La réponse inflammatoire. Première partie

Rev M&d Inteme 1998 ; 19 : 585-8 0 Elsevier. Paris

Lexique

La rkponse inflammatoire. Premike partie N Haeffner-Cavaillon Institut

nation&

de la same et de la recherche mt!diccdr, Insrrm U430. 75674 Paris cedex 14 et universite’ Pierrr-it-Marie-Curie, (Recu

Ie 2 avril

1998 ; accept6

h@itul Broussuis, Paris, France

96, rue Didot,

le 3 mai 1998)

R&urn6 Outre I’activation du systeme du complement et la production de cytokines pro-intlammatoires, d’autres mtdiateurs sont mis en jeu au cows de la reponse inflammatoire comme les eicosanoi’des. Ces mediateurs participent a l’activation cellulaire et jouent un role primordial dam la reponse inflammatoire precoce. Au conrs de la reponse inflammatoire, la margination cellulaire est un Clement cl&. Cette margination est contr6Iee par des molCcules qui permettent l’attachement des cellules circulantes a I’endothelium vasculaire. Ces molecules (les inttgrines et les selectines) participent non seulement a l’attachement cellulaire mais sent aussi a l’initiation de nombreux phenomenes d’activation cellulaire. Leur expression est regulee en grande partie par Ies cytokines. La phase terminale de la reponse inflammatoire et les phenomt-nes de cicatrisation sont eux aussi sons le controle de nombreuses cytokines. 0 1998 Elsevier, Paris cytokines

/ chbmokines

/ inflammation

/ mediateurs

lipidiques

/ molCcules

d’adhCsion

/ regulation

Summary - Inflammatory response. Part I. Beside activation of the complement system und the production of proinflammatory cytokines, other mediators such us ecosanoids ore also involved in the inflammatory response. These mediators induce cellular activation and play o major role in the earl>> events of the irtfkummator~~ response. During irzjlammatory processes, cellular margination is re,qulated bv molecules that allow cellular attachment to endothelial r-ells. These molecu1e.y (integrins and selectins) also initiate several cellular achvation pathwu,vs. Their e,rpression is mainly re&ated by cytokines. The,final phase of the injlammcctorv response and healing are also under cytokine control. 0 1998 Elsevier, Paris cytokines

/ chemokines

/ inflammation

I lipid

mediators

/ adhesion

La reponse inflammatoire est une reponse normale, immediate et transitoire declenchee par tome agression pouvant leser des cellules. Les molecules impliquees dans la reponse inflammatoire provoquent une vasodilatation des capillaires sanguins, une exsudation des proteines plasmatiques, une attraction par chimiotactisme des globules blancs actives vets les tissus, permettant une elimination de la particule Ctrangere par phagocytose suivie d’une phase de reparation ou cicatrisation. De l’agresseur depend la nature et l’intensite de cette reponse inflammatoire. L’intensite de la reponse est correlee h la capacite d’activer localement les reactions de defenses comme le systttme du complement, la secretion de cytokines, la liberation des mediateurs lipidiques et des radicaux libres du stress oxydatif, etc.

molecules

I regulation

BTAPES DE LA CASCADE MCdiateurs

INITIALES INFLAMMATOIRE

inflammatoires

La reaction inflammatoire aigue permet a l’organisme de contenir et d’eliminer les agents infectieux ou les composes &rangers (materiel implantable) dans les tissus grace B l’infiltration leucocytaire. De la coordination de l’ensemble des Cvenements qui regissent I’expression fonctionnelle des molecules d’adherence depend une reponse appropriee et rapide des cellules circulantes [ I]. Les molecules responsables du declenchement immediat de la reponse inflammatoire sont, saris aucun dome, les amines vasoactives IibCrCes par les

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N Haeffner-Cavaillon

mastocytes et les plaquettes des tissus et des capillaires E&s. L’activation du complement, du facteur XII, et du facteur Hageman par les substances presentes au site inflammatoire permet la formation en cascade des kinines, qui provoquent une dilatation de certains vaisseaux et la contraction des muscles lisses. Ces mediateurs agissant sur les terminaisons des neurones afferents sont en partie responsables de la douleur associee It l’inflammation et interviennent dans l’apparition de l’cedeme et dans l’augmentation de la chaleur locale. La complexite de la reponse inflammatoire provient du fait que ces mediateurs vont provoquer la liberation d’autres substances activatrices r&alisant une boucle amplificatrice et un entretien autocrine des phenomenes inflammatoires. Chimiotactisme Trente a 60 minutes apres l’instauration de l’inflammation, les neutrophiles adherent aux parois endotheliales et manifestent une activitt <,, puis sous l’impact de facteurs chimiotactiques, les cellules p&iitrent dans les zones tissulaires inflammees. L’exsudation des monocytes se fait plus tard (apres 24 heures). Les leucocytes du sang periphtrique constituent une force de cellules recrutables tres rapidement qui migrent en reponse aux facteurs chimiotactiques comme I’IL-8 et le MCP-1 produits en partie par les cellules endotheliales activees au site inflammatoire [2J. Les facteurs chimiotactiques induisent une polarisation des cellules endotheliales, un relargage du contenu de leurs granules et augmentent leur capacite adhesive. La comprehension des mecanismes qui gouvernent la reponse inflammatoire passe obligatoirement par celle des fonctions de l’endothelium, barriitre qui regit les &changes entre le sang et les tissus. Ces dernieres annees ont montrt le role actif crucial des cellules endotheliales dans la regulation de la permeabilite transcapillaire, le controle de la proliferation des cellules hematopoietiques, et de toutes les phases de la reponse inflammatoire. Ces cellules endotheliales sont simultanement les cibles des mediateurs et des cytokines de l’inflammation qui vont provoquer leur activation, et les cellules productrices et secretrices d’une partie de ces memes molecules. La presence de tous ces processus d’autoentretien, d’amplification et d’inhibition control& par les cytokines a action synergique ou opposee est responsable de la complexite du controle de la reponse inflammatoire. INDUCTION DES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES Les signaux d’activation precoces et immediats sont pris en relais par les cytokines lib&es par les leuco-

cytes et les cellules endotheliales activees. La reponse inflammatoire produit elle-mCme des lesions qui detruisent la paroi vasculaire et les tissus adjacents par l’activation d’enzymes hydrolytiques. Cette production et cette activation sont regulees par les cytokines. R81e du complkment Les residus bacteriens (endotoxines, LPS) et les fragments qui resultent du clivage du complement induisent la synthese des cytokines par les cellules environnantes. Deux types de ligands sont produits au tours de l’activation du complement : les anaphylatoxines C3aK3adesArg et CSalCSadesArg participent au declenchement de la reaction inflammatoire par leurs proprietes chimiotactiques et activatrices des cellules phagocytaires ; le C3b et le C3bi participent plus particulierement a l’activation des cellules in situ, puisqu’ils interagissent avec des recepteurs specifiques presents sur les cellules du site inflammatoire [3]. La stimulation des monocytes par le C5a nature1 ou recombinant, de m&me que par le C3a nature], induit une production d’IL- 1, d’IL- lra, d’IL-8 et de MCP- 1. II existe une synergie entre les LPS et les anaphylatoxines dans l’induction d’TL- 1 et du TNFa. Le fragment C3b se lie de facon covalente a la surface activatrice et va, de ce fait, rester prCf&entiellement au site d’activation. Ce fragment peut se lier aux neutrophiles et aux macrophages par l’intermediaire d’un recepteur specifique, le CR1 (CD35), et activer les cellules participant ainsi a la genese et a la boucle amplificatrice de la reaction inflammatoire [4]. Ce recepteur CR 1 acquiert sa capacite phagocytaire apres activation des cellules par des cytokines secretees par les lymphocytes T actives ou par le PAF, autre mediateur de l’inflammation. qui active la proteine kinase C et induit une phosphorylation des recepteurs. L’expression de CR1 est modulee par les cytokines. A la surface des neutrophiles, cette expression est augmentee de cinq a dix fois en presence de TNFa, de leucotriene B4, et de C5a. A la surface des monocytes, elle augmente en presence d’IL-4 et diminue en presence d’IFNy. L’activation des recepteurs CR1 (CD35) provoque sa liaison au cytosquelette, sa phosphorylation et induit la production de facteur nucleaire NF-KB, ainsi que la synthbse et la s&r&ion d’IL- 1. Le fragment C3b, lie a une cible, peut Ctre clive par le facteur I en presence d’un cofacteur H ou du recepteur CR1 (CD35), en un fragment C3bi qui reste lie a la surface activatrice. Ce fragment est un des ligands du recepteur CR3 (CD1 1b/CD 18) qui appartient a la famille des integrines (&‘2) [5]. L’IL-4, le PDGF (platelet derived growth factor), les anaphylatoxines et les LPS induisent une augmentation de l’expression de CR3 (CD1 1b /CDl8). La stimulation de CR3 entraine

La reponse Tableau I. Principales inflammatoires.

cytokines

Principle

Cytokines Pro-injlammatoires IL-la IL-lp TNFn IFNy Che’mokines IL-8 (et autres cc-chemokines) MCPI

intervenant

(et autres j?-chemokines)

Atzti-in~7umntoir~s 11,. I ra

Monocytes Monocytes Monocytes, Lymphocytes

dans ies processus

origine

lymphocytes T

Monocytes, neutrophiles. cellules endothtliales, lymphocytes T Monocytes, neutrophiles. cellules endotheliales Monocytes neutrophiles. fibroblastes.. Monocytes, lymphocytes Lymphocytes T Lymphocytes T Cellules endothtliales Cellules mononucleees

II_- IO IL- 4 IL-I.? TNFRI TNFRII

T

T

du sang

laire au site inflammatoire, mais aussi a l’activation des cellules. L’IL-8 et les molecules apparentees provoquent la degranulation des neutrophiles, stimulent le stress oxydatif permettant la formation de radicaux libres alors que le MCP-1 induit une liberation d’histamine et une degranulation des basophiles amplifiant ainsi les mecanismes permettant l’augmentation de la permeabilite vasculaire et la formation de mediateurs de l’inflammation. Par des boucles amplificatrices autocrines I’IL-I et le TNFa augmentent la transcription de messagers d’IL-1 et de TNFa. Cette amplification de production est accrue par l’arrivee massive d’autres macrophages et de lymphocytes qui vont participer a la reponse inflammatoire en produisant de I’IFN~ de l’IL3 et d’autres facteurs de differentiation, tels les GMCSF et M-CSF qui agissent en synergie avec des signaux d’activation exogenes. L’IL-2 et I’IL-7 sont aussi a l’origine de la production d’IL-1, d’IL-6, d’IL-8 et de TNFa. Monocytes

une synthese et une production d’IL-1 qui reste exclusivement intracellulaire et membranaire [5]. Interleukine

1 et TNFa

L’IL-1 et le TNFa jouent un role fondamental dans la genese de la reaction inflammatoire, dans son (< autoentretien )> et dans la boucle de rttro-inhibition impliquant l’axe neuroendocrinien. Sous l’effet de I’IL-1, du TNFQ! et de l’IL-6, l’hypothalamus produit un facteur, le CRF (corticotropin-releasing factor), qui agit au niveau des cellules de l’hypophyse et leur fait produire 1’ACTH. Cette derniere genere une production de glucocorticoi’des qui sont de puissants inhibiteurs de la synthbse de cytokines. La production d-IL-1 et de TNFa est associee a la production d’inhibiteurs naturels tels les recepteurs solubles TNFRI. TNFRII et I’IL- lra. De l’equilibre entre la production des inhibiteurs et des cytokines pro-inflammatoires va dependre le maintien de la reaction inflammatoire. Autres

cytokines

et chemokines

L’IL-1 et le TNFa ne sont pas les seules cytokines presentes au site inflammatoire (tableau I). Elles provoquent la synthese d’IL-6 et de facteurs chimiotactiques comme les molecules de la famille des a-chemokines (IL-g, Gro et PBP) et de la famille des Pchemokines (MCP-1, MIP. RANTES. etc) par les macrophages et les cellules endotheliales. Les molecules chimiotactiques participent non seulement au recrutement cellu-

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inflamatoire

et IL-4

Lors du passage de la barriere endotheliale, les monocytes sont stimules par l’intermediaire des molecules d’adherence et certains genes sont actives, comme le gene du M-CSF; un deuxieme signal, qui peut &tre produit par le LPS, est necessaire pour provoquer la secretion du M-CSF. Lors de l’interaction des monocytes avec les molecules d-adherence ou les proteines de la matrice, il se produit une premiere stimulation (priming) qui permet aux cellules d’etre plus sensibles au deuxieme signal. In vitro, I’IFNyet l’IL-4 peuvent induire cette premiere &ape de differentiation. L’IL-4 provoque de profonds changements sur les monocytes/macrophages et peut ainsi jouer un role modulateur de leur reponse dans la reaction inflammatoire. L’IL-4 augmente l’expression des recepteurs du complement. des molecules HLA-DR du recepteur Fey (CD23) et leur confere une susceptibilite plus grande aux glucocorticoi’des. Elle contrebalance aussi l’augmentation des recepteurs FcyIII (CD 16) provoquee par le TGFJ. Enfin, elle diminue la synthese d’IL- 1, d’IL-6 et de TNFa, la production de prostaglandines et des molecules reactives d’oxygene par les monocytes/macrophages alors qu’elle augmente la production d’IL-6 par les cellules endotheliales. L’IL-4 regule aussi dans les monocytes actives leur apoptose. Le phenomene d’apoptose est une des voies naturelles de la regulation de leur viabilite (environ de 3 a 4 jours chez l’homme). Certains stimulateurs permettent d’inhiber ce phenomene comme I’IL-1 et le TNFa, qui permettent la survie des monocytes in vitro, m&me en absence de serum. L’IL-4 est capable de contrecarrer cette resistance induite par les cytokines et cet effet peut h son tour etre inhibe par 1’IFNy. Le role

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anti-inflammatoire de I’IL-4 peut done Cue da en partie a sa capacitk de rkduire le nombre demonocytes/macrophages dans les tissus, au niveau du site inflammatoire, par le dkclenchement des signaux responsables de l’apoptose des monocytes/ macrophages activks produisant des cytokines pro-inflammatoires. Rl?FtiRENCES 1 Makgoba IW, Bernard-Sanders logy and clinical applications.

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