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La préservation de la fertilité dans les cancers de l’enfant
Pour citer cet article : de Lambert G, et al. La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant. Bull Cancer (2015), http://dx. doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015 Bull Cancer 2015; //: ///
Synthèse
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La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant Guénolée de Lambert 1, Catherine Poirot 2, Florent Guérin 1, Laurence Brugières 3, Héléne Martelli 1
Reçu le 12 février 2015 Accepté le 19 février 2015 Disponible sur internet le :
1. Hôpitaux universitaires Paris-Sud, hôpital Bicêtre, service de chirurgie pédiatrique, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France 2. CHI Poissy-St Germain, université Paris VI, unité de préservation de la fertilité, site de St Germain-en-Laye, 78100 St Germain-en-Laye, France 3. Département de cancérologie de l'enfant et de l'adolescent, Gustave-Roussy, 94805 Villejuif cedex, France
Correspondance : Guénolée de Lambert, hôpitaux universitaires Paris-Sud, hôpital Bicêtre, service de chirurgie pédiatrique, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France. [email protected]
Mots clés Préservation de la fertilité Cryoconservation de tissu ovarien ou testiculaire Greffe de tissu ovarien ou testiculaire Maturation in vitro Maturation in vivo
Keywords Fertility preservation Testicular and ovarian cryopreservation Transplantation of gonadal tissue In vitro maturation In vivo maturation
Résumé La préservation de la fertilité des enfants atteints de cancer est un enjeu majeur de leur prise en charge. Les techniques varient en fonction du sexe et de l'âge du patient. Chez le garçon, la protection du testicule de la radiothérapie se fait par blindage de la région testiculaire/pelvienne ou bien par transposition testiculaire. En cas de chimiothérapie, elle varie en fonction de l'âge de l'enfant. Chez le garçon pubère, elle se fait comme chez l'adulte par conservation de sperme. Chez le garçon non pubère, la préservation de la fertilité implique la cryoconservation de pulpe testiculaire pour prélever des spermatogonies souches qui seront réintroduites à l'âge adulte selon 3 techniques : l'injection directe de cellules souches en suspension dans les tubes séminifères ou dans le rete testis, la greffe de fragments de pulpe testiculaire et la maturation in vitro des spermatogonies jusqu'à l'obtention de cellules haploïdes pouvant être utilisées en ICSI. La fertilité des filles traitées par radiothérapie peut être préservée par transposition des ovaires en dehors du champ d'irradiation. La cryoconservation de tissu ovarien est pratiquée depuis 1995 chez la fille pré- et post-pubère et comporte le prélèvement d'un ovaire et sa congélation pour conservation en vue d'une éventuelle autogreffe ultérieure. Il faudra, comme chez le garçon, une maturation in vivo ou bien in vitro des ovocytes immatures. La préservation de tissu gonadique doit être proposée en cas de traitement à fort potentiel stérilisant même si la maturation des cellules germinales immatures est encore incertaine chez l'enfant.
Summary Preservation of fertility in children with cancer Preserving fertility is a requisite for any child undergoing gonadotoxic treatment for cancer. Techniques vary depending on the age, sex of the patient and nature of the treatment. Boys undergoing irradiation have testicular protection or transposition. Post-pubertal boys undergoing chemotherapy can have semen cryopreservation like adults. However, fertility preservation for
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tome xx > n8x > xx 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Pour citer cet article : de Lambert G, et al. La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant. Bull Cancer (2015), http://dx. doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015
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G. de Lambert, C. Poirot, F. Guérin, L. Brugières, H. Martelli
pre-pubertal boys undergoing chemotherapy implies testicular tissue cryopreservation. Research concentrates on germ cell transplantation, autotransplantation of testicular tissue or in vitro spermatogonial maturation in order to later restore spermatogenesis. Ovarian transposition can be undergone in case of brachytherapy or external beam radiotherapy in girls and has published success rates of 80%. Ovarian cryopreservation has been developed since 1995 for pre-pubertal and post-pubertal girls undergoing chemotherapy. The ovary is retrieved surgically and ovarian cortical segments are frozen. Thawing and transplantation of gonadal tissue are the next steps to restoring fertility. However, immature oocytes will have to be matured either in vivo or in vitro in order to restore fertility. Fertility preservation must be offered to children with cancer even if maturation of immature germ cells is uncertain for research 20 to 30 years from now will probably enable fertility restoration.
Introduction
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En France, 80 % des enfants qui vont développer un cancer avant l'âge de 15 ans survivront [1]. Protéger leur fertilité et donc leur qualité de vie future doit être un enjeu majeur de leur prise en charge. La loi de bioéthique de 2004 (article L. 2141-11) autorise « toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d'altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d'être prématurément altérée, à bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d'une assistance médicale à la procréation, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité. Ce recueil et cette conservation sont subordonnés au consentement de l'intéressé et, le cas échéant, de celui de l'un des titulaires de l'autorité parentale ». Plusieurs problèmes se posent. Tout d'abord, le risque d'infertilité reste relatif. Effectivement, Anderson et al. ont publié des grossesses spontanées chez 5 de leurs patientes après cryoconservation d'un ovaire pour traitement considéré comme stérilisant [2]. Ensuite, la plupart des techniques de restauration de la fertilité et d'utilisation des tissus germinaux relève de la recherche. La cryoconservation n'est donc pas souvent proposée aux patients que ce soit chez la fille, chez le garçon et même chez l'adolescent [3–5]. Pourtant, la demande des parents est réelle [6,7]. Enfin, l'enfant ne pouvant, dans la plupart des cas consentir, les parents doivent décider dans le meilleur intérêt de leur enfant [8]. Les refus sont rares, moins de 4 % des cas [9]. Le prélèvement peut se faire même si l'un des 2 parents refuse à condition que l'autre parent et l'enfant acceptent. En cas de refus des 2 parents, le ministère public peut être saisi mais la démarche administrative est longue. Le prélèvement ne peut se faire si le mineur refuse même si les parents acceptent. La première étude sur la fertilité après un cancer date de 1987 quand Byrne et al. ont montré un taux de grossesses moins important chez les survivants du cancer après radiothérapie sous-diaphragmatique [10]. Les chimiothérapies et les radiothérapies externes (pelvienne, testiculaire, craniale, spinale ou corporelle totale) ont des effets délétères sur la puberté et la fertilité. Ceux-ci dépendent de l'âge auquel l'enfant a reçu
le traitement, de la nature, de la durée, de la dose du traitement et de la sensibilité de chaque individu [11]. Les risques d'hypofertilité ou d'infertilité diffèrent en fonction de la pathologie et du traitement reçu et sont résumés dans les tableaux I et II [12]. Il faut distinguer l'insuffisance gonadique aiguë et définitive, qui existe dès la fin du traitement, de l'insuffisance gonadique prématurée secondaire qui se traduit notamment par l'arrêt des règles avant l'âge de 40 ans [13,14]. Chez le garçon, la maladie, en soit, peut déjà altérer le sperme [15,16]. Les spermatogonies, contrairement aux cellules de Leydig et de Sertoli, sont, du fait de leur index mitotique élevé, très sensibles à la chimiothérapie avec un taux d'azoospermie qui varie de 17 à 82 % en fonction du type de chimiothérapie [17,18]. La radiothérapie a, quant à elle, un effet délétère sur les fonctions exocrine et endocrine [12,13]. Les spermatogonies sont plus sensibles que les spermatozoïdes adultes, altérées dès 0,15 Gy [7,19] et totalement détruites pour une dose de 4 Gy. Les cellules de Leydig sont plus résistantes à la radiothérapie, sensibles pour des doses de 20 Gy chez l'enfant pré-pubère et 30 Gy chez le sujet pubère [20]. Les filles, quant à elles, naissent avec un nombre définitif de follicules primordiaux qui décroît avec l'âge, par atrésie ou par maturation [14,20]. La chimiothérapie et la radiothérapie entraînent une déplétion prématurée de ce pool de follicules avec un risque d'infertilité ou d'insuffisance ovarienne prématurée [12,17]. La fille pré-pubère est donc moins sensible à la chimiothérapie que la femme pubère car son pool de follicules est plus grand [14]. Quant à la radiothérapie, la dose de 2 Gy détruit la moitié des follicules [12]. Wallace et al. ont montré qu'il est possible de prédire l'âge de survenue d'une insuffisance ovarienne en fonction de la dose de rayons reçue. En effet, les doses de 20,3 Gy à la naissance, 18,4 Gy à 10 ans et 16,5 Gy à 20 ans sont stérilisantes [20]. L'utérus est également atteint en cas d'irradiation pelvienne avec une diminution de son volume, une atteinte de sa musculeuse et de sa vascularisation [17] entraînant des complications à type de fausses couches, d'accouchement prématuré ou de retard de croissance intra-utérin [13,15,17]. Au niveau ovarien, les lésions histologiques observées après chimiothérapie et radiothérapie, en plus d'une
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Pour citer cet article : de Lambert G, et al. La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant. Bull Cancer (2015), http://dx. doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015
TABLEAU I Évaluation du risque d'hypofertilité après traitement des cancers de l'enfant et de l'adolescent selon le type de pathologie Bas risque (< 20 %) Leucémie lymphoblastique aiguë Néphroblastome Sarcome des tissus mous stade I TGM (sans radiothérapie) Rétinoblastome Tumeur cérébrale (avec chirurgie seule ou irradiation craniale < 24 Gy)
Risque intermédiaire
Risque élevé
Leucémie myéloblastique aiguë
Irradiation corporelle totale
Hépatoblastome
Radiothérapie pelvienne ou testiculaire
Ostéosarcome
Chimiothérapie avant greffe de moelle osseuse
Sarcome d'Ewing non métastatique
Lymphome de Hodgkin traité par agents alkylants
Sarcome des tissus mous stade II ou III
Sarcome des tissus mous stade IV
Neuroblastome
Sarcome d'Ewing métastatique
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Lymphome non Hodgkinien Tumeur cérébrale (avec irradiation > 24 Gy)
D'après Wallace et al., (2005) [12].
Préservation de la fertilité Chez le garçon En cas de radiothérapie La protection du testicule de la radiothérapie se fait par blindage de la région testiculaire ou pelvienne ou bien par transposition
TABLEAU II Risques estimés de dysfonction gonadique en fonction de la gonadotoxicité des médicaments cytotoxiques Risque faible
Risque intermédiaire
Risque élevé
Cisplatine
Cyclophosphamide
Méthotrexate
Carboplatine
Ifosfamide
Dactinomycine
Doxorubicine
Chlorméthine
Vincristine
Bléomycine Mercaptopurine Vinblastine
Busulfan Melphalan Procarbazine Chlorambucil
D'après Wallace et al., (2005) [12].
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testiculaire. Cette dernière se fait soit par positionnement du testicule en intra-abdominal soit par retournement sur le grand oblique en cas d'irradiation scrotale. En cas de chimiothérapie La technique de préservation de la fertilité en cas de chimiothérapie varie en fonction de l'âge de l'enfant. Chez le garçon pubère, elle se fait comme chez l'adulte par conservation de sperme. La conservation de sperme existe depuis plus de 40 ans et les techniques de recueil, de conditionnement, de congélation et d'Assistance médicale à la procréation, pour l'utilisation des spermatozoïdes, sont performantes avec un taux élevé de grossesses [22]. La conservation se fait au diagnostic avant toute chimiothérapie. Les techniques de recueil sont multiples. Elles sont soit non invasives par masturbation ou par recueil dans les urines, soit invasives si l'éjaculation n'est pas possible. Le recueil peut alors se faire par prélèvement chirurgical de spermatozoïdes ou de spermatogonies lors d'une biopsie testiculaire ou d'une aspiration épididymaire, par stimulation pénienne vibratoire ou par électrostimulation rectale sous anesthésie générale [16,20,22]. Le sperme sera congelé et les spermatozoïdes utilisés ultérieurement en Assistance Médicale à la Procréation soit lors d'inséminations intra-utérines soit lors de techniques de fécondation in vitro avec ou sans micromanipulation. Chez l'adolescent où le sperme recueilli est de moins bonne qualité que chez l'adulte, les techniques d'injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) seront privilégiées [20]. Chez 20 % des garçons Tanner 2, la spermatogenèse a commencé et les cellules haploïdes existent [23]. Chez le garçon non pubère, la préservation de la fertilité implique la cryoconservation de pulpe testiculaire pour prélever des spermatogonies souches qui seront réintroduites à l'âge
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réduction du nombre de follicules, sont une atrophie ovarienne, une fibrose stromale, une altération des cellules de la granulosa et une sclérose des artérioles ovariennes [11,21]. Les techniques de préservation de la fertilité varient en fonction du sexe et de l'âge du patient [16]. Elles nécessitent la participation d'une équipe pluridisciplinaire avec des médecins oncologues, des chirurgiens, des médecins et des biologistes de la reproduction et des psychologues.
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adulte [24]. Le testicule immature ne contient pas de spermatozoïdes. Il contient avant 4 ans des spermatogonies souches, entre 4 et 9 ans des spermatogonies B, entre 9 et 12 ans des spermatocytes. Vers 13 ans apparaissent les spermatides et entre 12 et 15 ans les spermatozoïdes dans le sperme éjaculé. Les indications de cryoconservation reconnues actuellement en France concernent les cancers avec indication de greffe de cellules souches hématopoïétiques et risque d'altération irréversible de la spermatogenèse. Le prélèvement de pulpe testiculaire est réalisé sous anesthésie générale pendant un autre geste chirurgical (exérèse de la tumeur, pose de voie veineuse centrale. . .) [25]. La conservation des tissus germinaux peut être faite même après le début de la chimiothérapie. Il faut prélever un quart à un tiers du volume testiculaire, le testicule étant de petite taille, sur chacun des testicules, du fait de l'asymétrie de répartition des cellules germinales [26]. Le risque principal de l'intervention est l'hématome mais aucune publication n'a montré un effet délétère de la biopsie testiculaire [7]. Le prélèvement est adressé immédiatement au laboratoire de biologie de la reproduction pour préparation et congélation. La conservation peut consister en une suspension de cellules testiculaires [27,28] ou en des fragments entiers de 10 mg [29]. Cette dernière technique permet le maintien des relations entre cellules germinales et cellules de Sertoli. La descente en température amène lentement les fragments testiculaires jusqu'à la température de l'azote liquide où ils sont conservés [23]. À terme, ces prélèvements seront décongelés quand le patient souhaitera des enfants. Trois techniques de réintroduction des cellules souches après cryoconservation de spermatogonies font l'objet de recherche : l'injection directe de cellules souches en suspension dans les tubes séminifères ou dans le rete testis, la greffe de fragments de pulpe testiculaire et la maturation in vitro des spermatogonies jusqu'à l'obtention de cellules haploïdes pouvant être utilisées en ICSI [23]. Les cellules germinales injectées, une fois réimplantées dans le testicule, devront être capables de migrer dans leur environnement habituel et de recoloniser les tubes séminifères. La colonisation des tubes séminifères et l'obtention d'une spermatogenèse ont été publiées initialement après allogreffe de spermatogonies fraîches chez une souris stérile [30]. Ces résultats ont été obtenus dans d'autres modèles animaux notamment le chien, les bovins et le singe [23,31]. Des séries de xénogreffes ont été publiées sans autant de succès, probablement du fait de différences phylogénétiques [23]. Aucun succès n'a été obtenu jusqu'à présent chez l'homme, ce d'autant que les cellules souches prélevées pendant l'enfance sont trop peu nombreuses pour coloniser un testicule de volume adulte. Il faudra, préalablement à une spermatogenèse in vivo ou in vitro, cultiver les spermatogonies. Les modifications génétiques et épigénétiques secondaires à cette culture dans un environnement artificiel et leurs conséquences sur la descendance, s'il y en a, ne sont pas connues [18]. Des naissances ont été obtenues
après greffe de spermatogonies congelées chez la souris [32]. Des spermatogenèses complètes ont été obtenues après xénogreffe de tissu testiculaire frais chez la souris dans de nombreuses espèces animales notamment le cochon, le mouton, les bovins, le cheval et le singe [23,33–35]. La survie des cellules de Sertoli et des spermatogonies après xénogreffe de tissu humain frais mature et immature chez la souris a été publiée [36,37] mais aucune spermatogenèse n'a été obtenue, la cause évoquée étant l'ischémie. Quant au tissu congelé, des naissances ont été obtenues chez le rongeur après greffe [38]. Wyns et al. ont montré, certes, une perte importante des spermatogonies mais une prolifération de celles restantes et des cellules de Sertoli après xénogreffe de tissu humain immature congelé/ décongelé chez la souris [26], mais là encore, aucune spermatogenèse complète n'a été publiée. L'alternative à la maturation in vivo sera la maturation in vitro des spermatogonies isolées. Celle-ci permettra d'obtenir des gamètes haploïdes mâles à partir de spermatogonies souches. L'avantage de cette technique serait de pouvoir isoler les spermatogonies des cellules malignes surtout en cas d'hémopathies malignes. Une spermatogenèse complète a été obtenue chez la souris et des étapes ont été obtenues dans d'autres modèles animaux [24]. Une naissance a été publiée en 1999 par Tesarik et al. après maturation d'un spermatocyte en spermatide et fécondation in vitro [39]. Les étapes de spermatogenèse entre spermatides rondes, spermatides allongées et spermatozoïdes ont été publiées [40]. Une équipe a obtenu la différenciation in vitro de spermatogonies en spermatides [41]. Il n'y a actuellement pas d'indication aux traitements hormonaux ou aux anti-apoptotiques pour protéger la fonction exocrine chez le garçon [23].
Chez la fille En cas de radiothérapie La fertilité des candidates à l'irradiation pelvienne peut être préservée par transposition des ovaires en dehors du champ d'irradiation. Cette dernière a des résultats publiés avec 80 % de succès que ce soit chez la fille pré-pubère ou chez la femme adulte [42,43]. La transposition ovarienne se fait pendant le geste chirurgical principal par laparotomie ou en dehors de toute chirurgie pour la tumeur par laparoscopie. En cas de curiethérapie vaginale ou urétrovésicale, les ovaires sont placés de façon temporaire sur la paroi abdominale antérieure sans aucune dissection des structures anatomiques et sans aucune section des ligaments. Cette technique permet non seulement de diminuer la dose reçue aux ovaires, mais elle préserve la fertilité naturelle car elle ne modifie pas les rapports anatomiques et permet le retour des ovaires à leur position normale [44]. Pour une radiothérapie pelvienne ou lombo-aortique, les ovaires sont pédiculisés sur le ligament lombo-ovarien, placés dans les gouttières pariéto-coliques et repérés par un
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En cas de chimiothérapie La cryoconservation de tissu ovarien est pratiquée depuis 1995 et comporte le prélèvement d'un ovaire et sa congélation pour conservation en vue d'une éventuelle autogreffe ultérieure. Cette technique peut se faire chez la fille pré-pubère et post-pubère, mais c'est la seule technique possible chez la fille pré-pubère. La technique de prélèvement relève du soin mais l'utilisation ultérieure reste du domaine de la recherche. Selon le fichier national du GRECOT (Groupe de recherche et d'étude de la conservation ovarienne et testiculaire), 1589 prélèvements d'ovaires ont été pratiqués depuis 1995 en France dont 46 % chez des patientes de moins de 18 ans atteintes dans 45 % des cas de pathologies hématologiques malignes et dans 42 % des cas de tumeurs solides. Les indications de cryoconservation d'ovaires sont les traitements à haut risque pour la fonction ovarienne : les chimiothérapies hautes doses avec greffe de cellules souches hématopoïétiques, les chimiothérapies stérilisantes, ou les cancers entraînant une ovariectomie [24]. Plusieurs séries de cryoconservation de cortex ovarien chez des patientes pré- et post-pubères ont été publiées montrant l'intérêt pour cette technique prometteuse [9,21]. Chez la femme pubère, des grossesses naturelles ont été publiées. La première autogreffe de cortex ovarien a eu lieu en 2000 [45]. La première grossesse après greffe orthothopique de cortex ovarien chez une femme 3 ans après traitement d'un lymphome de Hodgkin stade IV a été publiée par Donnez et al. en 2004 [17]. Depuis, d'autres cas ont été rapportés dans la littérature [46,47]. Le prélèvement de la totalité de l'ovaire peut s'organiser rapidement sans différer le traitement du cancer. Il se fait en association à un autre geste chirurgical pour éviter une chirurgie et une anesthésie supplémentaires, soit au cours de l'intervention d'exérèse de la tumeur primitive ou pose de cathéter central par laparoscopie ou laparotomie. Il se fait après consentement et même après le début de la chimiothérapie. En effet, certaines équipes pensent que la chimiothérapie avant la cryoconservation diminue le risque de réimplantation de cellules malignes [21]. Une fois prélevé, l'ovaire est transporté dans un milieu approprié au laboratoire de biologie de la reproduction. Un examen anatomopathologique analyse la médullaire qui est retirée et le cortex dans le but de compter et de classifier les follicules présents et de rechercher des localisations secondaires de la pathologie (lymphome, neuroblastome) [48]. Le cortex est fragmenté et chaque fragment est placé dans un cryotube avec une solution de congélation ce qui permet une bonne pénétration du cryoprotecteur. La congélation se fait par une descente en température lente jusqu'à amener les fragments
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d'ovaire jusqu'à la température de l'azote liquide où ils sont conservés jusqu'à leur utilisation. Un débat existe entre congélation lente et vitrification de fragments de cortex ovarien [8]. De nombreux follicules primaires et primordiaux sont aussi conservés. Ils sont moins sensibles à la congélation que les ovocytes matures, mais la perte estimée entre la congélation et la décongélation est de 55 à 65 % [24]. Cette technique présente 2 inconvénients. Le premier est que les ovocytes congelés sont immatures donc non prêts à l'utilisation. Le deuxième est le risque de réintroduction de la maladie initiale qui est élevé dans les pathologies à risque de métastases ovariennes (leucémie, lymphome de Burkitt, neuroblastome et rhabdomyosarcome génital) [21,49]. Comment restaurer la fertilité chez une jeune femme souhaitant des enfants dont l'ovaire aura été prélevé avant la puberté ? Il faudra, comme chez le garçon, une maturation in vivo ou bien in vitro des ovocytes immatures. Des débuts de réponse ont été donnés pour la maturation in vivo chez la souris et la brebis avec restauration de la puberté et obtention de grossesses naturelles après greffe d'ovaires congelés et frais. Une diminution du nombre de follicules et de la taille des portées avait été notée [50,51]. En 2012, Poirot et al. ont permis l'induction de la puberté chez une jeune patiente drépanocytaire dont l'ovaire avait été prélevé à l'âge de 10 ans avant greffe de cellules souches hématopoïétiques et réimplanté sous forme de petits fragments de cortex ovarien sous la peau [52]. Une grossesse a été obtenue après transplantation de tissu ovarien cryoconservé chez une jeune femme dont l'ovaire avait été prélevé avant sa puberté avant greffe de cellules souches pour hémopathie maligne [53]. L'alternative sera la culture de follicules primordiaux in vitro, elle aussi du domaine de la recherche [20,21]. Après congélation, seuls les follicules primordiaux et primaires survivent. Il faut donc une maturation ovocytaire et folliculaire pour obtenir des ovocytes matures prêts à être fécondés [24]. La folliculogenèse complète à partir de follicules primordiaux a été obtenue in vitro chez la souris ainsi que des naissances [54,55]. La maturation in vitro du follicule primordial au petit follicule à antrum a été publiée dans l'espèce humaine [56]. Les ovocytes obtenus pourront être ensuite utilisés en fécondation in vitro. L'utilisation d'analogues de la GnRH comme moyen de préservation de la fertilité n'est pas consensuelle et fait l'objet d'études randomisées [15,16,45] car les follicules primordiaux sont indépendants de la sécrétion de FSH [57]. La cryoconservation d'ovocytes matures est une technique validée de préservation chez la femme avec une grossesse par 5 embryons transférés [16]. Elle peut être envisagée chez l'adolescente mais elle nécessite une stimulation ovarienne par gonadotrophines et le recueil est difficile [21,58]. Une alternative chez les patientes pré- et post-pubères est l'aspiration des ovocytes des follicules antraux lors de la cryoconservation de cortex ovarien avec maturation in vitro et congélation [59]. Une
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clip après section des ligaments. Ainsi, la fonction ovarienne est protégée mais l'irradiation utérine est à prendre en compte dans la fertilité et les chances de grossesse ultérieures [20].
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naissance a été obtenue encourageant cette technique même chez les filles pré-pubères [60]. L'inconvénient des voies de recherche concernant l'inhibition de l'apoptose est l'effet que celle-ci peut avoir sur les cellules cancéreuses.
Conclusion La préservation de tissu gonadique doit être proposée en cas de traitement à fort potentiel stérilisant même si la maturation des
cellules germinales immatures est encore incertaine chez l'enfant. Les enfants traités aujourd'hui seront demandeurs d'une Assistance médicale à la procréation dans 20 ou 30 ans, laps de temps permettant d'espérer de nombreux progrès dans l'utilisation des tissus germinaux prélevés. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
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Synthèse
La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant
Synthèse
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant Guénolée de Lambert 1, Catherine Poirot 2, Florent Guérin 1, Laurence Brugières 3, Héléne Martelli 1
Reçu le 12 février 2015 Accepté le 19 février 2015 Disponible sur internet le :
1. Hôpitaux universitaires Paris-Sud, hôpital Bicêtre, service de chirurgie pédiatrique, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France 2. CHI Poissy-St Germain, université Paris VI, unité de préservation de la fertilité, site de St Germain-en-Laye, 78100 St Germain-en-Laye, France 3. Département de cancérologie de l'enfant et de l'adolescent, Gustave-Roussy, 94805 Villejuif cedex, France
Correspondance : Guénolée de Lambert, hôpitaux universitaires Paris-Sud, hôpital Bicêtre, service de chirurgie pédiatrique, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France. [email protected]
Mots clés Préservation de la fertilité Cryoconservation de tissu ovarien ou testiculaire Greffe de tissu ovarien ou testiculaire Maturation in vitro Maturation in vivo
Keywords Fertility preservation Testicular and ovarian cryopreservation Transplantation of gonadal tissue In vitro maturation In vivo maturation
Résumé La préservation de la fertilité des enfants atteints de cancer est un enjeu majeur de leur prise en charge. Les techniques varient en fonction du sexe et de l'âge du patient. Chez le garçon, la protection du testicule de la radiothérapie se fait par blindage de la région testiculaire/pelvienne ou bien par transposition testiculaire. En cas de chimiothérapie, elle varie en fonction de l'âge de l'enfant. Chez le garçon pubère, elle se fait comme chez l'adulte par conservation de sperme. Chez le garçon non pubère, la préservation de la fertilité implique la cryoconservation de pulpe testiculaire pour prélever des spermatogonies souches qui seront réintroduites à l'âge adulte selon 3 techniques : l'injection directe de cellules souches en suspension dans les tubes séminifères ou dans le rete testis, la greffe de fragments de pulpe testiculaire et la maturation in vitro des spermatogonies jusqu'à l'obtention de cellules haploïdes pouvant être utilisées en ICSI. La fertilité des filles traitées par radiothérapie peut être préservée par transposition des ovaires en dehors du champ d'irradiation. La cryoconservation de tissu ovarien est pratiquée depuis 1995 chez la fille pré- et post-pubère et comporte le prélèvement d'un ovaire et sa congélation pour conservation en vue d'une éventuelle autogreffe ultérieure. Il faudra, comme chez le garçon, une maturation in vivo ou bien in vitro des ovocytes immatures. La préservation de tissu gonadique doit être proposée en cas de traitement à fort potentiel stérilisant même si la maturation des cellules germinales immatures est encore incertaine chez l'enfant.
Summary Preservation of fertility in children with cancer Preserving fertility is a requisite for any child undergoing gonadotoxic treatment for cancer. Techniques vary depending on the age, sex of the patient and nature of the treatment. Boys undergoing irradiation have testicular protection or transposition. Post-pubertal boys undergoing chemotherapy can have semen cryopreservation like adults. However, fertility preservation for
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tome xx > n8x > xx 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
BULCAN-52
Pour citer cet article : de Lambert G, et al. La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant. Bull Cancer (2015), http://dx. doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015
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G. de Lambert, C. Poirot, F. Guérin, L. Brugières, H. Martelli
pre-pubertal boys undergoing chemotherapy implies testicular tissue cryopreservation. Research concentrates on germ cell transplantation, autotransplantation of testicular tissue or in vitro spermatogonial maturation in order to later restore spermatogenesis. Ovarian transposition can be undergone in case of brachytherapy or external beam radiotherapy in girls and has published success rates of 80%. Ovarian cryopreservation has been developed since 1995 for pre-pubertal and post-pubertal girls undergoing chemotherapy. The ovary is retrieved surgically and ovarian cortical segments are frozen. Thawing and transplantation of gonadal tissue are the next steps to restoring fertility. However, immature oocytes will have to be matured either in vivo or in vitro in order to restore fertility. Fertility preservation must be offered to children with cancer even if maturation of immature germ cells is uncertain for research 20 to 30 years from now will probably enable fertility restoration.
Introduction
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En France, 80 % des enfants qui vont développer un cancer avant l'âge de 15 ans survivront [1]. Protéger leur fertilité et donc leur qualité de vie future doit être un enjeu majeur de leur prise en charge. La loi de bioéthique de 2004 (article L. 2141-11) autorise « toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d'altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d'être prématurément altérée, à bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d'une assistance médicale à la procréation, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité. Ce recueil et cette conservation sont subordonnés au consentement de l'intéressé et, le cas échéant, de celui de l'un des titulaires de l'autorité parentale ». Plusieurs problèmes se posent. Tout d'abord, le risque d'infertilité reste relatif. Effectivement, Anderson et al. ont publié des grossesses spontanées chez 5 de leurs patientes après cryoconservation d'un ovaire pour traitement considéré comme stérilisant [2]. Ensuite, la plupart des techniques de restauration de la fertilité et d'utilisation des tissus germinaux relève de la recherche. La cryoconservation n'est donc pas souvent proposée aux patients que ce soit chez la fille, chez le garçon et même chez l'adolescent [3–5]. Pourtant, la demande des parents est réelle [6,7]. Enfin, l'enfant ne pouvant, dans la plupart des cas consentir, les parents doivent décider dans le meilleur intérêt de leur enfant [8]. Les refus sont rares, moins de 4 % des cas [9]. Le prélèvement peut se faire même si l'un des 2 parents refuse à condition que l'autre parent et l'enfant acceptent. En cas de refus des 2 parents, le ministère public peut être saisi mais la démarche administrative est longue. Le prélèvement ne peut se faire si le mineur refuse même si les parents acceptent. La première étude sur la fertilité après un cancer date de 1987 quand Byrne et al. ont montré un taux de grossesses moins important chez les survivants du cancer après radiothérapie sous-diaphragmatique [10]. Les chimiothérapies et les radiothérapies externes (pelvienne, testiculaire, craniale, spinale ou corporelle totale) ont des effets délétères sur la puberté et la fertilité. Ceux-ci dépendent de l'âge auquel l'enfant a reçu
le traitement, de la nature, de la durée, de la dose du traitement et de la sensibilité de chaque individu [11]. Les risques d'hypofertilité ou d'infertilité diffèrent en fonction de la pathologie et du traitement reçu et sont résumés dans les tableaux I et II [12]. Il faut distinguer l'insuffisance gonadique aiguë et définitive, qui existe dès la fin du traitement, de l'insuffisance gonadique prématurée secondaire qui se traduit notamment par l'arrêt des règles avant l'âge de 40 ans [13,14]. Chez le garçon, la maladie, en soit, peut déjà altérer le sperme [15,16]. Les spermatogonies, contrairement aux cellules de Leydig et de Sertoli, sont, du fait de leur index mitotique élevé, très sensibles à la chimiothérapie avec un taux d'azoospermie qui varie de 17 à 82 % en fonction du type de chimiothérapie [17,18]. La radiothérapie a, quant à elle, un effet délétère sur les fonctions exocrine et endocrine [12,13]. Les spermatogonies sont plus sensibles que les spermatozoïdes adultes, altérées dès 0,15 Gy [7,19] et totalement détruites pour une dose de 4 Gy. Les cellules de Leydig sont plus résistantes à la radiothérapie, sensibles pour des doses de 20 Gy chez l'enfant pré-pubère et 30 Gy chez le sujet pubère [20]. Les filles, quant à elles, naissent avec un nombre définitif de follicules primordiaux qui décroît avec l'âge, par atrésie ou par maturation [14,20]. La chimiothérapie et la radiothérapie entraînent une déplétion prématurée de ce pool de follicules avec un risque d'infertilité ou d'insuffisance ovarienne prématurée [12,17]. La fille pré-pubère est donc moins sensible à la chimiothérapie que la femme pubère car son pool de follicules est plus grand [14]. Quant à la radiothérapie, la dose de 2 Gy détruit la moitié des follicules [12]. Wallace et al. ont montré qu'il est possible de prédire l'âge de survenue d'une insuffisance ovarienne en fonction de la dose de rayons reçue. En effet, les doses de 20,3 Gy à la naissance, 18,4 Gy à 10 ans et 16,5 Gy à 20 ans sont stérilisantes [20]. L'utérus est également atteint en cas d'irradiation pelvienne avec une diminution de son volume, une atteinte de sa musculeuse et de sa vascularisation [17] entraînant des complications à type de fausses couches, d'accouchement prématuré ou de retard de croissance intra-utérin [13,15,17]. Au niveau ovarien, les lésions histologiques observées après chimiothérapie et radiothérapie, en plus d'une
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Pour citer cet article : de Lambert G, et al. La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant. Bull Cancer (2015), http://dx. doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015
TABLEAU I Évaluation du risque d'hypofertilité après traitement des cancers de l'enfant et de l'adolescent selon le type de pathologie Bas risque (< 20 %) Leucémie lymphoblastique aiguë Néphroblastome Sarcome des tissus mous stade I TGM (sans radiothérapie) Rétinoblastome Tumeur cérébrale (avec chirurgie seule ou irradiation craniale < 24 Gy)
Risque intermédiaire
Risque élevé
Leucémie myéloblastique aiguë
Irradiation corporelle totale
Hépatoblastome
Radiothérapie pelvienne ou testiculaire
Ostéosarcome
Chimiothérapie avant greffe de moelle osseuse
Sarcome d'Ewing non métastatique
Lymphome de Hodgkin traité par agents alkylants
Sarcome des tissus mous stade II ou III
Sarcome des tissus mous stade IV
Neuroblastome
Sarcome d'Ewing métastatique
Synthèse
La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant
Lymphome non Hodgkinien Tumeur cérébrale (avec irradiation > 24 Gy)
D'après Wallace et al., (2005) [12].
Préservation de la fertilité Chez le garçon En cas de radiothérapie La protection du testicule de la radiothérapie se fait par blindage de la région testiculaire ou pelvienne ou bien par transposition
TABLEAU II Risques estimés de dysfonction gonadique en fonction de la gonadotoxicité des médicaments cytotoxiques Risque faible
Risque intermédiaire
Risque élevé
Cisplatine
Cyclophosphamide
Méthotrexate
Carboplatine
Ifosfamide
Dactinomycine
Doxorubicine
Chlorméthine
Vincristine
Bléomycine Mercaptopurine Vinblastine
Busulfan Melphalan Procarbazine Chlorambucil
D'après Wallace et al., (2005) [12].
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testiculaire. Cette dernière se fait soit par positionnement du testicule en intra-abdominal soit par retournement sur le grand oblique en cas d'irradiation scrotale. En cas de chimiothérapie La technique de préservation de la fertilité en cas de chimiothérapie varie en fonction de l'âge de l'enfant. Chez le garçon pubère, elle se fait comme chez l'adulte par conservation de sperme. La conservation de sperme existe depuis plus de 40 ans et les techniques de recueil, de conditionnement, de congélation et d'Assistance médicale à la procréation, pour l'utilisation des spermatozoïdes, sont performantes avec un taux élevé de grossesses [22]. La conservation se fait au diagnostic avant toute chimiothérapie. Les techniques de recueil sont multiples. Elles sont soit non invasives par masturbation ou par recueil dans les urines, soit invasives si l'éjaculation n'est pas possible. Le recueil peut alors se faire par prélèvement chirurgical de spermatozoïdes ou de spermatogonies lors d'une biopsie testiculaire ou d'une aspiration épididymaire, par stimulation pénienne vibratoire ou par électrostimulation rectale sous anesthésie générale [16,20,22]. Le sperme sera congelé et les spermatozoïdes utilisés ultérieurement en Assistance Médicale à la Procréation soit lors d'inséminations intra-utérines soit lors de techniques de fécondation in vitro avec ou sans micromanipulation. Chez l'adolescent où le sperme recueilli est de moins bonne qualité que chez l'adulte, les techniques d'injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) seront privilégiées [20]. Chez 20 % des garçons Tanner 2, la spermatogenèse a commencé et les cellules haploïdes existent [23]. Chez le garçon non pubère, la préservation de la fertilité implique la cryoconservation de pulpe testiculaire pour prélever des spermatogonies souches qui seront réintroduites à l'âge
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réduction du nombre de follicules, sont une atrophie ovarienne, une fibrose stromale, une altération des cellules de la granulosa et une sclérose des artérioles ovariennes [11,21]. Les techniques de préservation de la fertilité varient en fonction du sexe et de l'âge du patient [16]. Elles nécessitent la participation d'une équipe pluridisciplinaire avec des médecins oncologues, des chirurgiens, des médecins et des biologistes de la reproduction et des psychologues.
Pour citer cet article : de Lambert G, et al. La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant. Bull Cancer (2015), http://dx. doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015
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Synthèse
G. de Lambert, C. Poirot, F. Guérin, L. Brugières, H. Martelli
adulte [24]. Le testicule immature ne contient pas de spermatozoïdes. Il contient avant 4 ans des spermatogonies souches, entre 4 et 9 ans des spermatogonies B, entre 9 et 12 ans des spermatocytes. Vers 13 ans apparaissent les spermatides et entre 12 et 15 ans les spermatozoïdes dans le sperme éjaculé. Les indications de cryoconservation reconnues actuellement en France concernent les cancers avec indication de greffe de cellules souches hématopoïétiques et risque d'altération irréversible de la spermatogenèse. Le prélèvement de pulpe testiculaire est réalisé sous anesthésie générale pendant un autre geste chirurgical (exérèse de la tumeur, pose de voie veineuse centrale. . .) [25]. La conservation des tissus germinaux peut être faite même après le début de la chimiothérapie. Il faut prélever un quart à un tiers du volume testiculaire, le testicule étant de petite taille, sur chacun des testicules, du fait de l'asymétrie de répartition des cellules germinales [26]. Le risque principal de l'intervention est l'hématome mais aucune publication n'a montré un effet délétère de la biopsie testiculaire [7]. Le prélèvement est adressé immédiatement au laboratoire de biologie de la reproduction pour préparation et congélation. La conservation peut consister en une suspension de cellules testiculaires [27,28] ou en des fragments entiers de 10 mg [29]. Cette dernière technique permet le maintien des relations entre cellules germinales et cellules de Sertoli. La descente en température amène lentement les fragments testiculaires jusqu'à la température de l'azote liquide où ils sont conservés [23]. À terme, ces prélèvements seront décongelés quand le patient souhaitera des enfants. Trois techniques de réintroduction des cellules souches après cryoconservation de spermatogonies font l'objet de recherche : l'injection directe de cellules souches en suspension dans les tubes séminifères ou dans le rete testis, la greffe de fragments de pulpe testiculaire et la maturation in vitro des spermatogonies jusqu'à l'obtention de cellules haploïdes pouvant être utilisées en ICSI [23]. Les cellules germinales injectées, une fois réimplantées dans le testicule, devront être capables de migrer dans leur environnement habituel et de recoloniser les tubes séminifères. La colonisation des tubes séminifères et l'obtention d'une spermatogenèse ont été publiées initialement après allogreffe de spermatogonies fraîches chez une souris stérile [30]. Ces résultats ont été obtenus dans d'autres modèles animaux notamment le chien, les bovins et le singe [23,31]. Des séries de xénogreffes ont été publiées sans autant de succès, probablement du fait de différences phylogénétiques [23]. Aucun succès n'a été obtenu jusqu'à présent chez l'homme, ce d'autant que les cellules souches prélevées pendant l'enfance sont trop peu nombreuses pour coloniser un testicule de volume adulte. Il faudra, préalablement à une spermatogenèse in vivo ou in vitro, cultiver les spermatogonies. Les modifications génétiques et épigénétiques secondaires à cette culture dans un environnement artificiel et leurs conséquences sur la descendance, s'il y en a, ne sont pas connues [18]. Des naissances ont été obtenues
après greffe de spermatogonies congelées chez la souris [32]. Des spermatogenèses complètes ont été obtenues après xénogreffe de tissu testiculaire frais chez la souris dans de nombreuses espèces animales notamment le cochon, le mouton, les bovins, le cheval et le singe [23,33–35]. La survie des cellules de Sertoli et des spermatogonies après xénogreffe de tissu humain frais mature et immature chez la souris a été publiée [36,37] mais aucune spermatogenèse n'a été obtenue, la cause évoquée étant l'ischémie. Quant au tissu congelé, des naissances ont été obtenues chez le rongeur après greffe [38]. Wyns et al. ont montré, certes, une perte importante des spermatogonies mais une prolifération de celles restantes et des cellules de Sertoli après xénogreffe de tissu humain immature congelé/ décongelé chez la souris [26], mais là encore, aucune spermatogenèse complète n'a été publiée. L'alternative à la maturation in vivo sera la maturation in vitro des spermatogonies isolées. Celle-ci permettra d'obtenir des gamètes haploïdes mâles à partir de spermatogonies souches. L'avantage de cette technique serait de pouvoir isoler les spermatogonies des cellules malignes surtout en cas d'hémopathies malignes. Une spermatogenèse complète a été obtenue chez la souris et des étapes ont été obtenues dans d'autres modèles animaux [24]. Une naissance a été publiée en 1999 par Tesarik et al. après maturation d'un spermatocyte en spermatide et fécondation in vitro [39]. Les étapes de spermatogenèse entre spermatides rondes, spermatides allongées et spermatozoïdes ont été publiées [40]. Une équipe a obtenu la différenciation in vitro de spermatogonies en spermatides [41]. Il n'y a actuellement pas d'indication aux traitements hormonaux ou aux anti-apoptotiques pour protéger la fonction exocrine chez le garçon [23].
Chez la fille En cas de radiothérapie La fertilité des candidates à l'irradiation pelvienne peut être préservée par transposition des ovaires en dehors du champ d'irradiation. Cette dernière a des résultats publiés avec 80 % de succès que ce soit chez la fille pré-pubère ou chez la femme adulte [42,43]. La transposition ovarienne se fait pendant le geste chirurgical principal par laparotomie ou en dehors de toute chirurgie pour la tumeur par laparoscopie. En cas de curiethérapie vaginale ou urétrovésicale, les ovaires sont placés de façon temporaire sur la paroi abdominale antérieure sans aucune dissection des structures anatomiques et sans aucune section des ligaments. Cette technique permet non seulement de diminuer la dose reçue aux ovaires, mais elle préserve la fertilité naturelle car elle ne modifie pas les rapports anatomiques et permet le retour des ovaires à leur position normale [44]. Pour une radiothérapie pelvienne ou lombo-aortique, les ovaires sont pédiculisés sur le ligament lombo-ovarien, placés dans les gouttières pariéto-coliques et repérés par un
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Pour citer cet article : de Lambert G, et al. La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant. Bull Cancer (2015), http://dx. doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015
En cas de chimiothérapie La cryoconservation de tissu ovarien est pratiquée depuis 1995 et comporte le prélèvement d'un ovaire et sa congélation pour conservation en vue d'une éventuelle autogreffe ultérieure. Cette technique peut se faire chez la fille pré-pubère et post-pubère, mais c'est la seule technique possible chez la fille pré-pubère. La technique de prélèvement relève du soin mais l'utilisation ultérieure reste du domaine de la recherche. Selon le fichier national du GRECOT (Groupe de recherche et d'étude de la conservation ovarienne et testiculaire), 1589 prélèvements d'ovaires ont été pratiqués depuis 1995 en France dont 46 % chez des patientes de moins de 18 ans atteintes dans 45 % des cas de pathologies hématologiques malignes et dans 42 % des cas de tumeurs solides. Les indications de cryoconservation d'ovaires sont les traitements à haut risque pour la fonction ovarienne : les chimiothérapies hautes doses avec greffe de cellules souches hématopoïétiques, les chimiothérapies stérilisantes, ou les cancers entraînant une ovariectomie [24]. Plusieurs séries de cryoconservation de cortex ovarien chez des patientes pré- et post-pubères ont été publiées montrant l'intérêt pour cette technique prometteuse [9,21]. Chez la femme pubère, des grossesses naturelles ont été publiées. La première autogreffe de cortex ovarien a eu lieu en 2000 [45]. La première grossesse après greffe orthothopique de cortex ovarien chez une femme 3 ans après traitement d'un lymphome de Hodgkin stade IV a été publiée par Donnez et al. en 2004 [17]. Depuis, d'autres cas ont été rapportés dans la littérature [46,47]. Le prélèvement de la totalité de l'ovaire peut s'organiser rapidement sans différer le traitement du cancer. Il se fait en association à un autre geste chirurgical pour éviter une chirurgie et une anesthésie supplémentaires, soit au cours de l'intervention d'exérèse de la tumeur primitive ou pose de cathéter central par laparoscopie ou laparotomie. Il se fait après consentement et même après le début de la chimiothérapie. En effet, certaines équipes pensent que la chimiothérapie avant la cryoconservation diminue le risque de réimplantation de cellules malignes [21]. Une fois prélevé, l'ovaire est transporté dans un milieu approprié au laboratoire de biologie de la reproduction. Un examen anatomopathologique analyse la médullaire qui est retirée et le cortex dans le but de compter et de classifier les follicules présents et de rechercher des localisations secondaires de la pathologie (lymphome, neuroblastome) [48]. Le cortex est fragmenté et chaque fragment est placé dans un cryotube avec une solution de congélation ce qui permet une bonne pénétration du cryoprotecteur. La congélation se fait par une descente en température lente jusqu'à amener les fragments
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d'ovaire jusqu'à la température de l'azote liquide où ils sont conservés jusqu'à leur utilisation. Un débat existe entre congélation lente et vitrification de fragments de cortex ovarien [8]. De nombreux follicules primaires et primordiaux sont aussi conservés. Ils sont moins sensibles à la congélation que les ovocytes matures, mais la perte estimée entre la congélation et la décongélation est de 55 à 65 % [24]. Cette technique présente 2 inconvénients. Le premier est que les ovocytes congelés sont immatures donc non prêts à l'utilisation. Le deuxième est le risque de réintroduction de la maladie initiale qui est élevé dans les pathologies à risque de métastases ovariennes (leucémie, lymphome de Burkitt, neuroblastome et rhabdomyosarcome génital) [21,49]. Comment restaurer la fertilité chez une jeune femme souhaitant des enfants dont l'ovaire aura été prélevé avant la puberté ? Il faudra, comme chez le garçon, une maturation in vivo ou bien in vitro des ovocytes immatures. Des débuts de réponse ont été donnés pour la maturation in vivo chez la souris et la brebis avec restauration de la puberté et obtention de grossesses naturelles après greffe d'ovaires congelés et frais. Une diminution du nombre de follicules et de la taille des portées avait été notée [50,51]. En 2012, Poirot et al. ont permis l'induction de la puberté chez une jeune patiente drépanocytaire dont l'ovaire avait été prélevé à l'âge de 10 ans avant greffe de cellules souches hématopoïétiques et réimplanté sous forme de petits fragments de cortex ovarien sous la peau [52]. Une grossesse a été obtenue après transplantation de tissu ovarien cryoconservé chez une jeune femme dont l'ovaire avait été prélevé avant sa puberté avant greffe de cellules souches pour hémopathie maligne [53]. L'alternative sera la culture de follicules primordiaux in vitro, elle aussi du domaine de la recherche [20,21]. Après congélation, seuls les follicules primordiaux et primaires survivent. Il faut donc une maturation ovocytaire et folliculaire pour obtenir des ovocytes matures prêts à être fécondés [24]. La folliculogenèse complète à partir de follicules primordiaux a été obtenue in vitro chez la souris ainsi que des naissances [54,55]. La maturation in vitro du follicule primordial au petit follicule à antrum a été publiée dans l'espèce humaine [56]. Les ovocytes obtenus pourront être ensuite utilisés en fécondation in vitro. L'utilisation d'analogues de la GnRH comme moyen de préservation de la fertilité n'est pas consensuelle et fait l'objet d'études randomisées [15,16,45] car les follicules primordiaux sont indépendants de la sécrétion de FSH [57]. La cryoconservation d'ovocytes matures est une technique validée de préservation chez la femme avec une grossesse par 5 embryons transférés [16]. Elle peut être envisagée chez l'adolescente mais elle nécessite une stimulation ovarienne par gonadotrophines et le recueil est difficile [21,58]. Une alternative chez les patientes pré- et post-pubères est l'aspiration des ovocytes des follicules antraux lors de la cryoconservation de cortex ovarien avec maturation in vitro et congélation [59]. Une
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clip après section des ligaments. Ainsi, la fonction ovarienne est protégée mais l'irradiation utérine est à prendre en compte dans la fertilité et les chances de grossesse ultérieures [20].
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La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant
Pour citer cet article : de Lambert G, et al. La préservation de la fertilité dans les cancers de l'enfant. Bull Cancer (2015), http://dx. doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.02.015
Synthèse
G. de Lambert, C. Poirot, F. Guérin, L. Brugières, H. Martelli
naissance a été obtenue encourageant cette technique même chez les filles pré-pubères [60]. L'inconvénient des voies de recherche concernant l'inhibition de l'apoptose est l'effet que celle-ci peut avoir sur les cellules cancéreuses.
Conclusion La préservation de tissu gonadique doit être proposée en cas de traitement à fort potentiel stérilisant même si la maturation des
cellules germinales immatures est encore incertaine chez l'enfant. Les enfants traités aujourd'hui seront demandeurs d'une Assistance médicale à la procréation dans 20 ou 30 ans, laps de temps permettant d'espérer de nombreux progrès dans l'utilisation des tissus germinaux prélevés. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
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