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Intramolekulare cycloadditionen von N-alkyl-C-phenoxymethyl-nitronen an ortho-staendige C=C-doppelbindungen
TetrahedronLetters Ro.49, pp. 4313-4314,1970. PergamonPress. printed in Great Britain*
INTRAMOLEKULARE CYCLOADDITIONENVON N-ALKYL-C-PHENOXYRETHYL-NITROWEN AN ORTHO-STAENDIGEC=C-DOPPELBINDUNGEN Wolfgang Oppolzerund Kathrin Keller Pharmazeutisch-chemische Forschungslaboratorien, Sandoz AG., CH-4002 Sasel (Receivedin Germany 7 September1970; receivedin DK for publication22 September1970) Intramolekulare Additionenvon N-Alkyl-benzaldoximen an C=C-Doppslhindungen (vgl. Schema I) erwiesen sich, nicht xuletxt dank ihrer ausgeprggtenSteraospexifitgt, als leistungsfahige ReaktioU,2) . AehnlicheVorteileliess such die durch Austausch nen sum Aufhau neuartigerHeterocyclen der Positionenvon Dipol und DipolarophilahgeleiteteRaaktionsvariante(vgl. Schema II) erwarten. SCHRWA II
SCHEWA I
o-Vinylphanol(1 ,R=R'=H)wurde mit Glyceringlycidsum Diol 2 ,R=R'=Humgesetzt,(siehe Tabelle I) das sich mit Natriummetaperjodat quantitativzum Aldehyd 3 .R=R'=H(Smp. 60-61') spalten liess. TARELLE I Prod.1 R 2 2 2
H
1
R' H
1Au&.
Methode
Smp.O
66% 90-2
40% 93-4 H COOC2H5 COOC2H5 OCH2C6H5 60% 92-3
I
1 +O,l Aequ. NaH + 2 Aequ. Glyceringlycid in Dimethomgthan @ - 16 Std. 85' 1 +0.2 Aequ. N-Aethyldiisopropylamin + 2 Aequ. Glyceringlycid in Hexamsthylphosphorsguretriamid 48 Std. 80'
7 6 8 5 Der Aldehyd 3 ,R=R'=Hkann ohne weitere Reinigungdirekt mit N-Hethylhydroxylamin in siedendem Toluol iiher3 Std. aur Reaktion gebrachtwerden. Dabei erhielt man nur 10% d.Th. an cis-ver4313
No.49 .
4314
kniipftem Benzopyrano[3,4-c]isoxazol 5,R=R'=H,R"=CH3,dessen Konfigurationaus der im NMR-Spektrum sichtbarenKopplAg JAB=8Hs hervorgeht,wgbrend das 3,6-Methano-1,5,4-bensodioxazocin 6, (Smp.90-92°),dessen Strukturdurch hydrogenolytischen Abbau su dem Amin 7 gesichertwurde, in 40% Ausbeuteanfiel. TABELLE II
("1: berechnetauf eingesetztesGlykol2
Die im Laufe der Cycloadditiondes intermaditienNitrons 4 ,R=R'=H,Rw=CH3 offenkundigeBevorsugung der sum iiberbriickten Ring-System6fiihrendenOrientierungist vermutlichauf die asymmetrische Substitutionder beteiligtenDoppelbindungdurch einen Phenylrestzuriickzufiihren. Urndie Addition inadie gewiinschte Richtung su lenken,schienes angeseigt,dem mutmasslichenEinflussdes Phenyl-Substituenten mittels einer "Smetrisierung" der Doppelbindung,z.B. durch Ersatz von R=H gegan R=COOC2H5antgegenzuwirken. In der Tat liefertedie Umsetzungdes auf analoge Weise hergestelltenAldehyds 3 ,R=COOCH ,R'=H'(s.Tabelle I) mit N-Methylhydroxylamin ausschliesslichdas 25 anellierteProdukt 5,R=COOC2H5,R'=H,R"=CH3 (s.TabelleII), dessen cis-Verkniipfung NMR-spektroskopisch durch die KopplungJBC=6,5Hz belegt wird. Die relative Konfigurationder Zentren 1 und 9b,dar die trans-KopplungJAB=7Hs antspricht,wird durch weiter unten angefiihrte Datan eindeutig festgelegt.Im Einklangmit unseren Erwartungenerfolgtehiemit der synchroneAufbau von drei wobei die olefinischeKonfigurationerhaltenblieb. GleichChiralitltssentren stereospesifisch, falls einheitlichverlief die Gmaetzung,desam Aro&en
dubstituiertenAldehyds 3 ,R=COOC2H5,
R'=OCH2C6H5mit N-Methylhydroxylamin oder mit N-Isopropylhydroxyldmin (s.TabelleII). ZusatslicheprgparativeAspekte erBffnet die selektiveSpaltbarkeitder N-0-Bindung:x.B. liess sich der Ester 5,R=COOC2H5,R'=H,Rw=CH3 durch Behandlungmit 1) LiAlH4,2)TsCl/Pyridinin das weches mit Pd/H2in 0-Toluolsulfonat5,R=CH20Ts,R'=H,Rw=CH3(Smp. 82-5', Ausb. 78%) iiberfiihren, Aethanol in 92% Ausbeutedas Benzopyrano[3,4-b]pyrrol 6(Smp.(TsOH):151-3°)ergsb. Die all-cisKonfigurationdes sek. Alkohols8 kann aus den NHR-spektroskopisch beobachtetenvicinalen Kopplungskonstanten JAB=5,5Hz,JBC=lOHz,JAD*OHz und JAE=3Hz eindeutigabgeleitetwerden, womit such die Konfigurationdes Esters 5,R=COOC2H5,R'=H,R"=CH3 sichergestelltist.
IR- und durch DoppelresonanzDie hier beschriebenenVerbindungensind mittels Elementaranalysen, MessungenergtistenNMR-Spektrencharakterisiert. LITERATUR 1) W.Oppolzerund K.Keller,Tetrahedronletters 1970, 1117 2) W.Oppolzerund H.P.Waber,ibid. 1121, 3034
INTRAMOLEKULARE CYCLOADDITIONENVON N-ALKYL-C-PHENOXYRETHYL-NITROWEN AN ORTHO-STAENDIGEC=C-DOPPELBINDUNGEN Wolfgang Oppolzerund Kathrin Keller Pharmazeutisch-chemische Forschungslaboratorien, Sandoz AG., CH-4002 Sasel (Receivedin Germany 7 September1970; receivedin DK for publication22 September1970) Intramolekulare Additionenvon N-Alkyl-benzaldoximen an C=C-Doppslhindungen (vgl. Schema I) erwiesen sich, nicht xuletxt dank ihrer ausgeprggtenSteraospexifitgt, als leistungsfahige ReaktioU,2) . AehnlicheVorteileliess such die durch Austausch nen sum Aufhau neuartigerHeterocyclen der Positionenvon Dipol und DipolarophilahgeleiteteRaaktionsvariante(vgl. Schema II) erwarten. SCHRWA II
SCHEWA I
o-Vinylphanol(1 ,R=R'=H)wurde mit Glyceringlycidsum Diol 2 ,R=R'=Humgesetzt,(siehe Tabelle I) das sich mit Natriummetaperjodat quantitativzum Aldehyd 3 .R=R'=H(Smp. 60-61') spalten liess. TARELLE I Prod.1 R 2 2 2
H
1
R' H
1Au&.
Methode
Smp.O
66% 90-2
40% 93-4 H COOC2H5 COOC2H5 OCH2C6H5 60% 92-3
I
1 +O,l Aequ. NaH + 2 Aequ. Glyceringlycid in Dimethomgthan @ - 16 Std. 85' 1 +0.2 Aequ. N-Aethyldiisopropylamin + 2 Aequ. Glyceringlycid in Hexamsthylphosphorsguretriamid 48 Std. 80'
7 6 8 5 Der Aldehyd 3 ,R=R'=Hkann ohne weitere Reinigungdirekt mit N-Hethylhydroxylamin in siedendem Toluol iiher3 Std. aur Reaktion gebrachtwerden. Dabei erhielt man nur 10% d.Th. an cis-ver4313
No.49 .
4314
kniipftem Benzopyrano[3,4-c]isoxazol 5,R=R'=H,R"=CH3,dessen Konfigurationaus der im NMR-Spektrum sichtbarenKopplAg JAB=8Hs hervorgeht,wgbrend das 3,6-Methano-1,5,4-bensodioxazocin 6, (Smp.90-92°),dessen Strukturdurch hydrogenolytischen Abbau su dem Amin 7 gesichertwurde, in 40% Ausbeuteanfiel. TABELLE II
("1: berechnetauf eingesetztesGlykol2
Die im Laufe der Cycloadditiondes intermaditienNitrons 4 ,R=R'=H,Rw=CH3 offenkundigeBevorsugung der sum iiberbriickten Ring-System6fiihrendenOrientierungist vermutlichauf die asymmetrische Substitutionder beteiligtenDoppelbindungdurch einen Phenylrestzuriickzufiihren. Urndie Addition inadie gewiinschte Richtung su lenken,schienes angeseigt,dem mutmasslichenEinflussdes Phenyl-Substituenten mittels einer "Smetrisierung" der Doppelbindung,z.B. durch Ersatz von R=H gegan R=COOC2H5antgegenzuwirken. In der Tat liefertedie Umsetzungdes auf analoge Weise hergestelltenAldehyds 3 ,R=COOCH ,R'=H'(s.Tabelle I) mit N-Methylhydroxylamin ausschliesslichdas 25 anellierteProdukt 5,R=COOC2H5,R'=H,R"=CH3 (s.TabelleII), dessen cis-Verkniipfung NMR-spektroskopisch durch die KopplungJBC=6,5Hz belegt wird. Die relative Konfigurationder Zentren 1 und 9b,dar die trans-KopplungJAB=7Hs antspricht,wird durch weiter unten angefiihrte Datan eindeutig festgelegt.Im Einklangmit unseren Erwartungenerfolgtehiemit der synchroneAufbau von drei wobei die olefinischeKonfigurationerhaltenblieb. GleichChiralitltssentren stereospesifisch, falls einheitlichverlief die Gmaetzung,desam Aro&en
dubstituiertenAldehyds 3 ,R=COOC2H5,
R'=OCH2C6H5mit N-Methylhydroxylamin oder mit N-Isopropylhydroxyldmin (s.TabelleII). ZusatslicheprgparativeAspekte erBffnet die selektiveSpaltbarkeitder N-0-Bindung:x.B. liess sich der Ester 5,R=COOC2H5,R'=H,Rw=CH3 durch Behandlungmit 1) LiAlH4,2)TsCl/Pyridinin das weches mit Pd/H2in 0-Toluolsulfonat5,R=CH20Ts,R'=H,Rw=CH3(Smp. 82-5', Ausb. 78%) iiberfiihren, Aethanol in 92% Ausbeutedas Benzopyrano[3,4-b]pyrrol 6(Smp.(TsOH):151-3°)ergsb. Die all-cisKonfigurationdes sek. Alkohols8 kann aus den NHR-spektroskopisch beobachtetenvicinalen Kopplungskonstanten JAB=5,5Hz,JBC=lOHz,JAD*OHz und JAE=3Hz eindeutigabgeleitetwerden, womit such die Konfigurationdes Esters 5,R=COOC2H5,R'=H,R"=CH3 sichergestelltist.
IR- und durch DoppelresonanzDie hier beschriebenenVerbindungensind mittels Elementaranalysen, MessungenergtistenNMR-Spektrencharakterisiert. LITERATUR 1) W.Oppolzerund K.Keller,Tetrahedronletters 1970, 1117 2) W.Oppolzerund H.P.Waber,ibid. 1121, 3034