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Introduction stéréosélective du groupement difluorométhylène en position allylique
JDIIHHALOF ELSEVIER
Journal of Fluorine Chemistry 70 (1995) 265-270
Introduction st6r6os61ective du groupement difluorom6thyl ne position allylique
cn
Fr6d6rique Tellier a Raymond Sauv~tre b,, alNRA, Laboratoire des Mddiateurs Chimiques, Domaine de Brouessy, 78114 Magny-les-Hameaug France bLaboratoire de Chimie des Organodldments, Universitd P. et M. Curie, Bofte 183, 4 Place Jussieu, 75252 Paris Cedex 05, France
Re~.u le 20 d6cembre 1993; accept6 le 23 mars 1994
Abstract
The regio- and stereo-selective introduction of a difluoromethylene group in an allylic position is described. The key step is the treatment of 1,1-difluoro-l-alken-3-acetates with Grignard reagents in the presence of copper and lithium salts. R6sum6
Nous d6crivons ici une m6thode r6gio- et st6r6o-s61ective permettant l'introduction du groupement difluorom6thyl~ne en position allylique. L'6tape principale est la r6action des 3-ac6toxy-l,l-difluoro-l-alc~nes avec les r6actifs de Grignard en pr6sence de sels de cuivre et de lithium. Keywords: Regioselectivity; Stereoselectivity; Grignard reagents; Copper salts; Lithium salts; Difluoroalkene acetates; Difluoromethylene group
introduction; Allylic position; NMR spectroscopy; IR spectroscopy
1. Introduction
1) CF2=CHLi
R1R2C=O La possibilit6 d'obtenir des produits r6gio- et st6r6os61ectivement fluor6s dont l'importance est d6montr6e dans l'6tude de processus biologiques of1 un atome de fiuor remplace un hydrog~ne, est un domaine de recherche actif aujourd'hui [1]. Ainsi par exemple, quelques 6tudes p e r m e t t a n t de p r 6 p a r e r des produits dans lesquels le g r o u p e m e n t m6thyl~ne situ6 en a d'une double liaison est remplac6 par un groupement CF2, ont 6t6 d6crits [2-5]. Nous proposons ici une m6thode simple et assez g6n6rale qui p e r m e t l'introduction du g r o u p e m e n t difluorom6thyl~ne en position allylique et son application la synth~se d'alc~nes vari6s avec de bons rendements et une g6om6trie tr~s bien d6termin6e.
2. R4sultats
Le sch6ma r6actionnel que nous d6crivons comporte deux 6tapes: * Auteur auquel la correspondance doit ~tre adress6e.
0022-1139/95/$09.50 © 1995 Elsevier Science S.A. All rights reserved SSDI 0022-1139(94)03126-K
2) CHsCOCI
R3MgX R1R2C(OAc).CH=CF2 CuCN, LiCI RIR2C=CH-CF2-R3 La premiere 6tape est une addition du 2,2-difluorovinyl-lithium, pr6par6 in situ ~ partir du 1,1-difluoro6thyl~ne et du SBuLi dans un m61ange E t 2 0 / T H F (20:80) h - 1 0 0 °C [6], sur un d6riv6 carbonyl6. Cette addition est suivie, dans le m~me r6acteur, d'une ac6tylation de l'alcoolate de lithium form6: on obtient ainsi l'ac6tate allylique fluor6 avec des rendements de l'ordre de 60% h 80% selon le carbonyl6 utilis6. Cependant, lorsque le carbonyl6 est une c6tone, l'alcoolate tertiaire n'est pas ac6tyl6 dans ces conditions. I1 est alors n6cessaire pour obtenir correctement l'ac6tate d6sir6, d'hydrolyser l'alcoolate interm6diaire, d'isoler l'alcool allylique fluor6 puis de l'ac6tyler selon la m6thode d6crite par H6fle et Steglich [7].
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Tableau 1 L e s r 6 s u l t a t s o b t e n u s et c o n d i t i o n s o p 6 r a t o i r e s Rl
R2
R3
X
Rdt." ( % )
E/Z b
RMN
Conditions
19Fb
op6ratoires E
(hPC)
Z
nnex
H
Me
Br
75 ¢
97:3
- 87.3
- 83.8
"Hex
H
"Bu
Br
95
98:2
- 95.1
- 91.3
8 / - 15
"Hex
H
~Pr
Br
94 d
97:3
- 103.8
- 100.0
2 / - 20
95:5
- 109.0
- 104.6
2 4 / + 20
"Hex
H
tBu
CI
95
"Hex
H
vinyle
CI
0
-
-
-
24/+
20
"Hex
H
allyle
Br
0
-
-
-
3/-
15
crotyle
H
tBu
El
25 ¢
65:35 c
- 108.9
3 / - 20
- 103.7
1 / - 20
thi6nyle
H
tBu
El
70
100:0
- 108.9
-
1/-
20
thi6nyle
H
CHex
Br
80
100:0
- 103.1
-
2/-
20
iPr
Br
85
-
(CH2)5
- 97.9
1 / - 30
~ R e n d e m e n t i n d i q u 6 p o u r la d e u x i 6 m e 6 t a p e . bLe r a p p o r t E / Z e s t d 6 t e r m i n 6 p a r R M N
19F
[¢$
(ppm)/CFCI3].
CVoir d i s c u s s i o n . d80% a v e c s e u l e m e n t d e u x 6 q u i v a l e n t s d'~PrMgBr.
La deuxi6me 6tape est une substitution SN2' du groupement ac6tate par un r6actif de Grignard en pr6sence de cyanure de cuivre et de chlorure de lithium en quantit6 stoechiom6trique dans le T H F (la catalyse n'a pas donn6 les r6sultats escompt6s). La r6action s'effectue en peu de temps aux alentours de - 2 0 °C (sauf pour le groupement m6thyle) et on utilise un exc6s de r6actif (trois 6quivalents) pour pallier sa d6composition aux temp6ratures o/1 nous op6rons. Nous avons cependant pu montrer (cas de R3=~pr et R 1= "Hex) qu'avec seulement deux 6quivalents de r6actif, on obtenait encore de bons rendements (tableau). Le r6actif de Grignard, issu d'halog6nures chlor6s ou brom6s donnant des r6sultats similaires, est d'autant plus efficace qu'il est ramifi6; en revanche, les magn6siens vinyliques et allyliques n'ont pas fourni les d6riv6s esp6r6s. Dans ces deux derniers cas, on r6cup6re l'ac6tate mis en jeu, plus une quantit6 variable d'alcool allylique difluor6 indiquant une attaque importante du magn6sien sur l'ac6tate. T o u s l e s r6sultats obtenus sont rassembl6s dans le Tableau 1.
+ 20 °C), on obtient le produit ddsir6 (75%) accompagn6 d'un autre produit minoritaire: le 2-fluoro-4-m6thyldEc2-6ne (Z/E ~4:1) (15%). MeMgBr
Hex CFa OAc
CuCN,
LICI
24 h / + 20°C
Hex ~ ~ v
Me "CFa
Hex ~
Me
+ Me
75 %
F
15 %
La r6action que nous d6crivons ici s'effectue uniquement selon un processus SN2'. Les produits de substitution S~2, qu'on peut obtenir par une autre voie [8], ne sont pas d6tectds. En plus des r6sultats pr6sent6s dans le Tableau 1, il nous apparait n6cessaire d'apporter un compl6ment d'information sur deux des cas 6tudi6s.
Celui-ci provient du produit principal par r6action de substitution de type SN2' d'un atome de fiuor par le r6actif en exc6s. Si la r6action est effectu6e durant 48 h h 0 °C, le produit minoritaire n'apparait plus et seul le 2,2-difluorod6c-3-~ne est form6, mais avec seulement 25% de rendement et la r6action ne semble plus devoir 6voluer. La composition du m61ange de solvants utilis6 pour le mode op6ratoire g6n6ral a aussi son importance. En effet: (i) un essai effectu6 avec MeMgCI dans le THF seul (avec CuCN, LiC1, 24 h h + 20 °C) montre qu'il n'y a pas de r6action: on r6cup6re l'ac6tate mis en jeu; (ii) un essai effectu6 avec MeMgBr dans l'6ther seul (avec CuCN, LiC1, 1 h h + 10 °C) montre la formation de 2-fluoro-4-m6thyld6c-2-6ne ( Z / E ~ 2:1) (20%) et de 1,1-difluoronon-l-6n-3-ol (65%). Ce dernier traduit une attaque tr6s importante de l'organom6tallique sur la fonction ester.
Cas de R 3 =mdthyle
Cas de R 1 =crotyle
Lorsque la r6action est effectu6e dans les conditions op6ratoires indiqu6es dans le Tableau 1 (24 h
L'ac6tate allylique fluor6 obtenu ~ partir du crotonald6hyde r6agit avec 'BuMgCI dans les conditions d6-
3. Discussion
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crites pour donner un m61ange complexe de trois fluoro carbures ins6parables A, B, C et dont l'61ucidation des structures a 6t6 tent6e h raide de la seule RMN du fluor (celles du proton et du carbone sont inextricables). La certitude concernant la pr6sence de deux d'entre eux (en fait deux fois deux isom6res) obtenus en quantit6s ~ peu pr6s 6gales, montre que la r6action de substitution SN2' n'est plus r6gio- et st6r6o-s61ective comme dans les autres cas, l'attaque se faisant aux deux extr6mit6s de la mol6cule:
2CuCN, LICI
A
La m6thode d6crite a 6t6 appliqu6e a la pr6paration d'un analogue fluor6 constituant de la ph6romone sexuelle de Grapholita molesta, dont une synth6se a 6t6 d6crite r6cemment par Fried et al. [4]
1 h / - 20°C
OAc
Deux autres essais, consistant essentiellement ~ faire varier la temp6rature n'ont pas apport6 d'am61iorations la situation. R6action 1 h ~ - 40 °C: la r6action n'est pas termin6e (il reste 25% d'ac6tate) et les trois produits A, B e t C sont pr6sents dans les m6mes proportions que pr6c6demment. R6action 1 h ~ - 7 0 °C: il n'y a que 5% de transformation et A et B sont pr6sents (C ind6tectable).
3.1. Application
t-BuMgCI
~CF
267
Pr
25 %
t-BuO(CH2)6MgCI
~r/~CF2
CuCN, LICI
OAc
8 h / - 15°C
+~ C F 2
Ac20
P r ~ B
25 %
Le produit attendu A (E,E/Z,E = 65:35) est identifi6 par comparaison de ses signaux avec ceux des produits de la m~me famille d6crits dans ce m6moire. Le deuxi6me produit B, provenant de l'attaque de l'organom6tallique sur l'atome de carbone portant le radical m6thyle, est identifi6 pareillement par comparaison avec les signaux d'un di6ne de m6me type d6j~ d6crit [9]. En ce qui concerne le troisi6me produit C ( ~ 30%), nous pensons qu'il s'agit du di6ne monofluor6 indiqu6 ci-dessous. I1 proviendrait de rattaque du r6actif pr6sent en exc6s sur A selon le sch6ma suivant, rappelant le r6sultat acquis ~ une temp6rature plus 61ev6e dans le cas de R 3 = m6thyle d6crit plus haul
OF' (Z,E/Z,Z=
2/1
P r,,,,,,,,,~,~ CF2(CH2)oOAc
Le r6actif de Grignard prot6g6 sous forme d'6ther de t-butyle r6agit sur le 3-ac6toxy-l,l-difluorohex-l-6ne pour donner le d6riv6 difluoroallylique attendu avec 65% de rendement. La puret6 st6rique du produit est de 97%. L'analogue fluor6 est obtenu par transformation de la fonction 6ther en ac6tate par le chlorure ferrique et l'anhydride ac6tique avec un rendement de 80%. Cette derni6r 6tape n'est cependant pas parfaite, une 16g6re isom6risation se produisant dans le milieu (puret6 st6rique de l'ac6tate: 93%).
4. Partie exp6rimentale r
A
C
CF2(CH2)6OtBu FeCI3
)
I~s spectres de RMN ont 6t6 enregistr6s sur appareils JEOL FX 90 (CDCI3, CFCI3, ~ (ppm), J (Hz) pour 19F) et JEOL GSX 400 (CDC13, TMS, 8 (ppm), J (Hz) pour ~H et 13C). Les spectres IR ont 6t6 obtenus sur spectrophotom6tre Perkin-Elmer 457 (NaCI, cm- 1). Les chromatographies en phase gazeuse ont 6t6 effectu6es sur un appareil Carlo Erba 4100 avec colonne en verre de deux m6tres (SE30, Chromosorb 10%). Le 1,1difluoro6thyl6ne a 6t6 fourni par la firme Elf-Atochem.
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4.1. Prdparation des acdtates allyliques fluor& A une solution de 1,1-difluoro6thyl6ne (0,06 mol) dans 80 ml de THF et 20 ml d'6ther, on ajoute 0,05 mol de s-BuLi ~ -100 °C. Le milieu r6actionnel est agit6 20 min ~ - 9 0 °C, puis on ajoute une solution du ddriv6 carbonyl6 ddsir6 (0,04 mol dans 10 ml d'6ther) - 1 0 0 °C. Apr6s 30 rain d'agitation ~ - 9 0 °C, la temp6rature remonte h - 2 0 °C en 30 min. On ajoute alors ~t - 5 0 °C, 0,06 mol de chlorure d'ac6tyle et on laisse agir 30 min de - 5 0 °C ~ 0 °C. Le milieu est hydrolys6 ~ froid par H 2 S O 4 dilu6 (25%). Apr6s neutralisation par une solution satur6e de NaHCO3 et lavage ~ l'eau sal6e, la phase organique est s6ch6e sur MgSO4, les solvants 6vapor6s, et le produit distill6 sur NaHCO3. Note 1. Dans le cas off le d6riv6 carbonyl6 est la cyclohexanone, on ne peut pas obtenir l'ac6tate par la pr6paration pr6c6dente. On utilisera alors la m6thode d6crite par H6fle et Steglich [7] adapt6e ~ notre cas. On dissout 0,03 mol de DMAP dans 10 ml de CH2C12, puis on ajoute h +20 °C, 0,018 mol d'alcool brut (pr6par6 par condensation du difluorovinyl-lithium sur la cyclohexanone). On ajoute encore 1,8 ml d'anhydride acdtique, toujours h + 20 °C, et on agite 2 h. Le milieu est vers6 sur de la glace pil6e acidul6e, extrait h l'6ther, et le produit distill& Note 2. Bien que tousles ac6tates d6crits aient 6t6 distill6s, il est pr6f6rable de les utiliser bruts, car leur stabilit6 est tr~s m6diocre. Pour la description des produits: C a'C=~ I OAc
C1
• F1
I F2
(m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 4,3 (ddd, H 2, Jn2v~ = 24,2, JmH3= 9,3, J n ~ = 2,2 Hz); 5,4 (dq, n 3, JH3H2= 9,3, Jnm = 7,2 Hz) ppm. 3-Ac6toxy-l,l-difluorohexa-l,4-di6ne: Eb. 49-50 °C/ 10 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 80%. IR (cm-a): 1750; 1365; 1290; 1225; 1185; 1010; 940; 805. RMN a9F 6: -- 84,4 (dd, F 2, Jv~w = 33,6, Jvm~ = 24 Hz); - 86,0 (d, F 1, JF~v~=33,6 Hz) ppm. RMN a3C & 17,4, 20,9, 67,8 (dd, C 3, J=9,2 et 3,6 Hz); 78,7 (dd, C 2, J = 16,6 et 11,0 Hz); 127,6, 129,8, 156,9 (dd, C a, J = 294,1 et 290,5 Hz); 169,7 ppm. RMN aH 6:1,7 (d, 3H, JH6H5=6,6 Hz); 2,0 (S, 3H); 4,4 (ddd, H 2, Jn~v2=23,6, JHZH3= 9,3, Jn2~ ~ 2 Hz); 5,5 (dd, H 4, JH, n5 = 15,4, Jmn3 = 7,1 Hz); 5,80 (dq, H 5, JHm, = 15,4, JHm6 = 6,6 Hz); 5,82 (dd, n 3, JH3r~ = 9,3, JH~H,=7,1 Hz) ppm. 1-Ac6toxy-l-(1,1-difluorovinyl)cyclohexane: Eb. 41 °C/0,6 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 70%. IR (cm-a): 2920; 2850; 1735; 1445; 1360; 1230; 1190; 1125; 1010; 960; 900. RMN a9F &" --81,6 (dd, F z, Jvavl=36,6, Jv~rv=27,5 Hz); -85,1 (d, F a, Jv~v2=36,6 Hz) ppm. RMN a3C 6: 21,7, 21,9, 25,0, 35,5, 78,2 (dd, C 3, J = 9,2 et 3,7 Hz); 83,6 (dd, C z, J=25,8 et 12,9 Hz); 155,5 (dd, C a, J=296,0 et 286,8 Hz); 169,7 ppm. RMN aH 6:1,3-1,6 (m, 6H); 1,8 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 4,6 (dd, H 2, JH2F2 = 27,5, JH-2F, = 4,9 Hz) ppm. 3-Ac6toxy-l,l-difluoro-3-thi6nylprop-l-bne: Eb. 68 °C/0,8 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 75%. IR (cm-a): 3100; 3060; 1750; 1365; 1290; 1220; 1010; 940; 830; 700. RMN 19F 6 : - 8 3 , 1 (dd, F 2, Jv~v, =30,5, J v ~ = 2 3 Hz); -85,2 (d, F a, JF, v2=30,5 Hz) ppm. RMN 13C 6: 20,6, 64,5 (d, C 3, J = 9,4 Hz); 79,9 (dd, C 2, J = 25,5 et 16,8 Hz); 125,8, 125,9, 126,7, 141,6 (C4); 157,2 (dd, C a, J = 294 et 292 Hz); 169,2 ppm. RMN aH 6:2,1 (s, 3H); 4,7 (ddd, H z, Jr~v~=23,1, J ~ m = 9 , 9 , Ju=F,=I,1 Hz); 6,7 (dd, H 3, JH,r~ = 9,9, JroH, = 1,6 Hz); 7-7,3 (m, 3H) ppm. 4.2. Prdparation des d~rivds difluoroallyliques
3-Ac6toxy-l,l-difluorohex-l-6ne: Eb. 47-48 °C/11 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 60%. IR (cm-a): 2950; 2925; 2865; 1750; 1460; 1365; 1300; 1230; 1190; 1120; 1085; 940; 805. RMN 19F 6 : - 8 4 , 2 (dd, F 2, JV~F,=33,6, Jv~r~=24,2 Hz); -86,2 (d, F a, Jr,w =33,6 Hz) ppm. RMN a3C 6: 13,7, 18,4, 21,1, 36,9, 67,6 (d, C 3, J=7,4 Hz); 79,6 (dd, C 2, J=22,1 et 16,6 Hz); 157,4 (t, C a, J = 291,3 Hz); 170,3 ppm. RMN aH 6:0,95 (t, 3H); 1,3 (sext, 2H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 4,3 (ddd, H 2, JH~v~=24,2, JmH,=9,3, Jv~v,=2,2 Hz); 5,4 (dq, H 3, JH~m = 9,3, Jrma = 7,2 Hz) ppm. 3-Ac6toxy-l,l-difluoronon-l-~ne: Eb. 46-48 °C/0,2 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 60%. IR (crn-a): 2920; 2850; 1740; 1460; 1365; 1300; 1230; 1020; 805; 730. RMN ~9F 6: - 84,2 (dd, F 2, Jv~v, = 33,6, Jv~i~== 24,2 Hz); - 86,2 (d, F ~, JF,v~=33,6 HZ) ppm. RMN a3C ~: 14,1, 21,1, 22,6, 25,0, 29,0, 31,8, 34,7, 67,7 (d, C 3, J = 9,2 Hz); 79,6 (dd, C 2, J=23,0 et 17,5 Hz); 157,3 (t, C a, J=291,3 Hz); 170,2 ppm. RMN 1H 6:0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 6H); 1,6
A 5 × 10 - 3 mol d'ac6tate allylique fluor6 pr6par6 cidessus, dilu6 dans 40 ml de THF, on ajoute, ?t - 2 0 °C, 1.35 g CuCN (15×10 -3 mol, 3 6quiv.) et 0,63 g LiCI (15×10 -3 tool, 3 6quiv.), puis apr6s quelques minutes d'agitation, et ~ la temp6rature indiqu6e dans le Tableau 1, 15×10 -3 mol du r6actif de Grignard. Apr6s un certain temps d'agitation (Tableau 1), le milieu r6actionnel est hydrolys6 par une solution de NH4CI/NH4OH (3:1), filtr6 sur C61ite, extrait ~ l'6ther. La phase organique est lav6e avec une solution satur6e d'eau sal6e, s6ch6e sur MgSO4. Les solvants sont 6vapor6s et le r6sidu brut chromatographi6 sur colonne de silice (pentane, sauf pour Ra=thi6nyle (cyclohexane)). Note: Le point d'6bullition du premier produit d6crit est donn6 h titre indicatif: comme pour les acdtates, il n'est pas recommand6 de chauffer ces produits peu stables.
F. Tellier, R. Sauv~tre / Journal of Fluorine Chemistry 70 (1995) 265-270
Pour la description des produits: 3 C1 C4".C~ C2~2
2,2-Difluorod6c-3-6ne: Eb. 67 °C/10 Torr (sur NaHCO3). (Le produit est obtenu en mdlange avec le 2-fluoro-4-mdthyld6c-2-6ne d6crit ci-apr6s.) IR (cm-1): 2910; 2845; 1675; 1455; 1375; 1245; 1115; 960; 905. RMN a9F 6 : - 8 3 , 8 (m, Z, 3%); -87,3 (m, E, 97%) ppm. RMN ~3C 6: 14,0, 22,6, 23,9 (t, C a, J=29,4 Hz); 28,4, 28,8, 31,6, 31,7, 120,7 (t, Cz, J=233,5 Hz); 126,0 (t, C 3, J = 27,6 Hz); 135,5 (t, C4, J = 9,2 Hz) ppm. RMN ~H 6:0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (t, 3H, JH,v = 17,9 Hz); 2,1 (m, 2H); 5,6 (dtt, H 3, JH3H'= 15,9, JH3F=9,9, JH~H,=I,6 Hz); 6,0 (dtt, H 4, JH,H~=15,9, JH'H~= 6,6, JHW = 2,7 Hz) ppm. 2-Fluoro-4-m6thyld6c-2-6ne: Hex-CH2(Me)-CW=CF-Me (Z/E=75:25). (Produit obtenu (~ 15%) en mdlange avec le 2,2-difluoro d6c2-6ne.) RMN a9F & -98,3 (dq, E, 25%, JFH~=22, JF-Me = 18 Hz); - 104,6 (dq, Z, 75%, JFH, = 38, JF_M~= 17 HZ) ppm. RMN 1H 6:1,86 (d, 3H, Z, JM~-F= 17 Hz); 1,87 (d, 3H, E, JMe-V 18 Hz); 4,3 (dd, H a, Z, JH,v = 38, JH'H~=9,3 Hz); 4,8 (dd, H 1, E, JH,F = 22, JH'H~= 10,4 HZ) ppm. 5,5-Difluorotrid6c-6-6ne: IR (cm-a): 2910; 2840; 1675; 1460; 1150; 1000; 960; 900. RMN agF 6 : - 9 1 , 3 (m, Z, 2%); -95,1 (dt, E, 98%, JVH' = 12, Jvm = 11 Hz) ppm. RMN 13C 6: 13,8, 14,0, 22,5, 22,6, 24,6 (t, J=4,6 Hz); 28,5, 28,8, 31,6, 31,8, 37,3 (t, C a, J=26,6 Hz); 121,7 (t, C2, J=238,1 Hz); 125,2 (t, C 3, J=26,6 Hz); 135,7 (t, C4, J=9,2 Hz) ppm. RMN aH 6:0,9-0,95 (2t, 6H); 1,2-1,4 (m, 12H); 1,9 (m, 2W); 2,1 (m, 2H); 5,5 (dtt, H3, JH~H,= 15,9, JH3F= 11,0, JH3H5= 1,6 Hz); 6,0 (dtt, H 4, JH,H3= 15,9, JH,~ =7,1, JH4V=2,7 Hz) ppm. 3,3-Difluoro-2-m6thylund6c-4-6ne: IR (cm-1): 2920; 2840; 1670; 1460; 1345; 1220; 1100; 1060; 1000; 960; 885. RMN 19F & -100,0 (m, Z, 3%); -103,8 (t, E, 97%, JVH~= 12, JFH' = 12 Hz) ppm. RMN ~3C 6: 14,0, 15,8 (t, J=4,6 Hz); 22,6, 28,6, 28,8, 31,6, 31,9, 35,5 (t, C ~, J=26,6 Hz); 123,2 (t, C2, J=240,8 Hz); 123,4 (t, C 3, J= 25,7 Hz); 136,4 (t, C4, J= 9,2 Hz) ppm. RMN ~H 6:0,9 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1,0 (d, 6H, J=7,1 Hz); 1,3 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,1 (m, H a +2H5); 5,5 (dtt, H 3, JH3H' = 15,3, JH3F= 12,1, JH~n~= 1,6 Hz); 6,0 (dtt, H 4, JH,H3= 15,3, JH4r~= 7,1, JH,v = 2,7 Hz) ppm. 3,3-Difluoro-2,2-dim6thylund6c-4-6ne: IR (cm-a): 2920; 2840; 1675; 1460; 1180; 1065; 990; 965. RMN a9F 6: -104,6 (d, Z, 5%, JFH3= 15,3 HZ); --109,0 (d, E, 95%, JFH~= 12,2 Hz) ppm. RMN 13C 6: 14,0, 22,6, 23,9 (t, J=3,6 Hz); 28,6, 28,8, 31,0, 32,0, 38,1 (t, C 1, J=24,8 Hz); 122,4 (t, C 3, J=26,6 Hz); 124,2 (t, C2, J=244,5 Hz); 136,7 (t, C4, J=9,2 Hz) ppm. RMN aH 6:0,9 (t, =
269
3H); 1,0 (s, 9H); 1,3 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 5,6 (dtt, H 3, JH3H'= 15,9, Jmv = 12,1, JH3HS----1,6 Hz); 6,0 (dtt, n 4, JH4H3 = 15,9, JH4145= 6,6, Jmv = 2,2 Hz) ppm. 1-Cyclohexylyd6ne-2,2-difluoro-3-m6thylbutane: IR (cm-~): 2960; 2920; 2845; 1670; 1445; 1225; 1185; 1060; 980. RMN 19F 6: -- 97,9 (t, JFm = 15, JvH, ~ 15 Hz) ppm. RMN ~3C 6:16,1 (t, J=3,7 Hz); 26,6, 28,0, 28,9, 30,3, 37,8, 36,8 (t, C a, J=25,8 Hz); 116,5 (t, C 3, J = 25,8 Hz); 124,4 (t, C 2, J = 240,9 Hz); 150,1 (t, C4, J = 5 Hz) ppm. RMN aH 6:1,0 (d, 6H, J = 7 Hz); 1,6 (m, 6H); 2,08 (thept, H ~, JH,F = 14, JH,_Me=7 Hz); 2,12 (m, 2H); 2,34 (m, 2H); 5,2 (t, H 3, JH3F= 15,2 Hz) ppm. 3,3-Difluoro-4,4-dim6thyl-1-thi6nylpent-1-6ne: IR (cm-~): 2960; 2840; 1650; 1480; 1455; 1390; 1360; 1240; 1170; 1060; 1000; 955; 850; 810; 695. RMN a9F 6: -- 108,9 (d, JFH3= 12 Hz) ppm. Isom6re E pur. RMN a3C 6:23,9 (t, J=3,7 Hz); 38,5 (t, C a, J=23,8 Hz); 120,4 (t, C 3, J=27,6 Hz); 124,3 (t, C z, J---245,5 Hz); 125,8, 127,6, 127,9, 127,4 (t, C4, J= 10,1 Hz); 140,1 (C5) ppm. RMN 1H 6:1,0 (s, 9H); 6,1 (dt, H 3, JH3H 4 = 15,9, Jmv = 12,1 Hz); 7,0 (dt, H 4, Jn, m = 15,9, JH'F= 2,2 Hz); 7,0-7,3 (m, 3H) ppm. 3-Cyclohexyl-3,3-difluoro- 1-thi6nylprop- 1-6ne: IR (cm-1): 2920; 2850; 1650; 1450; 1315; 1250; 1200; 1020; 955; 890; 855; 810; 695. RMN 19F 6: - 103,1 (t, JFm = 12, Jv., = 12 Hz) ppm. Isom6re E pur. RMN 13C & 25,8, 26,1, 26,2, 45,5 (t, C 1, J= 25,5 Hz); 121,8 (t, C 3, J= 27,5 Hz); 122,7 (t, C 2, J = 242 Hz); 125,9, 127,7, 128,1 127,0 (t, C4, J= 10 Hz); 140,2 (C5) ppm. RMN 1H 6:1,2-1,8 (m, llH); 6,0 (dt, H 3, JmH,=15,9, JH~F=12 Hz); 6,9 (dt, H 4, JH,.~=15,9, J H 4 F = 2 , 5 HZ); 7,0-7,3 (m, 3H) ppm. 4.3. Prgparation d'un analogue fluor~ constituant de phdromone
Le mode op6ratoire est identique au pr6c6dent (temps de r6action: 8 h h -15 °C). Le produit est isol6 par chromatographie sur colonne de silice (solvant: cyclohexane/6ther=90:10). Cette fraction contient du 1,12-di-t-butoxydod6cane, produit de duplication du magn6sien, qui ne sera s6par6, sous forme de diac6tate, qu'au moment de la purification de l'ac6tate final. (E)-12-t-Butoxy-6,6-difluorodod6c-4-6ne: IR (cm-1): 2970; 2920; 2850; 1675; 1460; 1390; 1360; 1200; 1080; 970. RMN 19F 6 : - 9 1 , 1 (m, Z, 4%); -95,2 (m, E, 96%) ppm. RMN ~3C & 13,8, 22,7 (t, J = 3,7 Hz); 26,5, 27,8, 29,8, 29,9, 31,0, 34,1, 37,7 (t, C ~, J=26,6 Hz); 61,7, 72,6, 121,9 (t, C z, J= 237 Hz); 125,6 (t, C 3, J = 27,6 Hz); 135,7 (t, C4, J = 9,2 Hz) ppm. RMN aH 6:0,9 (t, 3H); 1,1-1,5 (m, 10H); 1,2 (s, 9H); 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,5 (m, 1H); 6,0 (m, 1H) ppm. L'ac6tate final est obtenu h partir de l'6ther pr6c6dent suivant une m6thode connue (FeC13-AczO-Et20) d6j~ d6crite [10]. Le produit est purifi6 par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/6ther= 95:5).
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(E)-12-Ac6toxy-6,6-difluorodod6c-4-6ne: IR ( c m - 1 ) : 2970; 2940; 2880; 1745; 1245; 980. RMN 19F 6:--91,2 (m, Z, 7%); -95,3 (m, E, 93%) ppm. RMN 13C 6: 13,5, 21,0, 21,7, 22,3, 25,7, 28,4, 28,9, 33,8, 37,3 (t, C 1, J=26,6 Hz); 64,4, 121,6 (t, C 2, J=238 Hz); 125,2 (t, C 3, J = 26,6 Hz); 135,6 (t, C a, J = 7,3 Hz); 171,2 ppm. RMN 1H 6:0,9 (t, 3H); 1,3-1,7 (m, 10H); 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 4,0 (t, 2H); 5,5 (m, 1H); 6,0 (m, 1H) ppm.
5. Conclusion
La condensation du 2,2-difluorovinyl-lithium sur les d6riv6s carbonyl6s permet d'obtenir les ac6tates allyliques fluor6s, apr6s pi6geage de l'alcoolate lithien interm6diaire par le chlorure d'ac6tyle. Ces ac6tates r6agissent bien avec les r6actifs de Grignard, en pr6sence de sels de cuivre et de lithium en quantit6 stoechiom6trique, et selon un m6canisme de substitution SN2'. On obtient ainsi des d6riv6s allyliques difluor6s avec une tr6s bonne puret6 r6gio- et st6r6o-chimique.
Remerciements
Les auteurs remercient les Professeurs J.-F. Normant et C. Descoins pour de fructueuses discussions, ainsi que le CNRS et I'INRA pour leur aide financi~re et la firme Elf-Atochem pour la fourniture gracieuse de difluoro6thyl~ne. Bibliographie [1] G.D. Prestwich, Pestic. Sci., 37 (1986) 430; G.D. Prestwich, W.C. Sun, M.S. Mayer et J.C. Dickens, J. Chem. Ecol., 16 (1990) 1761. [2] W.R. Hasek, W.C. Smith et V.A. Engelhart, J. Am. Chem. Soc., 82 (1960) 543. [3] P.Y. Kwok, F.W. Muellner, C.K. Chen et J. Fried, J. Am. Chem. Soc., 109 (1987) 3684. [4] M. Masnyk, J. Fried et W. Roelofs, Tetrahedron Lett., 30 (1989) 3243. [5] W.C. Sun, C.S. Ng et G.D. Prestwich, J. Org. Chem., 57 (1992) 132. [6] R. Sauv~tre et J.F. Normant, Tetrahedron Lett., 22 (1981) 957. [7] G. H6fle et W. Steglich, Synthesis, (1972) 619. [8] F. Tellier et R. Sauv~tre, h paraitre. [9] F. Tellier, R. Sauv6tre et J.F. Normant, J. Organomet. Chem., 303 (1986) 309. [10] F. Tellier, R. Sauv~tre et J.F. Normant, J. Organomet. Chem., 364 (1989) 17.
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Introduction st6r6os61ective du groupement difluorom6thyl ne position allylique
cn
Fr6d6rique Tellier a Raymond Sauv~tre b,, alNRA, Laboratoire des Mddiateurs Chimiques, Domaine de Brouessy, 78114 Magny-les-Hameaug France bLaboratoire de Chimie des Organodldments, Universitd P. et M. Curie, Bofte 183, 4 Place Jussieu, 75252 Paris Cedex 05, France
Re~.u le 20 d6cembre 1993; accept6 le 23 mars 1994
Abstract
The regio- and stereo-selective introduction of a difluoromethylene group in an allylic position is described. The key step is the treatment of 1,1-difluoro-l-alken-3-acetates with Grignard reagents in the presence of copper and lithium salts. R6sum6
Nous d6crivons ici une m6thode r6gio- et st6r6o-s61ective permettant l'introduction du groupement difluorom6thyl~ne en position allylique. L'6tape principale est la r6action des 3-ac6toxy-l,l-difluoro-l-alc~nes avec les r6actifs de Grignard en pr6sence de sels de cuivre et de lithium. Keywords: Regioselectivity; Stereoselectivity; Grignard reagents; Copper salts; Lithium salts; Difluoroalkene acetates; Difluoromethylene group
introduction; Allylic position; NMR spectroscopy; IR spectroscopy
1. Introduction
1) CF2=CHLi
R1R2C=O La possibilit6 d'obtenir des produits r6gio- et st6r6os61ectivement fluor6s dont l'importance est d6montr6e dans l'6tude de processus biologiques of1 un atome de fiuor remplace un hydrog~ne, est un domaine de recherche actif aujourd'hui [1]. Ainsi par exemple, quelques 6tudes p e r m e t t a n t de p r 6 p a r e r des produits dans lesquels le g r o u p e m e n t m6thyl~ne situ6 en a d'une double liaison est remplac6 par un groupement CF2, ont 6t6 d6crits [2-5]. Nous proposons ici une m6thode simple et assez g6n6rale qui p e r m e t l'introduction du g r o u p e m e n t difluorom6thyl~ne en position allylique et son application la synth~se d'alc~nes vari6s avec de bons rendements et une g6om6trie tr~s bien d6termin6e.
2. R4sultats
Le sch6ma r6actionnel que nous d6crivons comporte deux 6tapes: * Auteur auquel la correspondance doit ~tre adress6e.
0022-1139/95/$09.50 © 1995 Elsevier Science S.A. All rights reserved SSDI 0022-1139(94)03126-K
2) CHsCOCI
R3MgX R1R2C(OAc).CH=CF2 CuCN, LiCI RIR2C=CH-CF2-R3 La premiere 6tape est une addition du 2,2-difluorovinyl-lithium, pr6par6 in situ ~ partir du 1,1-difluoro6thyl~ne et du SBuLi dans un m61ange E t 2 0 / T H F (20:80) h - 1 0 0 °C [6], sur un d6riv6 carbonyl6. Cette addition est suivie, dans le m~me r6acteur, d'une ac6tylation de l'alcoolate de lithium form6: on obtient ainsi l'ac6tate allylique fluor6 avec des rendements de l'ordre de 60% h 80% selon le carbonyl6 utilis6. Cependant, lorsque le carbonyl6 est une c6tone, l'alcoolate tertiaire n'est pas ac6tyl6 dans ces conditions. I1 est alors n6cessaire pour obtenir correctement l'ac6tate d6sir6, d'hydrolyser l'alcoolate interm6diaire, d'isoler l'alcool allylique fluor6 puis de l'ac6tyler selon la m6thode d6crite par H6fle et Steglich [7].
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266
Tableau 1 L e s r 6 s u l t a t s o b t e n u s et c o n d i t i o n s o p 6 r a t o i r e s Rl
R2
R3
X
Rdt." ( % )
E/Z b
RMN
Conditions
19Fb
op6ratoires E
(hPC)
Z
nnex
H
Me
Br
75 ¢
97:3
- 87.3
- 83.8
"Hex
H
"Bu
Br
95
98:2
- 95.1
- 91.3
8 / - 15
"Hex
H
~Pr
Br
94 d
97:3
- 103.8
- 100.0
2 / - 20
95:5
- 109.0
- 104.6
2 4 / + 20
"Hex
H
tBu
CI
95
"Hex
H
vinyle
CI
0
-
-
-
24/+
20
"Hex
H
allyle
Br
0
-
-
-
3/-
15
crotyle
H
tBu
El
25 ¢
65:35 c
- 108.9
3 / - 20
- 103.7
1 / - 20
thi6nyle
H
tBu
El
70
100:0
- 108.9
-
1/-
20
thi6nyle
H
CHex
Br
80
100:0
- 103.1
-
2/-
20
iPr
Br
85
-
(CH2)5
- 97.9
1 / - 30
~ R e n d e m e n t i n d i q u 6 p o u r la d e u x i 6 m e 6 t a p e . bLe r a p p o r t E / Z e s t d 6 t e r m i n 6 p a r R M N
19F
[¢$
(ppm)/CFCI3].
CVoir d i s c u s s i o n . d80% a v e c s e u l e m e n t d e u x 6 q u i v a l e n t s d'~PrMgBr.
La deuxi6me 6tape est une substitution SN2' du groupement ac6tate par un r6actif de Grignard en pr6sence de cyanure de cuivre et de chlorure de lithium en quantit6 stoechiom6trique dans le T H F (la catalyse n'a pas donn6 les r6sultats escompt6s). La r6action s'effectue en peu de temps aux alentours de - 2 0 °C (sauf pour le groupement m6thyle) et on utilise un exc6s de r6actif (trois 6quivalents) pour pallier sa d6composition aux temp6ratures o/1 nous op6rons. Nous avons cependant pu montrer (cas de R3=~pr et R 1= "Hex) qu'avec seulement deux 6quivalents de r6actif, on obtenait encore de bons rendements (tableau). Le r6actif de Grignard, issu d'halog6nures chlor6s ou brom6s donnant des r6sultats similaires, est d'autant plus efficace qu'il est ramifi6; en revanche, les magn6siens vinyliques et allyliques n'ont pas fourni les d6riv6s esp6r6s. Dans ces deux derniers cas, on r6cup6re l'ac6tate mis en jeu, plus une quantit6 variable d'alcool allylique difluor6 indiquant une attaque importante du magn6sien sur l'ac6tate. T o u s l e s r6sultats obtenus sont rassembl6s dans le Tableau 1.
+ 20 °C), on obtient le produit ddsir6 (75%) accompagn6 d'un autre produit minoritaire: le 2-fluoro-4-m6thyldEc2-6ne (Z/E ~4:1) (15%). MeMgBr
Hex CFa OAc
CuCN,
LICI
24 h / + 20°C
Hex ~ ~ v
Me "CFa
Hex ~
Me
+ Me
75 %
F
15 %
La r6action que nous d6crivons ici s'effectue uniquement selon un processus SN2'. Les produits de substitution S~2, qu'on peut obtenir par une autre voie [8], ne sont pas d6tectds. En plus des r6sultats pr6sent6s dans le Tableau 1, il nous apparait n6cessaire d'apporter un compl6ment d'information sur deux des cas 6tudi6s.
Celui-ci provient du produit principal par r6action de substitution de type SN2' d'un atome de fiuor par le r6actif en exc6s. Si la r6action est effectu6e durant 48 h h 0 °C, le produit minoritaire n'apparait plus et seul le 2,2-difluorod6c-3-~ne est form6, mais avec seulement 25% de rendement et la r6action ne semble plus devoir 6voluer. La composition du m61ange de solvants utilis6 pour le mode op6ratoire g6n6ral a aussi son importance. En effet: (i) un essai effectu6 avec MeMgCI dans le THF seul (avec CuCN, LiC1, 24 h h + 20 °C) montre qu'il n'y a pas de r6action: on r6cup6re l'ac6tate mis en jeu; (ii) un essai effectu6 avec MeMgBr dans l'6ther seul (avec CuCN, LiC1, 1 h h + 10 °C) montre la formation de 2-fluoro-4-m6thyld6c-2-6ne ( Z / E ~ 2:1) (20%) et de 1,1-difluoronon-l-6n-3-ol (65%). Ce dernier traduit une attaque tr6s importante de l'organom6tallique sur la fonction ester.
Cas de R 3 =mdthyle
Cas de R 1 =crotyle
Lorsque la r6action est effectu6e dans les conditions op6ratoires indiqu6es dans le Tableau 1 (24 h
L'ac6tate allylique fluor6 obtenu ~ partir du crotonald6hyde r6agit avec 'BuMgCI dans les conditions d6-
3. Discussion
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crites pour donner un m61ange complexe de trois fluoro carbures ins6parables A, B, C et dont l'61ucidation des structures a 6t6 tent6e h raide de la seule RMN du fluor (celles du proton et du carbone sont inextricables). La certitude concernant la pr6sence de deux d'entre eux (en fait deux fois deux isom6res) obtenus en quantit6s ~ peu pr6s 6gales, montre que la r6action de substitution SN2' n'est plus r6gio- et st6r6o-s61ective comme dans les autres cas, l'attaque se faisant aux deux extr6mit6s de la mol6cule:
2CuCN, LICI
A
La m6thode d6crite a 6t6 appliqu6e a la pr6paration d'un analogue fluor6 constituant de la ph6romone sexuelle de Grapholita molesta, dont une synth6se a 6t6 d6crite r6cemment par Fried et al. [4]
1 h / - 20°C
OAc
Deux autres essais, consistant essentiellement ~ faire varier la temp6rature n'ont pas apport6 d'am61iorations la situation. R6action 1 h ~ - 40 °C: la r6action n'est pas termin6e (il reste 25% d'ac6tate) et les trois produits A, B e t C sont pr6sents dans les m6mes proportions que pr6c6demment. R6action 1 h ~ - 7 0 °C: il n'y a que 5% de transformation et A et B sont pr6sents (C ind6tectable).
3.1. Application
t-BuMgCI
~CF
267
Pr
25 %
t-BuO(CH2)6MgCI
~r/~CF2
CuCN, LICI
OAc
8 h / - 15°C
+~ C F 2
Ac20
P r ~ B
25 %
Le produit attendu A (E,E/Z,E = 65:35) est identifi6 par comparaison de ses signaux avec ceux des produits de la m~me famille d6crits dans ce m6moire. Le deuxi6me produit B, provenant de l'attaque de l'organom6tallique sur l'atome de carbone portant le radical m6thyle, est identifi6 pareillement par comparaison avec les signaux d'un di6ne de m6me type d6j~ d6crit [9]. En ce qui concerne le troisi6me produit C ( ~ 30%), nous pensons qu'il s'agit du di6ne monofluor6 indiqu6 ci-dessous. I1 proviendrait de rattaque du r6actif pr6sent en exc6s sur A selon le sch6ma suivant, rappelant le r6sultat acquis ~ une temp6rature plus 61ev6e dans le cas de R 3 = m6thyle d6crit plus haul
OF' (Z,E/Z,Z=
2/1
P r,,,,,,,,,~,~ CF2(CH2)oOAc
Le r6actif de Grignard prot6g6 sous forme d'6ther de t-butyle r6agit sur le 3-ac6toxy-l,l-difluorohex-l-6ne pour donner le d6riv6 difluoroallylique attendu avec 65% de rendement. La puret6 st6rique du produit est de 97%. L'analogue fluor6 est obtenu par transformation de la fonction 6ther en ac6tate par le chlorure ferrique et l'anhydride ac6tique avec un rendement de 80%. Cette derni6r 6tape n'est cependant pas parfaite, une 16g6re isom6risation se produisant dans le milieu (puret6 st6rique de l'ac6tate: 93%).
4. Partie exp6rimentale r
A
C
CF2(CH2)6OtBu FeCI3
)
I~s spectres de RMN ont 6t6 enregistr6s sur appareils JEOL FX 90 (CDCI3, CFCI3, ~ (ppm), J (Hz) pour 19F) et JEOL GSX 400 (CDC13, TMS, 8 (ppm), J (Hz) pour ~H et 13C). Les spectres IR ont 6t6 obtenus sur spectrophotom6tre Perkin-Elmer 457 (NaCI, cm- 1). Les chromatographies en phase gazeuse ont 6t6 effectu6es sur un appareil Carlo Erba 4100 avec colonne en verre de deux m6tres (SE30, Chromosorb 10%). Le 1,1difluoro6thyl6ne a 6t6 fourni par la firme Elf-Atochem.
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4.1. Prdparation des acdtates allyliques fluor& A une solution de 1,1-difluoro6thyl6ne (0,06 mol) dans 80 ml de THF et 20 ml d'6ther, on ajoute 0,05 mol de s-BuLi ~ -100 °C. Le milieu r6actionnel est agit6 20 min ~ - 9 0 °C, puis on ajoute une solution du ddriv6 carbonyl6 ddsir6 (0,04 mol dans 10 ml d'6ther) - 1 0 0 °C. Apr6s 30 rain d'agitation ~ - 9 0 °C, la temp6rature remonte h - 2 0 °C en 30 min. On ajoute alors ~t - 5 0 °C, 0,06 mol de chlorure d'ac6tyle et on laisse agir 30 min de - 5 0 °C ~ 0 °C. Le milieu est hydrolys6 ~ froid par H 2 S O 4 dilu6 (25%). Apr6s neutralisation par une solution satur6e de NaHCO3 et lavage ~ l'eau sal6e, la phase organique est s6ch6e sur MgSO4, les solvants 6vapor6s, et le produit distill6 sur NaHCO3. Note 1. Dans le cas off le d6riv6 carbonyl6 est la cyclohexanone, on ne peut pas obtenir l'ac6tate par la pr6paration pr6c6dente. On utilisera alors la m6thode d6crite par H6fle et Steglich [7] adapt6e ~ notre cas. On dissout 0,03 mol de DMAP dans 10 ml de CH2C12, puis on ajoute h +20 °C, 0,018 mol d'alcool brut (pr6par6 par condensation du difluorovinyl-lithium sur la cyclohexanone). On ajoute encore 1,8 ml d'anhydride acdtique, toujours h + 20 °C, et on agite 2 h. Le milieu est vers6 sur de la glace pil6e acidul6e, extrait h l'6ther, et le produit distill& Note 2. Bien que tousles ac6tates d6crits aient 6t6 distill6s, il est pr6f6rable de les utiliser bruts, car leur stabilit6 est tr~s m6diocre. Pour la description des produits: C a'C=~ I OAc
C1
• F1
I F2
(m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 4,3 (ddd, H 2, Jn2v~ = 24,2, JmH3= 9,3, J n ~ = 2,2 Hz); 5,4 (dq, n 3, JH3H2= 9,3, Jnm = 7,2 Hz) ppm. 3-Ac6toxy-l,l-difluorohexa-l,4-di6ne: Eb. 49-50 °C/ 10 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 80%. IR (cm-a): 1750; 1365; 1290; 1225; 1185; 1010; 940; 805. RMN a9F 6: -- 84,4 (dd, F 2, Jv~w = 33,6, Jvm~ = 24 Hz); - 86,0 (d, F 1, JF~v~=33,6 Hz) ppm. RMN a3C & 17,4, 20,9, 67,8 (dd, C 3, J=9,2 et 3,6 Hz); 78,7 (dd, C 2, J = 16,6 et 11,0 Hz); 127,6, 129,8, 156,9 (dd, C a, J = 294,1 et 290,5 Hz); 169,7 ppm. RMN aH 6:1,7 (d, 3H, JH6H5=6,6 Hz); 2,0 (S, 3H); 4,4 (ddd, H 2, Jn~v2=23,6, JHZH3= 9,3, Jn2~ ~ 2 Hz); 5,5 (dd, H 4, JH, n5 = 15,4, Jmn3 = 7,1 Hz); 5,80 (dq, H 5, JHm, = 15,4, JHm6 = 6,6 Hz); 5,82 (dd, n 3, JH3r~ = 9,3, JH~H,=7,1 Hz) ppm. 1-Ac6toxy-l-(1,1-difluorovinyl)cyclohexane: Eb. 41 °C/0,6 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 70%. IR (cm-a): 2920; 2850; 1735; 1445; 1360; 1230; 1190; 1125; 1010; 960; 900. RMN a9F &" --81,6 (dd, F z, Jvavl=36,6, Jv~rv=27,5 Hz); -85,1 (d, F a, Jv~v2=36,6 Hz) ppm. RMN a3C 6: 21,7, 21,9, 25,0, 35,5, 78,2 (dd, C 3, J = 9,2 et 3,7 Hz); 83,6 (dd, C z, J=25,8 et 12,9 Hz); 155,5 (dd, C a, J=296,0 et 286,8 Hz); 169,7 ppm. RMN aH 6:1,3-1,6 (m, 6H); 1,8 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 4,6 (dd, H 2, JH2F2 = 27,5, JH-2F, = 4,9 Hz) ppm. 3-Ac6toxy-l,l-difluoro-3-thi6nylprop-l-bne: Eb. 68 °C/0,8 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 75%. IR (cm-a): 3100; 3060; 1750; 1365; 1290; 1220; 1010; 940; 830; 700. RMN 19F 6 : - 8 3 , 1 (dd, F 2, Jv~v, =30,5, J v ~ = 2 3 Hz); -85,2 (d, F a, JF, v2=30,5 Hz) ppm. RMN 13C 6: 20,6, 64,5 (d, C 3, J = 9,4 Hz); 79,9 (dd, C 2, J = 25,5 et 16,8 Hz); 125,8, 125,9, 126,7, 141,6 (C4); 157,2 (dd, C a, J = 294 et 292 Hz); 169,2 ppm. RMN aH 6:2,1 (s, 3H); 4,7 (ddd, H z, Jr~v~=23,1, J ~ m = 9 , 9 , Ju=F,=I,1 Hz); 6,7 (dd, H 3, JH,r~ = 9,9, JroH, = 1,6 Hz); 7-7,3 (m, 3H) ppm. 4.2. Prdparation des d~rivds difluoroallyliques
3-Ac6toxy-l,l-difluorohex-l-6ne: Eb. 47-48 °C/11 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 60%. IR (cm-a): 2950; 2925; 2865; 1750; 1460; 1365; 1300; 1230; 1190; 1120; 1085; 940; 805. RMN 19F 6 : - 8 4 , 2 (dd, F 2, JV~F,=33,6, Jv~r~=24,2 Hz); -86,2 (d, F a, Jr,w =33,6 Hz) ppm. RMN a3C 6: 13,7, 18,4, 21,1, 36,9, 67,6 (d, C 3, J=7,4 Hz); 79,6 (dd, C 2, J=22,1 et 16,6 Hz); 157,4 (t, C a, J = 291,3 Hz); 170,3 ppm. RMN aH 6:0,95 (t, 3H); 1,3 (sext, 2H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 4,3 (ddd, H 2, JH~v~=24,2, JmH,=9,3, Jv~v,=2,2 Hz); 5,4 (dq, H 3, JH~m = 9,3, Jrma = 7,2 Hz) ppm. 3-Ac6toxy-l,l-difluoronon-l-~ne: Eb. 46-48 °C/0,2 Torr (sur NaHCO3); Rdt., 60%. IR (crn-a): 2920; 2850; 1740; 1460; 1365; 1300; 1230; 1020; 805; 730. RMN ~9F 6: - 84,2 (dd, F 2, Jv~v, = 33,6, Jv~i~== 24,2 Hz); - 86,2 (d, F ~, JF,v~=33,6 HZ) ppm. RMN a3C ~: 14,1, 21,1, 22,6, 25,0, 29,0, 31,8, 34,7, 67,7 (d, C 3, J = 9,2 Hz); 79,6 (dd, C 2, J=23,0 et 17,5 Hz); 157,3 (t, C a, J=291,3 Hz); 170,2 ppm. RMN 1H 6:0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 6H); 1,6
A 5 × 10 - 3 mol d'ac6tate allylique fluor6 pr6par6 cidessus, dilu6 dans 40 ml de THF, on ajoute, ?t - 2 0 °C, 1.35 g CuCN (15×10 -3 mol, 3 6quiv.) et 0,63 g LiCI (15×10 -3 tool, 3 6quiv.), puis apr6s quelques minutes d'agitation, et ~ la temp6rature indiqu6e dans le Tableau 1, 15×10 -3 mol du r6actif de Grignard. Apr6s un certain temps d'agitation (Tableau 1), le milieu r6actionnel est hydrolys6 par une solution de NH4CI/NH4OH (3:1), filtr6 sur C61ite, extrait ~ l'6ther. La phase organique est lav6e avec une solution satur6e d'eau sal6e, s6ch6e sur MgSO4. Les solvants sont 6vapor6s et le r6sidu brut chromatographi6 sur colonne de silice (pentane, sauf pour Ra=thi6nyle (cyclohexane)). Note: Le point d'6bullition du premier produit d6crit est donn6 h titre indicatif: comme pour les acdtates, il n'est pas recommand6 de chauffer ces produits peu stables.
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Pour la description des produits: 3 C1 C4".C~ C2~2
2,2-Difluorod6c-3-6ne: Eb. 67 °C/10 Torr (sur NaHCO3). (Le produit est obtenu en mdlange avec le 2-fluoro-4-mdthyld6c-2-6ne d6crit ci-apr6s.) IR (cm-1): 2910; 2845; 1675; 1455; 1375; 1245; 1115; 960; 905. RMN a9F 6 : - 8 3 , 8 (m, Z, 3%); -87,3 (m, E, 97%) ppm. RMN ~3C 6: 14,0, 22,6, 23,9 (t, C a, J=29,4 Hz); 28,4, 28,8, 31,6, 31,7, 120,7 (t, Cz, J=233,5 Hz); 126,0 (t, C 3, J = 27,6 Hz); 135,5 (t, C4, J = 9,2 Hz) ppm. RMN ~H 6:0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (t, 3H, JH,v = 17,9 Hz); 2,1 (m, 2H); 5,6 (dtt, H 3, JH3H'= 15,9, JH3F=9,9, JH~H,=I,6 Hz); 6,0 (dtt, H 4, JH,H~=15,9, JH'H~= 6,6, JHW = 2,7 Hz) ppm. 2-Fluoro-4-m6thyld6c-2-6ne: Hex-CH2(Me)-CW=CF-Me (Z/E=75:25). (Produit obtenu (~ 15%) en mdlange avec le 2,2-difluoro d6c2-6ne.) RMN a9F & -98,3 (dq, E, 25%, JFH~=22, JF-Me = 18 Hz); - 104,6 (dq, Z, 75%, JFH, = 38, JF_M~= 17 HZ) ppm. RMN 1H 6:1,86 (d, 3H, Z, JM~-F= 17 Hz); 1,87 (d, 3H, E, JMe-V 18 Hz); 4,3 (dd, H a, Z, JH,v = 38, JH'H~=9,3 Hz); 4,8 (dd, H 1, E, JH,F = 22, JH'H~= 10,4 HZ) ppm. 5,5-Difluorotrid6c-6-6ne: IR (cm-a): 2910; 2840; 1675; 1460; 1150; 1000; 960; 900. RMN agF 6 : - 9 1 , 3 (m, Z, 2%); -95,1 (dt, E, 98%, JVH' = 12, Jvm = 11 Hz) ppm. RMN 13C 6: 13,8, 14,0, 22,5, 22,6, 24,6 (t, J=4,6 Hz); 28,5, 28,8, 31,6, 31,8, 37,3 (t, C a, J=26,6 Hz); 121,7 (t, C2, J=238,1 Hz); 125,2 (t, C 3, J=26,6 Hz); 135,7 (t, C4, J=9,2 Hz) ppm. RMN aH 6:0,9-0,95 (2t, 6H); 1,2-1,4 (m, 12H); 1,9 (m, 2W); 2,1 (m, 2H); 5,5 (dtt, H3, JH~H,= 15,9, JH3F= 11,0, JH3H5= 1,6 Hz); 6,0 (dtt, H 4, JH,H3= 15,9, JH,~ =7,1, JH4V=2,7 Hz) ppm. 3,3-Difluoro-2-m6thylund6c-4-6ne: IR (cm-1): 2920; 2840; 1670; 1460; 1345; 1220; 1100; 1060; 1000; 960; 885. RMN 19F & -100,0 (m, Z, 3%); -103,8 (t, E, 97%, JVH~= 12, JFH' = 12 Hz) ppm. RMN ~3C 6: 14,0, 15,8 (t, J=4,6 Hz); 22,6, 28,6, 28,8, 31,6, 31,9, 35,5 (t, C ~, J=26,6 Hz); 123,2 (t, C2, J=240,8 Hz); 123,4 (t, C 3, J= 25,7 Hz); 136,4 (t, C4, J= 9,2 Hz) ppm. RMN ~H 6:0,9 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1,0 (d, 6H, J=7,1 Hz); 1,3 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,1 (m, H a +2H5); 5,5 (dtt, H 3, JH3H' = 15,3, JH3F= 12,1, JH~n~= 1,6 Hz); 6,0 (dtt, H 4, JH,H3= 15,3, JH4r~= 7,1, JH,v = 2,7 Hz) ppm. 3,3-Difluoro-2,2-dim6thylund6c-4-6ne: IR (cm-a): 2920; 2840; 1675; 1460; 1180; 1065; 990; 965. RMN a9F 6: -104,6 (d, Z, 5%, JFH3= 15,3 HZ); --109,0 (d, E, 95%, JFH~= 12,2 Hz) ppm. RMN 13C 6: 14,0, 22,6, 23,9 (t, J=3,6 Hz); 28,6, 28,8, 31,0, 32,0, 38,1 (t, C 1, J=24,8 Hz); 122,4 (t, C 3, J=26,6 Hz); 124,2 (t, C2, J=244,5 Hz); 136,7 (t, C4, J=9,2 Hz) ppm. RMN aH 6:0,9 (t, =
269
3H); 1,0 (s, 9H); 1,3 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 5,6 (dtt, H 3, JH3H'= 15,9, Jmv = 12,1, JH3HS----1,6 Hz); 6,0 (dtt, n 4, JH4H3 = 15,9, JH4145= 6,6, Jmv = 2,2 Hz) ppm. 1-Cyclohexylyd6ne-2,2-difluoro-3-m6thylbutane: IR (cm-~): 2960; 2920; 2845; 1670; 1445; 1225; 1185; 1060; 980. RMN 19F 6: -- 97,9 (t, JFm = 15, JvH, ~ 15 Hz) ppm. RMN ~3C 6:16,1 (t, J=3,7 Hz); 26,6, 28,0, 28,9, 30,3, 37,8, 36,8 (t, C a, J=25,8 Hz); 116,5 (t, C 3, J = 25,8 Hz); 124,4 (t, C 2, J = 240,9 Hz); 150,1 (t, C4, J = 5 Hz) ppm. RMN aH 6:1,0 (d, 6H, J = 7 Hz); 1,6 (m, 6H); 2,08 (thept, H ~, JH,F = 14, JH,_Me=7 Hz); 2,12 (m, 2H); 2,34 (m, 2H); 5,2 (t, H 3, JH3F= 15,2 Hz) ppm. 3,3-Difluoro-4,4-dim6thyl-1-thi6nylpent-1-6ne: IR (cm-~): 2960; 2840; 1650; 1480; 1455; 1390; 1360; 1240; 1170; 1060; 1000; 955; 850; 810; 695. RMN a9F 6: -- 108,9 (d, JFH3= 12 Hz) ppm. Isom6re E pur. RMN a3C 6:23,9 (t, J=3,7 Hz); 38,5 (t, C a, J=23,8 Hz); 120,4 (t, C 3, J=27,6 Hz); 124,3 (t, C z, J---245,5 Hz); 125,8, 127,6, 127,9, 127,4 (t, C4, J= 10,1 Hz); 140,1 (C5) ppm. RMN 1H 6:1,0 (s, 9H); 6,1 (dt, H 3, JH3H 4 = 15,9, Jmv = 12,1 Hz); 7,0 (dt, H 4, Jn, m = 15,9, JH'F= 2,2 Hz); 7,0-7,3 (m, 3H) ppm. 3-Cyclohexyl-3,3-difluoro- 1-thi6nylprop- 1-6ne: IR (cm-1): 2920; 2850; 1650; 1450; 1315; 1250; 1200; 1020; 955; 890; 855; 810; 695. RMN 19F 6: - 103,1 (t, JFm = 12, Jv., = 12 Hz) ppm. Isom6re E pur. RMN 13C & 25,8, 26,1, 26,2, 45,5 (t, C 1, J= 25,5 Hz); 121,8 (t, C 3, J= 27,5 Hz); 122,7 (t, C 2, J = 242 Hz); 125,9, 127,7, 128,1 127,0 (t, C4, J= 10 Hz); 140,2 (C5) ppm. RMN 1H 6:1,2-1,8 (m, llH); 6,0 (dt, H 3, JmH,=15,9, JH~F=12 Hz); 6,9 (dt, H 4, JH,.~=15,9, J H 4 F = 2 , 5 HZ); 7,0-7,3 (m, 3H) ppm. 4.3. Prgparation d'un analogue fluor~ constituant de phdromone
Le mode op6ratoire est identique au pr6c6dent (temps de r6action: 8 h h -15 °C). Le produit est isol6 par chromatographie sur colonne de silice (solvant: cyclohexane/6ther=90:10). Cette fraction contient du 1,12-di-t-butoxydod6cane, produit de duplication du magn6sien, qui ne sera s6par6, sous forme de diac6tate, qu'au moment de la purification de l'ac6tate final. (E)-12-t-Butoxy-6,6-difluorodod6c-4-6ne: IR (cm-1): 2970; 2920; 2850; 1675; 1460; 1390; 1360; 1200; 1080; 970. RMN 19F 6 : - 9 1 , 1 (m, Z, 4%); -95,2 (m, E, 96%) ppm. RMN ~3C & 13,8, 22,7 (t, J = 3,7 Hz); 26,5, 27,8, 29,8, 29,9, 31,0, 34,1, 37,7 (t, C ~, J=26,6 Hz); 61,7, 72,6, 121,9 (t, C z, J= 237 Hz); 125,6 (t, C 3, J = 27,6 Hz); 135,7 (t, C4, J = 9,2 Hz) ppm. RMN aH 6:0,9 (t, 3H); 1,1-1,5 (m, 10H); 1,2 (s, 9H); 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,5 (m, 1H); 6,0 (m, 1H) ppm. L'ac6tate final est obtenu h partir de l'6ther pr6c6dent suivant une m6thode connue (FeC13-AczO-Et20) d6j~ d6crite [10]. Le produit est purifi6 par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/6ther= 95:5).
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F. Tellier, R. Sauv~tre / Journal of Fluorine Chemistry 70 (1995) 265-270
(E)-12-Ac6toxy-6,6-difluorodod6c-4-6ne: IR ( c m - 1 ) : 2970; 2940; 2880; 1745; 1245; 980. RMN 19F 6:--91,2 (m, Z, 7%); -95,3 (m, E, 93%) ppm. RMN 13C 6: 13,5, 21,0, 21,7, 22,3, 25,7, 28,4, 28,9, 33,8, 37,3 (t, C 1, J=26,6 Hz); 64,4, 121,6 (t, C 2, J=238 Hz); 125,2 (t, C 3, J = 26,6 Hz); 135,6 (t, C a, J = 7,3 Hz); 171,2 ppm. RMN 1H 6:0,9 (t, 3H); 1,3-1,7 (m, 10H); 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 4,0 (t, 2H); 5,5 (m, 1H); 6,0 (m, 1H) ppm.
5. Conclusion
La condensation du 2,2-difluorovinyl-lithium sur les d6riv6s carbonyl6s permet d'obtenir les ac6tates allyliques fluor6s, apr6s pi6geage de l'alcoolate lithien interm6diaire par le chlorure d'ac6tyle. Ces ac6tates r6agissent bien avec les r6actifs de Grignard, en pr6sence de sels de cuivre et de lithium en quantit6 stoechiom6trique, et selon un m6canisme de substitution SN2'. On obtient ainsi des d6riv6s allyliques difluor6s avec une tr6s bonne puret6 r6gio- et st6r6o-chimique.
Remerciements
Les auteurs remercient les Professeurs J.-F. Normant et C. Descoins pour de fructueuses discussions, ainsi que le CNRS et I'INRA pour leur aide financi~re et la firme Elf-Atochem pour la fourniture gracieuse de difluoro6thyl~ne. Bibliographie [1] G.D. Prestwich, Pestic. Sci., 37 (1986) 430; G.D. Prestwich, W.C. Sun, M.S. Mayer et J.C. Dickens, J. Chem. Ecol., 16 (1990) 1761. [2] W.R. Hasek, W.C. Smith et V.A. Engelhart, J. Am. Chem. Soc., 82 (1960) 543. [3] P.Y. Kwok, F.W. Muellner, C.K. Chen et J. Fried, J. Am. Chem. Soc., 109 (1987) 3684. [4] M. Masnyk, J. Fried et W. Roelofs, Tetrahedron Lett., 30 (1989) 3243. [5] W.C. Sun, C.S. Ng et G.D. Prestwich, J. Org. Chem., 57 (1992) 132. [6] R. Sauv~tre et J.F. Normant, Tetrahedron Lett., 22 (1981) 957. [7] G. H6fle et W. Steglich, Synthesis, (1972) 619. [8] F. Tellier et R. Sauv~tre, h paraitre. [9] F. Tellier, R. Sauv6tre et J.F. Normant, J. Organomet. Chem., 303 (1986) 309. [10] F. Tellier, R. Sauv~tre et J.F. Normant, J. Organomet. Chem., 364 (1989) 17.