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Intérêt pronostique et prédictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des mélanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1
G Model
MEDNUC-1169; No. of Pages 7 Me´decine Nucle´aire xxx (2020) xxx–xxx
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Article original
Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1 Prognostic and predictive interest of 18F-FDG PET/CT in the initial assessment of stage IIIB-C-D and IV patients with melanoma before anti-PD-1 immunotherapy J.-C. Se´bille a,*, T. Eugene a, T. Carlier a,b, F. Kraeber-Bodere a,b, C. Bailly a,b, A. Khammari c, B. Dreno c, C. Bodet-Milin a,b a
Department of nuclear medicine, CHU Nantes, 1, place Alexis Ricordeau, 44000 Nantes, France CRCINA, Inserm, CNRS, universite´ d’Angers, universite´ de Nantes, 49035 Angers, France c CRCINA, CIC1413, department of dermatology, universite´ Nantes, CHU Nantes, 44035 Nantes, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 30 septembre 2019 Accepte´ le 18 de´cembre 2019 Disponible sur Internet le xxx
Introduction. – L’ave`nement des immunothe´rapies par inhibition des points de controˆle a profonde´ment modifie´ le pronostic des patients atteints de me´lanomes me´tastatiques. L’objectif de notre e´tude e´tait d’e´valuer les performances pronostiques de la TEP-TDM au 18FDG du bilan d’extension initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV. Mate´riel et me´thodes. – Nous avons inclus re´trospectivement 57 patients ayant be´ne´ficie´ d’une TEP-TDM au 18FDG avant introduction d’une immunothe´rapie par anti-PD-1. Les parame`tres extraits e´taient la SUV max, la SUV peak, le MTV et le TLG de la le´sion la plus fixante (MTV LM, TLG LM), ainsi que le MTV et le TLG total, obtenus par segmentation adaptative. Les parame`tres TEP-TDM au 18FDG ont e´te´ dichotomise´s en utilisant le seuil optimal mesure´ selon l’aire sous la courbe dans les courbes ROC (Receiver Operation Characteristic). Ces parame`tres ont e´te´ e´value´s a` l’aide d’un mode`le de Cox. Les analyses de survie globale et sans progression ont e´te´ re´alise´es a` l’aide du mode`le de Kaplan Meier. Re´sultat. – Le suivi me´dian e´tait de 25,4 mois, 38 patients avaient progresse´ ou re´cidive´, parmi lesquels 20 e´taient de´ce´de´s. Un TLG LM > 132,59 (p = 0,0011), un MTV total > 12 cm3 (p = 0,0139) et un TLG total > 94,17 (p = 0,0084) e´taient significativement associe´s a` une survie sans progression moins longue. Un TLG LM > 145,92 (p = 0,0062), un MTV total > 10,16 cm3 (p = 0,0051) et une disse´mination me´tastatique > 2 organes (p = 0,0001) e´taient associe´s a` une survie globale plus courte. Discussion. – Nous confirmons l’inte´reˆt pronostique potentiel de la TEP-TDM au 18FDG avant immunothe´rapie des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV sur la survie sans progression et la survie globale. La combinaison de ces marqueurs me´taboliques refle´tant la charge tumorale a` des facteurs pronostiques clinicobiologiques pourrait permettre d’identifier pre´cocement les patients a` haut risque d’e´chec des anti-PD-1.
C 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s.
Mots cle´s : Immunothe´rapie Me´lanome TEP-TDM 18FDG Valeur pronostique
A B S T R A C T
Keywords: Immunotherapy Melanoma FDG PET/CT Prognostic value
Purpose. – The advent of immunotherapy by checkpoint inhibitor has profoundly changed the prognosis of patients with metastatic melanoma. The objective of our study was to evaluate the prognostic and predictive performance of 18F-FDG PET/CT of the initial extension assessment of stage IIIB-C-D and IV melanomas. Methods. – We retrospectively included 57 patients who had 18F-FDG PET/CT prior to the introduction of anti-PD-1 immunotherapy. The parameters extracted were SUVmax, SUV peak, MTV and TLG of the
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-C. Se´bille). https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003 C 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s. 0928-1258/
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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lesion with highest uptake (MTV LM, TLG LM), as well as MTV total and TLG total, obtained by adaptive segmentation. The18F-FDG PET/CT were dichotomized using the optimal threshold measured according to the area under the curve in the ROC (Receiver Operation Characteristic) curves. These parameters were evaluated using a Cox model. Overall survival and progression-free survival analyses were performed using the Kaplan Meier model. Results. – The median follow-up was 25.4 months, 38 patients had progressed or recurred, and 20 patients had died. TLG LM > 132.59 (P = 0.0011), MTV total > 12 cm3 (P = 0.0139), and TLG > 94.17 (P = 0.0084) were significantly associated with a shorter progression-free survival. TLG LM > 145.92 (P = 0.0062), MTV total > 10.16 cm3 (P = 0.0051), and a metastatic spread > 2 organs (P = 0.0001) were associated with a shorter overall survival. Conclusion. – We confirm the potential prognostic interest of PET-TDM at 18FDG before immunotherapy of stage IIIB-C-D and IV melanomas on progression-free survival and overall survival. The combination of these metabolic markers reflecting tumor burden with clinical and biological prognostic factors could allow early identification of patients at high risk of anti-PD-1 failure.
C 2020 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Le me´lanome se situe au 9e rang des cancers tous sexes confondus en France en 2018 [1]. Il fait partie des cancers solides ayant eu la plus forte augmentation d’incidence et de mortalite´ ces 20 dernie`res anne´es, son incidence est passe´e chez l’homme de 2,5/100 000 par an en 1980 a` 10,8/100 000 par an en 2012 et de 4,0/100 000 par an en 1980 a` 11,0/100 000 par an en 2012 chez la femme [2]. On estime a` 15 513 le nombre de nouveaux cas de me´lanomes et a` 1975 le nombre de de´ce`s en 2018 en France me´tropolitaine. A` ce jour, la prise en charge en premie`re ligne de traitement est oriente´e de`s le diagnostic vers une se´lection des patients en fonction de l’existence ou non d’une mutation V600 de BRAF de la tumeur [3]. L’alternative en premie`re ligne est l’immunothe´rapie par inhibition des points de controˆle (ICI). L’immunothe´rapie par inhibition des points de controˆle a permis une re´volution dans le traitement des me´lanomes, avec des taux de re´ponses objectives de l’ordre de 45 % chez les patients traite´s par anti-PD-1 [4,5]. Malgre´ ces re´sultats spectaculaires, certains patients ne tirent aucun be´ne´fice de ces traitements, tandis que d’autres rechutent tre`s rapidement. De plus, les traitements par ICI ge´ne`rent des effets inde´sirables lie´s a` l’immunite´ (IRAES), parfois se´ve`res, chez environ 35 % des patients [6]. L’identification pre´coce des patients non re´pondeurs ou les plus a` risque de rechute permettrait de mieux se´lectionner les patients candidats a` ces traitements, de proposer des associations the´rapeutiques les plus adapte´es pour lesquelles les chances et dure´e de re´ponse seraient plus importantes et d’e´viter un traitement potentiellement peu efficace et toxique chez certains patients. A` ce jour, il n’existe pas de score clinicobiologique, ni de biomarqueurs permettant de stratifier la population de me´lanomes me´tastatiques en fonction de leur risque pronostique. Aujourd’hui en France, la TEP-TDM au 18FDG est recommande´e afin de re´aliser le bilan d’extension initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV, ainsi que dans le bilan des re´cidives ganglionnaires ou a` distance [3]. Les informations apporte´es par l’imagerie morpho-fonctionnelle sont de plus en plus pre´cises. Si la TEP-TDM au 18FDG renseigne le clinicien sur l’extension et la cartographie in vivo de la maladie, des informations sur l’activite´ me´tabolique et volumique peuvent e´galement eˆtre extraites de cet examen. La TEP-TDM au 18FDG pourrait ainsi devenir un biomarqueur standardise´ et reproductible dans l’identification des populations re´pondeuses aux ICI. Les parame`tres utilise´s en routine comme la Standardized Uptake Value max (SUV max) et la SUV peak ne repre´sentent qu’une partie de l’activite´ de la tumeur. D’autres parame`tres
existent : le Metabolic Tumoral Volum (MTV) et le Total Lesion Glysosis (TLG) qui, comme le volume me´tabolique total (MTV) qui refle`te la charge tumorale et le TLG qui refle`te l’activite´ glycolytique, peuvent eˆtre obtenus au sein d’une le´sion ou de la totalite´ de l’organisme. L’objectif de notre e´tude e´tait d’e´valuer les performances pronostiques des diffe´rents parame`tres de la TEP-TDM au 18FDG du bilan d’extension initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant mise en place d’une immunothe´rapie par anti-PD-1. Nous avons e´galement cherche´ a` e´valuer l’impact pre´dictif de ces diffe´rents parame`tres sur l’obtention d’une re´ponse comple`te au cours du suivi du patient.
2. Mate´riel et me´thodes 2.1. Patients Nous avons inclus re´trospectivement 57 patients atteints de me´lanome de stade IIIC et IV selon la 8e classification AJCC [7] qui be´ne´ficiaient d’une TEP-TDM au 18FDG au bilan initial ou en rechute de leur maladie. Ces patients ont e´te´ suivis dans le service d’onco-dermatologie du CHU de Nantes entre octobre 2014 et juin 2018. Parmi les 125 patients be´ne´ficiant d’une immunothe´rapie par anti-PD-1, nous avons exclu : 45 patients qui n’avaient pas be´ne´ficie´ d’une TEP-TDM au 18FDG pre´-the´rapeutique ; 8 patients pour lesquelsla TEP-TDM au 18FDG a e´te´ re´alise´e plus de 85 jours avant l’immunothe´rapie ou plus de 3 jours apre`s le de´but de l’immunothe´rapie ; 5 patients ayant de´ja` be´ne´ficie´ d’un traitement par anti-PD-1 ; 7 patients dont le bilan d’imagerie fonctionnelle ne mettait pas en e´vidence d’anomalie significative.
2.2. Acquisition de la TEP-TDM au 18FDG Les patients devaient eˆtre a` jeun au moins 4 heures avant l’injection de 18FDG. Les images ont e´te´ re´alise´es 60 min apre`s l’injection. Une acquisition TDM a initialement e´te´ re´alise´e sans injection de produit de contraste en de´cubitus dorsal avec des came´ras Siemens Biograph mCT 40 ou 64 (Siemens Healthcare Molecular Imaging USA, Inc). Imme´diatement apre`s le scanner, l’acquisition tridimensionnelle TEP (de´tecteurs LSO) recouvrant le champ d’exploration de la TDM a e´te´ re´alise´e, de 20–30 minutes,
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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avec une dure´e variable par pas. Les images ont e´te´ reconstruites par une reconstruction ite´rative de type OP-OSEM-PSF-TOF avec 3 ite´rations et 21 sous-ensembles, associe´e avec un filtre Gaussien 3D (FWHM 4 mm). Pendant l’acquisition TEP et TDM, les patients respiraient spontane´ment. Le champ d’exploration des patients s’e´tendait du vertex aux orteils (primitif inconnu ou situe´ sur les membres infe´rieurs) et du vertex a` la racine des cuisses pour les autres patients. L’activite´ injecte´e en 18FDG e´tait de 3 MBq/kg, soit une activite´ me´diane de 221 MBq (143-334). 2.3. Interpre´tation de la TEP-TDM au 18FDG 2.3.1. Analyse visuelle L’interpre´tation tenait compte de la biodistribution normale du traceur. Tout site captant anormalement le 18FDG e´tait conside´re´ comme suspect. Lors de la classification des le´sions, une analyse par re´gion a e´te´ effectue´e, une atteinte uni ou plurifocale d’un organe ou d’un territoire ganglionnaire e´tait conside´re´e comme un site me´tastatique unique. 2.3.2. Analyse quantitative Diffe´rentes variables quantitatives ont e´te´ extraites a` partir des donne´es TEP. La SUV max a e´te´ mesure´e pour la le´sion la plus fixante, accompagne´e lorsque la le´sion le permettait de la valeur de SUV peak. Le MTV et le TLG de la le´sion la plus fixante (MTVLM et TLG LM) ainsi que le volume MTV total et le TLG total, calcule´s par la somme des MTV et des TLG des le´sions de l’ensemble de l’examen, ont e´te´ mesure´s en utilisant le logiciel OncoPlanet (Dosisoft, France). La technique de segmentation utilise´e afin de calculer les volumes fonctionnels (MTV et TLG) mettait en jeu un seuil dit « adaptatif », selon la me´thode propose´e par Vauclin et al. [8]. 2.3.3. Donne´es de suivi Les donne´es de suivi ont e´te´ recueillies dans les dossiers cliniques des patients. La re´ponse, la progression ou la re´cidive de la maladie ont e´te´ de´finies a` partir des donne´es radiologiques (crite`res RECIST 1.1 [9] ou iRECIST [10]), des donne´es de la TEPTDM au 18FDG avec comme crite`re de re´ponse me´tabolique comple`te une fixation re´siduelle infe´rieure a` celle du bruit de fond me´diastinal, des donne´es cliniques appre´cie´es dans le service de dermatologie du CHU de Nantes lors du suivi du patient, ou lorsqu’un changement de ligne the´rapeutique a e´te´ effectue´ (sans lien avec une mauvaise tole´rance ou un choix du patient). 2.3.4. Analyses statistiques Nous avons examine´ la relation entre la PFS, l’OS et les parame`tres TEP-TDM au 18FDG par la me´thode des courbes ROC afin d’obtenir la valeur seuil optimale par mesure de l’aire sous la courbe en fonction de la sensibilite´ et la spe´cificite´. La valeur pronostique des parame`tres clinicobiologiques et fonctionnels sur le temps jusqu’a` la progression, la re´cidive ou jusqu’au de´ce`s a e´te´ de´termine´e en analyse univarie´e par le mode`le de Cox. Pour les parame`tres TEP-TDM au 18FDG, l’analyse univarie´e par le mode`le de Cox a e´te´ re´alise´e en continu, mais e´galement en fonction des valeurs seuils obtenues par les courbes ROC. La survie globale a e´te´ calcule´e comme l’intervalle de temps entre la date d’introduction des anti-PD-1 et le de´ce`s quelle qu’en soit la cause. La survie sans progression a e´te´ calcule´e comme l’intervalle entre la date d’introduction des anti-PD-1 jusqu’a` la rechute ou la progression objective´e sur l’imagerie morphologique (TDM), fonctionnelle (TEP-TDM au 18FDG) ou de l’e´valuation clinique lors des consultations de suivi des patients. Les courbes de survie ont e´te´ calcule´es par la me´thode de Kaplan-Meier pour les parame`tres significatifs dans l’analyse univarie´e des variables continues et des variables dichotomise´es par les valeurs seuils obtenues par la me´thode des courbes ROC. Les tests ont e´te´ re´alise´s avec une limite
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de seuil significativite´ a` 5 % (p < 0,05). Les analyses statistiques ont e´te´ re´alise´es graˆce au logiciel MedCalc1 (v.13.3.3).
3. Re´sultats 3.1. Caracte´ristiques de la population Les caracte´ristiques ge´ne´rales de la population sont re´sume´es dans le Tableau 1. Sur les 57 patients inclus, l’aˆge me´dian lors de la re´alisation de la TEP-TDM au 18FDG e´tait de 69 ans (22–95). Il y avait 49 % d’hommes (28/57) et 51 % de femmes (29/57). Trentedeux patients (56,14 %) avaient be´ne´ficie´ d’une the´rapie ante´rieure par Dacarbazine (n = 5), Interferon (n = 17), anti-CTLA-4 (n = 7), par the´rapie cible´e anti-BRAF (n = 3) ou par vaccination anti-tumorale (n = 4). L’indice de Breslow e´tait disponible pour 43/57 avec une me´diane de 4 mm (0,45–23). Le statut BRAF e´tait disponible pour l’ensemble des patients et 25 d’entre eux pre´sentaient une mutation. La valeur de LDH lors de la re´alisation de la TEP-TDM au 18FDG disponible pour 42 patients e´tait supe´rieure a` la normale pour 16 patients (38,1 %). Le dosage de CRP a e´te´ fait pour 38 patients et e´tait supe´rieur a` la normale pour 8 patients (24 %). Les valeurs me´dianes de SUV max, de MTV LM, de TLG LM e´taient respectivement de 21,67 (2,7–151,7), de 3,87 cm3 (0,34– 1092) et de 37,35 (1,16–5837). La SUV peak e´tait mesurable pour 49,1 % des patients (28/57) avec une valeur me´diane de 15,57 [4,41–97,56]. Les valeurs me´dianes de MTV total et de TLG total e´taient respectivement de 17,29 cm3 (0,5–1099) et de 166,51 (1,16–8163). 3.2. Valeurs pronostiques des parame`tres clinicobiologiques Ces re´sultats sont re´sume´s dans le Tableau 2. Aucun des parame`tres clinicobiologiques de la population n’avait de valeur pronostique sur la survie sans progression et la survie globale. 3.3. Valeurs pronostiques des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur la PFS Les re´sultats de la valeur pronostique des diffe´rents parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur la PFS sont re´sume´s dans le Tableau 3. L’analyse univarie´e continue et dichotomise´e a montre´ la valeur pronostique sur la PFS du TLG LM (p = 0,008 et p = 0,0019), du MTV total (p = 0,013 et p = 0,017) et du TLG total (p = 0,017 et p = 0,0108). Ces parame`tres e´taient significativement associe´s a`
Tableau 1 Caracte´ristiques de la population (N = 57). Caracte´ristiques
Me´diane (min–max), n (%)
ˆ ge (anne´e) A Homme Femme Breslow (mm) (N = 43) BRAF mute´ LDH > normale (N = 42) CRP > normale (N = 38) De´ce`s Progression, re´cidive Re´ponse comple`te Premie`re ligne The´rapie ante´rieure SUV max LM SUV peak LM MTV LM TLG LM MTV total TLG total
69 (22–95) 28 (49,1) 29 (50,9) 4 (0,45–23) 25/57 (43,9) 16/42 (38,1) 9/38 (24 %) 20 (35,1) 38 (66,7) 24 (42,1) 32 (56,1) 25 (43,9) 21,67 (2,7–151,7) 15,57 (4,41–97,56) 3,87 (0,34–1092) 37,35 (1,16–5837) 17,29 (0,5–1099) 166,51 (1,16–8163)
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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Tableau 2 Valeurs pronostiques des parame`tres clinicobiologiques sur la PFS et l’OS. OS
PFS Variable Sexe Homme Femme The´rapies ante´rieures > ou = 1 0 LDH (42 pts) > Normale N CRP (38 pts) > Normale N Mutation BRAF Oui Non
HR
IC a` 95 %
p
HR
IC a` 95 %
p
1,08 1
0,57–2,05
0,813
1,12 1
0,46–2,69
0,804
1,32 1
0,69–2,51
0,392
1,24 1
0,51–2,99
0,632
1,76 1
0,78–3,99
0,1724
2,02 1
0,61–6,67
0,2478
0,81 1
0,32–2,06
0,6698
1,27 1
0,31–5,12
0,7328
1,51 1
0,65–3,47
0,671
1,13 1
0,33–3,77
0,439
Tableau 3 Valeurs pronostiques des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur la PFS. Parame`tres
SUV max MTVLM TLG LM MTV total TLG total Sites me´tastasiques Sites ganglionnaires
Variables dichotomise´es
Variables continues Hazard ratio (IC 95 %)
p
Cut-off
Hazard ratio (IC 95 %)
p
1,005 (0,99–1,015) 1,006 (0,99–1,01 1,004 (1,001–1,007) 1,002 (1,0–1,004) 1,003 (1,0–1,005) 1,2 (0,94–1,52) 1,02 (0,76–1,37)
0,320 0,389 0,008 0,013 0,017 0,129 0,864
> 30,53 > 11,5 > 132,59 > 12 > 94,17 >1 >0
1,62 2,04 2,96 2,30 2,39 2,71 1,27
0,16 0,042 0,0019 0,017 0,0108 0,0125 0,491
une meilleure PFS (Fig. 1). Pour un TLG LM > 132,59, la me´diane de PFS e´tait de 8,08 mois, tandis qu’elle e´tait de 21,5 mois pour les patients avec un TLG LM a` 132,59 (p = 0,0011). Pour un MTV total > 12, la me´diane de PFS e´tait de 11,8 mois versus 31,2 mois chez les patients pre´sentant un MTV total a` 12 (p = 0,0139). Pour un TLG total > 94,17, la me´diane de PFS e´tait de 10,2 mois, tandis qu’elle e´tait de 31,2 mois pour les patients dont le TLG total e´tait a` 94,17 (p = 0,0084).
(0,82–3,19) (1,02–4,08) (1,49–5,88) (1,16–4,58) (1,22–4,70) (1,24–5,95) (0,63–2,58)
En analyse univarie´e, parmi les variables teste´es, certains parame`tres cliniques et TEP e´taient pre´dictifs de l’obtention d’une re´ponse comple`te pendant le suivi. A` l’aide de courbes ROC, les valeurs les plus discriminantes sont : un MTV total 12 cm3 (AUC = 0,715 ; p = 0,0033) ; un TLG total 94,17 (AUC = 0,701 ; p = 0,005) ; une disse´mination de la maladie a` un organe (AUC = 0,689 ; p = 0,011).
3.4. Valeurs pronostiques des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur l’OS Les re´sultats de la valeur pronostique des diffe´rents parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur l’OS sont re´sume´s dans le Tableau 4. L’analyse univarie´e continue et dichotomise´e a montre´ la valeur pronostique sur l’OS du TLG LM (p = 0,004 et p = 0,0096), du MTV total (p = 0,0038 et p = 0,011) et de la disse´mination me´tastatique (p = 0,02 et p = 0,0004). Ces parame`tres e´taient significativement associe´s a` une meilleure OS (Fig. 2). Pour un MTV total > 10,16, la me´diane de survie e´tait de 32,1 mois, la me´diane de survie n’est pas atteinte pour les patients avec un MTV a` 10,16 (p = 0,0051). Pour les patients dont la disse´mination me´tastatique > 2 organes diffe´rents, la me´diane de survie e´tait de 11,7 mois, la me´diane de survie n’e´tait pas atteinte pour les patients avec une disse´mination a` 2 organes (p = 0,0001). Pour un TLG LM > 145,92, la me´diane de survie e´tait de 23,6 mois, elle n’e´tait pas atteinte pour les patients avec un TLG LM a` 145,92 (p = 0,0062). 3.5. Valeurs pre´dictives des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur la re´ponse the´rapeutique Nous avons e´galement cherche´ a` savoir si certains parame`tres clinicobiologiques et TEP e´taient pre´dictifs de l’obtention d’une re´ponse comple`te dans le suivi du traitement.
4. Discussion Notre e´tude a confirme´ la valeur pronostique de parame`tres me´taboliques extraits de la TEP-TDM au 18FDG pre´-the´rapeutique dans une population de patient atteints d’un me´lanome de stade III B-C-D et IV traite´s par anti-PD-1. Ainsi, le MTV total, reflet de la charge tumorale, affectait significativement l’OS et la PFS (seuil a` 10,16 cm3 et 12 cm3 respectivement), le TLG LM, reflet de l’activite´ glycolytique de la le´sion la plus fixante, affectait e´galement l’OS et la PFS (seuils respectifs a` 145,92 et 132,59) et le TLG total, reflet de l’activite´ glycolytique tumorale totale, affectait la PFS dans la population (seuil a` 94,17). La disse´mination me´tastatique affectait e´galement significativement l’OS avec un seuil a` 2 organes. La valeur pronostique du MTV total et du TLG total lors du bilan initial des patients atteints de diffe´rents cancers a de´ja` e´te´ tre`s largement e´tudie´e. Une association a e´te´ montre´e entre un MTV et/ ou un TLG faible et une meilleure survie globale et survie sans progression notamment dans les lymphomes [11], dans les cancers du sein triple ne´gatifs [12] et dans les carcinomes bronchopulmonaires non a` petites cellules localement avance´s [13]. En revanche, peu d’e´tudes sont disponibles chez les patients atteints
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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Fig. 1. Survie sans progression en fonction des diffe´rents parame`tres TEP.
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de me´lanome a` haut risque ou me´tastatique traite´s par ICI. Son et al. < [14] avaient rapporte´ la valeur pronostique du MTV total pre´-the´rapeutique sur l’OS et la PFS dans une population he´te´roge`ne en termes de stade de la maladie (7 me´lanomes in situ, 9 stades I, 16 II, 8 III et 1 IV) et de traitement. Ito et al. [15] ont montre´ la valeur pronostique du MTV total et du TLG total pre´the´rapeutique chez 142 patients porteurs de me´lanomes me´tastatiques traite´s par anti-CTLA-4 avec une valeur seuil de 27 cm3 pour le MTV total et de 78 pour le TLG total. Tre`s re´cemment, Sanli et al. [16] ont confirme´ la valeur pronostique pe´jorative d’un TLG 61,68 sur l’OS chez 34 patients traite´s en premie`re (23 patients) ou en seconde ligne (11 patients) par antiCTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Plus re´cemment encore, Seban et al. [17] ont e´galement montre´ dans une population de patients sous anti-PD-1 la valeur pronostique pe´jorative d’un MTV total > 25 cm3 sur la survie globale et la survie sans progression. Les seuils retrouve´s sont diffe´rents dans les e´tudes disponibles. L’he´te´roge´ne´ite´ des populations, les diffe´rentes me´thodes de de´termination du seuil et de segmentation peuvent expliquer cette variabilite´ des seuils. La de´termination du seuil dans l’e´tude d’Ito et al. [15] et celle de Seban et al. [17] utilisait la valeur me´diane, alors que Son et al. [14] et Sanli et al. [16] utilisaient, comme dans notre e´tude, des courbes ROC avec de´termination de la meilleure valeur seuil par son aire sous la courbe. La me´thode de segmentation e´tait e´galement diffe´rente selon les e´tudes. Ito et al. [15] et Son et al. [14] ont utilise´ la me´thode base´e sur un seuil fixe de SUV max a` 42 %, Seban et al. [17] ont utilise´ un seuil fixe a` 40 % de la SUV max, tandis que Sanli et al. [16] utilisaient une me´thode hybride base´e sur diffe´rents seuils (gradient entre 50 % et 40 % de la SUV max). Nous avons applique´ la me´thode de seuillage adaptatif qui permet d’obtenir un seuil optimal pour un volume TEP au plus proche du volume re´el [8]. Cette me´thode offre des re´sultats satisfaisants, mais n’est pas imple´mente´e sur les consoles d’interpre´tation utilise´es en routine clinique. Les parame`tres TEP utilise´s en routine n’ont pas de valeur pronostique dans notre e´tude, mais les parame`tres volumiques d’activite´ me´tabolique montrent une corre´lation avec la survie globale et la survie sans progression. Ces diffe´rents parame`tres, permettant de stratifier la population dans notre e´tude ainsi que dans la litte´rature re´cente, pourraient avoir un caracte`re discriminant dans la prise en charge du patient dans un avenir proche. L’inte´gration de ces facteurs pronostiques obtenus par l’imagerie fonctionnelle a` des marqueurs biologiques pourrait permettre d’affiner la stratification de la population en fonction du risque e´volutif. Seban et al. [17] ont de´veloppe´ un score pronostique base´ sur le MTV total et le ratio moelle osseuse/foie. Ce ratio calcule´ par le rapport de SUV max de la moelle osseuse sur la SUV max du foie permettait de refle´ter l’he´matopoı¨e`se me´dullaire et l‘inflammation. Ils obtenaient ainsi un score pronostique stratifiant la population en trois groupes pronostiques distincts dont la survie e´tait corre´le´e au niveau de risque. Les diffe´rents facteurs pronostiques clinicobiologiques connus n’affectaient pas significativement l’OS et la PFS dans notre e´tude. Le dosage plasmatique de LDH est l’unique biomarqueur utilise´ en
Tableau 4 Valeurs pronostiques des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur l’OS. Parame`tres
SUV max MTVLM TLG LM MTV total TLG total Sites me´tastasiques Sites ganglionnaires
Variables dichotomise´es
Variables continues Hazard ratio (IC 95 %)
p
Cut-off
Hazard ratio (IC 95 %)
p
0,99 1,008 1,005 1,002 1,003 1,45 1,03
0,54 0,396 0,004 0,0038 0,008 0,02 0,88
> 18,68 > 12,51 > 145,92 > 10,16 > 127,04 >2 >1
0,41 2,84 3,12 4,87 2,52 5,1 1,41
0,053 0,022 0,0096 0,011 0,058 0,0004 0,476
(0,97–1,01) (0,99–1,002) (1,001–1,008) (1,0–1,004) (1,0–1,006) (1,05–2,01) (0,67–1,58)
(0,17–1,01) (1,15–6,99) (1,32, 7,71) (1,42–16,66) (0,96–6,58) (2,05–12,68) (0,54–3,69)
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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afin de les associer aux parame`tres d’imagerie fonctionnelle, et de de´finir des scores clinicobiologiques et me´taboliques permettant de distinguer la population a` haut risque d’e´chec the´rapeutique. De nombreuses questions sur les immunothe´rapies restent sans re´ponse, l’e´mergence des nouvelles the´rapeutiques, en particulier l’immunothe´rapie, a modifie´ les standards d’e´valuation the´rapeutique. Le mode d’action de ces nouvelles the´rapeutiques induit de nouveaux profils de re´ponse, comme l’hyper-progression et la pseudo-progression. Il n’existe pas de de´finition pre´cise du profil « re´ponse durable », certains patients ont pre´sente´ pendant leur suivi une maladie stable ou une re´ponse partielle, perdurant dans le temps, parfois meˆme apre`s l’arreˆt de l’immunothe´rapie, en rapport avec une efficacite´ anti-tumorale prolonge´e [20]. Les cliniciens n’ont aujourd’hui pas de crite`res pre´cis permettant d’arreˆter les ICI. L’utilisation de la TEP dans l’e´valuation the´rapeutique pourrait permettre d’orienter la prise en charge en fonction de l’e´volution de l’activite´ de la maladie au cours du traitement par ICI [21,22]. 5. Conclusion Notre analyse re´trospective de´montre la valeur pronostique potentielle du MTV et du TLG total extraits de la TEP-TDM au 18FDG pre´-the´rapeutique dans une population de patients atteints d’un me´lanome de stade IIIB-C-D et IV traite´s par anti-PD-1. Ces re´sultats pre´liminaires, a` confirmer par de larges e´tudes prospectives dans des populations homoge`nes de patients, sugge`rent d’ores et de´ja` l’inte´reˆt de ces biomarqueurs me´taboliques refle´tant la charge tumorale afin d’identifier les patients a` haut risque d’e´chec des anti-PD-1. Une combinaison a` des facteurs clinicobiologiques pourrait permettre d’affiner la se´lection de la population de patients en fonction du risque e´volutif. Remerciement Ce travail a be´ne´fice´ d’une aide de l’Etat ge´re´e par l’Agence Nationale de la Recherche au titre du Programme « Investissement d’avenir » portant la reference Labex IRON n8ANR-11-LABX-001801. ˆ ts De´claration de liens d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences
Fig. 2. Survie globale en fonction des diffe´rents parame`tres TEP.
routine, une concentration anormale de LDH avait montre´ sa valeur pronostique de´favorable dans un essai clinique multicentrique sur 1296 patients comparant anti-PD-1 seul versus anti-PD1 + anti-CTLA-4 [5]. Seuls Ito et al. [15] confirmaient la valeur pronostique de´favorable d’une concentration anormale de LDH (p < 0,001). La disparite´ des populations peut expliquer ces discordances, mais e´galement des techniques et seuils de positive´ des LDH en fonction des centres. De plus, le dosage plasmatique de LDH dans notre e´tude n’e´tait disponible que pour 42 patients sur 57. Les dosages plasmatiques de LDH et de CRP [18] seront des facteurs biologiques importants a` recueillir dans le cadre d’e´tudes prospectives, au meˆme titre que les donne´es d’ADN circulants [19],
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Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
MEDNUC-1169; No. of Pages 7 Me´decine Nucle´aire xxx (2020) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
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Article original
Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1 Prognostic and predictive interest of 18F-FDG PET/CT in the initial assessment of stage IIIB-C-D and IV patients with melanoma before anti-PD-1 immunotherapy J.-C. Se´bille a,*, T. Eugene a, T. Carlier a,b, F. Kraeber-Bodere a,b, C. Bailly a,b, A. Khammari c, B. Dreno c, C. Bodet-Milin a,b a
Department of nuclear medicine, CHU Nantes, 1, place Alexis Ricordeau, 44000 Nantes, France CRCINA, Inserm, CNRS, universite´ d’Angers, universite´ de Nantes, 49035 Angers, France c CRCINA, CIC1413, department of dermatology, universite´ Nantes, CHU Nantes, 44035 Nantes, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 30 septembre 2019 Accepte´ le 18 de´cembre 2019 Disponible sur Internet le xxx
Introduction. – L’ave`nement des immunothe´rapies par inhibition des points de controˆle a profonde´ment modifie´ le pronostic des patients atteints de me´lanomes me´tastatiques. L’objectif de notre e´tude e´tait d’e´valuer les performances pronostiques de la TEP-TDM au 18FDG du bilan d’extension initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV. Mate´riel et me´thodes. – Nous avons inclus re´trospectivement 57 patients ayant be´ne´ficie´ d’une TEP-TDM au 18FDG avant introduction d’une immunothe´rapie par anti-PD-1. Les parame`tres extraits e´taient la SUV max, la SUV peak, le MTV et le TLG de la le´sion la plus fixante (MTV LM, TLG LM), ainsi que le MTV et le TLG total, obtenus par segmentation adaptative. Les parame`tres TEP-TDM au 18FDG ont e´te´ dichotomise´s en utilisant le seuil optimal mesure´ selon l’aire sous la courbe dans les courbes ROC (Receiver Operation Characteristic). Ces parame`tres ont e´te´ e´value´s a` l’aide d’un mode`le de Cox. Les analyses de survie globale et sans progression ont e´te´ re´alise´es a` l’aide du mode`le de Kaplan Meier. Re´sultat. – Le suivi me´dian e´tait de 25,4 mois, 38 patients avaient progresse´ ou re´cidive´, parmi lesquels 20 e´taient de´ce´de´s. Un TLG LM > 132,59 (p = 0,0011), un MTV total > 12 cm3 (p = 0,0139) et un TLG total > 94,17 (p = 0,0084) e´taient significativement associe´s a` une survie sans progression moins longue. Un TLG LM > 145,92 (p = 0,0062), un MTV total > 10,16 cm3 (p = 0,0051) et une disse´mination me´tastatique > 2 organes (p = 0,0001) e´taient associe´s a` une survie globale plus courte. Discussion. – Nous confirmons l’inte´reˆt pronostique potentiel de la TEP-TDM au 18FDG avant immunothe´rapie des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV sur la survie sans progression et la survie globale. La combinaison de ces marqueurs me´taboliques refle´tant la charge tumorale a` des facteurs pronostiques clinicobiologiques pourrait permettre d’identifier pre´cocement les patients a` haut risque d’e´chec des anti-PD-1.
C 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s.
Mots cle´s : Immunothe´rapie Me´lanome TEP-TDM 18FDG Valeur pronostique
A B S T R A C T
Keywords: Immunotherapy Melanoma FDG PET/CT Prognostic value
Purpose. – The advent of immunotherapy by checkpoint inhibitor has profoundly changed the prognosis of patients with metastatic melanoma. The objective of our study was to evaluate the prognostic and predictive performance of 18F-FDG PET/CT of the initial extension assessment of stage IIIB-C-D and IV melanomas. Methods. – We retrospectively included 57 patients who had 18F-FDG PET/CT prior to the introduction of anti-PD-1 immunotherapy. The parameters extracted were SUVmax, SUV peak, MTV and TLG of the
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-C. Se´bille). https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003 C 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s. 0928-1258/
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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lesion with highest uptake (MTV LM, TLG LM), as well as MTV total and TLG total, obtained by adaptive segmentation. The18F-FDG PET/CT were dichotomized using the optimal threshold measured according to the area under the curve in the ROC (Receiver Operation Characteristic) curves. These parameters were evaluated using a Cox model. Overall survival and progression-free survival analyses were performed using the Kaplan Meier model. Results. – The median follow-up was 25.4 months, 38 patients had progressed or recurred, and 20 patients had died. TLG LM > 132.59 (P = 0.0011), MTV total > 12 cm3 (P = 0.0139), and TLG > 94.17 (P = 0.0084) were significantly associated with a shorter progression-free survival. TLG LM > 145.92 (P = 0.0062), MTV total > 10.16 cm3 (P = 0.0051), and a metastatic spread > 2 organs (P = 0.0001) were associated with a shorter overall survival. Conclusion. – We confirm the potential prognostic interest of PET-TDM at 18FDG before immunotherapy of stage IIIB-C-D and IV melanomas on progression-free survival and overall survival. The combination of these metabolic markers reflecting tumor burden with clinical and biological prognostic factors could allow early identification of patients at high risk of anti-PD-1 failure.
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1. Introduction Le me´lanome se situe au 9e rang des cancers tous sexes confondus en France en 2018 [1]. Il fait partie des cancers solides ayant eu la plus forte augmentation d’incidence et de mortalite´ ces 20 dernie`res anne´es, son incidence est passe´e chez l’homme de 2,5/100 000 par an en 1980 a` 10,8/100 000 par an en 2012 et de 4,0/100 000 par an en 1980 a` 11,0/100 000 par an en 2012 chez la femme [2]. On estime a` 15 513 le nombre de nouveaux cas de me´lanomes et a` 1975 le nombre de de´ce`s en 2018 en France me´tropolitaine. A` ce jour, la prise en charge en premie`re ligne de traitement est oriente´e de`s le diagnostic vers une se´lection des patients en fonction de l’existence ou non d’une mutation V600 de BRAF de la tumeur [3]. L’alternative en premie`re ligne est l’immunothe´rapie par inhibition des points de controˆle (ICI). L’immunothe´rapie par inhibition des points de controˆle a permis une re´volution dans le traitement des me´lanomes, avec des taux de re´ponses objectives de l’ordre de 45 % chez les patients traite´s par anti-PD-1 [4,5]. Malgre´ ces re´sultats spectaculaires, certains patients ne tirent aucun be´ne´fice de ces traitements, tandis que d’autres rechutent tre`s rapidement. De plus, les traitements par ICI ge´ne`rent des effets inde´sirables lie´s a` l’immunite´ (IRAES), parfois se´ve`res, chez environ 35 % des patients [6]. L’identification pre´coce des patients non re´pondeurs ou les plus a` risque de rechute permettrait de mieux se´lectionner les patients candidats a` ces traitements, de proposer des associations the´rapeutiques les plus adapte´es pour lesquelles les chances et dure´e de re´ponse seraient plus importantes et d’e´viter un traitement potentiellement peu efficace et toxique chez certains patients. A` ce jour, il n’existe pas de score clinicobiologique, ni de biomarqueurs permettant de stratifier la population de me´lanomes me´tastatiques en fonction de leur risque pronostique. Aujourd’hui en France, la TEP-TDM au 18FDG est recommande´e afin de re´aliser le bilan d’extension initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV, ainsi que dans le bilan des re´cidives ganglionnaires ou a` distance [3]. Les informations apporte´es par l’imagerie morpho-fonctionnelle sont de plus en plus pre´cises. Si la TEP-TDM au 18FDG renseigne le clinicien sur l’extension et la cartographie in vivo de la maladie, des informations sur l’activite´ me´tabolique et volumique peuvent e´galement eˆtre extraites de cet examen. La TEP-TDM au 18FDG pourrait ainsi devenir un biomarqueur standardise´ et reproductible dans l’identification des populations re´pondeuses aux ICI. Les parame`tres utilise´s en routine comme la Standardized Uptake Value max (SUV max) et la SUV peak ne repre´sentent qu’une partie de l’activite´ de la tumeur. D’autres parame`tres
existent : le Metabolic Tumoral Volum (MTV) et le Total Lesion Glysosis (TLG) qui, comme le volume me´tabolique total (MTV) qui refle`te la charge tumorale et le TLG qui refle`te l’activite´ glycolytique, peuvent eˆtre obtenus au sein d’une le´sion ou de la totalite´ de l’organisme. L’objectif de notre e´tude e´tait d’e´valuer les performances pronostiques des diffe´rents parame`tres de la TEP-TDM au 18FDG du bilan d’extension initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant mise en place d’une immunothe´rapie par anti-PD-1. Nous avons e´galement cherche´ a` e´valuer l’impact pre´dictif de ces diffe´rents parame`tres sur l’obtention d’une re´ponse comple`te au cours du suivi du patient.
2. Mate´riel et me´thodes 2.1. Patients Nous avons inclus re´trospectivement 57 patients atteints de me´lanome de stade IIIC et IV selon la 8e classification AJCC [7] qui be´ne´ficiaient d’une TEP-TDM au 18FDG au bilan initial ou en rechute de leur maladie. Ces patients ont e´te´ suivis dans le service d’onco-dermatologie du CHU de Nantes entre octobre 2014 et juin 2018. Parmi les 125 patients be´ne´ficiant d’une immunothe´rapie par anti-PD-1, nous avons exclu : 45 patients qui n’avaient pas be´ne´ficie´ d’une TEP-TDM au 18FDG pre´-the´rapeutique ; 8 patients pour lesquelsla TEP-TDM au 18FDG a e´te´ re´alise´e plus de 85 jours avant l’immunothe´rapie ou plus de 3 jours apre`s le de´but de l’immunothe´rapie ; 5 patients ayant de´ja` be´ne´ficie´ d’un traitement par anti-PD-1 ; 7 patients dont le bilan d’imagerie fonctionnelle ne mettait pas en e´vidence d’anomalie significative.
2.2. Acquisition de la TEP-TDM au 18FDG Les patients devaient eˆtre a` jeun au moins 4 heures avant l’injection de 18FDG. Les images ont e´te´ re´alise´es 60 min apre`s l’injection. Une acquisition TDM a initialement e´te´ re´alise´e sans injection de produit de contraste en de´cubitus dorsal avec des came´ras Siemens Biograph mCT 40 ou 64 (Siemens Healthcare Molecular Imaging USA, Inc). Imme´diatement apre`s le scanner, l’acquisition tridimensionnelle TEP (de´tecteurs LSO) recouvrant le champ d’exploration de la TDM a e´te´ re´alise´e, de 20–30 minutes,
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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avec une dure´e variable par pas. Les images ont e´te´ reconstruites par une reconstruction ite´rative de type OP-OSEM-PSF-TOF avec 3 ite´rations et 21 sous-ensembles, associe´e avec un filtre Gaussien 3D (FWHM 4 mm). Pendant l’acquisition TEP et TDM, les patients respiraient spontane´ment. Le champ d’exploration des patients s’e´tendait du vertex aux orteils (primitif inconnu ou situe´ sur les membres infe´rieurs) et du vertex a` la racine des cuisses pour les autres patients. L’activite´ injecte´e en 18FDG e´tait de 3 MBq/kg, soit une activite´ me´diane de 221 MBq (143-334). 2.3. Interpre´tation de la TEP-TDM au 18FDG 2.3.1. Analyse visuelle L’interpre´tation tenait compte de la biodistribution normale du traceur. Tout site captant anormalement le 18FDG e´tait conside´re´ comme suspect. Lors de la classification des le´sions, une analyse par re´gion a e´te´ effectue´e, une atteinte uni ou plurifocale d’un organe ou d’un territoire ganglionnaire e´tait conside´re´e comme un site me´tastatique unique. 2.3.2. Analyse quantitative Diffe´rentes variables quantitatives ont e´te´ extraites a` partir des donne´es TEP. La SUV max a e´te´ mesure´e pour la le´sion la plus fixante, accompagne´e lorsque la le´sion le permettait de la valeur de SUV peak. Le MTV et le TLG de la le´sion la plus fixante (MTVLM et TLG LM) ainsi que le volume MTV total et le TLG total, calcule´s par la somme des MTV et des TLG des le´sions de l’ensemble de l’examen, ont e´te´ mesure´s en utilisant le logiciel OncoPlanet (Dosisoft, France). La technique de segmentation utilise´e afin de calculer les volumes fonctionnels (MTV et TLG) mettait en jeu un seuil dit « adaptatif », selon la me´thode propose´e par Vauclin et al. [8]. 2.3.3. Donne´es de suivi Les donne´es de suivi ont e´te´ recueillies dans les dossiers cliniques des patients. La re´ponse, la progression ou la re´cidive de la maladie ont e´te´ de´finies a` partir des donne´es radiologiques (crite`res RECIST 1.1 [9] ou iRECIST [10]), des donne´es de la TEPTDM au 18FDG avec comme crite`re de re´ponse me´tabolique comple`te une fixation re´siduelle infe´rieure a` celle du bruit de fond me´diastinal, des donne´es cliniques appre´cie´es dans le service de dermatologie du CHU de Nantes lors du suivi du patient, ou lorsqu’un changement de ligne the´rapeutique a e´te´ effectue´ (sans lien avec une mauvaise tole´rance ou un choix du patient). 2.3.4. Analyses statistiques Nous avons examine´ la relation entre la PFS, l’OS et les parame`tres TEP-TDM au 18FDG par la me´thode des courbes ROC afin d’obtenir la valeur seuil optimale par mesure de l’aire sous la courbe en fonction de la sensibilite´ et la spe´cificite´. La valeur pronostique des parame`tres clinicobiologiques et fonctionnels sur le temps jusqu’a` la progression, la re´cidive ou jusqu’au de´ce`s a e´te´ de´termine´e en analyse univarie´e par le mode`le de Cox. Pour les parame`tres TEP-TDM au 18FDG, l’analyse univarie´e par le mode`le de Cox a e´te´ re´alise´e en continu, mais e´galement en fonction des valeurs seuils obtenues par les courbes ROC. La survie globale a e´te´ calcule´e comme l’intervalle de temps entre la date d’introduction des anti-PD-1 et le de´ce`s quelle qu’en soit la cause. La survie sans progression a e´te´ calcule´e comme l’intervalle entre la date d’introduction des anti-PD-1 jusqu’a` la rechute ou la progression objective´e sur l’imagerie morphologique (TDM), fonctionnelle (TEP-TDM au 18FDG) ou de l’e´valuation clinique lors des consultations de suivi des patients. Les courbes de survie ont e´te´ calcule´es par la me´thode de Kaplan-Meier pour les parame`tres significatifs dans l’analyse univarie´e des variables continues et des variables dichotomise´es par les valeurs seuils obtenues par la me´thode des courbes ROC. Les tests ont e´te´ re´alise´s avec une limite
3
de seuil significativite´ a` 5 % (p < 0,05). Les analyses statistiques ont e´te´ re´alise´es graˆce au logiciel MedCalc1 (v.13.3.3).
3. Re´sultats 3.1. Caracte´ristiques de la population Les caracte´ristiques ge´ne´rales de la population sont re´sume´es dans le Tableau 1. Sur les 57 patients inclus, l’aˆge me´dian lors de la re´alisation de la TEP-TDM au 18FDG e´tait de 69 ans (22–95). Il y avait 49 % d’hommes (28/57) et 51 % de femmes (29/57). Trentedeux patients (56,14 %) avaient be´ne´ficie´ d’une the´rapie ante´rieure par Dacarbazine (n = 5), Interferon (n = 17), anti-CTLA-4 (n = 7), par the´rapie cible´e anti-BRAF (n = 3) ou par vaccination anti-tumorale (n = 4). L’indice de Breslow e´tait disponible pour 43/57 avec une me´diane de 4 mm (0,45–23). Le statut BRAF e´tait disponible pour l’ensemble des patients et 25 d’entre eux pre´sentaient une mutation. La valeur de LDH lors de la re´alisation de la TEP-TDM au 18FDG disponible pour 42 patients e´tait supe´rieure a` la normale pour 16 patients (38,1 %). Le dosage de CRP a e´te´ fait pour 38 patients et e´tait supe´rieur a` la normale pour 8 patients (24 %). Les valeurs me´dianes de SUV max, de MTV LM, de TLG LM e´taient respectivement de 21,67 (2,7–151,7), de 3,87 cm3 (0,34– 1092) et de 37,35 (1,16–5837). La SUV peak e´tait mesurable pour 49,1 % des patients (28/57) avec une valeur me´diane de 15,57 [4,41–97,56]. Les valeurs me´dianes de MTV total et de TLG total e´taient respectivement de 17,29 cm3 (0,5–1099) et de 166,51 (1,16–8163). 3.2. Valeurs pronostiques des parame`tres clinicobiologiques Ces re´sultats sont re´sume´s dans le Tableau 2. Aucun des parame`tres clinicobiologiques de la population n’avait de valeur pronostique sur la survie sans progression et la survie globale. 3.3. Valeurs pronostiques des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur la PFS Les re´sultats de la valeur pronostique des diffe´rents parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur la PFS sont re´sume´s dans le Tableau 3. L’analyse univarie´e continue et dichotomise´e a montre´ la valeur pronostique sur la PFS du TLG LM (p = 0,008 et p = 0,0019), du MTV total (p = 0,013 et p = 0,017) et du TLG total (p = 0,017 et p = 0,0108). Ces parame`tres e´taient significativement associe´s a`
Tableau 1 Caracte´ristiques de la population (N = 57). Caracte´ristiques
Me´diane (min–max), n (%)
ˆ ge (anne´e) A Homme Femme Breslow (mm) (N = 43) BRAF mute´ LDH > normale (N = 42) CRP > normale (N = 38) De´ce`s Progression, re´cidive Re´ponse comple`te Premie`re ligne The´rapie ante´rieure SUV max LM SUV peak LM MTV LM TLG LM MTV total TLG total
69 (22–95) 28 (49,1) 29 (50,9) 4 (0,45–23) 25/57 (43,9) 16/42 (38,1) 9/38 (24 %) 20 (35,1) 38 (66,7) 24 (42,1) 32 (56,1) 25 (43,9) 21,67 (2,7–151,7) 15,57 (4,41–97,56) 3,87 (0,34–1092) 37,35 (1,16–5837) 17,29 (0,5–1099) 166,51 (1,16–8163)
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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Tableau 2 Valeurs pronostiques des parame`tres clinicobiologiques sur la PFS et l’OS. OS
PFS Variable Sexe Homme Femme The´rapies ante´rieures > ou = 1 0 LDH (42 pts) > Normale N CRP (38 pts) > Normale N Mutation BRAF Oui Non
HR
IC a` 95 %
p
HR
IC a` 95 %
p
1,08 1
0,57–2,05
0,813
1,12 1
0,46–2,69
0,804
1,32 1
0,69–2,51
0,392
1,24 1
0,51–2,99
0,632
1,76 1
0,78–3,99
0,1724
2,02 1
0,61–6,67
0,2478
0,81 1
0,32–2,06
0,6698
1,27 1
0,31–5,12
0,7328
1,51 1
0,65–3,47
0,671
1,13 1
0,33–3,77
0,439
Tableau 3 Valeurs pronostiques des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur la PFS. Parame`tres
SUV max MTVLM TLG LM MTV total TLG total Sites me´tastasiques Sites ganglionnaires
Variables dichotomise´es
Variables continues Hazard ratio (IC 95 %)
p
Cut-off
Hazard ratio (IC 95 %)
p
1,005 (0,99–1,015) 1,006 (0,99–1,01 1,004 (1,001–1,007) 1,002 (1,0–1,004) 1,003 (1,0–1,005) 1,2 (0,94–1,52) 1,02 (0,76–1,37)
0,320 0,389 0,008 0,013 0,017 0,129 0,864
> 30,53 > 11,5 > 132,59 > 12 > 94,17 >1 >0
1,62 2,04 2,96 2,30 2,39 2,71 1,27
0,16 0,042 0,0019 0,017 0,0108 0,0125 0,491
une meilleure PFS (Fig. 1). Pour un TLG LM > 132,59, la me´diane de PFS e´tait de 8,08 mois, tandis qu’elle e´tait de 21,5 mois pour les patients avec un TLG LM a` 132,59 (p = 0,0011). Pour un MTV total > 12, la me´diane de PFS e´tait de 11,8 mois versus 31,2 mois chez les patients pre´sentant un MTV total a` 12 (p = 0,0139). Pour un TLG total > 94,17, la me´diane de PFS e´tait de 10,2 mois, tandis qu’elle e´tait de 31,2 mois pour les patients dont le TLG total e´tait a` 94,17 (p = 0,0084).
(0,82–3,19) (1,02–4,08) (1,49–5,88) (1,16–4,58) (1,22–4,70) (1,24–5,95) (0,63–2,58)
En analyse univarie´e, parmi les variables teste´es, certains parame`tres cliniques et TEP e´taient pre´dictifs de l’obtention d’une re´ponse comple`te pendant le suivi. A` l’aide de courbes ROC, les valeurs les plus discriminantes sont : un MTV total 12 cm3 (AUC = 0,715 ; p = 0,0033) ; un TLG total 94,17 (AUC = 0,701 ; p = 0,005) ; une disse´mination de la maladie a` un organe (AUC = 0,689 ; p = 0,011).
3.4. Valeurs pronostiques des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur l’OS Les re´sultats de la valeur pronostique des diffe´rents parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur l’OS sont re´sume´s dans le Tableau 4. L’analyse univarie´e continue et dichotomise´e a montre´ la valeur pronostique sur l’OS du TLG LM (p = 0,004 et p = 0,0096), du MTV total (p = 0,0038 et p = 0,011) et de la disse´mination me´tastatique (p = 0,02 et p = 0,0004). Ces parame`tres e´taient significativement associe´s a` une meilleure OS (Fig. 2). Pour un MTV total > 10,16, la me´diane de survie e´tait de 32,1 mois, la me´diane de survie n’est pas atteinte pour les patients avec un MTV a` 10,16 (p = 0,0051). Pour les patients dont la disse´mination me´tastatique > 2 organes diffe´rents, la me´diane de survie e´tait de 11,7 mois, la me´diane de survie n’e´tait pas atteinte pour les patients avec une disse´mination a` 2 organes (p = 0,0001). Pour un TLG LM > 145,92, la me´diane de survie e´tait de 23,6 mois, elle n’e´tait pas atteinte pour les patients avec un TLG LM a` 145,92 (p = 0,0062). 3.5. Valeurs pre´dictives des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur la re´ponse the´rapeutique Nous avons e´galement cherche´ a` savoir si certains parame`tres clinicobiologiques et TEP e´taient pre´dictifs de l’obtention d’une re´ponse comple`te dans le suivi du traitement.
4. Discussion Notre e´tude a confirme´ la valeur pronostique de parame`tres me´taboliques extraits de la TEP-TDM au 18FDG pre´-the´rapeutique dans une population de patient atteints d’un me´lanome de stade III B-C-D et IV traite´s par anti-PD-1. Ainsi, le MTV total, reflet de la charge tumorale, affectait significativement l’OS et la PFS (seuil a` 10,16 cm3 et 12 cm3 respectivement), le TLG LM, reflet de l’activite´ glycolytique de la le´sion la plus fixante, affectait e´galement l’OS et la PFS (seuils respectifs a` 145,92 et 132,59) et le TLG total, reflet de l’activite´ glycolytique tumorale totale, affectait la PFS dans la population (seuil a` 94,17). La disse´mination me´tastatique affectait e´galement significativement l’OS avec un seuil a` 2 organes. La valeur pronostique du MTV total et du TLG total lors du bilan initial des patients atteints de diffe´rents cancers a de´ja` e´te´ tre`s largement e´tudie´e. Une association a e´te´ montre´e entre un MTV et/ ou un TLG faible et une meilleure survie globale et survie sans progression notamment dans les lymphomes [11], dans les cancers du sein triple ne´gatifs [12] et dans les carcinomes bronchopulmonaires non a` petites cellules localement avance´s [13]. En revanche, peu d’e´tudes sont disponibles chez les patients atteints
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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Fig. 1. Survie sans progression en fonction des diffe´rents parame`tres TEP.
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de me´lanome a` haut risque ou me´tastatique traite´s par ICI. Son et al. < [14] avaient rapporte´ la valeur pronostique du MTV total pre´-the´rapeutique sur l’OS et la PFS dans une population he´te´roge`ne en termes de stade de la maladie (7 me´lanomes in situ, 9 stades I, 16 II, 8 III et 1 IV) et de traitement. Ito et al. [15] ont montre´ la valeur pronostique du MTV total et du TLG total pre´the´rapeutique chez 142 patients porteurs de me´lanomes me´tastatiques traite´s par anti-CTLA-4 avec une valeur seuil de 27 cm3 pour le MTV total et de 78 pour le TLG total. Tre`s re´cemment, Sanli et al. [16] ont confirme´ la valeur pronostique pe´jorative d’un TLG 61,68 sur l’OS chez 34 patients traite´s en premie`re (23 patients) ou en seconde ligne (11 patients) par antiCTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Plus re´cemment encore, Seban et al. [17] ont e´galement montre´ dans une population de patients sous anti-PD-1 la valeur pronostique pe´jorative d’un MTV total > 25 cm3 sur la survie globale et la survie sans progression. Les seuils retrouve´s sont diffe´rents dans les e´tudes disponibles. L’he´te´roge´ne´ite´ des populations, les diffe´rentes me´thodes de de´termination du seuil et de segmentation peuvent expliquer cette variabilite´ des seuils. La de´termination du seuil dans l’e´tude d’Ito et al. [15] et celle de Seban et al. [17] utilisait la valeur me´diane, alors que Son et al. [14] et Sanli et al. [16] utilisaient, comme dans notre e´tude, des courbes ROC avec de´termination de la meilleure valeur seuil par son aire sous la courbe. La me´thode de segmentation e´tait e´galement diffe´rente selon les e´tudes. Ito et al. [15] et Son et al. [14] ont utilise´ la me´thode base´e sur un seuil fixe de SUV max a` 42 %, Seban et al. [17] ont utilise´ un seuil fixe a` 40 % de la SUV max, tandis que Sanli et al. [16] utilisaient une me´thode hybride base´e sur diffe´rents seuils (gradient entre 50 % et 40 % de la SUV max). Nous avons applique´ la me´thode de seuillage adaptatif qui permet d’obtenir un seuil optimal pour un volume TEP au plus proche du volume re´el [8]. Cette me´thode offre des re´sultats satisfaisants, mais n’est pas imple´mente´e sur les consoles d’interpre´tation utilise´es en routine clinique. Les parame`tres TEP utilise´s en routine n’ont pas de valeur pronostique dans notre e´tude, mais les parame`tres volumiques d’activite´ me´tabolique montrent une corre´lation avec la survie globale et la survie sans progression. Ces diffe´rents parame`tres, permettant de stratifier la population dans notre e´tude ainsi que dans la litte´rature re´cente, pourraient avoir un caracte`re discriminant dans la prise en charge du patient dans un avenir proche. L’inte´gration de ces facteurs pronostiques obtenus par l’imagerie fonctionnelle a` des marqueurs biologiques pourrait permettre d’affiner la stratification de la population en fonction du risque e´volutif. Seban et al. [17] ont de´veloppe´ un score pronostique base´ sur le MTV total et le ratio moelle osseuse/foie. Ce ratio calcule´ par le rapport de SUV max de la moelle osseuse sur la SUV max du foie permettait de refle´ter l’he´matopoı¨e`se me´dullaire et l‘inflammation. Ils obtenaient ainsi un score pronostique stratifiant la population en trois groupes pronostiques distincts dont la survie e´tait corre´le´e au niveau de risque. Les diffe´rents facteurs pronostiques clinicobiologiques connus n’affectaient pas significativement l’OS et la PFS dans notre e´tude. Le dosage plasmatique de LDH est l’unique biomarqueur utilise´ en
Tableau 4 Valeurs pronostiques des parame`tres TEP-TDM au 18FDG sur l’OS. Parame`tres
SUV max MTVLM TLG LM MTV total TLG total Sites me´tastasiques Sites ganglionnaires
Variables dichotomise´es
Variables continues Hazard ratio (IC 95 %)
p
Cut-off
Hazard ratio (IC 95 %)
p
0,99 1,008 1,005 1,002 1,003 1,45 1,03
0,54 0,396 0,004 0,0038 0,008 0,02 0,88
> 18,68 > 12,51 > 145,92 > 10,16 > 127,04 >2 >1
0,41 2,84 3,12 4,87 2,52 5,1 1,41
0,053 0,022 0,0096 0,011 0,058 0,0004 0,476
(0,97–1,01) (0,99–1,002) (1,001–1,008) (1,0–1,004) (1,0–1,006) (1,05–2,01) (0,67–1,58)
(0,17–1,01) (1,15–6,99) (1,32, 7,71) (1,42–16,66) (0,96–6,58) (2,05–12,68) (0,54–3,69)
Pour citer cet article : Se´bille J-C, et al. Inte´reˆt pronostique et pre´dictif de la TEP-TDM au 18F-FDG au bilan initial des me´lanomes de stade IIIB-C-D et IV avant traitement par anti-PD-1. Me´decine Nucle´aire (2020), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.12.003
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afin de les associer aux parame`tres d’imagerie fonctionnelle, et de de´finir des scores clinicobiologiques et me´taboliques permettant de distinguer la population a` haut risque d’e´chec the´rapeutique. De nombreuses questions sur les immunothe´rapies restent sans re´ponse, l’e´mergence des nouvelles the´rapeutiques, en particulier l’immunothe´rapie, a modifie´ les standards d’e´valuation the´rapeutique. Le mode d’action de ces nouvelles the´rapeutiques induit de nouveaux profils de re´ponse, comme l’hyper-progression et la pseudo-progression. Il n’existe pas de de´finition pre´cise du profil « re´ponse durable », certains patients ont pre´sente´ pendant leur suivi une maladie stable ou une re´ponse partielle, perdurant dans le temps, parfois meˆme apre`s l’arreˆt de l’immunothe´rapie, en rapport avec une efficacite´ anti-tumorale prolonge´e [20]. Les cliniciens n’ont aujourd’hui pas de crite`res pre´cis permettant d’arreˆter les ICI. L’utilisation de la TEP dans l’e´valuation the´rapeutique pourrait permettre d’orienter la prise en charge en fonction de l’e´volution de l’activite´ de la maladie au cours du traitement par ICI [21,22]. 5. Conclusion Notre analyse re´trospective de´montre la valeur pronostique potentielle du MTV et du TLG total extraits de la TEP-TDM au 18FDG pre´-the´rapeutique dans une population de patients atteints d’un me´lanome de stade IIIB-C-D et IV traite´s par anti-PD-1. Ces re´sultats pre´liminaires, a` confirmer par de larges e´tudes prospectives dans des populations homoge`nes de patients, sugge`rent d’ores et de´ja` l’inte´reˆt de ces biomarqueurs me´taboliques refle´tant la charge tumorale afin d’identifier les patients a` haut risque d’e´chec des anti-PD-1. Une combinaison a` des facteurs clinicobiologiques pourrait permettre d’affiner la se´lection de la population de patients en fonction du risque e´volutif. Remerciement Ce travail a be´ne´fice´ d’une aide de l’Etat ge´re´e par l’Agence Nationale de la Recherche au titre du Programme « Investissement d’avenir » portant la reference Labex IRON n8ANR-11-LABX-001801. ˆ ts De´claration de liens d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences
Fig. 2. Survie globale en fonction des diffe´rents parame`tres TEP.
routine, une concentration anormale de LDH avait montre´ sa valeur pronostique de´favorable dans un essai clinique multicentrique sur 1296 patients comparant anti-PD-1 seul versus anti-PD1 + anti-CTLA-4 [5]. Seuls Ito et al. [15] confirmaient la valeur pronostique de´favorable d’une concentration anormale de LDH (p < 0,001). La disparite´ des populations peut expliquer ces discordances, mais e´galement des techniques et seuils de positive´ des LDH en fonction des centres. De plus, le dosage plasmatique de LDH dans notre e´tude n’e´tait disponible que pour 42 patients sur 57. Les dosages plasmatiques de LDH et de CRP [18] seront des facteurs biologiques importants a` recueillir dans le cadre d’e´tudes prospectives, au meˆme titre que les donne´es d’ADN circulants [19],
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