La memoria de extinción está deteriorada en la esquizofrenia

ARTICLE IN PRESS Psiq Biol. 2010;17(1):22–31

Psiquiatrı´a Biolo´gica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Original

La memoria de extincio´n esta´ deteriorada en la esquizofrenia$ Daphne J. Holt a,b,c,, Kelimer Lebron-Milad a,b,c, Mohammed R. Milad a,b,c, Scott L. Rauch d, Roger K. Pitman a,b,c, Scott P. Orr a,b,c,e, Brittany S. Cassidy a,c, Jared P. Walsh a y Donald C. Goff a,b a

Psychiatry Department, General Hospital, Massachusetts, Estados Unidos Harvard Medical School, Boston, Estados Unidos Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Charlestown, Estados Unidos d McLean Hospital, Belmont, Massachusetts, Estados Unidos e Department of Veterans Affairs Medical Center, Manchester, New Hampshire, Estados Unidos b c

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

Palabras clave: Condicionamiento Emocio´n Extincio´n Miedo Memoria Esquizofrenia

R E S U M E N

Fundamento: La esquizofrenia se asocia con anomalı´as del procesamiento emocional y de la cognicio´n social, que pueden ser consecuencia de la desorganizacio´n de los mecanismos neurales subyacentes, que determinan el aprendizaje emocionals y la memoria. Para investigar esta posibilidad, evaluamos la adquisicio´n y la extincio´n de las respuestas condicionadas de miedo y el recuerdo tardı´o de la extincio´n en pacientes con esquizofrenia e individuos de control. Me´todos: Durante 2 dı´as, se sometio´ a 28 pacientes con esquizofrenia y a 18 individuos de control emparejados demogra´ficamente con un procedimiento de condicionamiento del miedo, aprendizaje de la extincio´n y recuerdo de la extincio´n, en el cual, como ı´ndice de las respuestas condicionadas, se uso´ la magnitud de la respuesta de conductancia cuta´nea (RCC). Resultados: Durante la tarea de adquisicio´n del miedo, el 83% de los individuos de control y el 57% de los pacientes mostraron sensibilidad neurovegetativa ()respondedores*) y los pacientes mostraron mayor RCC al estı´mulo no emparejado con el estı´mulo incondicionado (EI) que los individuos de control. Dentro del grupo de respondedores, no hubo diferencias entre pacientes e individuos de control en los niveles de aprendizaje de la extincio´n; sin embargo, en comparacio´n con los individuos de control, los pacientes con esquizofrenia manifestaron un deterioro significativo del recuerdo dependiente del contexto de la memoria de extincio´n. Adema´s, en ellos la gravedad del delirio se correlaciono´ con los niveles de conductancia cuta´nea basal. Conclusiones: Los datos del presente estudio coinciden con las pruebas obtenidas en investigaciones previas de una mayor respuesta neural a los estı´mulos inocuos en la esquizofrenia y niveles de vigilia elevados en la psicosis. El hallazgo de un recuerdo deficiente de la extincio´n en pacientes con esquizofrenia que manifestaron un aprendizaje intacto de ella sugiere que la enfermedad se asocia con una alteracio´n de los procesos neurales, que son la base de la memoria emocional. ˜ a, S.L. & 2010 Publicado por Elsevier Espan

Extinction memory is impaired in schizophrenia A B S T R A C T

Keywords: Conditioning Emotion Extinction Fear Memory Schizophrenia

$

Background: Schizophrenia is associated with abnormalities in emotional processing and social cognition, which might result from disruption of the underlying neural mechanism(s) governing emotional learning and memory. To investigate this possibility, we measured the acquisition and extinction of conditioned fear responses and delayed recall of extinction in schizophrenia and control subjects. Methods: Twenty-eight schizophrenia and 18 demographically matched control subjects underwent a 2-day fear conditioning, extinction learning, and extinction recall procedure, in which skin conductance response (SCR) magnitude was used as the index of conditioned responses. Results: During fear acquisition, 83% of the control subjects and 57% of the patients showed autonomic responsivity (‘‘responders’’), and the patients showed larger SCRs to the stimulus that was not paired with the unconditioned stimulus (CS_) than the control subjects. Within the responder group, there was no difference between the patients and control subjects in levels of extinction learning; however, the schizophrenia patients showed significant impairment, relative to the control subjects, in contextdependent recall of the extinction memory. In addition, delusion severity in the patients correlated with baseline skin conductance levels.

Publicado previamente en Biological Psychiatry 2009;65: 455–463

 Autor para correspondencia.

´nico: [email protected] (D.J. Holt). Correo electro ˜ a, S.L. 1134-5934/$ - see front matter & 2010 Publicado por Elsevier Espan doi:10.1016/j.psiq.2010.01.005

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Conclusions: These data are consistent with prior evidence for a heightened neural response to innocuous stimuli in schizophrenia and elevated arousal levels in psychosis. The finding of deficient extinction recall in schizophrenia patients who showed intact extinction learning suggests that schizophrenia is associated with a disturbance in the neural processes supporting emotional memory. ˜ a, S.L. & 2010 Published by Elsevier Espan

Recientemente, se ha reconocido que el deterioro de la funcio´n ˜ ar un papel importante en los emocional podrı´a desempen sı´ntomas y la discapacidad funcional global asociados a la esquizofrenia1–5. En los estudios empı´ricos se han descrito, como mı´nimo, 2 tipos de anomalı´as del procesamiento emocional en pacientes con la enfermedad. En primer lugar, los pacientes manifiestan de´ficit del reconocimiento de las emociones a trave´s de mu´ltiples dominios sensoriales6–12. En segundo lugar, en ellos se ha identificado una propensio´n a la asignacio´n erro´nea de significado emocional a estı´mulos inocuos, neutros con una amplia variedad de paradigmas13–16. En algunos estudios, el de´ficit de reconocimiento de las emociones en estos pacientes se ha relacionado con deterioros de la cognicio´n o del funcionamiento global5,17. En comparacio´n, la asignacio´n erro´nea del significado emocional a estı´mulos neutros se ha asociado con sı´ntomas psico´ticos13,15,18,19. Una posibilidad es que una o ambas anomalı´as de la funcio´n emocional se originen a partir de una desorganizacio´n del/los mecanismo/s neuronales ba´sicos, que son responsables de la codificacio´n y recuperacio´n del valor o significado emocional de un estı´mulo, los procesos de la memoria emocional. Un tipo de memoria emocional, llamada memoria de extincio´n, se ha estudiado extensamente en roedores y seres humanos con adaptaciones de los paradigmas pavlovianos de condicionamiento del miedo20–23. Estos incluyen el emparejamiento de un estı´mulo inocuo (el estı´mulo condicionado [EC]) con una sensacio´n de aversio´n (el estı´mulo incondicionado [EI]), como una sacudida, soplo de aire o ruido fuerte, que da lugar a la formacio´n de un recuerdo indicativo de que el EC revela peligro (una memoria del )peligro*)24–26. Si, ma´s tarde, se presenta el EC en diversas ocasiones sin el EI (aprendizaje de la extincio´n), se forma una segunda memoria de )seguridad*, que relaciona el EC con la ausencia de EI. Se ha demostrado que estas 2 memorias de un EC dado pueden coexistir y, ma´s tarde, pueden recuperarse de manera independiente27–29. Lo que es au´n ma´s importante es que la memoria de seguridad (extincio´n) se relaciona con el contexto particular en el que se formo´; la memoria de extincio´n solo se recupera si el contexto en el que se codifico´ esta´ presente en el momento de su recuperacio´n30,31. En la esquizofrenia, los estudios sobre el condicionamiento de la aversio´n han producido resultados desiguales al igual que normales34,36, con hallazgos de facilitacio´n32,33, disminucio´n16,34,35, en pacientes con la enfermedad en comparacio´n con individuos de control. Estas incoherencias podrı´an deberse, en parte, a las diferencias metodolo´gicas entre estudios (por ejemplo, la ausencia de una condicio´n comparativa sin aversio´n [EC ] en algunas investigaciones), al igual que a la heterogeneidad dentro de las muestras de pacientes. Esta fue evidente en diversos estudios donde se encontro´ que de un tercio a la mitad de pacientes no manifestaron aprendizaje en absoluto, mientras que el resto mostro´ una adquisicio´n normal del condicionamiento de aversio´n34,36. Estos hallazgos coinciden con las pruebas de la existencia de una subpoblacio´n de pacientes con esquizofrenia con respuestas neurovegetativas anormalmente bajas o ausentes a estı´mulos prominentes37. Hasta la fecha, la memoria de extincio´n no se ha estudiado en esta enfermedad. Aunque se ha establecido que estos pacientes tienen dificultades para usar la informacio´n contextual durante el procesamiento cognitivo38,39 y cognitivosocial40,41, se desconoce

si estos de´ficits guardan relacio´n con anomalı´as en los procesos de la memoria emocional, dependiente del contexto. En el presente estudio, tratamos de determinar si la enfermedad se asocia a un deterioro del aprendizaje o a la memoria de las respuestas condicionadas por el miedo. Usamos el paradigma cla´sico de Pavlov de condicionamiento del miedo y de aprendizaje de la extincio´n durante 2 dı´as, que previamente se ha adaptado para su utilizacio´n en el ser humano22. El primer dı´a de este paradigma los participantes se someten a un condicionamiento del miedo, durante el que un estı´mulo neutro se empareja (EC+ ) y otro no se empareja (EC ) con un estı´mulo ta´ctil ele´ctrico de aversio´n (EI). Tras la adquisicio´n de las respuestas condicionadas del miedo, los participantes se someten a una fase de aprendizaje de la extincio´n durante la que se presenta el EC+ sin el EI. Estas 2 fases se suceden en diferentes contextos visuales (CX) (el contexto de adquisicio´n y el contexto de extincio´n). Al cabo de 24 h, los participantes se exponen de nuevo al EC+ sin el EI, en el contexto de extincio´n y en el contexto de adquisicio´n e intragrupo y, a trave´s de grupos, se determinan las respuestas al EC+ en los 2 contextos. En funcio´n de los estudios publicados previamente22,42,43, predijimos que el segundo dı´a del estudio los individuos participantes de control sanos mostrarı´an RCC normales al EC + en el contexto de extincio´n, indicativas de la recuperacio´n satisfactoria de la memoria de extincio´n (es decir, la memoria de que el EC + ya no predice el EI). Tambie´n formulamos la hipo´tesis de que, en comparacio´n con los individuos de control, en pacientes con esquizofrenia se demostrarı´a un deterioro en la recuperacio´n de la memoria de extincio´n dependiente del contexto. Material y me´todos Participantes Se estudiaron 28 pacientes con esquizofrenia diagnosticada en funcio´n de los criterios DSM-IV y 18 individuos de control, de ˜ os de edad. Los pacientes con esquizofrenia, clı´nica18 – 65 an mente estables y medicados se reclutaron a trave´s del Massachusetts General Hospital (MGH) Schizophrenia Clinical and Research Program (tabla 1). Los individuos de control sanos se reclutaron a trave´s de anuncios. Estos no presentaban trastornos psiquia´tricos, neurolo´gicos u otras enfermedades graves, ni tenı´an antecedentes de abuso de sustancias durante los 3 u´ltimos meses, segu´n lo determinado mediante cribado por tele´fono, un cuestionario y la entrevista clı´nica estructurada (structured clinical interview for DSM disorders [SCID])44. Para cada individuo se evaluo´ la capacidad para proporcionar el consentimiento informado, que se obtuvo a partir de todos los participantes antes de la inclusio´n, de acuerdo con las directrices del Partners Healthcare Institutional Review Board. Un evaluador con experiencia valoro´ los sı´ntomas de cada paciente con la Positive and Negative Syndrome Scale (escala de sı´ntomas positivos y negativos)45. ´gicos Procedimientos psicofisiolo Para registrar el nivel de conductancia cuta´nea (NCC) se uso´ un Coulbourn Instruments Lablink V System (Allentown, Estados

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Tabla 1 Caracterı´sticas demogra´ficas de toda la cohorte de individuos y de los respondedores Toda la cohorte

˜ os Edad an ˜ os de estudios de los padres Nu´mero medio de an Situacio´n socioecono´mica media de los padresa b CI verbal Nivel de estimulacio´n Puntuacio´n PANSS total Puntuacio´n escala de sı´ntomas positivos de la PANSS Puntuacio´n escala de sı´ntomas negativos de la PANSS Puntuacio´n escala general de la PANSS I´tem de delirio de la PANSS Duracio´n de la enfermedad (an˜os) Equivalentes de clorpromacina

Respondedores

Individuos de control n = 18: 7 mujeres

Pacientes n = 28: 5 mujeres

Individuos de control n = 15: 5 mujeres

Pacientes n = 16: 5 mujeres

42,8 13,2 2,7 110,0 2,6

43,6 13,4 2,5 104,2 2,3 56,5 14,6 13,8 28,5 2,9 18,7 441,4

41,2 13,2 2,8 111,8 2,7

42,8 13,1 2,6 101,6 2,2 58,9 15,1 13,7 30,1 3,1 18,6 347,8

(3,4) (0,7) (0,2) (1,6) (0,3)

(2,0) (0,5) (0,2) (2,0) (0,2) (2,1) (1,0) (0,7) (1,2) (0,3) (2,0) (70,6)

(3,8) (0,9) (0,3) (1,2) (0,3)

(3,0) (0,6) (0,3) (3,0) (0,3) (2,7) (1,1) (1,0) (1,4) (0,4) (2,8) (68,8)

EC: estı´mulo emparejado con el estı´mulo no condicionado; EES: error esta´ndar de la media; PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale, ‘escala de sı´ntomas positivos y negativos’.  Caracterı´sticas demogra´ficas de toda la cohorte de individuos (n = 46) y de los respondedores (participantes con Z 2 ensayos de respuestas de conductancia cuta´nea (RCC) Z 0,03 ms durante la fase de adquisicio´n (n = 31). Se presentan las medias, con los EEM entre pare´ntesis. Fa´rmacos antipsico´ticos prescritos a los pacientes; entre pare´ntesis, nu´mero de ellos tratado con cada uno: clozapina (12), risperidona (5), olanzapina (5), aripiprazol (6), quetiapina (2), ciprazadona (1), perfenacina (1), haloperidol (1), y fa´rmacos de clase diferente (3). Solo un paciente era tratado con un anticoline´rgico (benzatropina). Aunque la proporcio´n de respondedores fue un 26% mayor en el grupo de control que en el de pacientes, esta diferencia no alcanzo´ significacio´n estadı´stica (prueba exacta de Fischer, p = 0,11). En el grupo de pacientes, no hubo diferencias significativas entre respondedores (n= 15) y no respondedores (n = 12) en ninguna variable clı´nica o criterio de valoracio´n, aunque se detecto´ una tendencia hacia una mayor RCC media de las ensayos EC+ durante la fase de adquisicio´n en los respondedores comparado con los no respondedores (p= 0,09) y una tendencia hacia una mayor puntuacio´n en el CI verbal en los no respondedores comparados con respondedores (p = 0,09). Adema´s, en la cohorte de respondedores, no se detectaron diferencias significativas entre individuos de control (n =16) y pacientes (n= 15) en la caracterı´sticas demogra´ficas o nivel seleccionado de estimulacio´n ele´ctrica, con la excepcio´n de que, al igual que en toda la cohorte, la puntuacio´n media en el CI verbal fue mayor en individuos de control que en pacientes (p= 0,004). a Evaluada con el Hollingshead index. b CI verbal, evaluado con el North American Reading Test.

Unidos) a trave´s de un Coulbourn Isolated Skin Conductance Coupler (V71-23). Los electrodos se aplicaron sobre la palma de la mano no dominante de los participantes. Tambie´n se aplicaron en el dedo ı´ndice y medio de la mano dominante, con el objetivo de distribuir el EI (un estı´mulo ele´ctrico de 500 ms). El EI se genero´ mediante un Coulbourn Transcutaneous Aversive Finger Stimulator (E13-22). Antes de iniciar el procedimiento, cada participante establecio´ la intensidad del EI ele´ctrico a un nivel que era )molesto pero no doloroso*.

´n Procedimientos de condicionamiento del miedo y de extincio En el presente estudio los procedimientos usados de condicionamiento del miedo y de extincio´n fueron similares a los descritos previamente22,42. Durante ambos dı´as del procedimiento, los participantes se sentaron en una silla co´moda delante de una pantalla de ordenador. Tras la aplicacio´n de los electrodos, se solicito´ a los participantes que visionaran pasivamente fotografı´as digitales de 2 habitaciones que contenı´an la´mparas que aparecı´an en la pantalla del ordenador (fig. 1). Las fotografı´as de las 2 habitaciones (una sala de conferencias y un despacho) constituyeron los 2 CX. Durante el procedimiento, un contexto se asocio´ (CX +) y otro no se asocio´ (CX–) con la recepcio´n del estı´mulo ele´ctrico. El CX de cada habitacio´n contenı´a una la´mpara. Constituyeron los EC los 2 colores de la pantalla de la la´mpara encendida (azul o amarillo). Un EC se emparejo´ (EC+ ) y el otro no se emparejo´ (EC ) con las presentaciones del estı´mulo ele´ctrico. La seleccio´n de los colores de EC+ y EC– y de las habitaciones CX + y CX– estuvo equilibrada en los participantes. Durante el experimento, para cada ensayo el CX se presento´ durante 18 s: 6 s solo, seguido de 12 s en combinacio´n con EC+ o EC–. La conductancia cuta´nea se registro´ durante 5 s antes de la presentacio´n del CX, durante la presentacio´n de 6 s del CX solo y

durante la presentacio´n de 12 s del CX ma´s EC. El EI tuvo lugar durante los u´ltimos 500 ms del EC +. El intervalo medio entre ensayos fue de 16 s. El protocolo experimental se administro´ durante 2 dı´as diferentes. En el dı´a 1 hubo tres fases: habituacio´n, adquisicio´n y aprendizaje de la extincio´n. La fase de habituacio´n incluyo´ ensayos en los que se presentaron de forma equilibrada los EC+ y EC– (4 ensayos de cada) en el contexto de la adquisicio´n (CX+ ) o en el contexto de extincio´n (CX–). La fase de adquisicio´n incluyo´ 5 ensayos EC+ y 5 EC , todos presentados en el CX +. La fase de aprendizaje de la extincio´n se dividio´ en 2 subfases: precoz y tardı´a, separadas por un perı´odo de reposo de 1 min. Cada subfase incluyo´ 5 ensayos EC + y 5 EC , todos presentados en el CX–. Durante esta fase no se distribuyo´ el EI. En el dı´a 2, se incluyeron 2 fases: el recuerdo de la extincio´n y la renovacio´n. La fase de recuerdo de la extincio´n incluyo´ 5 EC + y 5 EC–, presentados dentro del CX– sin ningu´n EI. Durante la fase de renovacio´n se presentaron 5 EC + y 5 EC dentro del CX + y, una vez ma´s, no se distribuyo´ EI. En la mitad de participantes, la fase de renovacio´n precedio´ a la fase de recuerdo.

Instrucciones para los participantes Antes de la fase de habituacio´n, se indico´ a los participantes que el objetivo de esta fase era mostrarles todas las posibles fotografı´as que visionarı´an durante el estudio y que no se distribuirı´a una corriente ele´ctrica. Antes de todas las fases posteriores del estudio, se indico´ a los participantes que )podrı´an o no recibir estimulaciones ele´ctricas*. Tras la fase de adquisicio´n y al comienzo del dı´a 2, se pregunto´ a cada participante si podı´a recordar el color de la luz emparejado con el estı´mulo ele´ctrico y describir la habitacio´n que contenı´a la luz emparejada con la estimacio´n.

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Día 1 Adquisición

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Día 2 Aprendizaje de la extinción

Recuerdo de la extinción

Renovación

5 EC+ 5 EC-

5 EC+ 5 EC-

Corriente eléctrica

Contexto

Contexto con EC+ 5 EC+ 5 EC-

10 EC+ 10 ECIntervalo de 24 horas

Figura 1. Representacio´n esquema´tica del protocolo experimental. Se muestran las fotografı´as de los contextos visuales (CX) en los que se presentaron los estı´mulos condicionados (EC). En este ejemplo, una fotografı´a de un despacho es el contexto de condicionamiento (CX +) y una fotografı´a de una sala de conferencias es el contexto de extincio´n (CX ). La luz azul es el EC que se emparejo´ con la corriente ele´ctrica (EC + ) y, ma´s tarde, se extinguio´. No se muestra el EC que no se emparejo´ con la corriente ele´ctrica, CE (que, en este ejemplo, serı´a la luz amarilla). A los 6 s del inicio de la presentacio´n de la fotografı´a de la habitacio´n, la pantalla de la la´mpara refleja una luz amarilla o azul durante 12 s (duracio´n total del estı´mulo para la fotografı´a de la habitacio´n: 18 s). Se indica el nu´mero de cada tipo de estı´mulo presentado durante cada fase. La fase de aprendizaje de la extincio´n se dividio´ en una fase precoz y una tardı´a que incluyeron cada una 10 ensayos (5 EC+ y 5 EC ), todos presentados dentro del CX . La corriente ele´ctrica solo se distribuyo´ durante la fase de adquisicio´n. El sombreado gris indica el CX . Para mayor simplicidad, no se muestra la fase de habituacio´n. El orden de las fases en el dı´a 2, el recuerdo de la extincio´n y la renovacio´n estuvieron equilibrados a trave´s de individuos. Reimpreso a partir de Biological Psychiatry, volumen 62, Milad et al, Recall of fear extinction in humans activates the ventromedial prefrontal cortex and hippocampus in concert, pa´ginas 446–454, 2007, con permiso de Elsevier.

´lisis de los datos Valores de NCC y RCC y ana Se calculo´ el NCC basal como los valores medios de conductancia cuta´nea durante los 5 s antes de la presentacio´n del contexto durante la fase de habituacio´n. La magnitud de la RCC para cada ensayo EC se calculo´ sustrayendo el valor medio de NCC durante los 2 s inmediatamente antes del inicio del EC (durante el que se presentaba solo el contexto), a partir del mayor valor registrado de NCC durante los 12 s del EC. Por lo tanto, todas las RCC de los EC+ y EC– reflejan los cambios del NCC por encima de cualquier cambio producido por el contexto. Para reducir a un mı´nimo la influencia de la variacio´n individual en la adquisicio´n del miedo en las variables de aprendizaje de la extincio´n y el recuerdo de extincio´n, estas se normalizaron en cada individuo para su valor mayor de RCC durante la tarea de adquisicio´n del miedo22,42. Asimismo, antes del ana´lisis los valores de RCC se transformaron en la raı´z cuadrada. Puesto que las RCC del EC+ solo pueden extinguirse tras la adquisicio´n satisfactoria de dicha respuesta, el aprendizaje y el recuerdo de la extincio´n solo se examinaron en participantes que manifestaron RCC durante la fase de adquisicio´n (con RCC Z0,03 ms en dos o ma´s de los 10 ensayos de la fase de adquisicio´n), consecuentemente con los estudios previos22,46. La adquisicio´n del miedo se calculo´ como el valor medio de la RCC para los 2 u´ltimos ensayos de EC + menos el valor medio de la RCC para los 2 u´ltimos ensayos de EC– durante la fase de adquisicio´n. El aprendizaje de extincio´n se calculo´ con el ı´ndice de aprendizaje de la extincio´n, que representa la eficacia de aprendizaje en el dı´a 1: 100– (valor medio de la RCC para los 2 u´ltimos ensayos de la fase de aprendizaje de la extincio´n, dividido por el mayor valor de la RCC de la fase de adquisicio´n]  100). La memoria de extincio´n se calculo´ con un ı´ndice de retencio´n de la extincio´n, que representa la eficacia del recuerdo de la extincio´n en el dı´a 2, con la misma fo´rmula que en el caso del ı´ndice de aprendizaje de la extincio´n, excepto que se usaron los valores de RCC de los 2 primeros ensayos de la fase de recuerdo de la extincio´n.

La hipo´tesis a priori del presente estudio, con respecto al recuerdo de extincio´n, se probo´ con la prueba de la t de Student (valor alfa= 0,05, dos colas). La adquisicio´n diferencial del miedo (RCC del EC+ comparado con RCC del EC– durante los 2 u´ltimos ensayos de la fase de adquisicio´n) y la sensibilidad diferencial del contexto (RCC del EC + durante los 2 primeros ensayos de la fase de recuerdo de la extincio´n, comparado con RCC del EC+ durante los 2 primeros ensayos de la fase de renovacio´n) se evaluaron dentro de cada grupo con pruebas de la t de Student para datos emparejados (valor alfa= 0,05, una cola). Para evaluar las diferencias entre grupos en el recuerdo explı´cito de EC y las identidades CX se uso´ la prueba exacta de Fisher (valor alfa=0,05, dos colas). Se presentan las medias con el error esta´ndar de la media (EEM).

Resultados Caracterı´sticas de los participantes No hubo diferencias entre pacientes e individuos de control ˜ os de estudios y situacio´n en la edad, nu´mero medio de an socioecono´mica de los padres, o en el nivel elegido de estimulacio´n ele´ctrica (tabla 1). La puntuacio´n media obtenida en el cociente de inteligencia (CI) verbal fue ma´s baja en los pacientes que en los individuos de control [t (43)= 2,07, p= 0,04]. ´n del miedo NCC basal y adquisicio En el perı´odo basal, el NCC medio fue ma´s alto en los individuos de control que en los pacientes (individuos de control: 3,5570,84 ms; pacientes: 1,9770,37 mseg; t [29]= 1,93, p =0,06), aunque sin alcanzar significacio´n estadı´stica. Los ana´lisis intragrupo revelaron que el grupo de control demostro´ la adquisicio´n de condicionamiento diferencial del miedo a EC+ comparado con EC (t [17]=2,65; p = 0,008), y los pacientes mostraron una tendencia hacia la adquisicio´n de

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EC ) (individuos de control: 0,33 70,13 ms; pacientes: 0,2070,12 ms; t [29]=0,75, p= 0,46) o en la magnitud de las RCC a los ensayos EC + (individuos de control: 0,10 70,10 ms; pacientes: 0,2270,10 ms; t [29]= 0,80, p = 0,43). Sin embargo, dentro del grupo de respondedores, una vez ma´s, los pacientes mostraron valores medios significativamente mayores de RCC a los ensayos EC , comparados con los individuos de control (individuos de control: 0,2270,10 ms; pacientes: 0,0270,06 ms; t [29]= 2,06, p= 0,048) (fig. 2). Puesto que planificamos evaluar la extincio´n del miedo y la memoria de extincio´n solo en participantes que manifestaran RCC durante la adquisicio´n (ver )Me´todos*), los ana´lisis adicionales se limitaron a los respondedores (15 individuos de control y 16 pacientes).

respuestas diferenciales del miedo (t [27]= 1,61, p =0,08) No hubo diferencias estadı´sticamente significativas entre los 2 grupos en los niveles medios de adquisicio´n del miedo (EC+ menos EC ) (individuos de control: 0,2970,11 ms; pacientes: 0,1070,07 ms; t [44]= 1,46, p = 0,15) o en la magnitud de las RCC a los ensayos EC+ (individuos de control: 0,09 70,08 mseg; pacientes: 0,1270,06 ms; t [44]= 0,38, p= 0,71). No obstante, los pacientes manifestaron un valor medio de RCC significativamente mayor a los ensayos EC-, comparado con los individuos de control (individuos de control: 0,2070,09 ms; pacientes: 0,0270,04 ms; t [44]= 2,62, p =0,01). El examen de los datos de adquisicio´n de cada individuo revelo´ que el 83% de los de control (15 de 18) y el 57% de los pacientes (16 de 28) manifestaron sensibilidad neurovegetativa (dos ensayos con RCC Z0,03 ms) durante la fase de adquisicio´n ()respondedores*). Dentro de esta cohorte de respondedores, una vez ma´s, los individuos de control manifestaron valores medios de NCC ma´s altos que los pacientes (individuos de control: 4,1370,94 ms; pacientes: 2,4970,52 ms; t [29]=1,55, p =0,13, aunque la diferencia no fue estadı´sticamente significativa). Los grupos de pacientes e individuos de control respondedores no difirieron en los niveles de adquisicio´n del miedo (EC + menos

A

´n Aprendizaje de la extincio El grupo de pacientes y el de individuos de control demostraron niveles equivalentes de aprendizaje de la extincio´n, segu´n lo reflejado por sus respuestas al EC + al te´rmino de dicha fase (individuos de control: 0,07 70,09 ms; pacientes: 0,0370,05 ms; t [29]=0,66, p = 0,51] (fig. 2) y su ı´ndice medio de aprendizaje de la

B

Adquisición del miedo 0,50

Término del aprendizaje de la extinción 0,50

EC+ EC-

EC+ EC-

0,25 RCC (trc)

RCC (trc)

0,25 0,00 –0,25 –0,50

0,00 –0,25

CTR

ESZ –0,50

CTR

ESZ

Figura 2. Representaciones gra´ficas de los valores medios de las respuestas de conductancia cuta´nea (RCC) 7EEM durante los 2 u´ltimos ensayos de EC + (barras rojas) y EC (barras negras) durante la fase de adquisicio´n (A) y la fase de aprendizaje de la extincio´n (B) en individuos de control (CTR) (n = 15) y pacientes con esquizofrenia (ESZ) (n =16) dentro de la cohorte de respondedores. Para e´stos, los ana´lisis intragrupo revelaron que los CRT demostraron la adquisicio´n del condicionamiento diferencial del miedo al EC + frente al EC (t [14] =2,57, p = 0,011), y los pacientes mostraron una tendencia hacia una adquisicio´n de respuestas diferenciales del miedo (t [15] = 1,61, p =0,064), similar a los hallazgos en toda la cohorte. No hubo diferencias entre respondedores de control y pacientes en la adquisicio´n global del miedo y aprendizaje de la extincio´n (ver texto), transformados en raı´z cuadrada.

Día 2

100

*

80 60 40

Recuerdo Renovación

0,75

CTR ESZ

0,50 RCC (trc)

Extinción porcentual (%)

Día 1 120

0,25

**

–0,00 20 0

–0,25 Aprendizaje de la extinción

Recuerdo de la extinción

CTR

ESZ

Figura 3. A) Representacio´n gra´fica de la extincio´n porcentual media 7 EEM de los 2 grupos durante la fase de aprendizaje de la extincio´n (dı´a 1) y recuerdo de la extincio´n (dı´a 2). El aprendizaje de la extincio´n y el recuerdo de la extincio´n se normalizaron para los mayores niveles del miedo (RCC) alcanzados durante la fase de adquisicio´n y expresados como porcentajes de la respuesta ma´xima del miedo que se extingue (se muestran los valores medios del ı´ndice de aprendizaje de la extincio´n e ı´ndice de retencio´n de la extincio´n a la izquierda y a la derecha de este gra´fico, respectivamente; ver )Me´todos*). Ambos grupos no difirieron con respecto al aprendizaje de la extincio´n, pero el recuerdo de la extincio´n es significativamente menor en pacientes que en individuos de control. Obse´rvese que, puesto que las evaluaciones de RCC a los EC se normalizaron para las RCC al contexto (ver )Me´todos*), al te´rmino de la extincio´n, las RCC pueden tener valores negativos, lo que puede traducirse en un valor del ı´ndice de aprendizaje de la extincio´n que supere el 100%. B) Representacio´n gra´fica de los valores medios de RCC 7 EEM al EC + de los 2 grupos durante la fase del recuerdo de la extincio´n (barras negras) y renovacio´n (barras rojas) del dı´a 2, que muestra que las RCC al EC+ esta´n moduladas por el contexto en los individuos de control (n= 15) pero no en los pacientes (n =16). CRT, n = 15; ESZ, n = 16. *p= 0,034. **p = 0,008.

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extincio´n (individuos de control: 89,5711,9%; 92,5716,1%; t [29]= 0,15, p = 0,88= ) (fig. 3A).

pacientes:

27

Correlaciones No hubo correlaciones entre las 4 variables primarias analizadas intragrupo, con la excepcio´n de una correlacio´n inversa entre el valor medio de NCC y el ı´ndice de aprendizaje de la extincio´n solo en el grupo de control (p= 0,69; p= 0,004; n= 15). Asimismo, no hubo correlaciones significativas entre las magnitudes de adquisicio´n del miedo, aprendizaje de la extincio´n o recuerdo de la memoria de extincio´n y las puntuaciones obtenidas en la escala total de sı´ntomas positivos y negativos (PANSS) y las puntuaciones de las subescalas en el grupo de pacientes. Sin embargo, se identifico´ una correlacio´n significativa entre el NCC y las puntuaciones en la subescala de sı´ntomas positivos de la PANSS (p =0,69; p =0,0028; n =16) (fig. 4A). Los ana´lisis adicionales revelaron que la correlacio´n entre el NCC y la gravedad de los sı´ntomas positivos se debio´ a una asociacio´n entre los valores basales de NCC y la gravedad del pensamiento delirante (p= 0,80; p = 0,0002; n =16) (Fig. 4B) y tambie´n el grado de suspicacia y de delirio de persecucio´n (p =0,55; p =0,027; n= 16). En la subescala de sı´ntomas positivos de la PANSS no hubo otros ı´tems que se correlacionaran significativamente con el NCC. Asimismo, no hubo correlaciones significativas entre los hallazgos documentados y edad, CI, duracio´n de la enfermedad o dosis de fa´rmacos antipsico´ticos.

´n despue ´s de 24 h Recuerdo de la extincio A pesar de los niveles comparables de aprendizaje de la extincio´n mostrados por ambos grupos, los pacientes con esquizofrenia demostraron un deterioro del recuerdo de la memoria de extincio´n con un ı´ndice de retencio´n de la extincio´n significativamente ma´s bajo que el de individuos de control (individuos de control: 74,278,0%; pacientes: 33,7716%; t [29]= 2,23, p = 0,034) (fig. 3A). Adema´s, los individuos de control mostraron una sensibilidad normal al contexto durante la recuperacio´n, con RCC al EC+ significativamente ma´s bajas en el contexto de extincio´n comparado con el de adquisicio´n (t [14]=2,77, p =0,008); en comparacio´n, en pacientes con esquizofrenia, en el dı´a 2 no se identifico´ un efecto significativo del contexto sobre la RCC al EC + (t [15]= 0,22, p = 0,41) (fig. 3B). Aprendizaje explı´cito No hubo diferencias entre grupos en el aprendizaje explı´cito en el dı´a 1 (ver tabla 2). Sin embargo, en su relato del comienzo del dı´a 2, se puso de relieve que, aunque los pacientes con esquizofrenia y los individuos de control tuvieron las mismas posibilidades de recordar correctamente las identidades de EC + y EC , los pacientes tuvieron menos probabilidades de recordar las identidades de CX + y CX que aquellos (prueba exacta de Fisher, p =0,02).

Discusio´n Resumen de los hallazgos

Tabla 2 Porcentaje de individuos dentro de cada grupo que manifestaron un recuerdo satisfactorio de las identidades del estı´mulo condicionado (EC)+ y contexto (CX)+  Individuos de control % que recordo´ dı´a 1 % que recordo´ dı´a 1 % que recordo´ dı´a 2 % que recordo´ dı´a 2

Pacientes con esquizofrenia

Valor de p

EC + en el

86,7

75,0

0,65

CX + en el

100,0

92,9

0,48

EC + en el

86,7

68,8

0,39

CX + en el

100,0

62,5

0,02

En el presente estudio, una proporcio´n sustancial (43%) de pacientes con esquizofrenia mostro´ una mı´nima sensibilidad neurovegetativa, lo que coincide con los hallazgos previos37. Los pacientes con respuestas neurovegetativas intactas (respondedores) demostraron niveles de adquisicio´n del miedo y aprendizaje de extincio´n comparables con los de los individuos de control; no obstante, estos pacientes manifestaron un deterioro y la pe´rdida de la sensibilidad al contexto en el recuerdo tardı´o de la extincio´n. Adema´s, la reduccio´n en el recuerdo de extincio´n, manifestada por ˜ o´ de una disminucio´n RCC anormales en los pacientes, se acompan paralela del recuerdo explı´cito de las identidades del contexto seguro y el peligroso. Por otra parte, durante la adquisicio´n del miedo, los pacientes mostraron mayores RCC al EC que los individuos de control, y los valores basales de RCC en el grupo de pacientes respondedores se correlacionaron con la gravedad del delirio.

 Porcentaje de individuos dentro de cada grupo que manifestaron un recuerdo satisfactorio de las identidades del estı´mulo condicionado EC + (frente a EC-) y CX + (frente a CX ) con los valores p de las correspondientes comparaciones estadı´sticas (prueba exacta de Fisher).

8

8

Rho = 0,69 p = 0,0028

6 NCC

NCC

6

Rho = 0,80 p = 0,0002

4 2

4 2

0

0 5 10 15 20 25 30 Puntuación en la escala de síntomas positivos de la PANSS

5 10 15 20 25 30 Puntuación de delirio en la escala de síntomas positivos y negativos de la PANSS

Figura 4. Diagramas de dispersio´n de las correlaciones entre el nivel de conductancia cuta´nea (NCC) basal y la puntuacio´n obtenida en la escala de sı´ntomas positivos y negativos (PANSS) (A) y la puntuacio´n de delirio obtenida en la PANSS (B) dentro del grupo de pacientes con esquizofrenia (n= 16).

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´n de la sensibilidad neurovegetativa y respuestas Disminucio ´n del miedo anormales a EC durante la adquisicio El hallazgo de una poblacio´n de pacientes con esquizofrenia con respuestas neurovegetativas mı´nimas o ausentes a estı´mulos sensoriales se ha reproducido en repetidas ocasiones37,47,48. En los estudios previos, la proporcio´n media de pacientes con esquizofrenia clasificados como no respondedores es del orden del 40%, comparado con el 5–10%, encontrado en muestras de individuos sanos y de pacientes psiquia´tricos, no esquizofre´nicos37, lo que coincide con las tasas detectadas en el presente estudio. En estudios efectuados en pacientes con la enfermedad, no medicados, se ha demostrado que un cierto grado de hiporreactividad neurovegetativa es intrı´nseco a la enfermedad49–54. En parte, las discrepancias encontradas entre los resultados de estudios sobre condicionamiento de la aversio´n en la enfermedad16,32–36 podrı´an deberse a esta heterogeneidad de la reactividad neurovegetativa. En el presente estudio, encontramos pruebas de un deterioro de la adquisicio´n de las respuestas condicionadas del miedo en la esquizofrenia; a pesar de que la diferencia en los niveles medios de adquisicio´n del miedo entre ˜ o del efecto grupos no alcanzo´ significacio´n estadı´stica, el taman fue de 0,41 (d de Cohen) en toda la cohorte, lo que sugiere que la falta de significacio´n entre grupos podrı´a haber reflejado un error de tipo II. La tendencia hacia una reduccio´n en la adquisicio´n diferencial del miedo en el grupo de pacientes se debio´, como mı´nimo, en parte a la respuesta anormalmente alta a EC , lo que reproduce un hallazgo similar descrito previamente16. Estos resultados coinciden con el nu´mero de pruebas cada vez mayor de la presencia de una predisposicio´n conductual y neural hacia la atribucio´n erro´nea de un significado emocional a estı´mulos inocuos, neutros desde un punto de vista emocional en pacientes con esquizofrenia13,15,18,55. En ellos, los estudios de diagno´stico por neuroimagen funcional han detectado una actividad anormalmente elevada como respuesta a estı´mulos neutros, no relacionados con la aversio´n en la amı´gdala56,57, circunvolucio´n parahipoca´mpica18, nu´cleo estriado ventral16, circunvolucio´n cingular55, y corteza prefrontal lateral15. En conjunto, la reproduccio´n homoge´nea de este hallazgo global y su relacio´n con el condicionamiento anormal del miedo y la disfuncio´n del aprendizaje emocional y del sistema de circuitos de la memoria sugieren que las respuestas neurales anormales a los estı´mulos neutros en esta enfermedad surgen de una desorganizacio´n del mecanismo ba´sico de la memoria emocional.

´n De´ficit del recuerdo de la extincio El hallazgo de una disminucio´n anormal del recuerdo de la memoria de extincio´n en pacientes con reactividad neurovegetativa intacta sugiere que en algunos pacientes esta´ presente un deterioro de un tipo especı´fico de la memoria emocional, es decir, ˜ al de seguridad*58. Aunque los la recuperacio´n de una )sen hallazgos del presente estudio se limitan a un subgrupo de pacientes con una reactividad neurovegetativa intacta, los resultados de un ana´lisis explorador de los datos de toda la cohorte de individuos (28 pacientes y 18 individuos de control) (datos no mostrados) fueron los mismos que los hallazgos encontrados en los respondedores, con un deterioro del recuerdo de la extincio´n tras un aprendizaje intacto de esta en pacientes, en comparacio´n con individuos de control. Por esta razo´n, el recuerdo de la extincio´n podrı´a estar afectado en una proporcio´n sustancial de pacientes. La recuperacio´n de la memoria de extincio´n se basa en una red de regiones cerebrales lı´mbicas que incluye la corteza

prefrontal medial, el hipocampo y la amı´gdala20,21,23,26,43,58–60, que, en la enfermedad, muestran niveles anormales de actividad durante el procesamiento de las emociones19,55,57,61–66. En un estudio sobre resonancia magne´tica funcional del recuerdo de extincio´n efectuado en individuos sanos, sus autores indicaron que la magnitud de la activacio´n, tanto prefrontal medial como hipoca´mpica, predijo un recuerdo satisfactorio43. Se cree que el hipocampo media en los efectos del contexto en el condicionamiento pavloviano del miedo y la extincio´n58; en los pacientes, la pe´rdida de sensibilidad al contexto durante las fases de recuperacio´n del presente estudio sugiere que el deterioro del recuerdo de la extincio´n reflejarı´a una disfuncio´n de esta estructura del SNC. Respalda esta hipo´tesis un elevado nu´mero de pruebas de estudios sobre diagno´stico por neuroimagen y auto´psicos de las anomalı´as estructurales y funcionales detectadas en el hipocampo de esquizofre´nicos65–70. Puesto que la enfermedad se caracteriza por de´ficit de la memoria episo´dica y de otros procesos cognitivos71, es posible que en los pacientes las anomalı´as cognitivas generales puedan haber contribuido al deterioro del recuerdo explı´cito de las identidades de los contextos en el dı´a 2, el de´ficit en el recuerdo de extincio´n, o ambos. En el presente estudio no pudimos abordar directamente este problema, porque no evaluamos la capacidad de la memoria explı´cita u otros aspectos de la funcio´n cognitiva, excepto el CI (que no predijo la eficacia del recuerdo de extincio´n en ninguno de ambos grupos). Puesto que no se comprende por completo la relacio´n entre los procesos de la memoria episo´dica explı´cita y los automa´ticos implı´citos, como el recuerdo de la extincio´n, los estudios que evalu´en formalmente ambos tipos de memoria en los mismos individuos arrojara´n luz sobre esta cuestio´n. Los resultados del presente estudio tienen algunas implicaciones para los estudios sobre tratamiento de la esquizofrenia. En roedores, el recuerdo de la extincio´n depende de la actividad del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA-glutamato)72,73. En las investigaciones ba´sicas sobre fisiopatologı´a de la esquizofrenia, se ha usado el antagonismo de este receptor como modelo farmacolo´gico de los sı´ntomas de la enfermedad, sobre todo, por las sorprendentes similitudes entre los efectos de los antagonistas del receptor y las agrupaciones de sı´ntomas, tanto positivos como negativos, de la enfermedad74,75. En los ensayos clı´nicos se han encontrado pruebas desiguales de la eficacia de los agonistas en el lugar modulador glicina del receptor NMDA en el tratamiento de los de´ficits cognitivos y los sı´ntomas negativos en pacientes con la enfermedad76–79. Puesto que en ella un deterioro del recuerdo de la extincio´n podrı´a tener una mayor )proximidad* biolo´gica con la disfuncio´n neuronal que las variables convencionales de la psicopatologı´a, los futuros ensayos sobre estos fa´rmacos podrı´an beneficiarse de la identificacio´n de procesos cuantificables NMDA-dependientes, como el recuerdo de la memoria de extincio´n.

Aumento del NCC en el delirio La correlacio´n entre la gravedad de la ideacio´n delirante y el NCC basal coincide con los estudios previos que han encontrado niveles elevados de respuesta esponta´nea de la conductancia cuta´nea en pacientes con un alto grado de sı´ntomas positivos50,80 y hallazgos de valores altos de NCC en individuos esquizotı´picos81. Durante los estados delirantes, la elevada vigilancia podrı´a explicar la presencia de una predisposicio´n de la atencio´n y la memoria hacia la informacio´n amenazadora82,83, en general emocional84, o neutra o ambigua desde un punto de vista afectivo13,85 en pacientes con delirio.

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Limitaciones La interpretacio´n de los resultados del presente estudio esta´ limitada por el hecho de que no examinamos los datos para los potenciales efectos de confusio´n del sexo, subclases de medicacio´n antipsico´tica, consumo de cafeı´na y tabaquismo, debido a las limitaciones de la potencia, impuestas por el reducido nu´mero de individuos. Otra importante limitacio´n del estudio es que no podemos excluir la posibilidad de que el tratamiento antipsico´tico influyera en los resultados, aunque no encontramos pruebas de dicho efecto. En los estudios efectuados en animales se ha encontrado que el bloqueo del receptor dopamine´rgico )D2* disminuye la adquisicio´n del condicionamiento de aversio´n pavloviano86,87 y operante88–90. Sin embargo, en el presente estudio, la normalizacio´n de las variables primarias para la respuesta adquirida ma´xima del miedo en los individuos probablemente elimino´ o redujo a un mı´nimo este potencial efecto de confusio´n, y no encontramos pruebas de diferencias entre pacientes e individuos de control en el grupo de respondedores en las respuestas a EC+ o de los niveles globales de adquisicio´n del miedo. Es interesante destacar que se ha demostrado que los antagonistas del receptor dopamine´rgico )D2* facilitan el aprendizaje de la extincio´n88,91 y el recuerdo de la extincio´n91 en animales. Por lo tanto, si el tratamiento antipsico´tico mejora el recuerdo de la extincio´n, en el presente estudio se podrı´a haber subestimado el deterioro intrı´nseco en la esquizofrenia.

Financiacio´n La presente investigacio´n se financio´ a trave´s de becas del National Institute of Mental Health (K23 MH076054 [DJH] y K24 MH002025 [DCG]) y la National Alliance for Research in Schizophrenia and Depression, con la Sidney J. Baer Trust.

Conflicto de intereses Scott Rauch recibio´ ayudas para la investigacio´n a trave´s del MGH para el tratamiento de estimulacio´n cerebral a partir de Medtronics; a trave´s del MGH para la estimulacio´n del nervio vago (Vagus Nerve Stimulation [VNS]) a partir de Cyberonics; a trave´s del MGH sobre accio´n ansiolı´tica a partir de Cephalon. El Dr. Rauch tambie´n ha recibido honorarios de Novartis como asesor sobre los nuevos tratamientos, de Neurogen por su participacio´n como consultor sobre las tendencias incipientes en la ansiedad asociada con el insomnio, de Sepracor por su labor como asesor sobre miedo/condicionamiento/extincio´n, de Primedia por su participacio´n en el desarrollo de una actividad de educacio´n continuada, de Medtronics por su asistencia a las reuniones del Comite´ Asesor sobre anatomı´a y neurociencia de la ansiedad y la depresio´n. El Dr. Rauch tambie´n es administrador del McLean Hospital y forma parte del comite´ de la Massachusetts Society for Medical Research (MSMR), al igual que la National Foundation of Mental Health Board. Donald Goff recibio´ financiacio´n para la investigacio´n a partir de Pfizer, Cephalon, y Janssen; y honorarios como conferenciante de Pfizer, Lilly, Bristol-Myers Squibb, VerusMed, Letters and Science, Primedia, SG Cowen, Vista Research, Organon, Xytis, University of California, Los A´ngeles, Wyeth, Forest Laboratories, Loma Linda University, Psychiatric Times, Ohio State University, Genactics, Van Andel Research Institute; honorarios como asesor a partir de Xenoport, Dainippon Sumitomo Pharma America, y Genactics; honorarios por su trabajo como asesor a partir de Solvay/Wyeth, Bristol-Myers Squibb, Proteus, Vanda

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Pharmaceuticals, Organon, y Xytis; y honorarios como miembro del DSMB a partir de Solvay/Wyeth. No se anticipan conflictos directos. Se citan todas las relaciones econo´micas. El resto de autores no ha declarado intereses econo´micos biome´dicos o potenciales conflictos de intere´s.

Agradecimientos Deseamos expresar nuestro agradecimiento al Dr. Eric Maclin por su inestimable ayuda con los ana´lisis estadı´sticos. Bibliografı´a 1. Sergi MJ, Rassovsky Y, Widmark C, Reist C, Erhart S, Braff DL, et al. Social cognition in schizophrenia: Relationships with neurocognition and negative symptoms. Schizophr Res. 2007;90:316–24. 2. Smith B, Fowler DG, Freeman D, Bebbington P, Bashforth H, Garety P, et al. Emotion and psychosis: Links between depression, self-esteem, negative schematic beliefs and delusions and hallucinations. Schizophr Res. 2006;86: 181–8. 3. Penn DL, Corrigan PW, Bentall RP, Racenstein JM, Newman L. Social cognition in schizophrenia. Psychol Bull. 1997;121:114–32. 4. Kapur S. Psychosis as a state of aberrant salience: A framework linking biology, phenomenology, and pharmacology in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2003;160:13–23. 5. Hooker C, Park S. Emotion processing and its relationship to social functioning in schizophrenia patients. Psychiatry Res. 2002;112:41–50. 6. Moberg PJ, Arnold SE, Doty RL, Kohler C, Kanes S, Seigel S, et al. Impairment of odor hedonics in men with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2003;160: 1784–9. 7. Addington J, Saeedi H, Addington D. Facial affect recognition: A mediator between cognitive and social functioning in psychosis? Schizophr Res. 2006;85:142–50. 8. Crespo-Facorro B, Paradiso S, Andreasen NC, O’Leary DS, Watkins GL, Ponto LL, et al. Neural mechanisms of anhedonia in schizophrenia: A PET study of response to unpleasant and pleasant odors. JAMA. 2001;286:427–35. 9. Leitman DI, Hoptman MJ, Foxe JJ, Saccente E, Wylie GR, Nierenberg J, et al. The neural substrates of impaired prosodic detection in schizophrenia and its sensorial antecedents. Am J Psychiatry. 2007;164:474–82. 10. Malaspina D, Coleman E. Olfaction and social drive in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:578–84. 11. Hoekert M, Kahn RS, Pijnenborg M, Aleman A. Impaired recognition and expression of emotional prosody in schizophrenia: Review and meta-analysis. Schizophr Res. 2007;96:135–45. 12. Edwards J, Jackson HJ, Pattison PE. Emotion recognition via facial expression and affective prosody in schizophrenia: A methodological review. Clin Psychol Rev. 2002;22:789–832. 13. Holt DJ, Titone D, Long LS, Goff DC, Cather C, Rauch SL, et al. The misattribution of salience in delusional patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2006;83:247–56. 14. Kohler CG, Turner TH, Bilker WB, Brensinger CM, Siegel SJ, Kanes SJ, et al. Facial emotion recognition in schizophrenia: Intensity effects and error pattern. Am J Psychiatry. 2003;160:1768–74. 15. Corlett PR, Murray GK, Honey GD, Aitken MR, Shanks DR, Robbins TW, et al. Disrupted prediction-error signal in psychosis: Evidence for an associative account of delusions. Brain. 2007;130:2387–400. 16. Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, et al. The formation of abnormal associations in schizophrenia: Neural and behavioral evidence. Neuropsychopharmacol. 2008;33:473–9. 17. Kerr SL, Neale JM. Emotion perception in schizophrenia: Specific deficit or further evidence of generalized poor performance? J Abnorm Psychol. 1993;102:312–8. 18. Surguladze S, Russell T, Kucharska-Pietura K, Travis MJ, Giampietro V, David AS, et al. A reversal of the normal pattern of parahippocampal response to neutral and fearful faces is associated with reality distortion in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2006;60:423–31. 19. Holt DJ, Phillips ML. (in press): The human amygdala in schizophrenia. En: Phelps EA, Whalen PJ, editores. The Human Amygdala. New York: Guilford. 20. Sotres-Bayon F, Bush DE, Ledoux JE. Emotional perseveration: An update on prefrontal-amygdala interactions in fear extinction. Learn Mem. 2004;11: 525–35. 21. Quirk GJ, Garcia R, Gonzalez-Lima F. Prefrontal mechanisms in extinction of conditioned fear. Biol Psychiatry. 2006;60:337–43. 22. Milad MR, Orr SP, Pitman RK, Rauch SL. Context modulation of memory for fear extinction in humans. Psychophysiology. 2005;42:456–64. 23. Milad MR, Rauch SL, Pitman RK, Quirk GJ. Fear extinction in rats: Implications for human brain imaging and anxiety disorders. Biol Psychol. 2006;73: 61–71.

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