L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombopénie induite par l’héparine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en réanimation

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Mise au point

L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombope´nie induite par l’he´parine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en re´animation Argatroban, a new antithrombotic treatment for heparin-induced thrombocytopenia application in cardiac surgery and in intensive care B. Rozec a,*, E. Boissier b, A. Godier c, R. Cinotti a, F. Stephan d, Y. Blanloeil a a

Service d’anesthe´sie et de re´animation chirurgicale, hoˆpital G-et-R-Lae¨nnec, CHU de Nantes, boulevard Jacques-Monod, 44093 Nantes cedex 1, France Laboratoire d’he´matologie, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France c Service d’anesthe´sie et de re´animation chirurgicale, groupe hospitalier Cochin-Hoˆtel-Dieu, Assistance publique–Hoˆpitaux de Paris, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France d Re´animation adultes, centre chirurgicale Marie-Lannelongue, 92350 Le Plessis-Robinson, France b

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article : ˆ t 2013 Rec¸u le 21 aou Accepte´ le 27 juin 2014 Mots cle´s : Argatroban Thrombope´nie induite par l’he´parine Chirurgie cardiaque Assistance circulatoire

R E´ S U M E´

Objectifs. – La thrombope´nie induite par l’he´parine (TIH), bien que rare, se caracte´rise par des manifestations thromboemboliques associe´es a` une morbimortalite´ e´leve´e. Moins fre´quente avec les he´parines de bas poids mole´culaire (HBPM) qu’avec l’he´parine non fractionne´e (HNF), cette pathologie est observe´e plus fre´quemment dans les circonstances ou` l’HNF reste indique´e, comme en chirurgie cardiaque. L’argatroban, inhibiteur se´lectif de la thrombine re´cemment disponible, a e´te´ propose´ comme traitement de la TIH. Cette mise au point pre´sente les principales caracte´ristiques de ce produit, ses indications et ses modalite´s d’utilisation en chirurgie cardiaque de l’adulte et en re´animation. Me´thodologie. – Recherche bibliographique des 15 dernie`res anne´es sur base de donne´es Medline, avec les mots cle´s suivants : argatroban, chirurgie cardiaque, assistance circulatoire, circulation extracorporelle. Re´sultats. – Malgre´ une cine´tique d’action rapide, l’argatroban est inadapte´ a` la prise en charge de la circulation extracorporelle (CEC) perope´ratoire. En revanche, il est utilisable pour la pe´riode postope´ratoire des diffe´rents types de chirurgie cardiaque (standard, cœur battant, assistance circulatoire). Ne´anmoins, une surveillance biologique e´troite (tests spe´cifiques) est recommande´e en raison de l’existence fre´quente chez ces ope´re´s de de´faillances visce´rales (re´nale, cardiaque ou he´patique). Les principaux freins a` l’utilisation de ce me´dicament novateur sont l’absence d’antidote, sa contre-indication chez l’insuffisant he´patique se´ve`re, et son utilisation exclusive par voie intraveineuse. Conclusion. – L’argatroban est un nouvel inhibiteur direct de la thrombine bien e´value´e en chirurgie cardiaque comme anticoagulant en cas de TIH. Son inte´reˆt est encore renforce´ avec la disparition de la le´pirudine et les difficulte´s d’approvisionnement du danaparoı¨de. ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar).

A B S T R A C T

Keywords: Argatroban Heparin-induced thrombocytopenia Cardiac surgery Circulatory assistance

Objectives. – Although heparin-induced thrombocytopemia (HIT) is uncommon, its thromboembolic complications are potentially life-threatening. The low-molecular weight heparins are less responsible of HIT than unfractionated heparin (UFH) but this latter is still indicated in some circumstances such as cardiac surgery. Argatroban, a selective thrombin inhibitor, recently available, has been indicated in HIT treatment. This review presents the main pharmacological characteristics, its indications and uses in the context of cardiac surgery and in intensive care medicine.

* Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (B. Rozec). http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.06.006 0750-7658/ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar).

Pour citer cet article : Rozec B, et al. L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombope´nie induite par l’he´parine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en re´animation. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http://dx.doi.org/10.1016/ j.annfar.2014.06.006

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Methods. – Review of the literature in Medline database over the past 15 years using the following keywords: argatroban, cardiac surgery, circulatory assistance, cardiopulmonary bypass. Results. – Despite its short-acting pharmacokinetic, argatroban cannot be recommended during cardiopulmonary bypass. On the contrary, argatroban is indicated in many circumstances in postoperative period of various cardiac surgeries (on-pump, off-pump, circulatory assistance). Nevertheless, after cardiac surgery, doses have to be adapted according to coagulation laboratory testing (ACT), particularly in patients presenting acute organ failure (kidney injury, heart failure, liver failure). This compound has no antagonist and is excluded during severe hepatic failure. The continuous intravenous administration is a drawback. Conclusion. – Argatroban is a new direct competitive thrombin inhibitor well evaluated as treatment of HIT after cardiac surgery. In HIT management, argatroban is an interesting alternative to lepirudin that is not anymore available and danaparoid because of supply disturbances. ß 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar).

1. Introduction La thrombope´nie induite par l’he´parine (TIH) est une pathologie rare, mais potentiellement grave, car associe´e a` une maladie thromboembolique veino-arte´rielle tre`s fre´quente [1]. Elle a fait l’objet de recommandations formalise´es d’experts en France en 2002 [2], et de recommandations nord-ame´ricaines de l’American College of Chest Physician (ACCP) actualise´es en 2012 [3]. Cette pathologie est plus fre´quente avec l’he´parine non fractionne´e (HNF) [1–3] qu’avec les he´parines de bas poids mole´culaire (HBPM) (fre´quence 8 a` 10 fois moindre, en chirurgie comme en me´decine) [4–7]. Le traitement par fondaparinux (Arixtra1), tre`s rarement associe´ au de´veloppement d’anticorps anti-facteur 4 plaquettaire (Ac anti-F4P), n’est qu’exceptionnellement a` l’origine de TIH [8]. En conse´quence, la TIH est non exceptionnelle dans les circonstances ou` l’HNF reste tre`s utilise´e, notamment en chirurgie cardiaque (anticoagulation per- et postope´ratoire de la circulation extracorporelle (CEC) en raison du risque thrombotique veineux e´leve´ et de celui lie´ aux valves prothe´tiques) [9–11]. L’HNF est pre´fe´re´e aux HBPM en chirurgie cardiaque du fait de sa courte demi-vie d’e´limination, de l’existence d’un antidote, de l’aˆge e´leve´ des patients et d’une fonction re´nale souvent alte´re´e. Les recommandations de l’ACCP retiennent comme me´dicament de substitution aux he´parines lors de TIH la le´pirudine (Re´fludan1), le danaparoı¨de sodique (Orgaran1), la bivalirudine (Angiox1) et l’argatroban (Arganova1). Le fondaparinux (Arixtra1) n’a pas d’AMM dans cette indication, mais il semble pouvoir eˆtre utilise´ a` distance de l’e´pisode aigu de TIH [3]. Cependant, la le´pirudine vient d’eˆtre retire´e du marche´ et le danaparoı¨de a fait l’objet au cours des dernie`res anne´es de nombreuses difficulte´s d’approvisionnement. De ce fait, l’argatroban, dernier arrive´ sur le marche´ des antithrombotiques de substitution dans la TIH (autorisation de mise sur le marche´ (AMM) obtenue en France en 2010), est en plein essor. La prise en charge d’une TIH en chirurgie cardiaque est source de nombreuses difficulte´s diagnostiques (nombreux faux positifs) et the´rapeutiques (risque he´morragique e´leve´ notamment en pe´riode pe´riope´ratoire) [9,12,13]. Le but de cette mise au point est de rappeler les caracte´ristiques de l’argatroban et de de´tailler ses potentielles indications en chirurgie cardiaque adulte, ainsi que son utilisation pratique. Les donne´es actuelles chez l’enfant sont limite´es et ne permettent pas de formuler des recommandations [14–16]. 2. Pharmacologie 2.1. Me´canisme d’action L’argatroban est une mole´cule de synthe`se, de´rive´ de la L-arginine. C’est un inhibiteur direct et se´lectif de la thrombine.

Il se lie de manie`re re´versible au site actif de la thrombine libre, mais aussi de la thrombine lie´e au caillot du fait probablement de son faible poids mole´culaire. Cette capacite´ d’inhiber la thrombine au sein du caillot est particulie`rement inte´ressante dans la TIH pour limiter l’extension de thromboses. L’argatroban agit inde´pendamment de l’antithrombine et inhibe la formation de fibrine, l’activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l’activation de la prote´ine C et l’agre´gation plaquettaire induite par la thrombine. L’argatroban majore la fibrinolyse de par son action thrombineme´die´e sur le thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) et le facteur XIII : in vitro, le temps de lyse du caillot est significativement re´duit par rapport a` un plasma normal, mais aussi par rapport a` un plasma he´parine´ [17]. A` la diffe´rence du danaparoı¨de, il n’existe pas de re´action croise´e avec les anticorps anti-he´parine/FP4 de la TIH [1]. 2.2. Pharmacocine´tique L’argatroban est un antithrombotique a` de´lai d’action rapide et e´limination courte, avec une faible variabilite´ inter- et intraindividuelle. En perfusion continue, le taux plasmatique atteint l’e´tat d’e´quilibre dans les 1 a` 3 h (plus rapidement si administration d’un bolus). L’argatroban se lie a` 54 % aux prote´ines se´riques. Le me´tabolisme n’est pas comple`tement e´lucide´, mais il est principalement he´patique. Les effets antithrombotiques du me´tabolite principal sont 40 fois plus faibles que ceux de l’argatroban. La demi-vie moyenne d’e´limination est de 52 min. L’argatroban est excre´te´ principalement dans les selles, vraisemblablement par la voie de la se´cre´tion biliaire. Chez les patients souffrant d’insuffisance he´patique avec score de Child-Pugh de 7 a` 11, la clairance du me´dicament est diminue´e d’un facteur 4 et la demi-vie d’e´limination est multiplie´e par 3 [18]. En pre´sence d’une alte´ration de la fonction he´patique, la dose initiale doit donc eˆtre divise´e par 4 en premie`re intention. L’argatroban est contre-indique´ chez les patients ayant une insuffisance he´patique se´ve`re. A` la diffe´rence du danaparoı¨de sodique, l’argatroban n’est pas e´limine´ par le rein [1] : il n’est donc pas ne´cessaire d’ajuster la dose initiale lors d’insuffisance re´nale [1,19]. Trois e´tudes, dont une lors de TIH [20], ont e´value´ l’influence de diffe´rents degre´s d’insuffisance re´nale sur la pharmacocine´tique de l’argatroban [21] chez des patients en dialyse intermittente chronique ou en dialyse aigue¨ par he´modiafiltration continue [20]. Elles montrent peu d’influence de l’insuffisance re´nale sur la pharmacocine´tique de l’argatroban [21]. La dialyse repre´sente moins de 20 % de la clairance syste´mique de l’argatroban [21]. L’aˆge et le sexe n’ont pas d’influence sur la dose et la re´ponse anticoagulante [18]. La posologie chez l’obe`se est calcule´e sur le poids total re´el [22,23], y compris chez l’obe`se morbide [24] ; la

Pour citer cet article : Rozec B, et al. L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombope´nie induite par l’he´parine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en re´animation. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http://dx.doi.org/10.1016/ j.annfar.2014.06.006

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cine´tique de retour a` la normale des parame`tres de l’he´mostase n’est pas modifie´e a` l’arreˆt de l’argatroban [22,24]. 2.3. Influence sur les tests d’he´mostase de routine L’argatroban inhibe la thrombine, enzyme centrale de la cascade de la coagulation. Il prolonge donc les temps de coagulation des tests d’he´mostase de routine : allongement du temps de ce´phaline avec activateur (TCA) et du temps de Quick (TQ), et donc augmentation de l’INR. Cependant, l’allongement des temps de coagulation varie selon les re´actifs et automates utilise´s : non standardise´s, ces tests ne peuvent pas eˆtre utilise´s pour surveiller un traitement par argatroban (impossibilite´ de de´finir des intervalles the´rapeutiques). L’argatroban interfe`re aussi (diffe´remment selon les re´actifs et automates utilise´s) avec le dosage de l’activite´ procoagulante des facteurs de coagulation (facteurs II, V, VII, VIII, IX, XI, XII) et des inhibiteurs physiologiques de la coagulation (prote´ine C, prote´ine S). La recherche d’anticoagulant circulant de type lupique n’est pas re´alisable sous argatroban. L’interpre´tation d’un bilan d’he´mostase d’un patient traite´ par argatroban est donc difficile, de meˆme que la surveillance d’un relais avec les AVK. 2.4. Surveillance biologique Le TCA peut eˆtre utilise´ en premie`re intention pour surveiller un traitement par argatroban. Avant l’instauration du traitement, il faut ve´rifier la « normalite´ » du TCA initial. L’e´tat d’e´quilibre est ge´ne´ralement atteint entre 1 et 3 h suivant l’initiation du traitement par perfusion continue. Le premier TCA doit donc eˆtre re´alise´ 2 h apre`s le de´but de la perfusion. L’intervalle cible est de 1,5 a` 3 fois la valeur initiale, sans de´passer les 100 secondes. Ensuite, le TCA doit eˆtre controˆle´ au moins une fois par jour [1]. Ce test pre´sente l’avantage d’eˆtre disponible dans tous les laboratoires et re´alisable 24 h/24. Cependant, l’effet de l’argatroban sur le TCA est fortement de´pendant du re´actif et de l’automate utilise´, et donc non standardise´ [25]. De plus, un effet « plateau » est observe´ dans la limite supe´rieure de la fourchette the´rapeutique. Par ailleurs, tout allongement du TCA pre´traitement (fre´quent chez les patients de re´animation et/ou apre`s chirurgie cardiaque) rend impossible son utilisation pour le suivi de l’argatroban [26]. Des tests spe´cifiques pour lesquels il persiste une line´arite´ de la re´ponse meˆme aux doses e´leve´es ont donc e´te´ de´veloppe´s : le temps d’e´carine (ecarin clotting time, ECT) et le temps de thrombine dilue´e (TTd) [14]. L’ECT est une me´thode chronome´trique qui mesure le temps ne´cessaire a` la coagulation apre`s ajout d’un activateur extrait du venin de serpent Echis carinatus, l’e´carine. La prothrombine est transforme´e par l’e´carine en me´izothrombine qui s’autocatalyse en a-thrombine. Il existe aussi un test a` l’e´carine chromoge´nique, ou` la thrombine issue de l’activation par l’e´carine clive un substrat spe´cifique chromoge`ne. Ces tests ne sont cependant pas calibre´s, rendant leur standardisation difficile. Dans le TTd (Hemoclot thrombin inhibitor assay, Hyphen Biomed1), apre`s ajout d’a-thrombine (qui transforme le fibrinoge`ne en fibrine), le temps ne´cessaire a` la coagulation est mesure´. La dilution du plasma a` tester dans un pool de plasmas normaux (au 1/8 voire au 1/20 pour les concentrations e´leve´es) permet de sensibiliser le test. Le temps de coagulation est converti en concentration d’argatroban (en mg/L) a` l’aide d’une droite de calibration e´tablie avec un plasma standard de concentration connue en argatroban. Cette me´thode est simple a` mettre en place, mais plus one´reuse [25]. A` l’e´quilibre, le TCA est a` 2,25 (ratio patient/te´moin) pour une concentration d’argatroban de 0,53–0,67 mg/mL [1]. Les cibles the´rapeutiques du TTd (extrapole´es a` partir du TCA) publie´es sont varie´es : 0,2–2 mg/mL [26], 0,5– 1,5 mg/mL [27], 1,0–2 mg/mL [28], et 0,4–1,1 mg/mL [29].

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L’ACT (Activated Clotting Time), test de biologie de´localise´e sur sang total, peut aussi eˆtre utilise´ dans les contextes a` haut niveau d’anticoagulation tels que la circulation extracorporelle (CEC). Il n’y a actuellement pas de consensus quant aux tests a` utiliser pour surveiller un traitement par argatroban. Cependant, chez les patients fragiles (re´animation, chirurgie cardiaque), il est pre´fe´rable d’utiliser les tests plus spe´cifiques tels que le TTd [14]. 2.5. Interactions me´dicamenteuses Une utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque he´morragique. Concernant la warfarine, il n’a pas e´te´ de´montre´ d’interactions me´dicamenteuses pharmacocine´tiques, mais il faut tenir compte de l’interfe´rence de l’argatroban sur l’INR dans l’interpre´tation et suivre les recommandations spe´cifiques lors du relais argatroban/AVK [1]. La tole´rance et l’efficacite´ de l’argatroban en association avec des agents thrombolytiques n’ont pas e´te´ e´tablies. Les risques d’interactions n’ont pas e´te´ e´value´s. La prudence est de rigueur lors de l’instauration de me´dicaments concomitants. L’argatroban et les anti-GPIIbIIIa (eptifibatide Integrilin1 ou tirofiban Aggrastat1) sont chimiquement et physiquement compatibles (coadministration possible sur site en Y). La compatibilite´ physique (absence de pre´cipite´) avec de nombreux me´dicaments utilise´s quotidiennement en anesthe´sie-re´animation a e´te´ ve´rifie´e, ce qui ne pre´juge pas de la stabilite´ chimique [1]. En revanche, la coadministration avec l’amiodarone sur le meˆme acce`s vasculaire est contre-indique´e (formations de pre´cipite´s). 2.6. Re´-administration d’argatroban A` la diffe´rence de la le´pirudine induisant la synthe`se d’anticorps anti-hirudine (50 % des sujets expose´s) et des chocs anaphylactiques lors des re´-administrations, aucun cas d’anticorps antiargatroban n’a e´te´ rapporte´ [1]. 2.7. Neutralisation de l’argatroban L’inconve´nient majeur de cette mole´cule est l’absence d’antidote spe´cifique [1]. Dans les e´tudes post-marketing, le taux d’e´ve`nements he´morragiques cliniquement significatifs varie de 0 a` 10 % en situation me´dicale et de 0 a` 6 % dans les contextes de proce´dures invasives [22,23]. Le risque he´morragique est accru si le TCA exce`de 100 s. Dans les e´tudes cliniques, les parame`tres de la coagulation retournent a` leur valeur initiale dans les 2 a` 4 h suivant l’arreˆt de la perfusion, mais ce de´lai peut eˆtre prolonge´ (de 6 h a` plus de 20 h) chez les patients ayant une alte´ration des fonctions he´patiques, en particulier en re´animation. La clairance de l’argatroban par dialyse est cliniquement insignifiante. En cas d’he´morragie associe´e a` un taux excessif d’argatroban, le traitement doit eˆtre arreˆte´ imme´diatement et un test biologique (TTd ou TCA) doit eˆtre effectue´. Un traitement symptomatique doit eˆtre instaure´. Le facteur VIIa recombinant (Novoseven1) et le plasma frais congele´ (PFC) ont e´te´ utilise´s avec des re´sultats varie´s, dans des contextes de surdosage et/ou he´morragies se´ve`res [30,31].

3. Utilisations cliniques 3.1. En dehors de la TIH Au Japon ou` il a e´te´ de´veloppe´, l’argatroban a une autorisation de mise sur le marche´ (AMM) depuis 1990 dans le traitement de l’occlusion arte´rielle chronique, la thrombophle´bite ce´re´brale et la dialyse des patients avec de´ficit en antithrombine. Il a de plus e´te´ largement expe´rimente´ dans de nombreuses situations a` risque

Pour citer cet article : Rozec B, et al. L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombope´nie induite par l’he´parine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en re´animation. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http://dx.doi.org/10.1016/ j.annfar.2014.06.006

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thrombotique : infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire ce´re´bral, pathologie arte´rielle pe´riphe´rique, angioplastie percutane´e pour accident coronarien aigu [1]. 3.2. Utilisations lors de TIH 3.2.1. A` la phase aigue¨ de la TIH En dehors du Japon, l’indication retenue est essentiellement la substitution de l’he´parine dans la TIH [1] : l’AMM a e´te´ obtenue en 2000 aux E´tats-Unis et au Canada, en 2004 dans une grande partie de l’Europe et enfin en 2010 en France et en Espagne. L’efficacite´ et l’innocuite´ de l’argatroban dans la TIH ont e´te´ e´value´es initialement lors de deux e´tudes prospectives multicentriques (ARG-911 et ARG-915) incluant 882 patients ayant une TIH avec ou sans thrombose [32,33]. L’absence de de´tection semiquantitative et fonctionnelle d’anticorps anti-facteur 4 plaquettaire/he´parine (Ac anti-F4P/He´p) comme crite`re d’inclusion est un biais majeur de ces e´tudes. De plus, les groupes traite´s ont e´te´ compare´s a` des se´ries controˆles historiques traite´es, selon les habitudes locales, par arreˆt simple de l’he´parine et/ou antivitamine K. Ainsi, dans le groupe argatroban, seulement 50 % des patients avaient un test fonctionnel (agre´gation plaquettaire ou test a` la se´rotonine radiomarque´e) positif (contre 81 % dans le groupe te´moin historique, p  0,05). Les re´sultats de ces e´tudes sont donc a` interpre´ter avec pre´caution : l’argatroban ame´liore significativement le crite`re composite principal : de´ce`s lie´ a` une thrombose, amputation lie´ a` une thrombose et survenue d’une nouvelle thrombose. Il faut cependant souligner que les patients controˆles ne recevaient pas d’anticoagulant substitutif (arreˆt simple de l’he´parine) ou recevaient des AVK (qui, introduits a` la phase aigue¨, majorent le risque d’amputation sur gangre`ne). La fre´quence des he´morragies se´ve`res est de 6 a` 7 % (40 % pour les saignements mineurs), similaire au groupe te´moin historique. Une e´tude re´cente (ARG 007), prospective, multicentrique, e´valuant l’efficacite´ et l’innocuite´ de l’argatroban chez les patients souffrant d’une TIH (inclus sur la base d’un diagnostic clinique et biologique solide) doit eˆtre publie´e prochainement. 3.2.2. Ante´ce´dents de TIH Une e´tude prospective mene´e chez 36 patients avec ante´ce´dents de TIH (confirme´e biologiquement) confirme l’efficacite´ de l’argatroban en cas de nouvelle situation a` risque thrombotique a` distance de l’e´pisode aigue¨ de TIH [1]. 3.2.3. Dure´e de traitement L’argatroban doit eˆtre instaure´ imme´diatement en cas de pre´somption clinique moyenne ou e´leve´e de TIH, sans attendre les re´sultats des tests biologiques. Si la TIH est asymptomatique et confirme´e biologiquement, l’anticoagulation non he´parinique doit eˆtre maintenue pendant 4 semaines minimum. S’il s’agit d’une TIH avec thrombose, l’anticoagulation sera maintenue au moins 3 mois [3]. L’argatroban doit eˆtre maintenu jusqu’a` normalisation de la nume´ration plaquettaire (au moins 150  109/L). Si besoin, un relais avec les antagonistes de la vitamine K (AVK) peut ensuite eˆtre envisage´, selon le sche´ma the´rapeutique ci-dessous (voir section 2.2.9 Relais argatroban-AVK). Dans les e´tudes postmarketing, l’argatroban est administre´ le plus souvent pour des dure´es allant de 5 a` 16 jours. 3.2.4. Posologie Dans une TIH aigue¨ avec ou sans thrombose, la posologie initiale recommande´e est de 2 mg/kg/min. Un TCA est re´alise´ 2 h apre`s, avec une cible de 1,5 a` 3 fois le te´moin, sans de´passer 100 s. L’adaptation se fait par palier de 0,5 mg/kg/min, sans de´passer 10 mg/kg/min.

L’argatroban est a` manier avec pre´caution chez les patients ayant une fonction he´patique alte´re´e et les patients de chirurgie cardiaque qui peuvent avoir une alte´ration mode´re´e de leur fonction he´patique en l’absence de pathologie he´patique pre´existante, en rapport avec l’insuffisance cardiaque. De meˆme, des de´faillances re´nale, he´patique et cardiaque peuvent eˆtre observe´es chez les patients de re´animation. 3.2.5. Utilisation en cas d’insuffisance he´patique Chez les patients pre´sentant une alte´ration de la fonction he´patique avec un score de Child-Pugh supe´rieur a` 6 (ChildPugh B et C), il est recommande´ de de´buter a` la dose de 0,5 mg/ kg/min et d’ajuster ensuite par paliers de 0,2 mg/kg/min, en fonction du dosage d’argatroban re´alise´ 2 h apre`s l’initiation du traitement [18]. Le TCA est souvent ininterpre´table, car spontane´ment allonge´ chez les insuffisants he´patiques : il faut donc utiliser les tests spe´cifiques des inhibiteurs directs de la thrombine (ECT ou TTd). L’e´tat d’e´quilibre e´tant atteint plus tardivement du fait de la dysfonction he´patique, il semble inte´ressant de faire un nouveau controˆle biologique 4–5 h apre`s un changement de dose. Ce sche´ma posologique est applicable aux patients ayant une bilirubine supe´rieure a` 25 mmoL/L (15 mg/L). Dans les e´tudes ARG911 et ARG-915, 82 patients avaient une fonction he´patique alte´re´e, associe´e a` une alte´ration de la fonction re´nale dans 50 % des cas. Ces patients ne´cessitent une dose moyenne 2 fois moindre par rapport aux patients ayant une alte´ration isole´e de la fonction he´patique [32,34]. Des posologies encore plus faibles peuvent eˆtre utilise´es meˆme en dehors de la re´animation et en l’absence d’insuffisance re´nale [35,36]. L’argatroban est contre-indique´ en cas d’insuffisance he´patique se´ve`re. 3.2.6. Utilisation en cas d’insuffisance re´nale Une analyse de la litte´rature a e´te´ effectue´e a` partir de 34 publications comportant 4 e´tudes re´trospectives, 12 e´tudes prospectives et 18 cas cliniques. Un grand nombre d’e´tudes ont e´te´ faites chez les patients insuffisants re´naux chroniques he´modialyse´s souvent en dehors de la TIH. Plusieurs e´tudes concernent l’he´mofiltration ou l’he´modiafiltration, en particulier chez des patients de chirurgie cardiaque ou des patients avec une oxyge´nation extracorporelle. Ces derniers patients avaient tous une TIH. Au total, il s’agit de 644 patients qui ont e´te´ inclus dans ces diffe´rentes e´tudes [21]. Les e´tudes pharmacocine´tiques ont montre´ que l’insuffisance re´nale a peu d’influence sur la pharmacocine´tique de l’argatroban [21]. Cependant, dans la plus grande se´rie de 260 patients e´tudie´s prospectivement en multicentrique, on constate une relation faible avec la clairance de la cre´atinine : une diminution de dose de 0,1 mg/kg/min est ne´cessaire par palier de diminution de 30 mL/ min de la clairance de la cre´atinine [37]. Dans une autre se´rie de 44 patients e´tudie´s prospectivement [38], l’influence de l’insuffisance re´nale est plus marque´e, la dose devant eˆtre baisse´e de 0,6 mg/kg/ min par palier de diminution de 30 mL/min de la clairance de la cre´atinine. Enfin, dans l’e´tude multicentrique d’e´valuation de l’argatroban lors de TIH, 47 patients be´ne´ficient de 50 se´ances d’e´puration extrare´nale (he´modialyse intermittente, he´modiafiltration continue, dialyse pe´ritone´ale) pour insuffisance re´nale chronique ou aigue¨ a` parts e´gales [39]. Aucun proble`me thrombotique n’a e´te´ observe´, mais en revanche 6 % d’accidents graves he´morragiques sont survenus par surdosage. La dose classique de 2 mg/kg/min a e´te´ abaisse´e a` 1,7 mg/kg/min en l’absence d’alte´ration de la fonction he´patique et a` 0,7 mg/kg/min en cas d’atteinte he´patique franche [39]. En pratique, les patients sous argatroban devant eˆtre dialyse´s ne doivent pas recevoir de bolus et le traitement doit eˆtre maintenu [19]. Chez les patients non pre´alablement traite´s par argatroban,

Pour citer cet article : Rozec B, et al. L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombope´nie induite par l’he´parine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en re´animation. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http://dx.doi.org/10.1016/ j.annfar.2014.06.006

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be´ne´ficiant d’une he´modiafiltration, un bolus de 100 mg/kg et une perfusion continue a` 0,5 mg/kg/min sont administre´s. S’il s’agit d’une dialyse intermittente, le bolus initial est de 250 mg/kg et la perfusion est a` 2 mg/kg/min [14,19]. Chez les patients qui ont une insuffisance he´patique associe´e, la posologie doit eˆtre diminue´e. Ceci concerne particulie`rement les patients ope´re´s de chirurgie cardiaque [21,39,40]. 3.2.7. Utilisation lors d’accident vasculaire ce´re´bral (AVC) Il s’agit d’une des complications fre´quentes observe´es apre`s chirurgie cardiaque et cette expe´rience lors de la prise en charge des AVC est importante pour cette chirurgie. D’ailleurs, l’analyse de sous-groupes des patients des grandes e´tudes multicentriques montre que la chirurgie cardiaque est la plus grande pourvoyeuse d’AVC puisque 16 des 20 patients inclus avaient e´te´ ope´re´s de cette chirurgie. Ainsi, 5 patients ont e´te´ traite´s par argatroban apre`s le diagnostic d’AVC et chez 15 autres l’AVC est survenu sous argatroban [41]. Ils ont e´te´ compare´s a` un groupe de 10 patients avec AVC traite´s par un autre traitement dans le cadre d’une TIH. L’argatroban diminue significativement le risque de re´cidive d’AVC et la mortalite´ associe´e a` l’AVC par rapport au controˆle sans augmenter le risque d’he´morragie intrace´re´brale. La se´curite´ d’emploi de l’argatroban a e´te´ confirme´e dans une e´tude randomise´e en aveugle dans l’AVC en dehors de la TIH [42]. 3.2.8. Utilisation lors de de´faillance multivisce´rale (DMV) en re´animation Williamson et al. [43] rapportent les 4 premiers cas d’utilisation de l’argatroban dans un contexte d’insuffisance re´nale aigue¨ (he´modiafiltration continue) en re´animation. Beiderlinden et al. [44] rapportent 24 patients, dont 15 avec he´modiafiltration continue et 9 sous oxyge´nation extracorporelle pour insuffisance respiratoire aigue¨. Dans une autre se´rie de 40 patients, 30 patients ont une he´modiafiltration continue et le tiers des patients ont un choc septique ou un choc cardioge´nique [45]. L’e´valuation de la fonction he´patique par la clairance du vert d’indocyanine a permis de re´ve´ler qu’un grand nombre de patients avait une atteinte de la fonction he´patique, parfois totalement asymptomatique. Une autre e´tude compare 34 patients de re´animation a` 19 autres patients hors re´animation [46]. Une dernie`re se´rie de 73 patients de re´animation dont 50 % subissent une e´puration extrare´nale recherche les facteurs de risque de saignement [47]. Enfin, 65 adultes des grandes e´tudes prospectives, avec des de´faillances cardiaques ou multivisce´rales, ont e´te´ analyse´s se´pare´ment [48]. Dans toutes ces e´tudes, le suivi biologique est effectue´ a` l’aide du TCA. Link et al. [45] ont re´alise´ une synthe`se de ces e´tudes. Chez les patients en he´modiafiltration continue, la dose de charge doit eˆtre de 5 mg/kg et la dose d’entretien peut eˆtre calcule´e a` partir des scores APACHE II ou SAPS 2 ou SOFA [49] a` l’aide de formules de´termine´es par les auteurs [45]. La dose d’entretien peut eˆtre de´bute´e aux alentours de 0,5 mg/kg/min en l’absence d’e´valuation de la fonction he´patique par la clairance du vert d’indocyanine. Lorsqu’il y a une forte suspicion d’atteinte he´patique, comme en cas de DMV, il est hautement souhaitable de de´buter a` une dose faible de 0,2 mg/kg/min. En effet, les patients ayant une alte´ration majeure de la fonction he´patique doivent be´ne´ficier d’une dose diminue´e de 80 % par rapport a` la dose classique de 1 mg/kg/min [45]. Dans l’e´tude comparative, une relation entre score de SOFA et dose initiale d’argatroban est trouve´e ; la dose initiale doit eˆtre au moins infe´rieure a` 0,75 mg/kg/min [46]. La fre´quence de saignement mineur dans 2 se´ries avec ajustement des doses, est de 7 a` 12 % [45,47] comparable aux fre´quences observe´es dans les essais multicentriques [1]. La se´rie la plus re´cente avec 26 % de saignements dont 10 % de majeurs confirme qu’une atteinte he´patique est un facteur de risque majeur

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de saignement [47]. En revanche, chez les patients sous ECMO (ExtraCorporeal Membrane Oxygenation), les doses diminue´es sont responsables ni de saignements ni de thromboses, y compris du circuit ; a` l’inverse, les doses initiales fortes provoquent des saignements majeurs [44]. Au total, en l’absence d’e´valuation de la fonction he´patique par la clairance du vert d’indocyanine, il est important d’e´valuer la gravite´ avec un score et d’utiliser les formules adapte´es pour calculer la dose d’entretien d’argatroban et ainsi ame´liorer la se´curite´ vis-a`-vis du risque he´morragique. Les deux mises au point ainsi que le consensus europe´en ente´rinent ces conclusions [50,51] et proposent un algorithme de prescription (Fig. 1) [51] et des nomogrammes permettant de calculer la dose en fonction des scores de gravite´ (Tableau 1) [14]. Un suivi biologique e´troit a` l’aide de tests adapte´s (ECT ou TTd) semble pre´fe´rable. 3.2.9. Relais argatroban-AVK Si un traitement par AVK s’ave`re ne´cessaire, la coumadine peut eˆtre introduite en paralle`le de la perfusion d’argatroban apre`s normalisation de la nume´ration plaquettaire (plaquettes > 150 G/ L) [3]. La coumadine est initie´e sans dose de charge, a` la posologie ne´cessaire pre´visible ( 5 mg/j). La pe´riode de relais doit durer au minimum 5 jours [3]. Le TCA (prolonge´ par les AVK) ne doit pas eˆtre utilise´ pour surveiller l’argatroban pendant cette pe´riode de relais : les tests de´die´s aux inhibiteurs directs de la thrombine (ECT ou TTd) doivent lui eˆtre pre´fe´re´s. Pendant la pe´riode de relais, l’INR subit l’influence simultane´e de l’argatroban et des AVK : des valeurs d’INR e´leve´es (> 5) sont courantes, sans saignement majeur, supe´rieures aux valeurs obtenues avec la coumadine seule. La Fig. 2 illustre les recommandations pre´conise´es pour re´aliser un relais argatroban-AVK compte tenu de l’influence de l’argatroban sur la mesure de l’INR [1]. Classiquement, pour une posologie Altération de la fonction hépatique (Score de Child-Pugh > 6)

Oui

Non Bas débit cardiaque postopératoire, choc cardiogénique, DMV, IRA

Oui

Non

0,5 g.kg-1.min-1

1 g.kg-1.min-1

H+2 Surveillance biologique TP abaissé ? TCA spontanément allongé ?

Oui

Non

TTd

TCA

TTd entre 0.6 et 1.8 g/mL

TCA à 1,5 et 3

le témoin

(mais < 100 sec.)

Ajuster par palier de 0,2 g.kg-1.min-1

Fig. 1. Algorithme de prescription de l’argatroban pour les patients avec DMV en re´animation (modifie´ d’apre`s Selleng et al. [51]). DMV : de´faillance multivisce´rales ; IRA : insuffisance re´nale aigue¨ ; TP : taux de prothrombine ; TCA : temps de ce´phaline avec activateur ; ECT : temps d’e´carine ; TTd : temps de thrombine dilue´.

Pour citer cet article : Rozec B, et al. L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombope´nie induite par l’he´parine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en re´animation. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http://dx.doi.org/10.1016/ j.annfar.2014.06.006

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Tableau 1 Ajustement de la dose d’argatroban en fonction des scores de gravite´ chez les patients en de´faillance multivisce´rales. Score APACHE II

Argatroban (mg/kg/min)

Score SOFA

Argatroban (mg/kg/min)

SAPS

Argatroban (mg/kg/min)

15 16 17 18 19 20 21 23 25 27 29 32

1,25 1,19 1,13 1,07 1,01 0,95 0,89 0,77 0,65 0,53 0,41 0,23

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

1,28 1,19 1,10 1,01 0,92 0,83 0,74 0,65 0,56 0,47 0,38 0,29

30 32 34 36 38 40 42 44 46 50 55 60

1,16 1,10 1,04 0,98 0,92 0,86 0,82 0,74 0,68 0,56 0,41 0,26

Adapte´ d’apre`s Alatri et al. [16]. APACHE II : Acute Physiology And Chronic Health Evaluation ; SOFA : Sequential Organ Failure Assessment ; SAPS : Simplified Acute Physiology Score.

d’argatroban de 1–2 mg/kg/min, un INR > 4 sous bithe´rapie argatroban/coumadine permet de pre´dire un INR sous monothe´rapie coumadine dans la cible the´rapeutique. En pratique, l’argatroban est arreˆte´ lorsque l’INR est supe´rieur a` 4 (ide´alement pendant 2 jours conse´cutifs) et que la coumadine a e´te´ introduite depuis plus de 4 jours. Quatre a` 6 h apre`s arreˆt, l’INR est mesure´ sous coumadine seule : si l’INR est insuffisant, la perfusion d’argatroban doit eˆtre momentane´ment reprise. En cas de difficulte´s, le dosage chromoge´nique (et non chronome´trique) des facteurs de coagulation vitamine K de´pendants (non influence´ par la pre´sence d’argatroban) peut eˆtre utilise´ pour e´valuer l’efficacite´ de la coumadine : un taux de FX  45 % est un facteur pre´dictif fiable d’INR dans la cible the´rapeutique a` l’arreˆt de l’argatroban [1] (a` confirmer par un controˆle de l’INR 4 h apre`s arreˆt de l’argatroban). 4. Utilisation de l’argatroban en chirurgie cardiaque L’utilisation en CEC a e´te´ pre´ce´de´e d’une validation expe´rimentale animale (chien et porc) [1,52,53]. Une e´valuation chez 60 patients (majoritairement en pe´riode postope´ratoire de chirurgie cardiaque et perope´ratoire de chirurgie vasculaire [54] a permis de de´terminer les doses a` utiliser [1].

4.1. Utilisation perope´ratoire en chirurgie cardiaque avec CEC Une synthe`se de la litte´ rature trouve 13 utilisations chez 9 adultes et 3 enfants, dont deux pour des assistances circulatoires [55]. La dose initiale e´tait en moyenne de 100 mg/kg suivie d’une perfusion allant de 5 a` 15 mg/kg/min. La surveillance biologique e´tait re´alise´e avec l’ACT, avec une cible > 400 s pour initier la CEC. Toutes ces expe´riences sont concordantes : les parame`tres d’he´mostase se normalisent tre`s tardivement apre`s arreˆt de la perfusion d’argatroban, s’accompagnant d’un saignement per- et postope´ratoire imme´diat important et de l’utilisation de plasma frais congele´ (PFC), culots plaquettaires et globulaires et d’une he´mostase chirurgicale perope´ratoire soigneuse. Cependant, aucune re´intervention n’a e´te´ ne´cessaire [55–58]. L’autre e´le´ment de´favorable est la survenue de caillotages, dans le re´servoir (1 cas) et dans l’oxyge´nateur (2 cas) [55–59]. Apre`s synthe`se, les auteurs sugge`rent de ne pas utiliser d’agents antifibrinolytiques, d’utiliser un oxyge´nateur de petit volume (pour e´viter la recirculation d’argatroban a` la fin de l’intervention), et de cibler un ACT per-proce´ dure entre 500 et 600 s [55]. Au total, le maniement perope´ratoire de l’argatroban s’ave`re difficile avec une hypocoagulation bien maıˆtrise´e pendant la CEC mais difficilement controˆlable a` l’arreˆt de l’anticoagulant, en fin de chirurgie et en pe´riode postope´ratoire, ne´cessitant une abondante transfusion de se´curite´ de produits sanguins. En effet, malgre´ une demi-vie courte, la dure´e d’anticoagulation efficace semble encore trop longue pour ce type d’intervention, d’autant qu’aucun antidote n’est disponible. La 9e confe´rence de l’ACCP recommande plutoˆt l’utilisation de la bilavirudine [3] dont l’utilisation perope´ratoire est bien codifie´e [60], quand l’utilisation de l’HNF n’est pas possible (TIH aigue¨ ou subaigue¨ ou persistance d’anticorps chez un patient aux ante´ce´dents de TIH). D’autres e´quipes pre´fe`rent re´introduire l’HNF sous couvert d’une perfusion de tirofiban (Aggrastat1) [61,62], comme dans notre expe´rience e´tendue a` 10 patients dont une transplantation cardiaque [63]. Globalement, le choix d’un anticoagulant pour une CEC dans le contexte d’une TIH doit faire l’objet d’une e´valuation pre´cise du rapport be´ne´fice/risque (en particulier de saignement majeur) et des habitudes de prise en charge ainsi que de surveillance biologique de ces traitements.

Plaquettes > 150 000/mm3

Introduction de la coumadine (2 à 5 mg/j) en cothérapie avec l’argatroban

Cothérapie maintenue au moins 5 jours

Mesure quotidienne de l’INR

INR 4 : maintien de la cothérapie

INR > 4 : arrêt argatroban

Mesure de l’INR 4 à 6 h après l’arrêt de l’argatroban

INR dans la fourchette thérapeutique : maintien de la coumadine seule

INR < fourchette thérapeutique : reprise de l’argatroban

Fig. 2. Modalite´s de re´alisation du relais argatroban-antagoniste de la vitamine K (AVK). Adapte´ d’apre`s Rice et al. [1].

Pour citer cet article : Rozec B, et al. L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombope´nie induite par l’he´parine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en re´animation. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http://dx.doi.org/10.1016/ j.annfar.2014.06.006

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4.2. Utilisation perope´ratoire en chirurgie cardiaque hors CEC Le premier cas d’utilisation est relativement peu documente´ : l’argatroban est de´bute´ pour une TIH dans un contexte de maladie coronarienne. La perfusion est arreˆte´e 30 min avant la chirurgie. Sous couvert de l’utilisation d’une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique, les pontages coronariens a` cœur battant sont effectue´s. L’intervention se de´roule sans complication, le ballon est retire´ le lendemain de l’intervention et aucun traitement anticoagulant n’est prescrit ulte´rieurement [64]. D’autres auteurs ont rapporte´ l’utilisation perope´ratoire et/ou postope´ratoire a` dose postope´ratoire proche de celle pre´conise´e pour les traitements prophylactiques ou avec thrombose, avec un objectif d’ACT supe´rieur a` 200 s ou 2 fois la valeur de base. Cette ˆ re en termes de risque he´morragique utilisation s’est ave´re´e su [1,65,66]. 4.3. Utilisation pour l’assistance circulatoire et l’ECMO Des e´tudes in vitro et in vivo montrent que l’argatroban est aussi efficace que l’he´parine pour pre´venir la survenue de caillots dans les circuits extracorporels et sur les membranes des oxyge´nateurs extracorporels [67,68]. De nombreux cas cliniques ont e´te´ rapporte´s en pe´diatrie pour ECMO et pour une assistance circulatoire [15,69,70]. Chez l’adulte, l’argatroban a e´te´ utilise´ dans tous les syste`mes d’assistance circulatoire et respiratoire [71–74], y compris lors d’e´puration du CO2 par le Novalung1 [75] et d’assistance ventriculaire [76]. Dans une premie`re e´tude rapportant 4 cas d’ECMO veinoveineuse et veino-arte´rielle et une assistance ventriculaire temporaire, la posologie va de 0,2 a` 3,5 mg/kg/min, pour un ACT compris entre 210 et 230 s, bien corre´le´ avec le TCA situe´ entre 40 et 70 s. Aucun proble`me he´morragique ou thrombotique n’a e´te´ rencontre´ [72]. Dans une seconde se´rie de patients (9 cas d’ECMO veinoveineuse pour un syndrome de de´tresse respiratoire aigue¨ (SDRA)), la posologie est de´bute´e a` 0,2 mg/kg/min et augmente´e pour obtenir un TCA entre 50 et 60 s, permettant d’obtenir aussi un temps de thrombine entre 18 et 45 s. La dose d’entretien est en moyenne de 0,15 mg/kg/min. Ainsi, l’ECMO a pu eˆtre maintenue pendant 4 jours en moyenne sans proble`me thrombotique [71]. Enfin, la plus grande se´rie de cas rapporte´s concerne 28 assistances ventriculaires par cœur artificiel (8 types diffe´rents d’appareillages) [76]. La dose initiale d’argatroban est faible (0,02 a` 0,42 mg/kg/min) en raison d’une dysfonction he´patique souvent majeure et du risque d’he´morragies chez ces patients en choc cardioge´nique se´ve`re avant pose de l’assistance. Les accidents thrombotiques sont habituels et n’ont pas e´te´ conside´re´s comme plus fre´quents avec l’argatroban. La survie globale de 81 % est meilleure comparativement a` leur se´rie historique controˆle. Les auteurs s’interrogent sur l’inte´reˆt de l’argatroban comme seul antithrombotique dans cette situation ou` l’association aux antiplaquettaires est requise habituellement, compte tenu de l’efficacite´ et de la se´curite´ d’emploi du me´dicament. L’ensemble des auteurs souligne qu’une dose faible est suffisante pour assurer l’anticoagulation de ces circuits extracorporels. Les doses « normales » habituelles de l’ordre de 1 mg/kg/ min peuvent eˆtre a` l’origine de saignement. En effet, ces patients fragiles sont toujours en DMV, notamment he´patique, ce qui explique la diminution ne´cessaire de posologie et la prudence lors de la mise en route du traitement. 4.4. Utilisation postope´ratoire en chirurgie cardiaque Les 4 premiers cas rapporte´s avaient des TCA largement supe´rieurs a` 100 s, avec des doses classiques alors meˆme que les

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patients ne semblaient pas avoir d’alte´ration e´vidente de la fonction he´patique. Il a donc e´te´ sugge´re´ de diminuer les posologies initiales [77]. A` la meˆme pe´riode, d’autres auteurs allemands rapportent l’anticoagulation pendant 2 jours postope´ratoires d’une chirurgie de remplacement valvulaire aortique me´canique avec des doses effectivement beaucoup plus faibles de 0,1 a` 0,15 mg/kg/min [78]. Dans un essai prospectif multicentrique europe´en, pilote´ par Koster [79], re´alise´ chez 14 patients apre`s chirurgie cardiaque ou aortique thoracique, la dose initiale ˆ eˆtre abaisse´e a` bien qu’ayant e´te´ de´ja` re´duite a` 0,8 mg/kg/min a du 0,3–0,4 mg/kg/min pour obtenir un TCA d’environ une fois et demi le te´moin (50 a` 70 s) sans complication thrombotique ni he´morragique. Dans un autre travail, Koster et al. [80] confirment la diminution ne´cessaire des posologies en particulier chez les patients avec une e´puration extrare´nale : la posologie en dialyse intermittente e´tait non modifie´e par rapport a` la dose en dehors de la dialyse, entre 0,06 et 0,12 mg/kg/min. En he´modiafiltration la posologie moyenne e´tait de 0,13 mg/kg/min pour une posologie moyenne en dehors de l’e´puration de 0,29 mg/kg/min. Au total, les auteurs recommandent de de´buter a` 0,8–1 mg/kg/ min et de faire un test biologique a` la 2e et 4e heure afin de re´ajuster la posologie. Une autre e´quipe allemande confirme la ne´cessite´ de doses faibles : en commenc¸ant a` 0,8 mg/kg/min, la dose a e´te´ rapidement diminue´e a` 0,2 a` 0,3 mg/kg/min En l’absence d’anomalie majeure du bilan he´patique expliquant cette hypersensibilite´ a` l’argatroban, les auteurs e´mettent l’hypothe`se d’une alte´ration de l’he´mostase lie´e a` la CEC (de´montre´e par une diminution de la ge´ne´ration de thrombine en post-chirurgie cardiaque, avant meˆme l’introduction d’argatroban) [65]. Cependant, d’autres e´tudes devront permettre de comprendre pourquoi cette hypersensibilite´ a` l’argatroban persiste dans les jours suivant la chirurgie. Une deuxie`me se´rie re´trospective inclut 31 patients dont 10 avec insuffisance re´nale chronique. Le traitement e´tait de´bute´ en moyenne 1,7 jours apre`s l’intervention a` une dose moyenne de 0,66 mg/kg/min pendant 6 jours en moyenne. Le traitement e´tait surveille´ par le TCA (retrouve´ a` 74 s maximum). Des saignements ne´cessitant une transfusion ont e´te´ note´s dans 65 % des cas, cependant sans ne´cessite´ d’interrompre l’argatroban ni mise en cause du pronostic vital. Les facteurs favorisants e´taient une longue dure´e d’intervention et l’utilisation d’une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique. Aucune thrombose n’est survenue, mais la majorite´ des TIH suspecte´es n’ont finalement pas e´te´ confirme´es [80]. Enfin, Demma et al. [81] rapportent leur expe´rience chez 47 patients avec suspicion de TIH apre`s chirurgie cardiaque. Les complications he´morragiques ou thrombotiques n’e´taient pas plus fre´quentes que dans le groupe te´moin. En revanche, dans cette e´valuation re´trospective, aucun de´tail n’est fourni sur le maniement de l’argatroban. L’expe´rience d’utilisation en re´animation est inte´ressante puisque les se´ries publie´es comportent jusqu’a` 50 % de patients en pe´riode postope´ratoire de chirurgie cardiaque [32,39,43,44]. La majorite´ de ces patients pre´sentent des de´faillances postope´ratoires cardiaques ou multivisce´rales, a` l’origine d’une hypersensibilite´ a` l’argatroban. L’initiation du traitement a` faible dose permet une bonne tole´rance avec peu de complications he´morragiques. En revanche, il est difficile de conclure sur l’efficacite´ antithrombotique puisqu’il s’agissait en majorite´ de suspicions de TIH non confirme´es secondairement. Dans la litte´rature, le de´lai d’introduction de l’argatroban en postope´ratoire est extreˆmement variable : de quelques jours a` quelques heures, voire sans de´lai imme´diatement apre`s la chirurgie [79–81]. Il est pre´fe´rable de conside´rer le contexte d’utilisation de ce traitement et en particulier le rapport risque thrombotique/risque he´morragique. Ainsi, il est possible de sugge´rer :

Pour citer cet article : Rozec B, et al. L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombope´nie induite par l’he´parine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en re´animation. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http://dx.doi.org/10.1016/ j.annfar.2014.06.006

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Tableau 2 Posologies d’argatroban en chirurgie cardiaque. L’utilisation d’un bolus n’est pas recommande´e. En pre´sence d’une de´faillance multivisce´rale, la prudence incite a` de´buter a` dose faible de 0,1–0,2 mg/kg/min. Un TTd re´alise´ 2 h apre`s l’instauration du traitement permet d’adapter la posologie par pallier de 0,2 mg/kg/min. Post-chirurgie cardiaque

TIH

Argatroban (mg/kg/min)

Surveillance biologique

Fourchette the´rapeutique

Hors re´animation (sans IC ni IR)

Avec ou sans thrombose

2

TCA

Avec alte´ration de la fonction he´patiquea (score de Child-Pugh > 6) Avec thromboseb Sans thrombose Avec de´faillance multivisce´rales Avec ECMO

0,5

TTd

1,5–3  (TCA de base) (sans de´passer 100 sec) 0,6–1,8 mg/mL

1b 0,5 0,1–0,2 0,2

TTd

0,6–1,8 mg/mL

En re´animation

Adapte´ d’apre`s Alatri et al. [16]. TIH : thrombope´nie induite par l’he´parine ; IC : insuffisance cardiaque ; IR : insuffisance re´nale ; TCA : temps de ce´phaline avec activateur ; TTd : temps de thrombine dilue´e ; ECMO : ExtraCorporeal Membrane Oxygenation. a L’argatroban est contre-indique´ en cas d’insuffisance he´patique se´ve`re. b Si le pronostic vital est en jeu, la dose de 2 mg/kg/min peut eˆtre utilise´e.

 de ne pas interrompre le traitement en cas d’utilisation per-CEC (la posologie est a` adapter aux risques thrombotiques et he´morragiques) ;  d’attendre au maximum quelques heures en cas de TIH au moment de l’intervention, d’ante´ce´dents ave´re´s de TIH et/ou de chirurgie fortement embolige`ne.

En cas de TIH postope´ratoire, survenant dans le de´lai classique d’au moins 5 jours, le traitement peut eˆtre initie´ en attendant la confirmation du diagnostic. Lors de survenue d’un AVC lie´ a` une TIH au cours de la pe´riode postope´ratoire d’une chirurgie cardiaque, l’argatroban est utilisable sans sur-risque he´morragique ce´re´bral. Comme nous l’avons vu pre´ce´demment, dans l’analyse en sous-groupe des grandes e´tudes multicentriques, l’AVC au cours d’une TIH a e´te´ surtout observe´ apre`s chirurgie cardiaque et leurs conclusions peuvent donc eˆtre retenues [41]. En raison du de´lai postope´ratoire habituel de survenue d’une TIH confirme´e, entre les 5e et 15e jour, le patient est souvent dans un e´tat he´modynamique stable permettant l’utilisation de doses initiales plus e´leve´es. La dose moyenne de ˆ r, en cas 1,8 mg/kg/min e´tait utilise´e dans l’essai ci-dessus. Bien su de persistance d’une insuffisance cardiaque postope´ratoire, la prudence encourage a` utiliser une dose de de´part plus faible. Dans cette indication, le relais argatroban-AVK est souvent effectue´ longtemps apre`s la chirurgie. Le principe de celui-ci est comparable aux re`gles ge´ne´rales propose´es pour le relais dans la section 2.2.9. 4.5. Utilisation pratique en chirurgie cardiaque En chirurgie cardiaque, pour la pe´riode perope´ratoire, les dernie`res recommandations concernant l’anticoagulation pendant la CEC sont de pre´fe´rer l’utilisation de la bilavirudine ou quand cela est possible de l’HNF. En revanche, l’argatroban est utilisable en pe´riode postope´ratoire et sche´matiquement dans deux situations. La plus fre´quente est la suspicion de TIH chez des patients souvent en DMV ou` le choc cardioge´nique conditionne l’insuffisance re´nale et he´patique. L’argatroban est initie´ a` la posologie faible de 0,1 a` 0,2 mg/kg/min, avec surveillance biologique (TTd ou ECT pre´fe´rentiellement au TCA) a` la 2e et a` la 4e h afin d’adapter pre´cocement la posologie. La moins fre´quente est une suspicion de TIH survenant en fin de premie`re semaine postope´ratoire, chez des patients stabilise´s sur le plan cardiaque, sans de´faillance re´nale et he´patique. La dose initiale habituelle de 2 mg/kg/min peut eˆtre recommande´e, avec

surveillance biologique (TCA ou TTd ou ECT) a` la 2e heure afin d’adapter pre´cocement la posologie. Les posologies de de´but de traitement sont re´sume´es dans le Tableau 2. Un algorithme de prescription est propose´ (Fig. 1) ainsi que des nomogrammes d’adaptation de la posologie en fonction des scores de gravite´ (Tableau 1). 5. Conclusion L’argatroban est un nouvel inhibiteur direct de la thrombine, agissant inde´pendamment de l’antithrombine, bien e´value´ dans de nombreux contextes me´dico-chirurgicaux de survenue de TIH, notamment en re´animation et en chirurgie cardiaque Dernier arrive´ sur le marche´ des antithrombotiques de substitution a` l’he´parine, l’argatroban est en plein essor du fait du retrait d’AMM de la le´pirudine et des fre´quentes difficulte´s d’approvisionnement en danaparoı¨de sodique. L’efficacite´ antithrombotique et le risque he´morragique de l’argatroban semblent similaires a` ceux des autres me´dicaments alternatifs a` l’he´parine. Compte tenu de l’e´limination he´patique, les insuffisant re´naux peuvent plus largement be´ne´ficier de cette mole´cule (sous re´serve d’ajustement des doses). Pour la chirurgie cardiaque, malgre´ une demi-vie courte et une cine´tique d’action rapide, les cas rapporte´s montrent qu’il est mal adapte´ a` la CEC perope´ratoire. Cependant dans ce contexte, le choix du protocole d’anticoagulation doit faire l’objet d’une e´valuation soigneuse de la balance be´ne´fice/risque en tenant compte des habitudes de chaque centre pour le management de ces patients. En revanche, en ajustant soigneusement la posologie, il semble aise´ment utilisable en pe´riode postope´ratoire dans tous les diffe´rents types de chirurgie cardiaque (standard, cœur battant, assistance circulatoire, ECMO). En effet, ces patients lourds pre´sentent fre´quemment des de´faillances multivisce´rales, notamment cardiaque, conditionnant une alte´ration de la fonction he´patique : l’argatroban est en ge´ne´ral initie´ a` faible dose et e´troitement surveille´ par le TCA ou des tests plus spe´cifiques tels que le TTd ou l’ECT pour une adaptation plus fine des posologies. Les principaux freins a` l’utilisation de ce me´dicament novateur sont l’absence d’antidote, sa contre-indication chez l’insuffisant he´patique se´ve`re et son utilisation exclusive en perfusion continue. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.

Pour citer cet article : Rozec B, et al. L’argatroban, nouvel antithrombotique pour la thrombope´nie induite par l’he´parine en chirurgie cardiaque de l’adulte : utilisation en chirurgie cardiaque et en re´animation. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http://dx.doi.org/10.1016/ j.annfar.2014.06.006

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G Model

ANNFAR-5423; No. of Pages 10 10

B. Rozec et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation xxx (2014) xxx–xxx

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