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La transplantation des patients à risque cardio-vasculaire
Néphrologie & Thérapeutique (2008) 5, S218-S222
La transplantation des patients à risque cardio-vasculaire Transplantation of patients with cardiovascular risk S. Caillard, O. Inhoff, B. Moulin Service de Néphrologie-Transplantation, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital 67091 Strasbourg, France
MOTS CLÉS Risque cardiovasculaire ; Transplantation rénale ; Diabète ; Dyslipidémies ; Hypertension artérielle
KEYWORDS Cardiovascular risk; Kidney transplantation; Diabetes; Dyslipidemia; Arterial hypertension
Résumé La transplantation des patients à risque cardio-vasculaire est de plus en plus fréquente du fait de l’évolution du profil des patients pris en charge en dialyse. L’amélioration de la survie des patients après la greffe a été démontrée dans la population globale et elle semble s’appliquer aussi aux patients à risque cardio-vasculaire. Néanmoins, les événements cardio-vasculaires sont devenus la première cause de décès après transplantation rénale. De ce fait, le dépistage systématique des maladies cardio-vasculaires avant greffe, une vigilance toute particulière lors de la période périopératoire et un traitement individualisé de ces patients après la greffe sont nécessaires. En postgreffe, le clinicien s’attachera à adapter le traitement immunosuppresseur à chaque patient en fonction de son profil de risque et devra prendre en charge de manière optimale les différents facteurs de risque cardio-vasculaire du transplanté rénal. © 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés. Summary Transplantation of patients with cardiovascular risk is becoming more frequent because of the recent changes in the characteristics of hemodialysis patients. Improvement in patient survival after transplantation has been reported in the whole cohort and is probably applicable to cardiovascular risk patients. Nevertheless, cardiovascular mortality is the leading cause of death after transplantation. Systematic screening of patients before transplantation and adapted treatment after transplantation are needed. After transplantation, immunosuppressive treatment should be tailored to the patient’s profile and cardiovascular risk factors should be managed cautiously. © 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.
Aujourd’hui, le nombre de patients dialysés dans les pays industrialisés est en augmentation, tout comme le nombre de patients âgés présentant des facteurs de risque cardiovasculaire. Parallèlement, le profil des patients inscrits en liste d’attente de transplantation rénale se modifie quantitativement et qualitativement. Ainsi, de plus en plus de patients insuffisants rénaux en attente de greffe rénale sont plus âgés, diabétiques et présentent des comorbidités, notamment cardio-vasculaires. Dans le registre de l’UNOS, 23 % des patients ont plus de 60 ans, 30 % sont diabétiques
et près de 20 % sont coronariens connus [1]. De plus, les patients insuffisants rénaux chroniques présentent de multiples facteurs de risque cardio-vasculaires, certains classiques (HTA, diabète, dyslipidémie, tabagisme, sédentarité), d’autres plus spécifiques (hyperhomocystéinémie, hypercoagulabilité, insuffisance rénale, durée de dialyse, hyperparathyroïdie, troubles du métabolisme phosphocalcique, syndrome inflammatoire chronique) et seuls certains pourront être corrigés après transplantation. De ce fait, les insuffisants rénaux chroniques sont particulièrement exposés aux
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (S. Caillard).
© 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.
La transplantation des patients à risque cardio-vasculaire maladies cardio-vasculaires, ce qui se traduit par une surmortalité importante, surtout chez les sujets plus jeunes. Le but de notre revue est d’évaluer l’impact et les résultats de la transplantation rénale dans la population des patients insuffisants rénaux à risque cardiovasculaire et de proposer une prise en charge adaptée pour ce type de patients.
Dépistage des maladies cardio-vasculaires Lors d’une transplantation rénale, la mortalité postopératoire des patients à risque cardio-vasculaire est élevée, ce qui incite à un dépistage approfondi et une prise en charge efficace des maladies cardio-vasculaires lors de l’inscription. Outre l’interrogatoire et l’examen clinique qui restent incontournables, il faudra réaliser un électrocardiogramme et une échographie cardiaque de débrouillage. L’épreuve d’effort comme examen de dépistage d’une ischémie myocardique est souvent prise en défaut chez les patients dialysés en raison de l’hypertrophie ventriculaire gauche, des troubles conductifs, des anomalies métaboliques, de la fatigabilité musculaire et de l’anémie. D’autres examens de dépistage devront donc être proposés : scintigraphie myocardique ou échographie de stress. Lorsque plus de 2 facteurs de risque sont présents ou en cas de diabète, une coronarographie est fortement recommandée (Fig. 1). Si une lésion hémodynamiquement significative est découverte, une revascularisation est indiquée avant transplantation : angioplastie ou pontage aorto-coronarien. Lorsqu’une angioplastie s’avère nécessaire, il est déconseillé d’utiliser des stents actifs, l’utilisation d’une anti-aggrégation par clopidogrel* contre-indiquant la chirurgie de transplantation rénale. Une fois le patient inscrit sur liste
Risque faible < 50 ans Non diabétique Pas d’anomalie ECG Pas d’ATCD cardiaque
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d’attente, une surveillance cardiaque est recommandée selon un rythme déterminé en fonction de la pathologie du patient (Tableau 1).
Résultats de la greffe chez les patients à risque cardio-vasculaire On sait depuis une dizaine d’années que la transplantation rénale améliore la survie des patients par rapport aux patients inscrits en liste d’attente restant en dialyse [2]. Ceci a aussi été montré pour des patients recevant un rein marginal, avec néanmoins un délai plus prolongé pour atteindre le moment où les chances de survie dépassent celles du dialysé (531 vs 256 jours) [3]. Plus récemment, Meier-Kriesche a montré que l’incidence des décès d’oriTableau 1 Rythme de surveillance des patients inscrits sur liste d’attente de transplantation rénale [22]. Bilan pré-transplantation normal Surveillance/6mois chez le patient avec antécédents cardio-vasculaires Surveillance/an chez le diabétique Surveillance/3 ans chez le patient sans facteurs de risque Bilan pré-transplantation anormal Surveillance/an chez les patients revascularisés par angioplastie ou non revascularisés Surveillance/3 ans chez les patients pontés avec succès Surveillance/an chez les patients pontés avec résultat incomplet
Risque intermédiaire
Risque élevé Suspicion clinique, ECG, Écho • 2 FDR ou • Diabète
Écho dobu ou scintigraphie
Test fonctionnel négatif
Test fonctionnel positif Coronarographie Normal Anormale
Revascularisation Transplantation rénale
Figure 1
Organigramme du dépistage de la coronaropathie avant la greffe.
Pas de revascularisation
Contre-indication à la transplantation
S220 gine cardio-vasculaire augmente avec le temps chez les patients en attente de transplantation rénale, alors qu’elle baisse drastiquement puis se stabilise après transplantation [4]. De même, le risque d’infarctus du myocarde diminue après transplantation (RR = 0,83), que le greffon provienne d’un donneur vivant ou cadavérique [5]. Néanmoins, malgré une baisse d’incidence des évènements cardio-vasculaires après transplantation, la mortalité cardio-vasculaire est devenue la première cause de mortalité puisqu’elle est responsable d’environ 1/3 des décès des patients transplantés [6]. Lorsque le patient présente des comorbidités cardio-vasculaires, la mortalité à 1 an peut atteindre 10 à 15 % [1]. La présence de facteurs de risque cardio-vasculaires comme le diabète ou le tabagisme, tout comme dans la population générale, augmente de façon importante le risque de décès après greffe, et ce, d’autant que le patient est âgé [6]. Outre les facteurs de risque classiques, d’autres paramètres plus directement liés à la transplantation interviennent dans la survenue d’accidents cardio-vasculaires. Ainsi, la reprise différée de fonction du greffon, l’insuffisance rénale et l ‘échec de greffe augmentent le risque d’évènements cardio-vasculaires de façon notable. Par exemple, le risque de décès cardio-vasculaire est multiplié par 2,56 si la filtration glomérulaire est inférieure à 20 ml/min [6,7]. Une étude européenne confirme ces données sur une population des patients transplantés italiens et belges [8]. Dans cette série rétrospective, le sexe masculin, l’âge, l’hypertension artérielle, la durée de dialyse, les antécédents de maladie cardio-vasculaires avant transplantation et le diabète sont des facteurs de sur-risque cardiaque. De plus, la prise d’un traitement corticostéroïde et l’élévation du taux de triglycérides majorent la survenue des événements cardio-vasculaires de manière indépendante [8]. Enfin, Kasiske a montré que les facteurs de risque classiques ne suffisent pas à expliquer la totalité des infarctus du myocarde après transplantation [9]. En effet, l’incidence de l’événement est en réalité beaucoup plus élevée que celle estimée selon le score de Framingham, et ce d’autant plus que les sujets sont jeunes, non fumeurs et non diabétiques [9]. Ceci va dans le sens du rôle d’autres types de facteurs après transplantation : insuffisance rénale, immunosuppression, inflammation… Malgré la fréquence des événements cardio-vasculaires après greffe, la transplantation rénale reste bénéfique en terme de survie et ceci même dans des populations à risque cardio-vasculaire. Gill a rapporté un allongement de 6 à 8 ans de l’espérance de vie chez les patients diabétiques, coronariens ou artéritiques lorsqu’ils sont greffés par rapport aux patients en liste d’attente [10]. Malgré ces constatations encourageantes, il faut souligner qu’il existe chez ces patients un risque péri-opératoire d’évènements cardio-vasculaires multiplié par 3 à 4 [4,5,11].
Quel traitement immunosuppresseur proposer chez les patients à risque ? Les patients à risque cardio-vasculaire étant une population à haut risque d’évènements et de décès cardiovas-
S. Caillard et al. culaires, il est légitime de s’interroger sur l’immunosuppression optimale. Pour cela, il faut évaluer le « profil métabolique » de chaque traitement et le mettre en balance avec son « profil néphrotoxique » et son « profil immunologique ». Il faudrait pouvoir intégrer : i) l’impact des différentes molécules sur les facteurs de risque cardio-vasculaire classiques ; ii) l’effet néphrotoxique ou non de chaque molécule ; iii) leur puissance immunosuppressive respective. Les effets métaboliques des différents immunosuppresseurs sont résumés dans le tableau 2. Les anti-calcineurines (ACN) sont responsables de diabète (risque relatif multiplié par 3 pour le tacrolimus versus ciclosporine) [12], d’hypertension artérielle et de dyslipidémie (CsA > FK). Les inhibiteurs du signal de prolifération sont responsables de dyslipidémies importantes et les stéroïdes pourvoyeurs de syndromes métaboliques. Selon différentes études, il est néanmoins difficile d’évaluer le « poids » respectif de ces effets secondaires sur le risque cardio-vasculaire (dissociation entre les risques estimés par l’équation de Framingham et les événements survenus) [13]. Deux stratégies peuvent cependant être envisagées pour prévenir la survenue d’événements cardio-vasculaires : les protocoles sans stéroïdes et l’épargne en ACN. Les premiers ont surtout pour but d’éviter le syndrome métabolique lié aux stéroïdes, le deuxième, d’améliorer la fonction du greffon et de diminuer l’hypertension artérielle. Les protocoles sans stéroïdes permettent notamment une amélioration du syndrome métabolique, surtout chez la femme [14], et une baisse des événements cardio-vasculaires [15]. Dans une série monocentrique rétrospective, les événements cardio-vasculaires étaient présents chez 10 % des patients dans le groupe sans stéroïdes contre 20 % dans le groupe avec stéroïdes [15]. Néanmoins, les différentes études sur l’arrêt des stéroïdes mettent en évidence un risque de rejet aigu multiplié par 2 environ. Les protocoles d’épargne en ACN devraient permettre un meilleur contrôle de l’hypertension artérielle et une amélioration de la fonction de greffon. Mais la baisse ou de l’arrêt des ICN entraîne un risque de rejet, ce qui incite le clinicien à poursuivre les stéroïdes. Parallèlement, les inhibiteurs du signal de prolifération induisent des dyslipidémies souvent plus sévères que les ACN. Néanmoins, celles-ci sont le plus souvent bien maîtrisées par l’adjonction d‘une statine qui pourrait être un traitement efficace pour la prévention des événements cardio-vasculaires chez le transplanté rénal. Des études montrent une amélioration du Tableau 2 Effets rénaux et métaboliques des différents immunosuppresseurs. Effets secondaires
CsA
Tac
MMF
PSI
CS
Néphrotoxicité
++
++
/
?
/
Protéinurie
––
––
/
++
/
Dyslipidémie
++
+
/
+++
++
Hypertension
++
+
/
/
++
Diabète
+
++
/
/
++
La transplantation des patients à risque cardio-vasculaire score de Framingham après remplacement des ICN par le sirolimus, mais l’effet sur l’incidence des événements cardio-vasculaires n’a pas été évalué [13].
Prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaires Les patients transplantés rénaux étant une population particulièrement exposée aux maladies cardio-vasculaires, la prise en charge des facteurs de risque devra être optimale.
Dyslipidémie Elle concerne 50 à 60 % des patients transplantés rénaux et doit être prise en charge par un traitement diététique et médicamenteux. Les recommandations KDOKI incluent les patients transplantés dans une population à haut risque avec des cibles de LDL < 1 g/l et de triglycérides < 5 g/l [16]. Une seule étude prospective a été réalisée en transplantation rénale, l’étude ALERT, dans laquelle 2 012 transplantés rénaux ont été randomisés pour recevoir soit de la Fluvastatine 40 puis 80 mg/j, soit un placebo. À 5 ans, le critère primaire représenté par l’incidence des évènements cardiaques majeurs (décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde prouvé, revascularisation), n’a pas été atteint. Néanmoins, chez les patients sous statines, les décès d’origine cardiaque ont diminué de 38 % et les infarctus du myocarde de 32 % [17]. À 6,7 ans, le critère primaire avait baissé de 21 % dans la population traitée (p = 0,036), les décès cardiaques de 29 % et les infarctus de 29 % (p = 0,014) [18]. En revanche, il n’y a eu aucun effet du traitement par statine sur la fonction du greffon ou la survenue de rejet.
Hypertension artérielle (HTA) L’HTA est encore plus fréquente après transplantation puisqu’elle concerne jusqu’à 80 % des patients. Il n’y a pas de recommandation particulière concernant les molécules à privilégier pour le traitement de l’HTA du transplanté et aucune étude randomisée n’a été publiée à ce jour. Après transplantation, les cibles recommandées sont de 130/ 85 mmHg en l’absence de protéinurie et de 125/75 mmHg en cas de protéinurie [19]. Les anticalciques sont souvent utilisés pour leur possible effet hémodynamique antagoniste de la vasoconstriction des anticalcineurines. Les traitements anti-protéinuriques (IEC, ARA II) sont recommandés particulièrement en cas de protéinurie, mais à utiliser après avoir éliminé une sténose sur l’artère du greffon. Les diurétiques sont préférés en cas de surcharge hydro-sodée et les β-bloquants lorsqu’il existe une indication cardiaque associée, ce qui est fréquent dans cette population.
la survenue d’un diabète post-greffe par la réalisation régulière de glycémies à jeun et éventuellement d’une hyperglycémie provoquée par voie orale systématique ou en cas d’hyperglycémie modérée à jeun. La prévalence du diabète est importante après la greffe et elle augmente avec le temps (de 7 % à 1 an à 20 % à 10 ans) [20]. La prise en charge du diabète post-greffe repose sur les règles hygiéno-diététiques et l’instauration d’un traitement médicamenteux si le régime est insuffisant. Les sulfamides à courte durée ou le Repaglinide® peuvent être proposés en cas de diabète débutant, l’insuline si les glycémies sont élevées. On peut enfin discuter la modification du traitement immunosuppresseur : arrêt des stéroïdes, changement de l’ACN. Des études ont montré une régression d’environ 50 % des diabètes après remplacement du tacrolimus par la ciclosporine [21]. En conclusion, les patients transplantés rénaux sont de plus en plus fragiles en raison de leur vieillissement et de l’augmentation de leurs comorbidités. Leur mortalité cardio-vasculaire est importante après la greffe et même plus élevée que ne le prédit le score de Framingham. Néanmoins, il semblerait que ces patients ont un bénéfice en termes de survie par rapport aux patients qui restent en dialyse [22]. Pour diminuer le risque cardio-vasculaire en post-greffe, plusieurs recommandations peuvent être faites : faire un dépistage approfondi des maladies cardio-vasculaires avant la greffe, surveiller le patient en liste d’attente, prendre en charge les facteurs de risque cardio-vasculaires en post-greffe et adapter l’immunosuppression en fonction des profils patients. Des études sont néanmoins nécessaires pour optimiser la prise en charge des FDR cardio-vasculaires et l’adaptation des protocoles immunosuppresseurs dans les populations à risque cardio-vasculaire. Conflits d’intérêt : les auteurs de cet article n’ont pas transmis leurs conflits d’intérêt.
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Diabète [5]
On ne dispose pas de recommandation spécifique à la population transplantée. Il est indispensable de dépister
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La transplantation des patients à risque cardio-vasculaire Transplantation of patients with cardiovascular risk S. Caillard, O. Inhoff, B. Moulin Service de Néphrologie-Transplantation, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital 67091 Strasbourg, France
MOTS CLÉS Risque cardiovasculaire ; Transplantation rénale ; Diabète ; Dyslipidémies ; Hypertension artérielle
KEYWORDS Cardiovascular risk; Kidney transplantation; Diabetes; Dyslipidemia; Arterial hypertension
Résumé La transplantation des patients à risque cardio-vasculaire est de plus en plus fréquente du fait de l’évolution du profil des patients pris en charge en dialyse. L’amélioration de la survie des patients après la greffe a été démontrée dans la population globale et elle semble s’appliquer aussi aux patients à risque cardio-vasculaire. Néanmoins, les événements cardio-vasculaires sont devenus la première cause de décès après transplantation rénale. De ce fait, le dépistage systématique des maladies cardio-vasculaires avant greffe, une vigilance toute particulière lors de la période périopératoire et un traitement individualisé de ces patients après la greffe sont nécessaires. En postgreffe, le clinicien s’attachera à adapter le traitement immunosuppresseur à chaque patient en fonction de son profil de risque et devra prendre en charge de manière optimale les différents facteurs de risque cardio-vasculaire du transplanté rénal. © 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés. Summary Transplantation of patients with cardiovascular risk is becoming more frequent because of the recent changes in the characteristics of hemodialysis patients. Improvement in patient survival after transplantation has been reported in the whole cohort and is probably applicable to cardiovascular risk patients. Nevertheless, cardiovascular mortality is the leading cause of death after transplantation. Systematic screening of patients before transplantation and adapted treatment after transplantation are needed. After transplantation, immunosuppressive treatment should be tailored to the patient’s profile and cardiovascular risk factors should be managed cautiously. © 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.
Aujourd’hui, le nombre de patients dialysés dans les pays industrialisés est en augmentation, tout comme le nombre de patients âgés présentant des facteurs de risque cardiovasculaire. Parallèlement, le profil des patients inscrits en liste d’attente de transplantation rénale se modifie quantitativement et qualitativement. Ainsi, de plus en plus de patients insuffisants rénaux en attente de greffe rénale sont plus âgés, diabétiques et présentent des comorbidités, notamment cardio-vasculaires. Dans le registre de l’UNOS, 23 % des patients ont plus de 60 ans, 30 % sont diabétiques
et près de 20 % sont coronariens connus [1]. De plus, les patients insuffisants rénaux chroniques présentent de multiples facteurs de risque cardio-vasculaires, certains classiques (HTA, diabète, dyslipidémie, tabagisme, sédentarité), d’autres plus spécifiques (hyperhomocystéinémie, hypercoagulabilité, insuffisance rénale, durée de dialyse, hyperparathyroïdie, troubles du métabolisme phosphocalcique, syndrome inflammatoire chronique) et seuls certains pourront être corrigés après transplantation. De ce fait, les insuffisants rénaux chroniques sont particulièrement exposés aux
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La transplantation des patients à risque cardio-vasculaire maladies cardio-vasculaires, ce qui se traduit par une surmortalité importante, surtout chez les sujets plus jeunes. Le but de notre revue est d’évaluer l’impact et les résultats de la transplantation rénale dans la population des patients insuffisants rénaux à risque cardiovasculaire et de proposer une prise en charge adaptée pour ce type de patients.
Dépistage des maladies cardio-vasculaires Lors d’une transplantation rénale, la mortalité postopératoire des patients à risque cardio-vasculaire est élevée, ce qui incite à un dépistage approfondi et une prise en charge efficace des maladies cardio-vasculaires lors de l’inscription. Outre l’interrogatoire et l’examen clinique qui restent incontournables, il faudra réaliser un électrocardiogramme et une échographie cardiaque de débrouillage. L’épreuve d’effort comme examen de dépistage d’une ischémie myocardique est souvent prise en défaut chez les patients dialysés en raison de l’hypertrophie ventriculaire gauche, des troubles conductifs, des anomalies métaboliques, de la fatigabilité musculaire et de l’anémie. D’autres examens de dépistage devront donc être proposés : scintigraphie myocardique ou échographie de stress. Lorsque plus de 2 facteurs de risque sont présents ou en cas de diabète, une coronarographie est fortement recommandée (Fig. 1). Si une lésion hémodynamiquement significative est découverte, une revascularisation est indiquée avant transplantation : angioplastie ou pontage aorto-coronarien. Lorsqu’une angioplastie s’avère nécessaire, il est déconseillé d’utiliser des stents actifs, l’utilisation d’une anti-aggrégation par clopidogrel* contre-indiquant la chirurgie de transplantation rénale. Une fois le patient inscrit sur liste
Risque faible < 50 ans Non diabétique Pas d’anomalie ECG Pas d’ATCD cardiaque
S219
d’attente, une surveillance cardiaque est recommandée selon un rythme déterminé en fonction de la pathologie du patient (Tableau 1).
Résultats de la greffe chez les patients à risque cardio-vasculaire On sait depuis une dizaine d’années que la transplantation rénale améliore la survie des patients par rapport aux patients inscrits en liste d’attente restant en dialyse [2]. Ceci a aussi été montré pour des patients recevant un rein marginal, avec néanmoins un délai plus prolongé pour atteindre le moment où les chances de survie dépassent celles du dialysé (531 vs 256 jours) [3]. Plus récemment, Meier-Kriesche a montré que l’incidence des décès d’oriTableau 1 Rythme de surveillance des patients inscrits sur liste d’attente de transplantation rénale [22]. Bilan pré-transplantation normal Surveillance/6mois chez le patient avec antécédents cardio-vasculaires Surveillance/an chez le diabétique Surveillance/3 ans chez le patient sans facteurs de risque Bilan pré-transplantation anormal Surveillance/an chez les patients revascularisés par angioplastie ou non revascularisés Surveillance/3 ans chez les patients pontés avec succès Surveillance/an chez les patients pontés avec résultat incomplet
Risque intermédiaire
Risque élevé Suspicion clinique, ECG, Écho • 2 FDR ou • Diabète
Écho dobu ou scintigraphie
Test fonctionnel négatif
Test fonctionnel positif Coronarographie Normal Anormale
Revascularisation Transplantation rénale
Figure 1
Organigramme du dépistage de la coronaropathie avant la greffe.
Pas de revascularisation
Contre-indication à la transplantation
S220 gine cardio-vasculaire augmente avec le temps chez les patients en attente de transplantation rénale, alors qu’elle baisse drastiquement puis se stabilise après transplantation [4]. De même, le risque d’infarctus du myocarde diminue après transplantation (RR = 0,83), que le greffon provienne d’un donneur vivant ou cadavérique [5]. Néanmoins, malgré une baisse d’incidence des évènements cardio-vasculaires après transplantation, la mortalité cardio-vasculaire est devenue la première cause de mortalité puisqu’elle est responsable d’environ 1/3 des décès des patients transplantés [6]. Lorsque le patient présente des comorbidités cardio-vasculaires, la mortalité à 1 an peut atteindre 10 à 15 % [1]. La présence de facteurs de risque cardio-vasculaires comme le diabète ou le tabagisme, tout comme dans la population générale, augmente de façon importante le risque de décès après greffe, et ce, d’autant que le patient est âgé [6]. Outre les facteurs de risque classiques, d’autres paramètres plus directement liés à la transplantation interviennent dans la survenue d’accidents cardio-vasculaires. Ainsi, la reprise différée de fonction du greffon, l’insuffisance rénale et l ‘échec de greffe augmentent le risque d’évènements cardio-vasculaires de façon notable. Par exemple, le risque de décès cardio-vasculaire est multiplié par 2,56 si la filtration glomérulaire est inférieure à 20 ml/min [6,7]. Une étude européenne confirme ces données sur une population des patients transplantés italiens et belges [8]. Dans cette série rétrospective, le sexe masculin, l’âge, l’hypertension artérielle, la durée de dialyse, les antécédents de maladie cardio-vasculaires avant transplantation et le diabète sont des facteurs de sur-risque cardiaque. De plus, la prise d’un traitement corticostéroïde et l’élévation du taux de triglycérides majorent la survenue des événements cardio-vasculaires de manière indépendante [8]. Enfin, Kasiske a montré que les facteurs de risque classiques ne suffisent pas à expliquer la totalité des infarctus du myocarde après transplantation [9]. En effet, l’incidence de l’événement est en réalité beaucoup plus élevée que celle estimée selon le score de Framingham, et ce d’autant plus que les sujets sont jeunes, non fumeurs et non diabétiques [9]. Ceci va dans le sens du rôle d’autres types de facteurs après transplantation : insuffisance rénale, immunosuppression, inflammation… Malgré la fréquence des événements cardio-vasculaires après greffe, la transplantation rénale reste bénéfique en terme de survie et ceci même dans des populations à risque cardio-vasculaire. Gill a rapporté un allongement de 6 à 8 ans de l’espérance de vie chez les patients diabétiques, coronariens ou artéritiques lorsqu’ils sont greffés par rapport aux patients en liste d’attente [10]. Malgré ces constatations encourageantes, il faut souligner qu’il existe chez ces patients un risque péri-opératoire d’évènements cardio-vasculaires multiplié par 3 à 4 [4,5,11].
Quel traitement immunosuppresseur proposer chez les patients à risque ? Les patients à risque cardio-vasculaire étant une population à haut risque d’évènements et de décès cardiovas-
S. Caillard et al. culaires, il est légitime de s’interroger sur l’immunosuppression optimale. Pour cela, il faut évaluer le « profil métabolique » de chaque traitement et le mettre en balance avec son « profil néphrotoxique » et son « profil immunologique ». Il faudrait pouvoir intégrer : i) l’impact des différentes molécules sur les facteurs de risque cardio-vasculaire classiques ; ii) l’effet néphrotoxique ou non de chaque molécule ; iii) leur puissance immunosuppressive respective. Les effets métaboliques des différents immunosuppresseurs sont résumés dans le tableau 2. Les anti-calcineurines (ACN) sont responsables de diabète (risque relatif multiplié par 3 pour le tacrolimus versus ciclosporine) [12], d’hypertension artérielle et de dyslipidémie (CsA > FK). Les inhibiteurs du signal de prolifération sont responsables de dyslipidémies importantes et les stéroïdes pourvoyeurs de syndromes métaboliques. Selon différentes études, il est néanmoins difficile d’évaluer le « poids » respectif de ces effets secondaires sur le risque cardio-vasculaire (dissociation entre les risques estimés par l’équation de Framingham et les événements survenus) [13]. Deux stratégies peuvent cependant être envisagées pour prévenir la survenue d’événements cardio-vasculaires : les protocoles sans stéroïdes et l’épargne en ACN. Les premiers ont surtout pour but d’éviter le syndrome métabolique lié aux stéroïdes, le deuxième, d’améliorer la fonction du greffon et de diminuer l’hypertension artérielle. Les protocoles sans stéroïdes permettent notamment une amélioration du syndrome métabolique, surtout chez la femme [14], et une baisse des événements cardio-vasculaires [15]. Dans une série monocentrique rétrospective, les événements cardio-vasculaires étaient présents chez 10 % des patients dans le groupe sans stéroïdes contre 20 % dans le groupe avec stéroïdes [15]. Néanmoins, les différentes études sur l’arrêt des stéroïdes mettent en évidence un risque de rejet aigu multiplié par 2 environ. Les protocoles d’épargne en ACN devraient permettre un meilleur contrôle de l’hypertension artérielle et une amélioration de la fonction de greffon. Mais la baisse ou de l’arrêt des ICN entraîne un risque de rejet, ce qui incite le clinicien à poursuivre les stéroïdes. Parallèlement, les inhibiteurs du signal de prolifération induisent des dyslipidémies souvent plus sévères que les ACN. Néanmoins, celles-ci sont le plus souvent bien maîtrisées par l’adjonction d‘une statine qui pourrait être un traitement efficace pour la prévention des événements cardio-vasculaires chez le transplanté rénal. Des études montrent une amélioration du Tableau 2 Effets rénaux et métaboliques des différents immunosuppresseurs. Effets secondaires
CsA
Tac
MMF
PSI
CS
Néphrotoxicité
++
++
/
?
/
Protéinurie
––
––
/
++
/
Dyslipidémie
++
+
/
+++
++
Hypertension
++
+
/
/
++
Diabète
+
++
/
/
++
La transplantation des patients à risque cardio-vasculaire score de Framingham après remplacement des ICN par le sirolimus, mais l’effet sur l’incidence des événements cardio-vasculaires n’a pas été évalué [13].
Prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaires Les patients transplantés rénaux étant une population particulièrement exposée aux maladies cardio-vasculaires, la prise en charge des facteurs de risque devra être optimale.
Dyslipidémie Elle concerne 50 à 60 % des patients transplantés rénaux et doit être prise en charge par un traitement diététique et médicamenteux. Les recommandations KDOKI incluent les patients transplantés dans une population à haut risque avec des cibles de LDL < 1 g/l et de triglycérides < 5 g/l [16]. Une seule étude prospective a été réalisée en transplantation rénale, l’étude ALERT, dans laquelle 2 012 transplantés rénaux ont été randomisés pour recevoir soit de la Fluvastatine 40 puis 80 mg/j, soit un placebo. À 5 ans, le critère primaire représenté par l’incidence des évènements cardiaques majeurs (décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde prouvé, revascularisation), n’a pas été atteint. Néanmoins, chez les patients sous statines, les décès d’origine cardiaque ont diminué de 38 % et les infarctus du myocarde de 32 % [17]. À 6,7 ans, le critère primaire avait baissé de 21 % dans la population traitée (p = 0,036), les décès cardiaques de 29 % et les infarctus de 29 % (p = 0,014) [18]. En revanche, il n’y a eu aucun effet du traitement par statine sur la fonction du greffon ou la survenue de rejet.
Hypertension artérielle (HTA) L’HTA est encore plus fréquente après transplantation puisqu’elle concerne jusqu’à 80 % des patients. Il n’y a pas de recommandation particulière concernant les molécules à privilégier pour le traitement de l’HTA du transplanté et aucune étude randomisée n’a été publiée à ce jour. Après transplantation, les cibles recommandées sont de 130/ 85 mmHg en l’absence de protéinurie et de 125/75 mmHg en cas de protéinurie [19]. Les anticalciques sont souvent utilisés pour leur possible effet hémodynamique antagoniste de la vasoconstriction des anticalcineurines. Les traitements anti-protéinuriques (IEC, ARA II) sont recommandés particulièrement en cas de protéinurie, mais à utiliser après avoir éliminé une sténose sur l’artère du greffon. Les diurétiques sont préférés en cas de surcharge hydro-sodée et les β-bloquants lorsqu’il existe une indication cardiaque associée, ce qui est fréquent dans cette population.
la survenue d’un diabète post-greffe par la réalisation régulière de glycémies à jeun et éventuellement d’une hyperglycémie provoquée par voie orale systématique ou en cas d’hyperglycémie modérée à jeun. La prévalence du diabète est importante après la greffe et elle augmente avec le temps (de 7 % à 1 an à 20 % à 10 ans) [20]. La prise en charge du diabète post-greffe repose sur les règles hygiéno-diététiques et l’instauration d’un traitement médicamenteux si le régime est insuffisant. Les sulfamides à courte durée ou le Repaglinide® peuvent être proposés en cas de diabète débutant, l’insuline si les glycémies sont élevées. On peut enfin discuter la modification du traitement immunosuppresseur : arrêt des stéroïdes, changement de l’ACN. Des études ont montré une régression d’environ 50 % des diabètes après remplacement du tacrolimus par la ciclosporine [21]. En conclusion, les patients transplantés rénaux sont de plus en plus fragiles en raison de leur vieillissement et de l’augmentation de leurs comorbidités. Leur mortalité cardio-vasculaire est importante après la greffe et même plus élevée que ne le prédit le score de Framingham. Néanmoins, il semblerait que ces patients ont un bénéfice en termes de survie par rapport aux patients qui restent en dialyse [22]. Pour diminuer le risque cardio-vasculaire en post-greffe, plusieurs recommandations peuvent être faites : faire un dépistage approfondi des maladies cardio-vasculaires avant la greffe, surveiller le patient en liste d’attente, prendre en charge les facteurs de risque cardio-vasculaires en post-greffe et adapter l’immunosuppression en fonction des profils patients. Des études sont néanmoins nécessaires pour optimiser la prise en charge des FDR cardio-vasculaires et l’adaptation des protocoles immunosuppresseurs dans les populations à risque cardio-vasculaire. Conflits d’intérêt : les auteurs de cet article n’ont pas transmis leurs conflits d’intérêt.
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On ne dispose pas de recommandation spécifique à la population transplantée. Il est indispensable de dépister
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