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La natriurèse induite par l’hypercalcémie implique l’endothéline-1 (ET-1)
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Posters : recherche / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 444–450
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Oniszczuk)
Introduction Des résultats préliminaires ont montré que c-mip est surexprimée dans les lymphocytes B (LB) des patients en phase de poussée de syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM). Matériels et méthodes La relevance fonctionnelle et les conséquences biochimiques de l’expression de c-mip dans les LB ont été approchées in vitro dans une lignée cellulaire de LB humains (DHL4) qui n’expriment pas à l’état basal c-mip. L’effet du surnageant des DHL4 exprimant ou non c-mip a été évalué sur des podocytes humains différenciés. Résultats L’expression de c-mip dans les LB (DHL4) entraîne une augmentation significative de CD20 mais la densité de ce récepteur à la surface, étudiée par cytométrie en flux, ne semble pas être modifiée, suggérant une altération du recyclage ou une modification post-transcriptionnelle empêchant son ciblage à la membrane plasmique. La régulation de CD20 semble également dépendre du degré d’activation de certaines Src kinases impliquées dans l’activation proximale des LB. L’expression de c-mip dans les LB est associée à une baisse significative de l’expression de BTK. En revanche, c-mip ne semble pas altérer l’expression de Lyn et Syk. L’expression de c-mip dans les LB est associée à une diminution du niveau d’expression des formes actives de Src kinases (phosphorylées en position 418). Des expériences d’immunoprécipitation combinées à des analyses en microscopie confocale suggèrent que CD20 interagit avec c-mip. Par ailleurs, l’exposition des podocytes humains en culture au surnageant des LB exprimant c-mip entraîne une raréfaction de fibres de stress et l’apparition de vésicules d’actine sous-membranaires. Discussion La relation entre c-mip et le niveau d’expression de CD20 et la baisse de BTK apporte de nouveaux éléments concernant le rôle du LB dans la physiopathologie du SNLGM. Conclusion Ces résultats suggèrent que l’induction de c-mip pourrait modifier l’activation proximale des LB et altérer l’expression de CD20 et/ou sa régulation. En cas de confirmation de l’effet pathologique du surnageant des LB surexprimant c-mip sur les podocytes, nous essaierons d’identifier le ou les facteur(s) impliqués par protéomique différentielle. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. Pour en savoir plus Audard, V, Larousserie F, et al. Minimal change nephrotic syndrome and classical Hodgkin’s lymphoma: report of 21 cases and review of the literature. Kidney Int 2006;69(12):2251–60. Audard, V, Zhang, S, Sahali, D. Occurrence of minimal change nephrotic syndrome in classical Hodgkin lymphoma is closely related to the induction of c-mip in Hodgkin-Reed Sternberg cells and podocytes. Blood 2010,115:3756–62. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.235 PMR.06
Estimation du débit de filtration glomérulaire basée sur le dosage de la cystatine C : étude comparative avec la formule de Cockcroft-Gault et MDRD M.A. Lammouchi 1,∗ , L. Ben Fatma 1 , S. Hajri 1 , Y. Dimassi 1 , S. Bahri 2 , L. Rais 1 , R. Kheder 1 , H. Jebali 1 , S. Béji 1 , M.K. Zouaghi 1 , S. Ben Ammar 2 , F. Ben Moussa 1 1 Néphrologie, dialyse et transplantation rénale, CHU La Rabta, Tunis, Tunisie 2 Biochimie, Institut Pasteur, Tunis, Tunisie ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M.A. Lammouchi) Introduction L’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) est basée en routine sur le dosage sérique de la créatinine.
Cependant, la cystatine C est un marqueur de la filtration glomérulaire pouvant être une alternative plus précise dans l’estimation du DFG. Le but de ce travail est de comparer les équations basées sur la créatinine et la cystatine C. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude prospective portant sur 71 patients colligés sur une période de 6 mois, venant consulter au service de néphrologie de l’hôpital La Rabta de Tunis. La créatinine a été dosée par une méthode enzymatique (Thermo Konelab) et la cystatine C par une technique immuno-néphélémétrique. On a comparé deux équations basées sur la créatinine : la formule de Cockcroft-Gault (CG) et celle de la MDRD (modification of diet in renal disease) avec une équation utilisant la cystatine C sérique (équation de Hoek). Résultats On a retenu 32 hommes (45,1 %) et 39 femmes (54,9 %) pour la plupart des diabétiques et des hypertendus. La moyenne d’âge est de 63 ans ± 13. Les résultats obtenus montrent qu’il n’existe globalement pas de différence statistiquement significative (p = 0,081) du calcul du DFG par la formule CG (56,6 ± 34 mL/min/1,73 m2 ), le MDRD (52,6 mL/min/1,73 m2 ) ou la cystatine C (51,1 mL/min/1,73 m2 ). Par contre, la répartition des résultats selon les stades de la maladie rénale montre qu’il existe une différence significative (p = 0,008) entre les moyennes des différentes équations lorsque la maladie rénale est classée CKD4 (DFG < 30 mL/min/1,73 m2 ) et (p = 0,001) lorsque la maladie rénale est classée CKD2 (DFG entre 60 et 89 mL/min/1,73 m2 ). Le DFG est retrouvé plus bas en cas d’utilisation de la formule de la cystatine C. Discussion Le dosage de la cystatine C offre une méthode alternative pour estimer le DFG, sa valeur par rapport aux estimations classiques basées sur la mesure de la créatinine (CG et MDRD) paraît intéressante lorsque la réduction de la fonction rénale est légère et également en cas de diminution sévère du DFG. Conclusion Le dosage de la cystatine C n’est pas encore de pratique courante vu le coût élevé de la technique, malgré l’avantage constaté dans notre étude et dans la littérature. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.236 PMR.07
La natriurèse induite par l’hypercalcémie implique l’endothéline-1 (ET-1)
N. Tokonami ∗ , L. Cheval , A. Doucet , P. Houillier Métabolisme et physiologie rénale, centre de recherche des Cordeliers, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Tokonami) Introduction L’hypercalcémie provoque une perte rénale de sodium, d’eau et d’acide. Ces effets ne sont pas reproduits par le traitement par calcimimétique et ne sont pas dus à une activation du récepteur du calcium CaSR qui ne contrôle que le transport de calcium mais pas celui de sodium, d’eau et d’acide (Loupy et al., JCI, 2012). Matériels et méthodes Notre objectif était d’identifier les mécanismes responsables de la natriurèse induite par l’hypercalcémie. 42 souris C57Bl/6 mâles âgées de 8 semaines ont été utilisées. La concentration de PTH était maintenue au long de l’étude grâce à une mini-pompe osmotique implantée sous la peau délivrant de la PTH(1-34) à dose fixe et normale. L’hypercalcémie était induite par administration orale de dihydrotachystérol (DHT : 7,5 mg/kg de nourriture). Chez 18 souris, un antagoniste des récepteurs de l’ET-1 (Macitentan, Maci, 27 mg/kg bw/j) a été administré pendant l’étude. Résultats La DHT entraînait une hypercalcémie au 3e jour de traitement (5,0 ± 0,1 vs 2,4 ± 0,1 mmol/L chez les souris témoin [T]). Au 3e jour de traitement, les souris traitées par DHT avaient une polyurie et une natriurèse supérieure à celle des souris témoins
Posters : recherche / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 444–450
(2,0 ± 0,1 vs 1,4 ± 0,1 mL/j et 46 ± 4 vs 36 ± 2 mmol/mmol. respectivement, p < 0,01). L’expression rénale d’ET-1 était augmentée d’un facteur 3,4 chez les souris traitées par DHT. Chez les souris traitées par Maci, la DHT entraînait une hypercalcémie et une polyurie similaires à celles des souris traitées par DHT seul mais pas de variation de la natriurèse. Les souris traitées par Maci seul étaient similaires aux souris témoins. Discussion L’hypercalcémie entraîne une augmentation de la production rénale d’ET-1 qui est responsable de la perte rénale de sodium. En revanche, l’ET-1 n’est pas impliquée dans la polyurie induite par l’hypercalcémie. Conclusion L’ET-1 est responsable de la natriurèse induite par l’hypercalcémie. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.237 PMR.08
L’utilisation d’un antagoniste non stéroïdien du récepteur minéralocorticoïde (BR-4628) prévient les lésions rénales induites par l’ischémie-reperfusion A. Le Mercier 1,∗ , J. Barrera-Chimal 1 , S. Prince 1 , F. Fadel 1 , M.S. El 1 , P. Kolkhof 2 , F. Jaisser 1 1 Équipe 1, Inserm U1138, centre de recherche des Cordeliers, Paris, France 2 Cardiology research, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Berlin, Allemagne ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Le Mercier) Introduction L’ischémie-reperfusion (I/R) représente la principale cause d’insuffisance rénale aiguë (IRA). L’IRA est associée au développement d’une insuffisance rénale chronique. Il a été montré chez le rat que l’administration d’antagonistes du récepteur minéralocorticoïde (RM) comme la spironolactone, prévenait les lésions rénales aiguës et chroniques induites par l’I/R. Malgré leurs bénéfices, ces antagonistes présentent un risque d’hyperkaliémie. Ceci favorise donc la recherche de nouveaux antagonistes avec une meilleure balance bénéfice/risque. L’objectif était de tester l’efficacité d’un antagoniste non stéroïdien du RM, BR-4628, sur la prévention des lésions rénales induites par l’I/R. Matériels et méthodes Vingt rats Wistar mâles sont répartis en 4 groupes : sham (S), un groupe I/R rénale bilatérale pendant 25 minutes (I/R), et deux groupes traités avec l’antagoniste, BR4628 (10 mg/kg), soit 3 jours avant l’I/R (B10-pré), soit 3 heures après l’I/R (B10-post). Les études sont faites 24 heures après la reperfusion. On a mesuré la créatinine et l’urée plasmatique. Nous avons réalisé des analyses moléculaires et histologiques dans le rein. Résultats Les rats qui ont subi l’I/R développent des lésions rénales, caractérisées par une dysfonction rénale, une augmentation de l’expression de marqueurs de lésions tubulaires (Hsp72 et Kim-1) et de cytokines pro-inflammatoires. Ces modifications sont absentes dans les groupes B10-pré et B10-post. L’I/R induit une augmentation de l’expression de marqueurs macrophagiques spécifique du phénotype M1 : iNOS, CCL3, TNF-alpha et MCP1 (phénotype pro-inflammatoire). Ces variations sont entièrement prévenues par l’administration du BR-4628. Enfin, nous observons dans les groupes traités avec le BR-4628 une augmentation importante de l’expression de marqueurs macrophagiques spécifiques du phénotype M2 : IL4r, FIZZ1 et IGFR2 (phénotype de réparation tissulaire). Discussion Nous croyons que l’effet bénéfique du BR-4628 est lié à la favorisation de la polarisation des macrophages vers un phénotype de réparation tissulaire.
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Conclusion Nous montrons pour la première fois les bénéfices apportés par un antagoniste non stéroïdien, BR-4628, dans la prévention des lésions rénales induites par l’I/R. Déclaration d’intérêts Peter Kolkhof employé de Bayer HealthCare Pharmaceuticals. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.238 PMR.09
Rôle du récepteur minéralocorticoïde vasculaire et myéloïde au cours de l’ischémie/reperfusion rénale J. Barrera-Chimal 1,∗ , A. Le Mercier 1 , S. Prince 1 , F. Fadel 1 , M.S. El 1 , N. Bobadilla 2 , F. Jaisser 1 1 Équipe 1, Inserm U1138, centre de recherche des Cordeliers, Paris, France 2 Instituto de investigaciones biomedicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad Universitaria, Ciudad de Mexico, Mexique ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Barrera-Chimal) Introduction L’ischémie/reperfusion (IR) rénale est la principale cause d’insuffisance rénale aiguë (IRA). Il a été montré qu’elle conduit au développement d’une insuffisance rénale chronique (IRC). Nous avons montré que l’antagonisme pharmacologique du récepteur minéralocorticoïde (RM) prévient les conséquences aiguës et chroniques de l’IR rénale. Le rôle spécifique du RM exprimé dans les vaisseaux ou dans les cellules inflammatoires, dans ces effets bénéfiques, n’est pas connu. L’objectif a été d’étudier l’implication du RM vasculaire (endothélial et musculaire lisse) et du RM des cellules inflammatoires dans les lésions rénales aiguës et chroniques induites par l’IR rénale. Matériels et méthodes Nous avons généré 3 modèles d’invalidation du RM : dans les cellules endothéliales en croisant les souris MRfl/fl × VEcadh-Cre (MRendoKO), dans les cellules musculaires lisses en croisant les souris MRfl/fl × SMA-Cre (MRSMCKO), les cellules myéloïdes en croisant les souris MRfl/fl × LysM-Cre (MRMyKO). Nous avons induit une IR par clampage bilatéral (20 min) des pédicules rénaux. Nous avons étudié les souris 24 h ou 1 mois après IR. Résultats Dans les souris MRfl/fl, l’IR a induit une dysfonction rénale à 24 h caractérisée par une augmentation des niveaux plasmatiques de créatinine, la présence de lésions tubulaires et une augmentation des niveaux d’ARN de Kim-1 et NGAL. Les souris MRendoKO ont développé des altérations similaires après 24 h de l’IR. Par contre, les souris MRSMCKO ont montré une fonction rénale normale et une absence d’altérations histologiques et moléculaires. Un mois après reperfusion, les souris MRfl/fl ont développé une IRC caractérisée par dysfonction rénale, une fibrose tubulo-interstitielle et une augmentation des niveaux d’ARN de Fibronectine et Galectine-3. Les souris MRSMCKO ont développé les mêmes altérations. Par contre, ces modifications sont prévenues dans les souris MRMyKO. Discussion Nous croyons que le RM exprimé dans les cellules musculaires lisses joue un rôle essentiel dans les altérations aiguës induites par l’IR rénale. Conclusion Le RM présent dans les cellules myéloïdes a un rôle essentiel dans le remodelage tissulaire et le développent de la maladie rénale chronique après un épisode d’IR. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.239 PMR.10
Interleukine-15 : une nouvelle voie thérapeutique potentielle de la fibrose rénale
Posters : recherche / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 444–450
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Oniszczuk)
Introduction Des résultats préliminaires ont montré que c-mip est surexprimée dans les lymphocytes B (LB) des patients en phase de poussée de syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM). Matériels et méthodes La relevance fonctionnelle et les conséquences biochimiques de l’expression de c-mip dans les LB ont été approchées in vitro dans une lignée cellulaire de LB humains (DHL4) qui n’expriment pas à l’état basal c-mip. L’effet du surnageant des DHL4 exprimant ou non c-mip a été évalué sur des podocytes humains différenciés. Résultats L’expression de c-mip dans les LB (DHL4) entraîne une augmentation significative de CD20 mais la densité de ce récepteur à la surface, étudiée par cytométrie en flux, ne semble pas être modifiée, suggérant une altération du recyclage ou une modification post-transcriptionnelle empêchant son ciblage à la membrane plasmique. La régulation de CD20 semble également dépendre du degré d’activation de certaines Src kinases impliquées dans l’activation proximale des LB. L’expression de c-mip dans les LB est associée à une baisse significative de l’expression de BTK. En revanche, c-mip ne semble pas altérer l’expression de Lyn et Syk. L’expression de c-mip dans les LB est associée à une diminution du niveau d’expression des formes actives de Src kinases (phosphorylées en position 418). Des expériences d’immunoprécipitation combinées à des analyses en microscopie confocale suggèrent que CD20 interagit avec c-mip. Par ailleurs, l’exposition des podocytes humains en culture au surnageant des LB exprimant c-mip entraîne une raréfaction de fibres de stress et l’apparition de vésicules d’actine sous-membranaires. Discussion La relation entre c-mip et le niveau d’expression de CD20 et la baisse de BTK apporte de nouveaux éléments concernant le rôle du LB dans la physiopathologie du SNLGM. Conclusion Ces résultats suggèrent que l’induction de c-mip pourrait modifier l’activation proximale des LB et altérer l’expression de CD20 et/ou sa régulation. En cas de confirmation de l’effet pathologique du surnageant des LB surexprimant c-mip sur les podocytes, nous essaierons d’identifier le ou les facteur(s) impliqués par protéomique différentielle. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. Pour en savoir plus Audard, V, Larousserie F, et al. Minimal change nephrotic syndrome and classical Hodgkin’s lymphoma: report of 21 cases and review of the literature. Kidney Int 2006;69(12):2251–60. Audard, V, Zhang, S, Sahali, D. Occurrence of minimal change nephrotic syndrome in classical Hodgkin lymphoma is closely related to the induction of c-mip in Hodgkin-Reed Sternberg cells and podocytes. Blood 2010,115:3756–62. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.235 PMR.06
Estimation du débit de filtration glomérulaire basée sur le dosage de la cystatine C : étude comparative avec la formule de Cockcroft-Gault et MDRD M.A. Lammouchi 1,∗ , L. Ben Fatma 1 , S. Hajri 1 , Y. Dimassi 1 , S. Bahri 2 , L. Rais 1 , R. Kheder 1 , H. Jebali 1 , S. Béji 1 , M.K. Zouaghi 1 , S. Ben Ammar 2 , F. Ben Moussa 1 1 Néphrologie, dialyse et transplantation rénale, CHU La Rabta, Tunis, Tunisie 2 Biochimie, Institut Pasteur, Tunis, Tunisie ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M.A. Lammouchi) Introduction L’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) est basée en routine sur le dosage sérique de la créatinine.
Cependant, la cystatine C est un marqueur de la filtration glomérulaire pouvant être une alternative plus précise dans l’estimation du DFG. Le but de ce travail est de comparer les équations basées sur la créatinine et la cystatine C. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude prospective portant sur 71 patients colligés sur une période de 6 mois, venant consulter au service de néphrologie de l’hôpital La Rabta de Tunis. La créatinine a été dosée par une méthode enzymatique (Thermo Konelab) et la cystatine C par une technique immuno-néphélémétrique. On a comparé deux équations basées sur la créatinine : la formule de Cockcroft-Gault (CG) et celle de la MDRD (modification of diet in renal disease) avec une équation utilisant la cystatine C sérique (équation de Hoek). Résultats On a retenu 32 hommes (45,1 %) et 39 femmes (54,9 %) pour la plupart des diabétiques et des hypertendus. La moyenne d’âge est de 63 ans ± 13. Les résultats obtenus montrent qu’il n’existe globalement pas de différence statistiquement significative (p = 0,081) du calcul du DFG par la formule CG (56,6 ± 34 mL/min/1,73 m2 ), le MDRD (52,6 mL/min/1,73 m2 ) ou la cystatine C (51,1 mL/min/1,73 m2 ). Par contre, la répartition des résultats selon les stades de la maladie rénale montre qu’il existe une différence significative (p = 0,008) entre les moyennes des différentes équations lorsque la maladie rénale est classée CKD4 (DFG < 30 mL/min/1,73 m2 ) et (p = 0,001) lorsque la maladie rénale est classée CKD2 (DFG entre 60 et 89 mL/min/1,73 m2 ). Le DFG est retrouvé plus bas en cas d’utilisation de la formule de la cystatine C. Discussion Le dosage de la cystatine C offre une méthode alternative pour estimer le DFG, sa valeur par rapport aux estimations classiques basées sur la mesure de la créatinine (CG et MDRD) paraît intéressante lorsque la réduction de la fonction rénale est légère et également en cas de diminution sévère du DFG. Conclusion Le dosage de la cystatine C n’est pas encore de pratique courante vu le coût élevé de la technique, malgré l’avantage constaté dans notre étude et dans la littérature. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.236 PMR.07
La natriurèse induite par l’hypercalcémie implique l’endothéline-1 (ET-1)
N. Tokonami ∗ , L. Cheval , A. Doucet , P. Houillier Métabolisme et physiologie rénale, centre de recherche des Cordeliers, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Tokonami) Introduction L’hypercalcémie provoque une perte rénale de sodium, d’eau et d’acide. Ces effets ne sont pas reproduits par le traitement par calcimimétique et ne sont pas dus à une activation du récepteur du calcium CaSR qui ne contrôle que le transport de calcium mais pas celui de sodium, d’eau et d’acide (Loupy et al., JCI, 2012). Matériels et méthodes Notre objectif était d’identifier les mécanismes responsables de la natriurèse induite par l’hypercalcémie. 42 souris C57Bl/6 mâles âgées de 8 semaines ont été utilisées. La concentration de PTH était maintenue au long de l’étude grâce à une mini-pompe osmotique implantée sous la peau délivrant de la PTH(1-34) à dose fixe et normale. L’hypercalcémie était induite par administration orale de dihydrotachystérol (DHT : 7,5 mg/kg de nourriture). Chez 18 souris, un antagoniste des récepteurs de l’ET-1 (Macitentan, Maci, 27 mg/kg bw/j) a été administré pendant l’étude. Résultats La DHT entraînait une hypercalcémie au 3e jour de traitement (5,0 ± 0,1 vs 2,4 ± 0,1 mmol/L chez les souris témoin [T]). Au 3e jour de traitement, les souris traitées par DHT avaient une polyurie et une natriurèse supérieure à celle des souris témoins
Posters : recherche / Néphrologie & Thérapeutique 11 (2015) 444–450
(2,0 ± 0,1 vs 1,4 ± 0,1 mL/j et 46 ± 4 vs 36 ± 2 mmol/mmol. respectivement, p < 0,01). L’expression rénale d’ET-1 était augmentée d’un facteur 3,4 chez les souris traitées par DHT. Chez les souris traitées par Maci, la DHT entraînait une hypercalcémie et une polyurie similaires à celles des souris traitées par DHT seul mais pas de variation de la natriurèse. Les souris traitées par Maci seul étaient similaires aux souris témoins. Discussion L’hypercalcémie entraîne une augmentation de la production rénale d’ET-1 qui est responsable de la perte rénale de sodium. En revanche, l’ET-1 n’est pas impliquée dans la polyurie induite par l’hypercalcémie. Conclusion L’ET-1 est responsable de la natriurèse induite par l’hypercalcémie. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.237 PMR.08
L’utilisation d’un antagoniste non stéroïdien du récepteur minéralocorticoïde (BR-4628) prévient les lésions rénales induites par l’ischémie-reperfusion A. Le Mercier 1,∗ , J. Barrera-Chimal 1 , S. Prince 1 , F. Fadel 1 , M.S. El 1 , P. Kolkhof 2 , F. Jaisser 1 1 Équipe 1, Inserm U1138, centre de recherche des Cordeliers, Paris, France 2 Cardiology research, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Berlin, Allemagne ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Le Mercier) Introduction L’ischémie-reperfusion (I/R) représente la principale cause d’insuffisance rénale aiguë (IRA). L’IRA est associée au développement d’une insuffisance rénale chronique. Il a été montré chez le rat que l’administration d’antagonistes du récepteur minéralocorticoïde (RM) comme la spironolactone, prévenait les lésions rénales aiguës et chroniques induites par l’I/R. Malgré leurs bénéfices, ces antagonistes présentent un risque d’hyperkaliémie. Ceci favorise donc la recherche de nouveaux antagonistes avec une meilleure balance bénéfice/risque. L’objectif était de tester l’efficacité d’un antagoniste non stéroïdien du RM, BR-4628, sur la prévention des lésions rénales induites par l’I/R. Matériels et méthodes Vingt rats Wistar mâles sont répartis en 4 groupes : sham (S), un groupe I/R rénale bilatérale pendant 25 minutes (I/R), et deux groupes traités avec l’antagoniste, BR4628 (10 mg/kg), soit 3 jours avant l’I/R (B10-pré), soit 3 heures après l’I/R (B10-post). Les études sont faites 24 heures après la reperfusion. On a mesuré la créatinine et l’urée plasmatique. Nous avons réalisé des analyses moléculaires et histologiques dans le rein. Résultats Les rats qui ont subi l’I/R développent des lésions rénales, caractérisées par une dysfonction rénale, une augmentation de l’expression de marqueurs de lésions tubulaires (Hsp72 et Kim-1) et de cytokines pro-inflammatoires. Ces modifications sont absentes dans les groupes B10-pré et B10-post. L’I/R induit une augmentation de l’expression de marqueurs macrophagiques spécifique du phénotype M1 : iNOS, CCL3, TNF-alpha et MCP1 (phénotype pro-inflammatoire). Ces variations sont entièrement prévenues par l’administration du BR-4628. Enfin, nous observons dans les groupes traités avec le BR-4628 une augmentation importante de l’expression de marqueurs macrophagiques spécifiques du phénotype M2 : IL4r, FIZZ1 et IGFR2 (phénotype de réparation tissulaire). Discussion Nous croyons que l’effet bénéfique du BR-4628 est lié à la favorisation de la polarisation des macrophages vers un phénotype de réparation tissulaire.
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Conclusion Nous montrons pour la première fois les bénéfices apportés par un antagoniste non stéroïdien, BR-4628, dans la prévention des lésions rénales induites par l’I/R. Déclaration d’intérêts Peter Kolkhof employé de Bayer HealthCare Pharmaceuticals. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.238 PMR.09
Rôle du récepteur minéralocorticoïde vasculaire et myéloïde au cours de l’ischémie/reperfusion rénale J. Barrera-Chimal 1,∗ , A. Le Mercier 1 , S. Prince 1 , F. Fadel 1 , M.S. El 1 , N. Bobadilla 2 , F. Jaisser 1 1 Équipe 1, Inserm U1138, centre de recherche des Cordeliers, Paris, France 2 Instituto de investigaciones biomedicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad Universitaria, Ciudad de Mexico, Mexique ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Barrera-Chimal) Introduction L’ischémie/reperfusion (IR) rénale est la principale cause d’insuffisance rénale aiguë (IRA). Il a été montré qu’elle conduit au développement d’une insuffisance rénale chronique (IRC). Nous avons montré que l’antagonisme pharmacologique du récepteur minéralocorticoïde (RM) prévient les conséquences aiguës et chroniques de l’IR rénale. Le rôle spécifique du RM exprimé dans les vaisseaux ou dans les cellules inflammatoires, dans ces effets bénéfiques, n’est pas connu. L’objectif a été d’étudier l’implication du RM vasculaire (endothélial et musculaire lisse) et du RM des cellules inflammatoires dans les lésions rénales aiguës et chroniques induites par l’IR rénale. Matériels et méthodes Nous avons généré 3 modèles d’invalidation du RM : dans les cellules endothéliales en croisant les souris MRfl/fl × VEcadh-Cre (MRendoKO), dans les cellules musculaires lisses en croisant les souris MRfl/fl × SMA-Cre (MRSMCKO), les cellules myéloïdes en croisant les souris MRfl/fl × LysM-Cre (MRMyKO). Nous avons induit une IR par clampage bilatéral (20 min) des pédicules rénaux. Nous avons étudié les souris 24 h ou 1 mois après IR. Résultats Dans les souris MRfl/fl, l’IR a induit une dysfonction rénale à 24 h caractérisée par une augmentation des niveaux plasmatiques de créatinine, la présence de lésions tubulaires et une augmentation des niveaux d’ARN de Kim-1 et NGAL. Les souris MRendoKO ont développé des altérations similaires après 24 h de l’IR. Par contre, les souris MRSMCKO ont montré une fonction rénale normale et une absence d’altérations histologiques et moléculaires. Un mois après reperfusion, les souris MRfl/fl ont développé une IRC caractérisée par dysfonction rénale, une fibrose tubulo-interstitielle et une augmentation des niveaux d’ARN de Fibronectine et Galectine-3. Les souris MRSMCKO ont développé les mêmes altérations. Par contre, ces modifications sont prévenues dans les souris MRMyKO. Discussion Nous croyons que le RM exprimé dans les cellules musculaires lisses joue un rôle essentiel dans les altérations aiguës induites par l’IR rénale. Conclusion Le RM présent dans les cellules myéloïdes a un rôle essentiel dans le remodelage tissulaire et le développent de la maladie rénale chronique après un épisode d’IR. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.07.239 PMR.10
Interleukine-15 : une nouvelle voie thérapeutique potentielle de la fibrose rénale