Interféron et maladie de Behçet

la revae de

m6decine interne ELSEVIER

Revue de m6decineinterne 23 Suppl.4 (2002) 495s-499s www.elsevier.com/locate/revmed

Mise au point

Interfdron et maladie de Behqet Interferon and Beh et disease B. Wechsler *, L.T.H. Du-Boutin Service de mddecine interne, CHU Piti~-SalpOtrikre, 47-83 boulevard de l'HOpital, Paris cedex 13, France

R~sum~ P r o p o s . - La maladie de Behget est une vascularite d'ofigine inconnue pour laquelle de nombreuses th6rapeutiques ont 6t6 propos6es. Les interf6rons alpha 2a ou 2 b semblent se d6gager comme une arme th6rapeutique nouvelle. A c t u a l i t ~ s et p o i n t s f o r t s . - De nombreuses observations anecdotiques et quelques s6ries ont fait 6tat de l'efficacit6 de l'interferon alpha notamment dans des formes r6sistantes aux autres th6rapeutiques. Les posologies varient selon les anteurs de trois millions trois lois par semaine h 18 millions trois lois par semaine. Les indications essentielles sont les atteintes oculaires, cutan6omuqueuses et articulaires. Les donn6es manquent pour les atteintes digestives, vasculaires et neurologiques. P e r s p e c t i v e s et p r o j e t s . - De nouvelles 6tudes, notamment multicentriques, seront n6cessaires pour d6gager la dttr~e du traitement, le risque de rechute, les traitements associ6s et le moment d'introduction de cette thdrapeutique nouvelle. © 2002 l~ditions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s.

Abstract

Background. - Beh~et's disease is a vasculitis of unknown origin. Various therapeutic agents have been proposed. Interferon alpha 2a or 2b appear to be the most promising. Current knowledge and k e y p o i n t s . - Numerous anecdotal reports and some short series have shown the efficacy of interferon in some cases previously resistant to conventional therapy, particularly to immunosuppressors. Posology, depending on the author, may vary from three million three times a week to 18 million three times a week. Interferon alpha is useful in cases of ocular, muco-cutaneous and articular involvement. Data is lacking for digestive, vascular and neurological manifestations. F u t u r e prospects and projects. - Multicenter trials will nevertheless be required to determine the duration of therapy, risk of relapses, associated therapy and the optimal time to commence interferon treatment. © 2002 l~ditions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS. All fights reserved. Mots clds: Maladie de Behqet; Interf6ron;Alpha; Uv6ite;Aphtose Keywords: Behqet's disease; Interferonalpha; Uveitis;Aphthosis

La maladie de Behget (MB) est une vascularite d'6tiologie inconnue mais pour laquelle un starter infectieux, notamment viral ou streptoccocique a 6t6 impliqu6. Son pronostic est dornin6 par les atteintes oculaires, neurologiques et vasculaires, hypoth6quant le pronostic fonctionnel et/ou vital. De nombreuses th6rapeutiques ont actuellement

d6rnontr6 leur efficacit6 (corticoides, azathioprine [1], colchicine [2], thalidomide [3], ciclosporine [4]), mais leurs effets secondaires et l'existence de formes r6sistantes n6cessitent toujours d'61argir l'6ventail th6rapeutique.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected](B. Wechsler).

L'histoire de l'interf6ron (IFN) est une histoire h 6pisodes, il fut propos6 dbs les ann6es 80 alors que la th6orie

© 2002 t~ditionsscienfifiqueset m6dicalesElsevier SAS. Tous droits r6serv6s. PII: S 0 2 4 8 - 8663 ( 0 2 ) 0 0 6 6 5 -3

1. Interf6ron et maladie de Behget : les preuves

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virale avait le vent en poupe. Les premiers essais associant 6changes plasmatiques et IFN furent dEcevants et semblaient devoir condamner h jamais ce m6dicament, notamment Tsambaos et al. [5] qui signalaient chez trois patients une amelioration des signes cutanEs, sans effet sur l'~eil et avec rechute immediate h l'arr~t. C'est au fil d'observations anecdotiques dont celle de Durand et al. [6], qui rapportbrent l'observation d'un patient ayant rapidement rEpondu I'IFN alors que la MB n'~tait pas contr61Ee malgrE corticoYdes, cyclosporine et cyclophosphamide, que I'IFN souleva un regain d'intdr&. De nombreuses publications furent alors concordantes pour confirmer l'efficacitE de I'IFN dans les atteintes oculaires. Ces donnEes furent reprises en 1998 dans le travail de Zouboulis regroupant 22 publications et 144 patients [7]. L'IFN alpha 2a avalt EtE prescrit chez 70 patients aux doses de trois h 18 x 10 6 d'unitEs et I'IFN alpha 2b chez 74 patients aux doses de 3 h 5 x 10 6 d'unitEs, quotidiennement ou trois fois par semaine pendant un h 60 mois. Les signes oculalres rEtrocdd~rent un h quatre mois aprEs le debut du traltement, mais h l'arr&, dEcidE chez 11 patients, sept rEcidivSrent immddiatement et un au septiSme mois. La reprise du traitement, entreprise chez cinq d'entre eux, entra~nait ~ nouveau une rEponse favorable. Toutefois, le dEveloppement d'anticorps anti-IFN put conduire h augmenter la posologie. L'intEr& de I'IFN semblait trouver sa confirmation dans une Etude contre placebo rEalisEe par une dquipe turque. Ce papier, fair inhabituel dans la presse scientifique, devait 6tre retire quelques mois plus tard par R. Horton [8], l'Editeur du Lancet, du fait de problSmes de forme et de fond, si bien que ce travail doit atre considErS comme nul et non avenu. Malgr6 la suspicion jetde alors sur ce medicament, plusieurs courtes series ouvertes ont confirm6 5 nouveau l'utilitE de I'IFN essentiellement dans l'atteinte oculalre. Kotter et al. [9] rapportaient des rEsultats positifs chez sept patients dont cinq en monothdrapie ; la maladie devenant quiescente en quatre semaines environ. Apr~s arrat du traltement chez quatre patients, trois restbrent contrE1Es avec un recul de 22, six et quatre mois et un rechuta quatre semaines aprbs l'arr~t du traitement. Nous avons 6galement rapports des rEsultats positifs dans une sErie de huit patients ayant resist6 h divers traitements immunodEpresseurs (azathioprine n = 5 ; cyclophosphamide n = 5 ; m&hotrexate n = 3, chloraminoph~ne n = 2, cyclosporine n = 2), dont deux avaient rechut6 malgr6 l'utilisation de quatre immunoddpresseurs successifs [10]. Avec plusieurs annEes de recul, six d'entre eux restent contrE1Es dont deux ont pu &re sevrds en IFN avec un recul respectif de 14 et 29 mois. Depuis cette publication, 11 nouveanx patients ont 6tE inclus : deux fois, I'IFN a dfi &re interrompu du fait de troubles psychiques et a nEcessit6 la mise sous infliximab et un 6chec a 6t6 observe en prescription primaire nEcessitant la mise sous azathioprine. Enfin, lors de la neuviSme

conference internationale sur la MB, deux communications firent 6tat d'amEliorations. Dans l'une, [11] aux doses de 3 x 10 6 trois fois par semaine d'IFN alpha 2a chez dix malades furent observEes huit rdponses complStes, une rEponse partielle nEcessitant l'angmentation des doses 5 × 10 6 trois lois par semalne, et un 6chec. Dans l'autre aux doses de 5 × 10 6 trois fois lois par semaine d'alpha IFN 2b en association ~tl'azathioprine, furent observ6es cinq rEponses complStes et cinq rEponses partielles avec cinq leucopEnies et une pancytopEnie vraisemblablement favorisdes par le traltement immunosuppresseur associE [12].

2. Questions non r6solues De nombreuses questions restent posses. 2.1. Indications

Comme nous venons de le voir, l'effet sur l'atteinte oculaire est le plus convaincant. 2.1.1. Manifestations cutandomuqueuses

L'IFN a 6galement 6t6 propose dans les manifestations cutanEomuqueuses, soit qu'une amelioration ait 6tE notEe au cours des formes avec atteintes oculaires, soient que le protocole thErapeutique ait ports sur les formes cutanEomuqueuses. Zouboulis signale une amelioration des manifestations cutanEomuqueuses h partir du deuxi~me mois de traitement avec une rechute dans 38 % des cas, immediatemerit ou dans les sept mois suivant l'arr~t du traltement ; I'IFN alpha 2a semblant plus efficace que I'IFN alpha 2b sur l'atteinte cutan6e (47 % contre 7 % de rEponse complete). Georgiou et al., utilisant chez 12 patients des doses de 6 h 10 × 10 6 d'IFN 2a, trois lois par semaine notent une rEponse complete et/ou partielle respectivement chez neuf et deux d'entre eux [13]. O Duffy et al. [14] rapportent des rEsultats similaires avec un contr61e des aphtes gEnitaux, une amElioration des aphtes buccaux et une remission complbte chez quatre des dix patients de l'Etude. Boyat et al. [15], dans une Etude comparant colchicine et IFN 2a, signalent une action comparable sur l'Eryth~me noueux et supErieure de I'IFN sur les aphtes : nombre, tallle et gravit6 pour les aphtes buccaux ; durEe et gravitE pour les aphtes gEnitaux. Les lesions papulopustuleuses restSrent par contre inchangEes. Compte tenu de l'efficacit6 de la colchicine, des astreintes du traitement par WN et de son cofit, il est ralsonnable de reserver I'IFN aux formes rEsistantes aprSs Echec de la colchicine en association aux traltements antiagrEgants et au thalidomide.

B. Wechsler,L.T.H. Du-Boutin /Revue de mddecine interne 23 Suppl. 4 (2002) 495s-499s 2.1.2. Atteinte articulaire

Zouboulis et al. [7] darts leur revue de la litt6rature, comportant notamment la s6rie de Hamuryudan et al. [16], signalent une r6ponse complete et/ou partielle chez 93 % des 55 patients ayant une atteinte articulaire signal6e avec un taux de rechute de 88 % h l'arrat. O. Duffy et al. ne signalent pas d'effet significatif sur l'atteinte articulaire, ceci 6tant probablement lid h l'exacerbation sous traitement de la symptomatologie articulaire chez un patient et conduisant ~ son an'at [14]. Toutefois, quatre des six autres patients avec atteinte articulaire furent amdlior6s. 2.1.3. Atteinte neuroIogique

I1 n'y a que peu de donn6es sur l'atteinte neurologique. Si aucune pouss6e neurologique n'est signal6e sous traitement, seule une observation fait fitat de l'am61ioration concomitante de l'atteinte oculaire et neurologique. I1 n'y a pas encore de donn6es sur l'atteinte digestive et ou vasculaire, n~anmoins un de nos patients avec thrombophl6bite cdr6brale associ6e ~ un syndrome inflammatoire biologique a 6t6 contr616 sous IFN, colchicine et anticoagulation sans avoir recours/t une corticoth~rapie. 2.2. Dose optimale

Les fortes doses (9 x 10 6 d'unitds, trois fois par semaine) semblent induire un taux de r6mission meilleur, tout an moins dans les premiers mois que des doses plus faibles [7]. Par contre, les doses plus faibles (3 x 10 6, trois fois par semaine) semblent mieux tol6r6es notamment au plan h6matologique (leucop6nie, thrombopdnie). Certains conseillent donc une initiation th6rapeutique pendant trois mois ~ fortes doses puis un relai par 3 x 10 6 trois fois par semaine [7,9] ; d'autres, une initiation ~ 3 x 106 par jour pendant quatre semaines puis, en fonction du r6sultat, une augmentation ou une diminution de la posologie h 3 x 106 un jour sur deux [14]. 2.3. Durde du traitement

Compte tenu des rechutes 5 l'arrat, il s'agit lh encore d'un traitement symptomatique. Dans les formes avec atteinte oculaire grave, par analogie aux autres traitements immunomodulateurs, les diffdrents auteurs ont tendance privil~gier un traitement de longue dur6e et ~ espacer les injections h partir du sixibme mois pour envisager un sevrage au terme de 12 h 24 mois de traitement. La survenue d'une rechute conduit h la reprise du traitement de fa~on plus prolongde. N6anmoins, pour Boyvat et al., dans des formes cutan6omuqueuses apr~s un traitement de trois mois, 56 % des patients ayant une r6ponse complete ou partielle b6n6ficient d'une rdmission prolong6e de trois h quatre arts [15] et pour Georgiou et al., aprbs deux mois de traitement

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des doses de 6 ~ 10 x 10 6 trois fois par semaine de 12 malades, cinq des neuf r6pondeurs restbrent asymptomatiques h u n an [13]. 2.4. Mode d' action

L'absence de pathog6nie claire de la MB ne facilitepas la compr6hension du m6canisme d'action de I'IFN. L'utilisation de I'IFN alpha est fond6e sur son action antivirale, son efficacit6 darts d'autres vascularites ~ complexes immuns, sa polarit6 vers une r6ponse de type Thl, son effet sur les cellules natural killer et son action inhibitrice sur la n6ovascularisation [17]. L'augmentation sous traitement du TNF-alpha et des r6cepteurs au TNF alpha [ 18] ne facilitent pas l'interpr6tation des ph6nombnes quand on salt l'efficacit6 des inhibiteurs du TNF dans la MB et l'6closion d'une MB chez une malade trait6e par IFN pour une LLC [19,20]. 2.5. Surveillance et effets secondaires

Tout traitement par IFN n6cessite une surveillance veillant ~ s'assurer de la bonne tol6rance h6matologique (leucop6nie, thrombop6nie), psychique (d6pression), glandulaire (dysthyro'idie) et immunologique. La tol6rance est globalement satisfaisante ndcessitant l'interruption du traitement chez moins de 15 % des patients [7,9,14,15]. Parfois sont signal6s une augmentation du psoriasis, de la diarrh6e, une convulsion f6brile, une am6norrhEe. D'autres effets secondaires plus rares ont 6t6 d6crits qui pourraient atre pris h tort pour une pouss6e de la MB. En effet ont 6t6 d6crits sous IFN : • des complications ophtalmologiques [21-25]. I1 s'agit de nodules cotonneux et d'h6morragies intra-vitr6ennes avec parfois baisse brutale de l'acuit6 visuelle. Ces effets secondaires graves surviennent en r~gle pour des doses tr~s 61ev6es d ' I F N pouvant atteindre 43 x 10 6 cinq lois par semaine dans le traitement du mElanome malin et de l'h6patite C. Aucun effet similaire n'a ~t6 rapport6 dans la MB, Cette atteinte rdtinienne pourrait atre facilit6e par un diabbte et/ou une hypertension artdrielle associ6e, par la prescription conjointe de parox6tine [21] qui peut se compliquer de ph6nom~nes h6morragiques et/ou par la pr6sence d'anomalies immunologiques (cryoglobulin6mie) telles qu'elles peuvent atre observ6es dans l'h6patite C [24]. La corticothdrapie conjointe pourrait avoir un r61e pr6ventif. Ces manifestations disparaissent en r6gle h l'arr~t du traitement et marne en maintenant le traitement [25,26] et justifient une surveillance ophtalmologique tr~s r6guli~re ; • des manifestations articulaires dont une quarantaine de cas ont 6t6 rapportds [27] chez des patients trait6s pour leuc~mie my61oide chronique, hEpatite C ou divers

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processus ntoplasiques. I1 s ' a g i t de polyarthrites sym6triques touchant les petites et les grosses articulations ou de polyarthralgies assocites sept fois sur dix h des facteurs a n t i n u c l t a l r e s positifs et trois fois sur dix ~ la p r t s e n c e d ' u n facteur rhumatoide. * des manifestations cutan6es [28,29]. Outre les 16sions psoriasiformes, des 16sions m u q u e u s e s sont possibles en i m p o s a n t pour u n e M B iatrogbnique [ 19,20]. L' association d ' u n e corticoth6rapie et/ou d ' a n t i m a l a r i q u e s de s y n t h t s e en permet le contrtle. D ' a u t r e s manifestations ont 6t6 d6crites : il s'agit de r t a c t i o n s locales (trythbme, induration, bulles, n6crose, abcts...), g 6 n t r a l e s (prurit, stcheresse, ecz6ma, aloptcie, ttlangiectasie, p h 6 n o m t n e de R a y n a u d ) ou d ' i n d u c t i o n de processus s y s t t m i q u e s (psoriasis, vitiligo, lichen, maladies bulleuses, sarco~dose...). B i e n que rares, ces manifestations doivent rendre vigilant devant u n 6ryth~me persistant et sensible, faire varier les sites d ' i n j e c t i o n , faire supprimer les m t d i c a m e n t s alttrant la microcirculation (b~ta-bloqueurs, dihydroergotamine), rechercher u n e thrombophilie cong6nitale associte. E n cas de n t c r o s e et de traitement i n d i s p e n s a b l e par I ' I F N , la reprise des injections est possible apr~s plusieurs semalnes d'arr~t et en 6vitant l'auto-injection.

2.6. L @ i s l a t i o n

La prescription de I ' I F N dans la M B est hors A M M , hors A T U puisque le produit est sur le m a r c h t . U n e extension de I ' A M M , b i e n que justifite, d e m a n d e r a du temps et ne semble pas e n v i s a g t e par l ' i n d u s t r i e pharmaceutique, illustrant b i e n le probl~me sptcifique des maladies <~. Les d o n n t e s actuelles de la littdrature en justifient toutefois la prescription darts des cas prtcis, rtsistant aux autres traitements, et aprts l ' i n f o r m a t i o n 6clairte des patients. Elle est souvent facilitte h l ' t c h e l o n individuel par ~t u n contact personnalis6 avec les praticiens conseils.

R6f~rences [1]

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3. Conclusion

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L ' I F N - a l p h a constitue donc u n e arme n o u v e l l e dans le traitement de la MB. Ses effets secondaires et ses astreintes d ' a d m i n i s t r a t i o n d o i v e n t ~tre mis en b a l a n c e avec son efficacitt, le faisant r t s e r v e r aux formes oculaires et articulaires rtsistantes. L ' a v e n i r permettra de m i e u x p r t c i s e r les doses, le type d ' I F N et la d u r t e du traitement. Son utilisation dans les atteintes neurologique et vasculaire ou en premibre intention n t c e s s i t e plus d ' i n f o r m a t i o n s et/ou la rtalisation d ' t t u d e s prospectives multicentriques.

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