanguine par rapport au placebo, associée à une diminution durable (30 jours après l’injection) des éosinophiles présents dans l’expectoration. En revanche, et de façon surprenante, aucun effet significatif n’est observé sur l’hyperréactivité bronchique provoquée par l’histamine, ni sur la phase tardive de l’asthme [21]. Une autre étude a mis en évidence que, malgré une réduction significative de l’éosinophilie sanguine, le mépolizumab n’entraîne qu’une diminution de 55 % des éosinophiles dans la muqueuse bronchique et de 52 % dans la moelle osseuse. Dans cette étude à nouveau, aucun effet significatif n’est observé sur l’hyperréactivité bronchique, le VEMS ou le débit expiratoire de pointe [22]. Aucune étude clinique n’a été retrouvée dans la littérature concernant le YM-976, ni le YM-90709. 4. Conclusion Si l’éosinophile est une cellule clé de la réaction inflammatoire des maladies inflammatoires à éosinophiles, il est important de constater que la réduction, voire l’abolition de l’infiltration éosinophile ne s’accompagne pas nécessairement d’une amélioration clinique. Si les résultats sont prometteurs dans le syndrome hyperéosinophile, son efficacité dans l’asthme et les maladies allergiques est décevante.
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Intérêt de l’anti-interleukine-5 dans le traitement du syndrome hyperéosinophile et des maladies allergiques The interest of anti-interleukin-5 in the treatment of the hypereosinophilic syndrome and allergic diseases S. Pouwels-Fry, B. Wallaert * Service de pneumologie et immunoallergologie, clinique des maladies respiratoires, hôpital A.-Calmette, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France Reçu le 14 janvier 2006 ; accepté le 18 janvier 2006 Disponible sur internet le 13 mars 2006
Résumé Le syndrome hyperéosinophilique, l’asthme et d’autres maladies allergiques sont caractérisés par une prolifération et/ou une activation des polynucléaires éosinophiles dont la production, la maturation et l’activation sont médiées par l’interleukine-5 (IL-5). Ces dernières années, plusieurs thérapeutiques à activité anti-IL-5, visant à réguler l’activité des éosinophiles, ont été développées et évaluées. Les études cliniques sont peu nombreuses. Deux molécules, le STI-571 et le SB-240563 ont montré des résultats intéressants en phase I/II dans le syndrome hyperéosinophile avec amélioration des paramètres cliniques et biologiques. Une étude de phase III est actuellement en cours pour le SB-240563 dans cette pathologie. Dans l’asthme, malgré une réduction significative de l’infiltration éosinophile sanguine et tissulaire, aucune molécule n’a fait la preuve d’un bénéfice clinique. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The hypereosinophilic syndrome, and asthma and other allergic diseases are characterized by a proliferation and/or activation of polynuclear eosinophils, the production, maturation and activation of which are mediated by interleukin-5 (IL-%). In recent years, several preparations having anti-IL5 activity, aimed at regulating the activity of eosinophils, have been developed and evaluated. Still, there have been few clinical studies. Two molecules, STI-571 and SB-240563 have been found to have interesting results in phase I/II studies in the hypereosinophilic syndrome, with amelioration of clinical and biological parameters. One phase III study of SB-240563 in this condition is presently underway. In asthma, in spite of a significant reduction of infiltration of eosinophils in the blood and tissues, no molecule has as yet shown clinical benefit. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Syndrome hyperéosinophile ; Maladies allergiques ; Éosinophile ; Interleukine-5 ; Asthme Keywords: Hypereosinophilic syndrome; Allergy; Eosinophils; Interleukin-5; Asthma
Le syndrome hyperéosinophilique et les maladies allergiques ont des caractéristiques cliniques et physiopathologiques très différentes. Cependant, dans toutes ces pathologies, l’éosinophile est la principale cellule inflammatoire circulante et tissulaire. Ces dernières années ont vu le développement de mo-
* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Wallaert).
0335-7457E/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.allerg.2006.01.033
lécules visant à réguler la production et l’activation des polynucléaires éosinophiles. 1. IL-5 et anti-IL-5 L’interleukine-5 (IL-5) est une cytokine découverte dans les années 1970. Son rôle paraît clairement identifié dans la pathogénie des maladies allergiques. Il s’agit d’une glycoprotéine ho-
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Tableau 1 Caractéristiques des différentes molécules à activité anti-IL-5 YM-976 Fonction
Modalité d’administration
Inhibiteur sélectif de phosphodiestérase de type 4 Voie orale
STI-571 (imatinib mésylate) Inhibiteur de tyrosine kinase Voie orale
modimérique de 40 à 45 000 daltons, composée de 115 acides aminés chez l’homme. Le gène codant pour l’IL-5 est situé sur le bras court du chromosome 5. L’IL-5 est principalement produite par les lymphocytes T-helper activés (de profil Th 2 dans l’asthme) et les mastocytes. L’IL-5 a de nombreuses activités biologiques ayant comme cible principale le polynucléaire éosinophile. L’IL-5 entraîne la croissance et la différenciation, le relargage des polynucléaires éosinophiles à partir de la moelle osseuse. Elle est responsable de l’activation des cellules éosinophiles en augmentant leurs capacités fonctionnelles comme la lyse des cellules tumorales, en augmentant l’expression des récepteurs de surface, en augmentant la sécrétion d’anion superoxyde. De plus, l’IL-5 augmente la survie des éosinophiles et stimule la dégranulation cellulaire avec libération des protéines spécifiques de l’éosinophile telle l’ECP (eosinophil cationic protein), la MBP (major basic protein) ou l’EDN (eosinophil derived neurotoxin). Lors de la réaction inflammatoire, l’IL-5 est responsable du chimiotactisme des éosinophiles sur le site inflammatoire. Enfin, l’IL-5 est capable de stimuler la prolifération ainsi que la différenciation des lymphocytes B [1]. Le rôle central de l’IL-5 dans la production et l’activation des éosinophiles a contribué au développement de thérapeutiques ciblées visant à réguler l’activité des polynucléaires éosinophiles. Plusieurs molécules ayant une activité anti-IL-5 ont été développées depuis une dizaine d’années (Tableau 1). Il existe des molécules inhibitrices des tyrosines kinases, des antiphosphodiestérases de type 4 et des anticorps monoclonaux bloquant la liaison de l’IL-5 à son récepteur. Le SB-240563 (mépolizumab) est un anticorps monoclonal entièrement humanisé développé à partir d’un antigène de souris, contrairement au SCH-55700 qui est un anticorps monoclonal humanisé développé à partir d’une immunoglobuline G4 kappa de rat à laquelle ont été ajoutés des sites de reconnaissance antigénique pour l’IL-5 humaine. 2. Les données expérimentales L’ensemble des molécules à activité anti-IL-5 ont fait l’objet d’études expérimentales confirmant l’effet biologique de réduction de l’éosinophilie circulante et de l’infiltration tissulaire par les éosinophiles. L’YM-976 diminue l’infiltration pulmonaire par les éosinophiles chez le rat et la souris, notamment après administrations répétées de la molécule [2]. Chez le cochon d’inde, l’YM-976 inhibe l’hyperréactivité bronchique induite par un antigène par un effet anti-inflammatoire [3].
SB-240563 (mépolizumab) Bloque la liaison de l’IL-5 sur la chaîne alpha de son récepteur Voie intraveineuse
SCH-55700
YM-90709
In vitro bloque la liaison de l’IL-5 sur la chaîne alpha de son récepteur Voie intraveineuse
Antagoniste du récepteur de l’IL-5 Voie intraveineuse
Le SCH-55700 inhibe l’infiltration pulmonaire par les éosinophiles dans des modèles de souris allergiques. Chez le cochon d’inde, il inhibe l’afflux d’éosinophiles dans le poumon ainsi que l’hyperréactivité bronchique. Chez le singe cynomolgus, une dose unique de SCH-55700 bloque l’éosinophilie pulmonaire suite à une exposition allergénique pour une durée de six mois [4]. L’YM-90709 injecté à des rats et des souris, sensibilisés par de l’ovalbumine, inhibe l’afflux de lymphocytes et d’éosinophiles au niveau des voies aériennes sans entraîner de leucopénie périphérique [5,6]. Le mépolizumab est un inhibiteur direct de l’IL-5. Il s’agit d’un anticorps monoclonal de type IgG kappa entièrement humanisé, développé par des techniques de biologie moléculaire à partir d’un anticorps murin. Le mépolizumab bloque spécifiquement la liaison de l’IL-5 sur la chaîne alpha de son récepteur exprimé à la surface du polynucléaire éosinophile [7]. Par ce biais, l’éosinophilie sanguine diminue ainsi que l’infiltration tissulaire. Les premiers essais ont démontré que l’administration d’un anticorps monoclonal anti-IL-5 chez des souris et des primates diminuait l’infiltration des voies aériennes par les éosinophiles et empêchait le développement d’une hyperréactivité bronchique [8,9]. Ces données étaient en faveur d’une action de l’anticorps monoclonal anti-IL-5 sur la phase tardive de la maladie asthmatique. De plus, elles soulignaient le probable rôle majeur du taux d’éosinophiles et d’IL-5 dans l’entretien d’une inflammation chronique des voies aériennes chez les patients asthmatiques. Les études précliniques pour le mépolizumab ont été menées chez le singe cynomolgus car la molécule ne reconnaît que l’IL-5 des primates. Après induction d’une hyperréactivité bronchique par inhalation de l’antigène Ascaris suum, les singes bénéficiaient de l’administration de mépolizumab par voie intraveineuse. Les résultats montrent une diminution du taux d’éosinophiles circulants, une diminution du taux d’éosinophiles tissulaires. En revanche, il n’y a aucune action sur l’hyperréactivité bronchique. La tolérance était bonne, aucun effet indésirable majeur n’était rapporté autant après administration d’une dose unique qu’après administration de doses répétées. Aucune immunisation n’a été mise en évidence [7]. 3. Les études cliniques Les études cliniques réalisées dans les maladies inflammatoires à éosinophiles sont actuellement peu nombreuses. 3.1. Le syndrome hyperéosinophile La physiopathologie du syndrome hyperéosinophilique est actuellement mal connue. Le diagnostic est porté sur l’associa-
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tion des critères suivants : hyperéosinophilie supérieure à 1500/mm3 depuis plus de six mois, absence d’autre cause d’hyperéosinophilie (éliminant notamment une allergie, une parasitose) et une atteinte viscérale pouvant toucher le cœur, la peau, le système nerveux central et périphérique, le poumon et le tractus digestif [10]. Dans tous les organes touchés, il existe une infiltration tissulaire majeure par des éosinophiles [11]. Les produits de dégranulation des éosinophiles, ECP, EDN MBP, pourraient participer à la constitution des lésions viscérales [12]. L’évolution naturelle est dans la plupart des cas fatale. Les différents traitements utilisés ont pour but de diminuer l’atteinte viscérale en essayant de contrôler l’éosinophilie sanguine et tissulaire. Actuellement, la corticothérapie est le traitement le plus utilisé à des doses relativement élevées (environ 20 mg par jour) [13–15]. Le STI-571, déjà commercialisé dans le cadre du traitement de la leucémie myéloïde chronique, a été évalué dans le syndrome hyperéosinophilique. Cinq patients ont été traités pendant un mois à raison d’une prise quotidienne. Chez quatre patients le taux d’éosinophiles a chuté et la symptomatologie clinique s’est améliorée. Ces patients étaient tous de sexe masculin et étaient porteurs d’une mutation génétique codant pour une tyrosine kinase [13]. Le SCH-55700 a également été évalué dans cette pathologie : il s’agit d’un essai de phase I/II avec administration d’une dose unique chez quatre patients, puis évaluation clinique et biologique. Devant une franche amélioration des symptômes associée à une réduction du taux d’éosinophiles chez deux patients, le traitement a été poursuivi chez ces deux sujets à raison d’une dose mensuelle pendant cinq mois. La tolérance était bonne. Les résultats sont encourageants mais nécessitent des études complémentaires [16]. Plusieurs essais de phase I/II menés avec le mépolizumab chez des patients atteints de syndrome hyperéosinophilique avec hyperéosinophilie importante (10 à 41 %), ont montré une diminution du taux d’éosinophiles dès la première injection sans modification du taux de leucocytes et une amélioration rapide des symptômes appuyée par les questionnaires de qualité de vie 17. In vitro, après injection de plusieurs doses de mépolizumab, les lymphocytes T évoluaient vers un profil Th 1 avec sécrétion d’interleukine-2, d’interféron gamma, de TNF alpha [18]. Une étude de phase III est actuellement en cours afin d’en évaluer l’efficacité. 3.2. La dermatite atopique Dans la dermatite atopique, le mépolizumab n’a pas fait la preuve de son efficacité contre placebo dans un essai de phase III. Les patients ne présentaient pas d’amélioration clinique en dépit d’une réduction significative du taux d’éosinophiles circulants [19]. 3.3. L’œsophagite à éosinophiles L’œsophagite à éosinophiles est une entité de découverte récente. Les patients porteurs d’une œsophagite à éosinophiles ont une symptomatologie mimant un reflux gastro-œsophagien résistant à un traitement maximal parfois associé à une dyspha-
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gie avec impaction alimentaire. L’interrogatoire retrouve souvent une allergie alimentaire et/ou respiratoire associée (tests cutanés et IgE spécifiques à l’appui). L’endoscopie digestive met en évidence un aspect caractéristique avec présence d’anneaux concentriques avec sténose serrée associés à des sillons linéaires multiples plus ou moins longs et plus ou moins nombreux pouvant dessiner un aspect de pavage. Les biopsies multiétagées retrouvent une infiltration dense à éosinophiles sur toute la hauteur de la muqueuse œsophagienne. Le traitement à l’heure actuelle repose sur les antileucotriènes et les dilatations œsophagiennes perendoscopiques. Un seul cas à notre connaissance a bénéficié de l’administration de mépolizumab dans un essai de phase I/II avec nette amélioration clinique, diminution de l’infiltration muqueuse par les éosinophiles objectivée par les biopsies œsophagiennes [17]. 3.4. L’asthme Dans l’asthme, le SCH-55700 a été évalué dans une étude de phase I/II multicentrique, en double insu, randomisée contre placebo chez des patients porteurs d’un asthme sévère persistant avec corticothérapie inhalée à forte dose et/ou une corticothérapie orale. Les résultats montrent une diminution de l’éosinophilie circulante avec un délai avant réascension du taux d’éosinophiles qui est dose dépendant, une discrète amélioration du VEMS mais non significative par rapport au placebo. La tolérance est bonne. Des études complémentaires sont nécessaires afin d’évaluer l’intérêt de cette molécule dans l’asthme [20]. Le mépolizumab entraîne comme dans les autres pathologies une réduction significative de l’éosinophilie sanguine par rapport au placebo, associée à une diminution durable (30 jours après l’injection) des éosinophiles présents dans l’expectoration. En revanche, et de façon surprenante, aucun effet significatif n’est observé sur l’hyperréactivité bronchique provoquée par l’histamine, ni sur la phase tardive de l’asthme [21]. Une autre étude a mis en évidence que, malgré une réduction significative de l’éosinophilie sanguine, le mépolizumab n’entraîne qu’une diminution de 55 % des éosinophiles dans la muqueuse bronchique et de 52 % dans la moelle osseuse. Dans cette étude à nouveau, aucun effet significatif n’est observé sur l’hyperréactivité bronchique, le VEMS ou le débit expiratoire de pointe [22]. Aucune étude clinique n’a été retrouvée dans la littérature concernant le YM-976, ni le YM-90709. 4. Conclusion Si l’éosinophile est une cellule clé de la réaction inflammatoire des maladies inflammatoires à éosinophiles, il est important de constater que la réduction, voire l’abolition de l’infiltration éosinophile ne s’accompagne pas nécessairement d’une amélioration clinique. Si les résultats sont prometteurs dans le syndrome hyperéosinophile, son efficacité dans l’asthme et les maladies allergiques est décevante.
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