La brûlure : une pathologie inflammatoire

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ˆ lure : une pathologie inflammatoire La bru Burn: An inflammatory process F. Ravat *, J. Payre, P. Peslages, M. Fontaine, N. Sens Centre des bruˆle´s, centre hospitalier Saint-Joseph et Saint-Luc, 20, quai Claude-Bernard, 69007 Lyon, France

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 30 novembre 2009 Accepte´ le 3 de´cembre 2009 Disponible sur Internet le 8 fe´vrier 2010

ˆ lure provoque une re´action inflammatoire qui retentit sur l’organisme. Cette La le´sion cause´e par la bru re´action e´volue en deux temps avec d’abord une phase pro-inflammatoire (caracte´rise´e par un syndrome inflammatoire a` re´ponse syste´mique) suivie d’une phase anti-inflammatoire marque´e principalement par une immunosuppression. Les phe´nome`nes qui sous-tendent la re´action inflammatoire sont extreˆmement complexes et font intervenir des e´le´ments cellulaires (dont le pivot est le macrophage) et des me´diateurs biochimiques, de type cytokines pour la plupart, centre´s sur le TNF-a. Ces phe´nome`nes inflammatoires ont des conse´quences physiopathologiques importantes notamment sur l’home´ostasie circulatoire et l’inte´grite´ des endothe´liums au point qu’ils sont capables d’obe´rer le pronostic vital. La re´action inflammatoire peut eˆtre amplifie´e ou entretenue par des e´ve´nements intercurrents – tels que l’infection – capable d’induire de ve´ritables cercles vicieux qui pe´rennisent la re´action initiale. En de´pit d’une compre´hension toujours meilleure des phe´nome`nes mis en jeu, les applications diagnostiques et the´rapeutiques restent pour l’instant de´cevantes. ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Inflammation Inflammatoire Immunite´ Macrophage Cytokines Lymphocyte ˆ lure Bru

A B S T R A C T

Keywords: Inflammation Inflammatory Immunity Immune dysfunction Macrophage Lymphocyte Cytokines Burn Thermal injury

Thermal injury induce a two-phase inflammatory response: first, a pro-inflammatory status, resulting in a systemic inflammatory response syndrome, then an anti-inflammatory phase characterized by a profound defect in cellular-mediated immunity. This inflammatory reaction proceeds from complex phenomenons in whom many cellular elements are involved (macrophage is the central one) and very complex molecular products interact (especially cytokines). These phenomenons promote significant physiopathologic consequences, especially on cardiovascular homeostasis and endothelial permeability, that lower the prognosis. The inflammatory reaction can be modified, enhanced or maintained by adverse events (i.e. infection) resulting in degradation of clinical situation. Despite a better comprehension of the phenomenons underlying this inflammatory process, diagnosis or therapeutic applications are at that time disappointing. ß 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

L’agression cutane´e est a` l’origine d’une re´ponse locale impliquant des me´canismes biochimiques et cellulaires, dont l’objectif est de favoriser la re´paration des le´sions provoque´es par le traumatisme. Lorsque la le´sion cutane´e est importante, ces phe´nome`nes se ge´ne´ralisent a` l’organisme conduisant a` l’installation d’un e´tat appele´ syndrome inflammatoire a` re´ponse syste´mique (SIRS [Systemic Inflammatory Response Syndrome]) dont les conse´quences sont telles qu’il peut eˆtre a` l’origine de de´faillances visce´rales potentiellement le´tales.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Ravat). 0369-8114/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.patbio.2009.12.001

1. Pre´sentation ge´ne´rale des phe´nome`nes mis en jeu L’e´le´ment de´clenchant est la le´sion tissulaire. Elle est en ge´ne´ral ˆ lure cutane´e mais il peut aussi s’agir d’une le´sion plus profonde (bru e´lectrique), voire d’une atteinte cellulaire avec libe´ration de radicaux libres comme lors des syndromes d’ische´mie-reperfusion [1]. Les produits libe´re´s par la le´sion tissulaire entraıˆnent une re´ponse en deux temps du syste`me inflammatoire [1,2] (Fig. 1) :  le premier temps est une phase dans laquelle les phe´nome`nes pro-inflammatoires pre´dominent (SIRS). L’e´le´ment cellulaire central est le macrophage et les e´le´ments biochimiques sont principalement deux cytokines : le TNFa et l’interleukine-6 (IL-6). Durant cette pe´riode, la re´action inflammatoire peut

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Fig. 1. E´volution de la re´ponse inlammatoire.

entraıˆner une de´faillance polyvisce´rale (de´faillance polyvisce´rale pre´coce) ;  le second temps est une phase durant laquelle les phe´nome`nes pre´dominants sont anti-inflammatoires. Cette phase est sous la de´pendance des lymphocytes T-helper Th-2 et de trois me´diateurs principaux : les cytokines IL-4/IL-10 et le TGFb [3]. Cette pe´riode est appele´e Counter Anti-inflammatory Response Syndrome (CARS). Au cours de cette phase on observe une immunode´pression. L’apparition d’une de´faillance polyvisce´rale (de´faillance polyvisce´rale tardive) est possible a` ce stade. ˆ le´e L’intensite´ de la re´ponse est proportionnelle a` la surface bru et de´pend aussi des capacite´s propres de l’hoˆte, c’est-a`-dire du terrain ainsi que de la prise en charge initiale [1,4].

kine, l’interfe´ron-g (IFN-g), qui active a` son tour le macrophage. Le macrophage excre`te alors des cytokines et d’autres me´diateurs a` l’origine d’une cascade d’e´ve´nements. Cette re´action en chaıˆne s’effectuerait en deux temps selon une hypothe`se formule´e par Deitch (Section 5.1) [6]. Dans un premier temps, l’IFN-g agirait comme un signal qui sensibiliserait le macrophage a` un second stimulus entraıˆnant la se´cre´tion des me´diateurs (voir plus bas Section 5.1). 2.2. Me´diateurs pro-inflammatoires [1] 2.2.1. Cytokines Il s’agit d’un groupe de substances polypeptidiques dont les principales sont les suivantes :

2. Phase inflammatoire : les me´canismes 2.1. E´ve´nements cellulaires [1,5] Au niveau de la zone agresse´e, les produits de la le´sion activent les lymphocytes T-helper (Fig. 2). Ceux-ci se´cre`tent une lympho-

 le TNF-a est le me´diateur central de la re´action inflammatoire [7]. Au niveau local, il met en jeu les de´fenses antimicrobiennes par l’activation des neutrophiles et monocytes et promeut la re´paration tissulaire par l’activation des fibroblastes et la mise en jeu des me´canismes d’angiogene`se. La libe´ration syste´mique du

Fig. 2. Pre´sentation simplifie´e de la re´action inflammatoire.

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TNF-a est responsable, d’une part, de le´sions tissulaires explique´es par ses capacite´s a` induire l’apoptose d’e´le´ments cellulaires varie´s [8] et, d’autres part, d’effets varie´s comprenant : hyperthermie, stimulation de la se´cre´tion des prote´ines de la phase aigue¨ par le foie (prote´ine C re´active, a1glycoprote´ine acide, a1-antitrypsine, a1-chymotrypsine, fibrinoge`ne, haptoglobine, amyloı¨de A), activation de la coagulation, de´pression myocardique, vasodilatation syste´mique et catabolisme [1,9]. Enfin, le TNF-a posse`de la capacite´ de provoquer la se´cre´tion d’autres me´diateurs pro-inflammatoires, dont l’interleukine-1 (IL-1) et l’IL-6 [1] ;  l’IL-1, se´cre´te´e par le monocyte entraıˆne des effets comparables a` ceux du TNF-a a` la diffe´rence notable qu’elle n’induit pas d’apoptose. L’IL-1 est le chef de file d’une famille de prote´ines – les interleukines – pour lesquelles des antagonistes naturels ont e´te´ identifie´s et seraient implique´s dans des fonctions de re´gulation [10] ;  l’IL-6, se´cre´te´e par le macrophage, met en jeu la se´cre´tion des prote´ines de la phase aigue¨ par le foie et active les lymphocytes B responsables de la re´ponse immunitaire humorale [1] ;  l’IFN-g est se´cre´te´ principalement par les lymphocytes T et NK stimule´s par des antige`nes ou certaines cytokines (IL-12, interleukine-8 [IL-8]). Son roˆle principal est d’initier ou d’amplifier la re´ponse du macrophage.

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les mitogen activated protein kinase (MAPK) dont le principal constituant est le p38 MAPK, implique´ dans la synthe`se du TNF-a [17]. 2.3. Radicaux libres [18] 2.3.1. Espe`ces re´actives de l’oxyge`ne (ERO) Les ERO sont des espe`ces chimiques ayant un ou plusieurs e´lectrons libres sur leur orbite externe tels les radicaux superoxyde (O2 ), peroxyles (RO2), hydroxyle (OH) et l’ion hypochloreux (HOCl). Ces produits sont ne´cessaires au bon fonctionnement de la cellule si bien qu’a` l’e´tat normal il existe un e´quilibre entre la production de ces ERO et leur neutralisation par les syste`mes protecteurs actifs (superoxyde dismutase, catalase, glutathion peroxydase) et passifs (vitamines E et C, flavonoı¨des, beˆtacarote`ne, se´le´nium, albumine) [19]. Sous l’action de cytokines pro-inflammatoires (IFN-g, IL-1b et IL-8), voire du comple´ment, macrophages et neutrophiles peuvent produire des quantite´s tre`s e´leve´es d’ERO. Il s’agit pour une part significative, de l’anion superoxyde (ERO la plus re´active) produit par l’interme´diaire des Nicotinamide Ade´nine Dinucle´otide Phosphate (NADPH) oxydases membranaires. Ces ERO en exce`s sont a` l’origine de destructions mole´culaires (peroxydation lipidique, prote´olyse, le´sions des acides nucle´iques) et cellulaires constituant le « stress oxydatif ».

2.2.2. Autres me´diateurs 2.3.2. Espe`ces re´actives azote´es Les che´mokines sont e´galement de prote´ines dont le chef de file est l’IL-8. Leur fonction essentielle est le che´motactisme des leucocytes [1]. L’IL-8 jouerait ainsi un roˆle particulier – proinflammatoire – au niveau du parenchyme pulmonaire dans les syndromes d’inhalation de fume´e [11]. La cascade du comple´ment est compose´e de plus de 30 prote´ines agissant entre elles de manie`re complexe lors de l’inflammation et de la lyse microbienne. Deux des constituants (C3a et C5a) sont de puissants activateurs du che´motactisme des leucocytes et de l’inflammation. Ils agissent directement sur les neutrophiles et provoquent la libe´ration de radicaux libres et de prote´ases [1,12]. Un complexe prote´ique appele´ membrane attack complex (MAC), constitue´ des composants C5 a` C9 du comple´ment, induit, quant a` lui, des le´sions cellulaires et tissulaires significatives et serait un des facteurs majeurs a` l’origine de la de´faillance polyvisce´rale [1]. D’autres me´diateurs non cytokiniques sont implique´s a` divers titres dans la re´action inflammatoire [1]. Il s’agit principalement du facteur d’activation plaquettaire (PAF) et des de´rive´s de l’acide arachidonique, les eicosanoı¨des (prostaglandines, leucotrie`nes, thromboxane A2). 2.2.3. Remarques La cine´tique de ces diffe´rents me´diateurs varie au cours du temps : si les cytokines de´crites plus haut sont libe´re´es de manie`re relativement pre´coce (dans les minutes suivant la le´sion initiale) d’autres me´diateurs sont se´cre´te´s plus tardivement et pourraient expliquer la mortalite´ survenant bien apre`s les pics se´riques des cytokines pre´coces. C’est notamment le cas du high mobility group protein-1 (HMG-1), libe´re´ par le macrophage jusqu’a` huit heures apre`s la le´sion initiale, et qui semblerait relie´ a` une mortalite´ significative, chez l’animal [13]. Par ailleurs, la mise en jeu de ces me´diateurs fait l’objet d’une re´gulation transcriptionnelle controˆlant l’expression des ge`nes pro-inflammatoires, a` l’inte´rieur du noyau cellulaire. Cette re´gulation est principalement sous la de´pendance d’une prote´ine, le NF-kB, dont l’activation a e´te´ montre´e comme corre´le´e a` la mortalite´ [14–16]. De la meˆme manie`re, une autre voie de synthe`se a e´te´ de´crite ; elle fait intervenir un groupe de prote´ines-kinases :

Elles de´coulent de la production en grande quantite´ d’oxyde nitrique NO par un syste`me enzymatique inductible que nous de´taillerons plus bas (Section 4.1). Le NO est capable de se combiner au radical superoxyde (O2 ) pour former un produit interme´diaire, le radical peroxynitrite (ONOO ) capable d’activer la production de prostaglandines (PGH2). Ce radical est aussi a` l’origine d’une toxicite´ mole´culaire (prote´ines, lipides et ADN) ainsi que cellulaire puisque les effets mitochondriaux de´le´te`res qu’il exerce peuvent entraıˆner l’apoptose. 3. Phase inflammatoire : conse´quences physiopathologiques 3.1. Activation de la coagulation L’activation de la coagulation aboutit a` la formation de thrombine, par l’interme´diaire des facteurs Xa (X active´) et Va (V active´). Deux voies permettent d’y parvenir [1] (Fig. 3) :  la voie intrinse`que, mise en œuvre directement par la le´sion tissulaire. Elle fait intervenir une se´rie de prote´ines active´es par le facteur XII (ou facteur Hageman), produit par le foie [20] ;  la voie extrinse`que est active´e par la se´cre´tion de facteur tissulaire (FT) par plusieurs types cellulaires (cellules endothe´liales, macrophages, monocytes). Pour certains, cette voie serait principalement mise en œuvre au cours des e´tats septiques ou de SIRS [20]. La thrombine provoque la fibrinoformation mais aussi la mise en œuvre de phe´nome`nes pro-inflammatoires, par l’interme´diaire de cytokines se´cre´te´es par les cellules endothe´liales, les macrophages et les monocytes [21]. L’activation de la cascade de la coagulation fait l’objet d’une re´gulation par l’interme´diaire de plusieurs mole´cules :  L’antithrombine III (AT III) est une prote´ine excre´te´e par le foie, capable d’inactiver la thrombine en se liant a` elle [22]. L’action de l’AT-III est facilite´e par l’he´parine et les glycosaminoglycanes pre´sents sur les parois des cellules endothe´liales. La fixation de

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Fig. 3. Activation de la coagulation.

l’AT-III sur les cellules endothe´liales inhibe la production de TNFa, par un me´canisme me´die´ par les prostaglandines et le NF-kB, exerc¸ant ainsi une action anti-inflammatoire [23] ;  la prote´ine C est une prote´ine circulante qui est active´e par le complexe thrombine-thrombomoduline apre`s fixation sur l’endothe´lium. La prote´ine C active´e exerce sa re´gulation en inactivant les facteurs Va et VIIIa. Elle est e´galement capable d’une action anti-inflammatoire en inhibant la se´cre´tion de TNFa via une interaction avec le NF-kB [24]. La prote´ine C active´e posse`de a` la fois des proprie´te´s anti-coagulantes et antiinflammatoires. Cependant, sa consommation accrue durant les e´pisodes septiques est a` l’origine d’une de´ple´tion ne´faste puisqu’a` l’origine d’une activation des phe´nome`nes de coagulation, des phe´nome`nes inflammatoires et d’un accroissement de la mortalite´ [25] ;  Le tissue factor pathway inhibitor (TFPI) inactive la voie extrinse`que en formant un complexe avec le facteur tissulaire et le facteur VIIa [26]. Par ailleurs, il serait aussi capable de re´duire la production de cytokines (effet anti-inflammatoire) [1].

point de de´part digestif, dont les effets ne´fastes sont bien documente´s [33–35]. Les me´canismes biochimiques qui soustendent ces re´actions sont sous la de´pendance du thromboxane A2, qui est un vasoconstricteur puissant [31,32] ;  la phase 2 se de´veloppe entre trois et quatre heures apre`s l’administration d’endotoxines chez l’animal. Elle se caracte´rise par une augmentation de la perme´abilite´ pulmonaire avec e´le´vation mode´re´e de la pression arte´rielle pulmonaire et re´duction significative du de´bit cardiaque [1]. Les me´canismes biochimiques ne sont pas encore parfaitement compris mais de nombreux me´diateurs seraient implique´s (TNF-a, IL-6, PAF, leucotrie`nes. . .) [1,36] ;  la phase 3 exprime le profil hyperdynamique hyperkine´tique bien connu. Il existe une baisse de la re´ponse aux vasoconstricteurs et notamment au niveau pulmonaire avec une re´duction de la vasoconstriction hypoxique et une augmentation du de´bit shunte´ [30,37,38]. Le facteur atrial natriure´tique agit sur la guanylate cyclase particulaire ce qui entraıˆne la production de guanosine monophosphate (GMP) cyclique, responsable de la vasodilatation observe´e [1,39–41].

3.2. Re´ponse he´modynamique Le profil he´modynamique observe´ est de type hyperkine´tique, c’est-a`-dire qu’il associe une vasodilatation a` une e´le´vation du de´bit cardiaque. L’e´le´vation du de´bit cardiaque serait re´actionnelle a` la baisse des re´sistances vasculaires et principalement le fait d’une tachycardie sur un myocarde dont la contractilite´ est cependant re´duite [27,28]. Les e´tudes animales montrent que la situation e´volue en trois phases successives [1] :  la phase 1est caracte´rise´e par une augmentation des re´sistances vasculaires syste´miques et pulmonaires. Cette augmentation est pre´coce et survient dans les 30 minutes a` une heure [29,30] ce qui explique que cette phase – tout comme la suivante – est rarement observe´e en clinique. Cette vasoconstriction entraıˆne une augmentation des re´sistances vasculaires pulmonaires, re´duit la fraction d’e´jection du ventricule droit et peut provoquer une insuffisance ventriculaire droite [31,32]. Cette vasoconstriction n’est pas homoge`ne : elle pre´dominerait au niveau du secteur splanchnique expliquant ainsi la libe´ration de facteur de´presseur myocardique et les translocations bacte´riennes a`

ˆ lure, il existe La fonction cardiaque : a` la phase aigue¨ de la bru clairement une de´pression myocardique, bien que celle-ci ne s’exprime pas ne´cessairement [17,42]. Cette de´pression myocardique est habituellement transitoire, apparaissant dans les deux heures suivant la le´sion et disparaissant en ge´ne´ral vers la 72e heure [17,43]. Elle est sous la de´pendance de phe´nome`nes inflammatoires, et notamment de me´diateurs pro-inflammatoires pre´coces (TNF-a et IL-1b) et tardifs (high mobility group box 1 [HMGB1] et macrophage migration inhibitory factor [MIF]) [17]. Cette de´pression myocardique est contrebalance´e par l’action de cytokines anti-inflammatoires mais surtout par la mise en œuvre par la cellule myocardique de prote´ines cardioprotectrices telles que les heat shock proteins [HSP] [17]. Celles-ci sont des mole´cules immunodominantes capables d’interagir avec les cytokines proinflammatoires pour les inactiver. 3.3. Perme´abilite´ vasculaire Les phe´nome`nes inflammatoires augmentent la perme´abilite´ endothe´liale au niveau syste´mique mais surtout pulmonaire. La

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formation de l’œde`me qui en re´sulte est le me´canisme principal a` ˆ lure. Les la source de la de´faillance respiratoire associe´e a` la bru phe´nome`nes e´voluent aussi en trois phases selon les donne´es issues des mode`les animaux endotoxine´miques [44] :  la phase 1 est associe´e a` une e´le´vation du flux transvasculaire en rapport avec une augmentation de la pression hydrostatique provoque´e par la vasoconstriction induite par la se´cre´tion de ˆ lure ne proce`de TXA2. L’œde`me pre´coce observe´ au site de la bru pas du meˆme me´canisme : il est en relation avec une baisse de la pression interstitielle explique´e par la perte de la liaison entre collage`ne et fibroblastes [1,45,46] ;  au cours de la phase 2, le flux transvasculaire reste e´leve´ et l’on observe une augmentation de la perme´abilite´ aux prote´ines, a` l’origine de la constitution d’un œde`me riche en prote´ines [47,48]. Sous l’effet des me´diateurs, la cellule endothe´liale se contracte [49] ce qui accroıˆt la taille des pores intercellulaires et e´le`ve la perme´abilite´ endothe´liale, permettant le passage de grosses mole´cules. La stimulation de la cellule endothe´liale provoque aussi la se´cre´tion de mole´cules d’adhe´sion – qui fixent les polynucle´aires – et de l’IL-1 qui va les activer [50–52]. Ces polynucle´aires peuvent alors migrer hors du vaisseau et se´cre´ter – tout comme les macrophages – radicaux libres et prote´ases qui constituent leurs moyens de de´fense contre les bacte´ries. Ces radicaux libres peuvent alors endommager la membrane endothe´liale [53,54] et activer a` leur tour la contraction des cellules endothe´liales accroissant ainsi la perme´abilite´ [55]. Les me´diateurs implique´s dans la gene`se de ces phe´nome`nes seraient principalement les endotoxines, le TNFa, l’IL-1, et peut-eˆtre les me´tabolites de l’acide arachidonique ; les me´canismes sont cependant encore loin d’eˆtre compris [1] ;  au cours de la phase 3, l’œde`me reste pre´sent mais s’appauvrit en prote´ines. La perme´abilite´ retrouve des valeurs proche de la normale et la pression hydrostatique se normalise [1]. La persistance de l’œde`me (et d’un flux transvasculaire e´leve´) est ainsi plutoˆt attribue´e a` l’augmentation du coefficient de filtration c’est-a`-dire a` la perme´abilite´ a` l’eau et aux solute´s [1]. Cela traduit certainement une augmentation du nombre de pores intercellulaires disponibles en raison de l’augmentation du lit vasculaire induit par la vasodilatation [1]. 3.4. Perme´abilite´ e´pithe´liale Les phe´nome`nes inflammatoires qui augmentent la perme´abilite´ endothe´liale inte´ressent aussi les e´pithe´liums de barrie`re. C’est le cas au niveau pulmonaire mais aussi au niveau digestif ou l’augmentation de perme´abilite´ est de´montre´e, notamment chez le ˆ le´, conduisant a` des translocations bacte´riennes potentiellebru ment de´le´te`res [56,57]. 3.5. Me´tabolisme du fer Le me´tabolisme du fer est perturbe´ par la re´action inflammatoire et ces perturbations sont a` l’origine d’ane´mies que l’on qualifie d’inflammatoires [58,59]. Celles-ci se caracte´risent par une re´duction de l’absorption du fer, une diminution du fer circulant et une augmentation des formes de stockage. Ces phe´nome`nes sont sous la de´pendance de cytokines [58,59] :  l’IL-6 commande la se´cre´tion de l’hepcidine par le foie ; cette mole´cule re´duit l’absorption intestinale du fer par l’ente´rocyte et entraıˆne une diminution du fer circulant ;  l’IL-10 stimule l’action de la transferrine et augmente la synthe`se de la ferritine ce qui accroıˆt le stockage du fer par le macrophage. L’IFN-g stimule l’absorption de fer par le macrophage et en re´duit

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l’excre´tion, ce qui accroıˆt encore le stockage cellulaire au niveau du macrophage. Le TNF-a stimule la phagocytose des e´rythrocytes se´nescents par le macrophage ce qui favorise aussi le stockage ;  l’IL-1, IFN-g et a` un moindre degre´ TNF-a inhibent la production d’e´rythropoı¨e´tine par le rein ainsi que la production me´dullaire des e´rythrocytes. 4. Phase anti-inflammatoire : inflammation et immunosuppression 4.1. Roˆle du macrophage Le macrophage joue un roˆle pivot dans la re´action inflammatoire car il se´cre`te les principaux me´diateurs pro-inflammatoires. Le macrophage se´cre`te e´galement des me´diateurs anti-inflammatoires. Cette se´cre´tion est plus tardive et plus prolonge´e que celle des me´diateurs pro-inflammatoires [3]. La mise en jeu de ces me´diateurs anti-inflammatoires explique tout ou partie de ˆ lure. Les e´le´ments mis l’immunosuppression induite par la bru en jeu lors de cette phase sont les suivants :  le transforming growth factor-b (TGF-b) est une cytokine qui exerce un chimiotactisme puissant vis-a`-vis des monocytes, des neutrophiles et des fibroblastes et a` ce titre elle constitue un puissant stimulant de la re´paration tissulaire d’autant plus qu’elle favorise la se´cre´tion de facteur de croissance [3,60,61]. Elle supprime aussi la prolife´ration et la diffe´renciation des lymphocytes B et T, elle inhibe l’expression des lymphocytes T cytotoxiques et favorise l’apoptose des sple´nocytes : elle est ainsi responsable d’une immunosuppression [3,60,62]. Plusieurs travaux montrent une e´troite corre´lation entre immunosuppresˆ lure [3,63–66] ; sion et TGF-b au cours de la bru  le NO synthase inductible (iNOS) et NO : NO est produit selon un double me´canisme (Fig. 3) via la NO synthase constitutive (dans les conditions physiologiques) et via iNOS (dans les situations pathologiques). Dans ce dernier cas les quantite´s de NO produites sont 1000 fois plus e´leve´es qu’en conditions physiologiques [3]. iNOS est principalement exprime´e par le macrophage (mais aussi par les cellules musculaires lisses et les cellules endothe´liales) sous l’action de me´diateurs pro-inflammatoires (lipopolysaccharides, TNF-a, IFN-g mais aussi IL-1 et prostaglandines PGE-2) [3,67,68]. L’activation d’iNOS est responsable d’une activite´ cytotoxique/cytostatique qui s’exerce par l’interme´diaire de la formation de radicaux libres [69]. Le NO est aussi responsable d’une inhibition fonctionnelle des lymphocytes T (immunomodulation) [3,70]. Celle-ci se produit au niveau sple´nique mais n’est pas observe´e avant 4–10 jours suivant le traumatisme [65,71] ;  le cyclooxyge´nase-2 (COX-2) : au sein du macrophage (mais aussi des monocytes, neutrophiles et cellules endothe´liales) l’acide arachidonique produit, sous l’action des cyclooxyge´nases, des de´rive´s appele´s eicosanoı¨des (prostaglandines, leucotrie`nes et thromboxanes) [3,72]. Il existe deux cyclooxyge´nases (COX-1 et COX-2). COX-1 est mise en jeu dans les conditions physiologiques pour maintenir l’home´ostasie, notamment vasculaire mais aussi pour assurer une « gastroprotection ». COX-2 est une enzyme inductible dont l’activation, en conditions pathologiques, ge´ne`re de grandes quantite´s d’eicosanoı¨des [3,72]. Ces produits sont implique´s dans l’inflammation, l’immunomodulation, la douleur et d’ailleurs, les prostaglandines sont de puissants immunosuppresseurs [3,73]. Il existe des similitudes entre la production de NO par iNOS et celle des prostaglandines par COX-2. En fait ces deux syste`mes sont lie´s, l’un potentialisant l’autre comme le repre´sente la Fig. 4 [3].

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Fig. 4. Relation entre iNOS et COX-2.

4.2. Roˆle des lymphocytes T Les lymphocytes T expriment deux profils diffe´rents en rapport avec les cytokines qu’ils se´cre`tent : un profil dit Th-1 associe´ a` IL-2 et IFN-g et un profil dit Th-2 associe´ a` IL-4 et IL-10. Le profil Th-1 est implique´ dans l’immunite´ cellulaire et l’activation du macrophage. Il est a` l’origine d’un effet d’activation immunitaire. Le profil Th-2 est implique´ dans l’immunite´ humorale et l’inhibition du macrophage, son action est inverse, c’est-a`-dire immunosuppressive [3]. Les lymphocytes T expriment un profil ou l’autre selon la manie`re dont ils sont stimule´s, comme cela est re´sume´ sur la Fig. 5 [3]. En fait, on distingue deux sous populations de lymphocytes T : a/b et g/d. Les lymphocytes T a/b se rencontrent dans la circulation syste´mique et la rate alors que les

lymphocytes T g/d sont surtout pre´sents dans les e´pithe´liums et notamment dans la peau [3,74]. Les lymphocytes T g/d expriment pre´fe´rentiellement le profil Th-1 et repre´sentent une premie`re ligne de de´fense, notamment contre la flore intestinale ; ils limiteraient ainsi les conse´quences des translocations bacte´riennes a` point de de´part digestif [3,74]. Il a e´te´ montre´ que le tube digestif constitue aussi une source majeure pour cette population particulie`re de lymphocytes T qui peut ainsi exercer une de´fense « de premie`re ligne » a` ce niveau [3,75,76]. Les lymphocytes T a/b expriment quant a` eux essentiellement un profil de type Th-2 ce qui leur confe`re des proprie´te´s immunosuppressives [3]. Les choses ne sont cependant pas aussi simples puisqu’une population de lymphocytes T g/d exprimant le profil Th-2 (immunosuppresseur) a e´te´ mise en e´vidence, au niveau de la

Fig. 5. Diffe´renciation des lymphocytes T sous l’action du macrophage.

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Fig. 6. Pre´sentation simplifie´e de l’hyperactivation du macrophage.

rate ; elle est certes minoritaire et s’exprime tardivement (4– ˆ lure) [3,77,78]. Pour se repre´senter la situation 9 jours apre`s la bru ge´ne´rale, on peut se reporter a` la Fig. 6.

5. Me´canismes d’entraıˆnement et cercles vicieux Les phe´nome`nes cellulaires et biochimiques sont responsable ˆ lure qui e´volue en d’une re´action inflammatoire associe´e a` la bru deux temps selon deux profils contraires pro- et anti-inflammatoires. Au cours de l’e´volution de la pathologie, d’autres e´le´ments peuvent re´activer, amplifier ou modifier la re´action inflammatoire constituant ainsi de ve´ritables me´canismes d’entraıˆnement parfois a` l’origine de cercles vicieux potentiellement de´le´te`res pour le patient. 5.1. Two-hit hypothesis Propose´e par Deitch [6], cette hypothe`se s’exprime de la manie`re suivante : l’agression initiale de´clenche la production d’IFN-g par le lymphocyte T. Celle-ci provoque un certain nombre de changements au sein du macrophage dont l’augmentation du taux de transcription de l’ARN messager pour le TNF-a ; il s’agit du premier signal (first hit) [1]. A` ce stade la production le TNF-a est inexistante. A` la suite d’un second stimulus (endotoxines bacte´riennes par exemple), le macrophage est pleinement active´ et se´cre`te de grandes quantite´s de TNF-a, de´clenchant ainsi la re´action inflammatoire syste´mique ; il s’agit du second signal (second hit) [1]. Cette seconde e´tape peut ne´anmoins eˆtre active´e directement lorsque de fortes doses d’endotoxines sont pre´sentes [1]. L’hypothe`se de Deitch semble avoir trouve´ sa justification expe´rimentale [1,79–81] ce qui justifierait la prise en compte de tout e´ve´nement susceptible d’entretenir ou d’amplifier la re´action inflammatoire (ische´mie, infection. . .) [1]. 5.2. Inflammation et hypercatabolisme ˆ lure est aussi a` l’origine d’une re´action neuro-endocriLa bru nienne et me´tabolique que nous ne de´taillerons pas mais qui s’ave`re de´le´te`re pour l’immunite´. La re´action endocrinienne se traduit par la libe´ration d’hormones catabolisantes et la diminution de la se´cre´tion d’hormones anabolisantes [9]. Parmi ces hormones catabolisantes, les glucocorticoı¨des sont connus pour eˆtre immunosuppresseurs. De plus, l’hypercatabolisme est a` l’origine d’une de´nutrition, associe´e a` une baisse de l’immunite´,

dont la cause serait peut eˆtre a` rechercher dans le me´tabolisme du glucose [9,82–84]. Il n’est donc pas douteux que l’immunosuppression induite par la re´action neuro-endocrinienne et me´tabolique fasse le lit de phe´nome`nes infectieux, eux-meˆmes a` l’origine d’une amplification de la re´action inflammatoire (second signal) constituant ainsi un ve´ritable cercle vicieux. 5.3. Roˆle des organes 5.3.1. Pulmonaire Au niveau pulmonaire, la re´action inflammatoire augmente la perme´abilite´ endothe´liale et e´pithe´liale (Sections 3.3 et 3.4). De ce fait les me´diateurs de l’inflammation, les polynucle´aires et surtout les macrophages peuvent migrer vers l’alve´ole pulmonaire [1,85]. Les radicaux libres et les prote´ases qu’ils se´cre`tent endommagent la membrane alve´olo-capillaire, ce qui augmente encore la perme´abilite´ et accroıˆt les phe´nome`nes dans un me´canisme de cercle vicieux [1]. 5.3.2. Tube digestif Le tube digestif est partie prenante dans les phe´nome`nes e´voque´s. Toute atteinte de la muqueuse intestinale peut eˆtre la source de translocations bacte´riennes, elles-meˆmes amplifiant les phe´nome`nes inflammatoires (second signal) susceptibles a` leur tour de le´ser la muqueuse intestinale en raison des troubles de la vascularisation qui leur sont associe´s. Il y a donc possibilite´ d’un me´canisme d’amplification de la re´action inflammatoire par le tube digestif avec me´canisme de cercle vicieux. 5.4. Autres La Fig. 2 repre´sente les interactions entre coagulation et inflammation. En cas de sepsis, la prote´ine C active´e est consomme´e et sa synthe`se est freine´e par l’inflammation. De ce fait, la formation de thrombine est acce´le´re´e et la re´ponse inflammatoire, qui n’est plus freine´e, s’emballe, en un ve´ritable cercle vicieux de´le´te`re [1,25]. Au stade tardif, les phe´nome`nes anti-inflammatoires pre´domiˆ le´. Le nent et expliquent en partie l’immunosuppression du bru de´ficit immunitaire favorise l’infection qui, elle-meˆme, peut relancer la re´action inflammatoire (second signal) provoquant ainsi une amplification des me´canismes et un me´canisme de cercle vicieux.

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6. Conse´quences pratiques 6.1. Applications diagnostiques Plusieurs e´tudes ont mesure´ les taux de TNF-a . Malheureusement, les re´sultats obtenus sont contradictoires avec, pour certains, l’absence de corre´lation entre TNF-a et survie alors que pour d’autres, les taux de TNFa pourraient constituer un bon ˆ lures les plus graves indice pronostic, en particulier, pour les bru [1,86–89]. Le dosage des re´cepteurs solubles du TNF-a serait plus pertinent [1,87]. De la meˆme manie`re les taux circulants de l’antagoniste des re´cepteurs a` l’IL-1 seraient un marqueur de mortalite´ ainsi qu’un bon indicateur de la pre´sence d’un syndrome d’inhalation de fume´es dans les quelques travaux publie´s [1,87,89]. Le marqueur pronostic le plus prometteur pourrait eˆtre l’IL-6. Une des fonctions de l’IL-6 est la se´cre´tion he´patique des prote´ines de la phase aigue¨ ce qui explique le paralle´lisme des taux d’IL-6 et de CRP [1]. Plusieurs travaux expe´rimentaux et cliniques ont e´tabli une corre´lation entre les taux d’IL-6 et la mortalite´ [1,88]. De la meˆme manie`re le niveau de stress oxydatif peut eˆtre approche´ par le dosage de malonedialde´hyde (MDA), produit final de la pe´roxydation des lipides par les radicaux libres [18]. Le MDA a e´te´ montre´ par plusieurs auteurs ˆ lure mais pour l’instant il reste a` comme e´tant e´leve´ en cas de bru en de´montrer l’inte´reˆt du dosage en tant que marqueur de gravite´ [18]. Si quelques promesses peuvent eˆtre entrevues sur la valeur pronostique des dosages, il en est tout autrement quant a` l’utilisation de ces marqueurs pour e´tablir le diagnostic d’infection [1]. La litte´rature s’est inte´resse´e sans succe`s a` la C reactive protein (CRP), dont la se´cre´tion augmente au cours des phe´nome`nes inflammatoires, infectieux ou non [1]. C’est peut eˆtre aussi le cas de la procalcitonine, conside´re´e comme un marqueur d’infection en re´animation mais dont les preuves restent a` apporter quant a` sa pertinence pour diagnostiquer l’infection ˆ lure [1,90]. Les premiers re´sultats ne sont pas tre`s associe´e a` la bru encourageants [91]. 6.2. Applications the´rapeutiques Il n’est pas question ici de rendre compte de toutes les approches the´rapeutiques propose´es mais de porter l’accent sur quelques unes, de´duites de ce qui pre´ce`de. 6.2.1. Manipulation des me´diateurs Plusieurs tentatives ont e´te´ conduites pour tenter d’utiliser, les cytokines, leurs re´cepteurs ou des anticorps spe´cifiques dans un but de diminuer la re´action inflammatoire et partant d’en minimiser les conse´quences tout en ame´liorant la survie [1]. Toutes les tentatives, nombreuses, ont e´te´ voue´es a` l’e´chec ou, au mieux, ont conduit a` des ame´liorations marginales [1]. En revanche, tenter de re´duire le stress oxydatif en utilisant des antioxydants apparaıˆt plus inte´ressant. C’est ainsi que la N-ace´tyl cyste´ine tout comme la vitamine C ont montre´ leur inte´reˆt chez ˆ lure [18]. l’animal en re´duisant les conse´quences ne´fastes de la bru Bien que d’autres mole´cules a` vise´e anti-oxydantes semblent prometteuses (vitamine E, phe´ne´thylester de l’acide cafe´ique, me´latonine), il n’existe pour l’instant aucun consensus sur le choix du produit a` utiliser chez l’homme ni sur la dose a` administrer [18]. L’albumine posse`de des proprie´te´s anti-oxydantes : celles-ci s’exercent principalement par l’interme´diaire d’un groupement thiol libre [92] mais aussi parce qu’elle est capable de fixer le fer et le cuivre, me´taux implique´s dans les re´actions d’oxydation et la production de radicaux libres [93,94]. L’efficacite´ anti-oxydante de

l’albumine a e´te´ de´montre´e dans les mode`les animaux [95–97] ainsi que chez le patient septique [98] ; il paraıˆt le´gitime de penser que ce produit pourrait eˆtre utile pour controˆler le stress oxydatif ˆ le´. du bru 6.2.2. He´mofiltration continue La de´marche qui conduit a` mener des actions portant sur un seul me´diateur n’ayant pas produit les re´sultats escompte´s, il paraissait logique de s’inte´resser a` des me´thodes prenant en compte plusieurs me´diateurs a` la fois ; c’est le cas des techniques d’he´mofiltration. Ces me´thodes permettent d’e´purer les cytokines et notamment l’IL-6 ou le TNF-a [1,99,100]. Elle n’exerce aucune influence sur les taux se´riques – reste´s inchange´s – et sur la mortalite´ [1,99,100]. Les techniques d’he´mofiltration ne constituent donc pas a` l’heure actuelle, une option the´rapeutique convenable pour traiter la re´action inflammatoire associe´e a` la ˆ lure. bru Les raisons de l’e´chec de ces techniques a` vise´e antiinflammatoires sont multiples. D’abord la re´action inflammatoire est complexe, faisant intervenir de nombreux me´diateurs, largement interde´pendants. Il est donc logique de penser qu’une action visant une seule mole´cule n’influencera pas l’ensemble. De plus, certains me´diateurs, tel le TNF-a, sont libe´re´s pre´cocement et initient la cascade inflammatoire ; il n’est donc pas certain qu’agir sur ces me´diateurs ait un sens une fois la re´action inflammatoire de´bute´e [1]. Par ailleurs, le taux plasmatique re´sulte d’un e´quilibre entre production et e´limination ; si l’e´puration des me´diateurs ne modifie pas les taux se´riques la quantite´ e´pure´e peut s’ave´rer insuffisante par rapport a` la quantite´ produite et c’est pourquoi faire appel a` des techniques d’he´mofiltration plus performantes pourrait s’ave´rer prometteur (he´mofiltration a` haut de´bit d’ultrafiltration par exemple). 6.2.3. Excision-greffe pre´coce L’excision pre´coce des le´sions suivie d’une greffe a prouve´ son ˆ lure [101,102] a` efficacite´ sur la morbi-mortalite´ associe´e a` la bru ˆ lures survenant chez les sujets aˆge´s [103]. Les l’exception des bru e´tudes expe´rimentales ont montre´ que l’excision-greffe pre´coce est capable de restaurer l’immunite´ cellulaire, ce que ne permet pas l’excision tardive [3,104,105]. Il semble que le be´ne´fice observe´ soit en rapport avec une normalisation des re´ponses au TNF-a et la restauration de la barrie`re cutane´e [3]. Cependant, ces re´sultats doivent eˆtre interpre´te´s avec prudence car de nombreux facteurs peuvent influencer le succe`s de la chirurgie. De la meˆme manie`re interpre´ter l’acte chirurgical sous l’angle de ses effets immunologiques doit aussi prendre en compte d’autres facteurs – susceptible d’interfe´rer avec le statut immunitaire – tels que la transfusion pe´ri-ope´ratoire ou l’anesthe´sie [3]. 7. Conclusion ˆ lure provoque des phe´nome`nes inflammatoires La bru complexes, e´voluant en deux phases (pro- puis anti-inflammatoire). Ces phe´nome`nes sont sous la de´pendance d’e´le´ments cellulaires – dont le pivot est le macrophage – et de me´diateurs, pour l’essentiel des cytokines, dont le TNF-a est l’e´le´ment initial. Ces phe´nome`nes inflammatoires ont des conse´quences physiopathologiques, importantes et prolonge´es, capables d’obe´rer le pronostic. La re´action inflammatoire peut eˆtre amplifie´e ou entretenue par des e´ve´nements intercurrents tels que l’infection. En de´pit d’une compre´hension toujours meilleure des phe´nome`nes mis en jeu, les applications diagnostiques et the´rapeutiques restent pour l’instant de´cevantes.

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Conflit d’inte´reˆt Les auteurs ne de´clarent aucun conflit d’inte´reˆt. Re´fe´rences [1] Sherwood ER, Traber DL. The systemic inflammatory response syndrome. In: Herndon DH, editor. Total burn care. 3rd edn., Saunders-Elsevier; 2007. p. 293–309. [2] Cotran R, Kumar V, Collins T, editors. Robbins pathologic basis of disease. 6th edn., Philadelphia: WB Saunders; 1999. p. 75. [3] Schwacha MG. Macrophages and post-burn immune dysfunction. Rev Burns 2003;29:1–14. [4] Jeschke MG, Mlcak RP, Finnerty CC, Norbury WB, Gauglitz GG, Kulp GA, et al. Burn size determines the inflammatory and hypermetabolic response. Crit Care Med 2007;35(Suppl.):S519–23. [5] Gosain A, Gamelli RD. A primer in cytokines. J Burn Care Res 2005;26:7–12. [6] Deitch EA. Multiple organ failure: pathophysiology and potential future therapy. Ann Surg 1992;216:117–34. [7] Spooner CE, Markowitz NP, Saravolatz LD. The role of tumor necrosis factor in sepsis. Clin Immunol Immunopathol 1992;62:S11–7. [8] Voss M, Cotton MF. 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