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L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique. Étude CNBH 2004–2006, de la rédaction d’un cahier des charges aux essais des logiciels existants
Immuno-analyse et biologie spécialisée (2008) 23, 119—129 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: http://france.elsevier.com/direct/IMMBIO/
REVUES GÉNÉRALES ET ANALYSES PROSPECTIVES
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique. Étude CNBH 2004—2006, de la rédaction d’un cahier des charges aux essais des logiciels existants Kinetics of tumor markers: Good tools in the follow-up of cancers. A report of the CNBH tumor markers group M. Leban, F. Thuillier ∗, J.-P. Basuyau, C. Braidy, P. Billion, J.-L. Boehrer, P. Calestréme, H. Coquelin, M.-P. Coulhon, A. Daunizeau, N. Eche, Y. Fulla, A.-M. Hanser, B. Hym, M. Landreaud, M. Laplace, V. Macchi, O. Michotey, C. Poupon, N. Queyrel, J.-M. Riedinger, M.-M. Turret pour le Groupe MT (Marqueurs Tumoraux) du CNBH (Collège national de biochimie) Laboratoire de biochimie, centre hospitalier, 6—8, rue Saint-Fiacre, B.P. 218, 78104 Meaux, France Rec ¸u le 25 janvier 2008 ; accepté le 17 f´ evrier 2008 Disponible sur Internet le 24 avril 2008
MOTS CLÉS Marqueurs tumoraux ; Cinétiques ; Échelle semi-logarithmique ;
∗
Résumé Afin de promouvoir l’intérêt de la cinétique des marqueurs tumoraux dans le suivi des cancers pour évaluer l’efficacité thérapeutique des traitements et les récidives précoces, nous avons d’abord cherché à évaluer la place des marqueurs tumoraux en cancérologie grâce à des questionnaires destinés aux oncologues, aux biologistes des hôpitaux généraux. Puis, nous avons recensé les logiciels proposés sur le marché entre 2002 et 2004 et pouvant tracer ces cinétiques à partir des résultats de marqueurs tumoraux. Il nous a alors fallu rédiger le cahier des charges du logiciel que nous souhaitions et sur lequel nous nous sommes appuyés pour
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Thuillier).
0923-2532/$ – see front matter © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.immbio.2008.02.007
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Suivi des cancers ; Questionnaires
KEYWORDS Tumor markers; Kinetics; Semi-logarithm scale; Follow-up of cancers; Questionnaires
M. Leban et al. évaluer les logiciels présents sur le marché. Cela nous a permis de réaliser que de bons outils existent, mais qu’ils doivent être perfectionnés afin d’être utilisables facilement et largement par tous les intervenants en cancérologie car la cinétique des marqueurs tumoraux doit faire partie du dossier médical des patients atteints de cancer. © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Summary To promote the interest of the kinetics of tumor markers in the follow-up of cancers, we first evaluated the place of these markers in cancerology with a questionnaire dedicated to oncologists and biologists practising in general hospitals. Then, we listed and compared the software existing between 2002 and 2004 and able to plot kinetics from the raw values of tumor markers. In a second time, we established the necessary conditions for an ideal software. The conclusion of this evaluation was that good tools exist but they have to improve in order to be more practical and widely used by all the intervening experts in cancerology. The kinetic profile of tumor markers must now belong to the medical file of patients suffering from cancer. © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
Introduction De nombreux travaux, tant nationaux qu’internationaux, ont montré l’intérêt de la représentation graphique de la cinétique des marqueurs tumoraux pour mieux évaluer l’efficacité thérapeutique et permettre un diagnostic plus précoce des récidives [6,14]. Les consensus médicaux, qui sont anciens [1,9,10], ne reconnaissent pas cet usage des cinétiques. Un groupe de travail du CNBH, le Collège national de biochimie des hôpitaux, s’est constitué ; son objectif est de montrer comment les cliniciens, particulièrement les oncologues, et les biologistes appréhendent cette contradiction dans leur pratique quotidienne et de réfléchir aux évolutions possibles. Le groupe a, dans un premier temps, diligenté des enquêtes auprès des différentes catégories professionnelles concernées, fournisseurs potentiels de logiciel, biologistes et médecins prescripteurs. Les résultats de ces enquêtes ont permis d’établir un état des lieux de l’utilisation des marqueurs tumoraux en pratique quotidienne, d’établir un cahier des charges concernant un logiciel permettant le rendu en cinétique des résultats de marqueurs ont tumoraux et de recenser les logiciels commercialisés. Le groupe a dans un deuxième temps, testé ces logiciels en s’appuyant sur le cahier des charges établi.
quelles modalités ont été utilisés les résultats des marqueurs tumoraux prescrits. Ainsi, il a été demandé si l’analyse de la cinétique est effectuée par un logiciel personnel ou non, en utilisant ou non le temps de demi-vie (DV), de doublement (TD), le nadir, et ce, dans un but diagnostic, de surveillance thérapeutique, et/ou de détection précoce des récidives. En fin de questionnaire, une place a été laissée à l’expression de leurs attentes en matière de qualité des résultats de compte rendu. Le questionnaire envoyé aux industriels du diagnostic biologique ou de l’informatique des laboratoires d’analyses médicales (Annexe 3) a permis lui, de recenser les logiciels d’exploitation des cinétiques de marqueurs existant sur le marché en 2006, d’évaluer leurs performances et leurs possibilités en matière d’évolution et enfin de connaître les éventuels projets de développement dans ce sens. Dans un second temps, un cahier des charges d’un logiciel répondant à nos souhaits a été rédigé (Annexe 4) ; il a comporté 14 items. Il doit, en effet, permettre, outre l’identification du patient, le calcul du TD ou de la DV sur au moins les trois derniers temps et un tracé obligatoirement en coordonnées semi-logarithmiques du temps exprimé en jours ou mois par rapport aux concentrations du marqueur tumoral exprimées en échelle logarithmique. Les données doivent pouvoir être modifiables par l’utilisateur et, idéalement une connexion aux réseaux informatiques des laboratoires utilisateurs doit être possible.
Matériel et méthodes Trois questionnaires ont été élaborés, l’un destiné aux industriels, les deux autres aux professionnels de santé, biologistes et médecins prescripteurs. Ils sont fournis dans une rédaction condensée en fin d’article et en Annexes 1, 2 et 3. Brièvement, le questionnaire concernant les biologistes (Annexe 1) a porté sur la taille de la structure hospitalière, la place réservée à l’oncologie au niveau clinique et biologique et sur son évolution au cours des cinq dernières années. Des questions particulières ont concerné les modalités de prescription, de prélèvement et sur le type de rendu des résultats (compte rendu simple, graphique. . .). En fin de questionnaire, les souhaits des biologistes en matière d’expression des résultats ont été sollicités. Le questionnaire concernant les prescripteurs (Annexe 2) a recensé la spécialité d’exercice, à quelles fins et selon
Résultats Synthèse des réponses aux questionnaires Ont répondu 44 biologistes et 70 prescripteurs appartenant à 44 sites différents. Ces sites, répartis sur toute la France, sont de taille variable, 147 à 1700 lits (moyenne à 450) et la majorité d’entre eux (55 %) possède des unités spécialement dédiées à l’oncologie avec, pour 74 % d’entre elles, des lits d’hospitalisation de jour. Les prescripteurs sont pour moitié des oncologues appartenant à 11 spécialités médicales différentes. La majorité d’entre eux (60 %) considèrent les marqueurs tumoraux comme des outils de diagnostic (à titre d’exemple 74 % utilisent le PSA total comme un outil de dépistage du cancer de
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique
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Figure 1 Pourcentages obtenus des trois modes d’utilisation par les cliniciens des marqueurs tumoraux.
la prostate). Le but pronostique est parfois recherché (taux de CA 15-3 corrélé au stade métastatique). Ils sont considérés comme essentiels dans la surveillance des malades et l’ACE est utilisé par 80 % des prescripteurs dans ce but. Ces données sont présentées à la Fig. 1. La place respective des principaux marqueurs tumoraux dosés, exprimée en pourcentage de l’activité totale, est indiquée à la Fig. 2. La comparaison entre 2002 et 2004, Fig. 3, montre une augmentation du nombre des demandes pour tous les marqueurs à l’exception de la NSE. Cette augmentation est variable d’un site à l’autre et pour l’ACE à titre d’exemple, Fig. 4, elle existe dans deux tiers des sites. L’augmentation moyenne est de 9 %, mais elle est de 10 % pour le CA 19-9 et de 17 % pour le PSA total ; ces deux marqueurs représentant environ la moitié des dosages prescrits. L’intérêt porté aux marqueurs bronchopulmonaires « récents » Cyfra 21-1 et NSE paraît sous-estimé car seuls sept sites sur 44 les dosaient en 2006. Les renseignements cliniques et/ou thérapeutiques sont fournis dans 62 % des cas et sont, le plus souvent, inscrits sur le bon de demande. Les prélèvements sur tubes secs sans gel séparateur sont majoritaires (70 % des sites), sans qu’il soit possible de faire la part entre tubes en verre ou tubes plastiques. Ils sont conservés sans décantation 24 à 48 heures à 4 ◦ C.
Figure 3
Figure 2 Répartition en pourcentage des prescriptions des principaux marqueurs tumoraux.
Les sites tendent à doser tous les marqueurs tumoraux selon le même principe à l’aide d’un seul automate (63 % des sites), 35 % des sites disposent de deux appareils et 2 % de trois. Le délai de rendu de ces dosages est inférieur à 24 heures en semaine pour 58 % des sites. Le Tableau 1 indique les types d’appareils équipant les 44 sites. Les demandes sont majoritairement traitées par patient (65 % des sites) et les dosages réalisés en simple (81 % des sites). Le passage en double ou la reprise de l’antériorité sont occasionnels (moins de 30 % des dossiers) et ne sont pratiqués (71 % de sites) qu’en cas de discordance avec le dernier résultat ou sur demande du prescripteur. Ces modalités sont rarement systématiques (cinq sites). La constitution d’une sérothèque est systématique pour 93 % des laboratoires avec conservation des sérums à − 20 ◦ C un an ou plus pour neuf sites (il faut rappeler que le GBEA recommande une conservation des sérums concernés par les dosages de marqueurs tumoraux PSA, ACE, CA 15-3, CA 19-9, CA 125 un an à − 18 ◦ C). La transmission électronique des résultats de marqueurs (79 % des sites) est faite majoritairement grâce à un simple
Variation en pourcentage de la prescription des principaux marqueurs tumoraux entre 2002 et 2004.
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M. Leban et al.
Figure 4
Variabilité en pourcentage de la prescription d’ACE entre 2002 et 2004.
serveur de résultats, plus rarement (11 % des sites) avec intégration dans le dossier électronique du patient et encore plus rarement (4 % des sites) dans le dossier patient après une prescription connectée. Tous les laboratoires, à l’exception de deux, éditent un compte rendu récapitulatif présentant soit une antériorité (62 %), soit deux et plus (38 %) portant sur un délai allant de un à dix ans. Seuls six sites rendent des résultats accompagnés de graphes et/ou de calculs cinétiques caractérisant l’évolution des concentrations de marqueurs. Tableau 1 Les 61 méthodologies utilisées par le groupe, chacun des 44 sites pouvant posséder plusieurs appareils. Societé
Analyseur/méthode
Abbott
Bayer — Siemens Medical
ArchitectTM AxymsTM Advia CentaurTM ACS 180TM
Nombre utilisé 3 10 2 3
Beckman Biomérieux Brahms
Access Vidas
TM
2
TM
Kryptor
8 TM TM
DPC — Siemens Medical
Immulite
Ortho Clinical Diagnostic
Vitros ECITM
Roche
Tosoh
6 8 3
Cobas CoreTM ElecsysTM ModularTM
1 8 3
AIATM RIA
3 1
Exploitation des résultats des dosages de marqueurs tumoraux Quatre biologistes seulement rendent un compte rendu sous forme graphique dont deux systématiquement ; un biologiste rend sur le même graphique la cinétique de plusieurs marqueurs. Deux biologistes rendent un compte rendu graphique grâce au logiciel FollowTM de la société DPC (actuellement Siemens Medical) ou grâce à un logiciel personnel. Parmi les prescripteurs, trois disent utiliser un logiciel personnel (ExcelTM ou via Internet), 46 % raisonnent sur des paramètres cinétiques, 20 % utilisent la DV et 39 % le nadir.
Recensement des logiciels existants Parmi les seize industriels ayant répondus à notre questionnaire, dix sont fournisseurs d’automates et des réactifs correspondants, six sont des sociétés d’informatique ; parmi les six industriels n’ayant pas de logiciel ou de projet de logiciel, deux ont répondu être intéressés par notre démarche contre quatre qui ne l’étaient pas. Le résultat de cette enquête nous a permis de recenser en 2004, six logiciels développés respectivement par les sociétés DPC, Ortho Clinical Diagnostics, Médasys, Biosystem, Sysmex et Gentiane et quatre projets de logiciel (sociétés Beckman-Coulter, Brahms, Roche et Tosoh), les trois dernières sociétés citées ayant optées ensuite pour le produit de la société Gentiane. Ces logiciels sont soit intégrés au système informatique des laboratoires (SIL) soit indépendants, mais connectés à l’automate qui réalise les dosages ou au SIL. Ils permettent de réaliser des graphes plus ou moins élaborés (ordonnées cartésiennes ou semi-logarithmiques) ; des calculs sont effectués par défaut comme la pente, la DV, le TD, le nadir,
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique la courbe de tendance, mais sont aussi programmables par l’utilisateur. Ces logiciels sont pour la plupart mis à la disposition des utilisateurs des produits concernés (automates d’immunoanalyses ou SIL).
Les souhaits Les industriels ont souhaité, d’une part que des recommandations nationales ou internationales émergent de travaux d’experts et, d’autre part qu’un « cahier des charges » soit rédigé par des sociétés savantes, telles que le CNBH, à partir des attentes des biologistes et des cliniciens afin qu’une évaluation de leurs logiciels soit possible. Les biologistes pour 69 % d’entre eux demandent un logiciel « idéal » qui serait accessible aux biologistes, mais également aux médecins (prescription connectée, intranet). Il serait connecté au SIL et aux automates, rendrait automa-
Figure 5
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tiquement des résultats sous forme graphique avec plusieurs paramètres intégrés comme le calcul de la DV, du TD, du nadir. Les prescripteurs sont favorables à 57 % à une représentation graphique des résultats sans commentaire de la part du biologiste qui méconnaît le plus souvent le dossier patient. Leurs priorités sont avant tout la fiabilité et la rapidité d’obtention des résultats. Ils souhaitent une standardisation des méthodes de dosage permettant une comparaison intertechnique.
Cahier des charges Un cahier des charges CNBH a été rédigé par le groupe et figure en Annexe 4. Il a pour but de garantir les 14 items qui ont paru fondamentaux. Il tient compte de certains des souhaits émis, des problèmes soulevés comme celui de la sécurité informatique des données, de la mise
Cinétique d’un cancer du sein métastasé obtenue avec le logiciel CMT d’Ortho Clinical Diagnostics.
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M. Leban et al.
en place d’une formation des biologistes et des cliniciens à ces logiciels, du support d’utilisation et de sa validation ou agrément, voire du marquage CE.
taux [17], un seul dossier par logiciel a été présenté sur le poster.
Les logiciels
Le Logiciel CMTTM d’Ortho Clinical Diagnostics Le logiciel est un développement de macros Excel® liés à une base Access® . Il peut faire figurer tout ou partie des points mesurés, la DV ou le TD des points sélectionnés, le nadir et les résultats numériques en tableau. L’acquisition manuelle de fichiers au format .txt est possible. Le cas clinique donné en exemple (Fig. 5) pour ce logiciel est un cas de cancer du sein à un stade métastasé d’abord traité en 1991, mais qui présente une augmentation régulière du CA 15-3 en 2001 qui reste cependant inférieure à 30 kU/l, avec un TD de 20 mois. Une récidive locorégionale traitée par chirurgie et radiothérapie est mise en évidence. En dépit du traitement, le TD se raccourcit, le CA 15-3 franchit le seuil de 30 kU/l. Ce n’est qu’à cette période que l’échographie révèle des métastases. L’anticipation graphique est nette.
Les trois logiciels répondant en 2006 aux critères définis dans le cahier des charges ont alors été testés sur plusieurs sites ; il s’agit du logiciel CMTTM d’Ortho Clinical Diagnostics expérimenté aux CH de Meaux et Mulhouse, du logiciel Cinetic SystemTM de Gentiane proposé par les sociétés Abbott, Brahms, Diasorin, Roche et Tosoh et testé aux CLCC de Dijon, Rouen, Toulouse, aux CH de Lyon et Fontainebleau et enfin de FollowTM de la société Typolog distribué par DPC, maintenant Siemens Medical, sur les sites des CH de Belfort, Colmar, Troyes et Versailles. Ils ont été évalués à l’aide de 22 cas cliniques choisis par nos experts. Cette évaluation a été présentée sous forme de poster au XXVe Colloque national des biologistes des hôpi-
Figure 6
Cinétique d’un cancer du testicule métastasé obtenue avec le logiciel Cinetic System de Gentiane.
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique Le logiciel Cinetic SystemTM de Gentiane Le logiciel est développé sur C++ à l’aide de Borland (C++, Builder 6, base de données Interbase® ). Il permet de faire figurer tout ou partie des points mesurés, la DV ou le TD entre deux points, le nadir si celui-ci est détecté par le logiciel, les valeurs de référence ; une application complémentaire permet l’acquisition automatique des données. Le cas clinique présenté pour ce logiciel est un cas de cancer du testicule à un stade métastasé (Fig. 6). Le patient a d’abord subi une orchidectomie (A) en décembre 1997 suivie de quatre cures de chimiothérapie par du bléomycineétoposide-platine (BEP), puis en mars 1998 une résection chirurgicale d’un petit résidu tumoral (B) qui est suivie d’une rémission complète. La Fig. 6 montre les cinétiques de l’AFP (et de l’HCG) avant les cures de BEP. On remarque la croissance rapide du marqueur (TD 28 jours) entre A et C1, puis un effet pointe dû à C1-BEP suivie d’une diminution du marqueur (DV cinq jours) jusqu’à C3. Une sensibilité au BEP est révélée par la cinétique, mais la décroissance du marqueur se ralentit (DV augmente) entre C3 et C4 faisant soupc ¸onner une petite tumeur rési-
Figure 7
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duelle. Après B, le nadir est stable (non visible sur le graphe) permettant de conclure que la tumeur secrétante a disparu. Le logiciel FollowTM de Typolog DPC Siemens Medical Ce logiciel fonctionne grâce à la base de données Borland® 2.52. Il permet de faire figurer tous les points mesurés avec ou sans les DV ou les TD, et d’intégrer un seuil. Le compte rendu se fait sur deux pages avec les résultats numériques en tableau et la sauvegarde du rapport. L’acquisition des données se fait à partir de l’automate Immulite 2000/2500TM et peut être rendue automatique grâce à une application complémentaire. Le cas clinique présenté pour illustrer l’utilisation de ce logiciel (Fig. 7) est un cas de récidive d’un cancer de prostate chez un patient né en 1923, traité par radiothérapie exclusive de son cancer de stade TlcG5. La cinétique du PSA montre une décroissance jusqu’à un nadir de 0,4 g/l, puis une remontée régulière avec un TD de 50 mois. La courbe se casse ensuite avec un TD de 20 mois signant la récidive biologique.
Cinétique d’un cancer de la prostate obtenue avec le logiciel Follow de Typolog commercialisé par DPC-Siemens Medical.
126 Synthèse concernant les logiciels Les trois logiciels répondent parfaitement au cahier des charges, ils sont capables de faire figurer des évènements au cours du suivi, un commentaire personnalisé éventuel ; les échelles les mieux adaptées peuvent être choisies, enfin la cohérence des intervalles de temps est respectée. Néanmoins, deux logiciels, les logiciels CMTTM d’Ortho Clinical Diagnostics et FollowTM de Siemens Medical DPC-Typolog doivent évoluer de l’avis des utilisateurs, car ils ne sont pas connectables aux SIL. Le logiciel CMTTM propose cependant une bonne présentation des résultats et des possibilités nombreuses. Mais les modifications s’avèrent fastidieuses à effectuer. Le logiciel FollowTM est un outil satisfaisant, facile d’utilisation. Sa configuration imposée des menus, ses représentations graphiques compactes et rigides dans leurs exploitations sont des points défavorables. Le logiciel Cinetic SystemTM a recueilli un avis très favorable des utilisateurs. Il est facile à utiliser. La très bonne réactivité du service après-vente permet des évolutions rapides ; il peut être connecté au réseau MPL de Roche et ce de fac ¸on non exclusive.
M. Leban et al. Persuadé que la thérapeutique peut, dans des conditions précises, bénéficier de ces avancées, nous devons présenter d’autres preuves de l’efficacité des cinétiques. Notre prochain objectif sera de chercher à entrer dans des protocoles d’évaluations cliniques qui le démontreront.
Annexe 1. Questionnaire destiné aux biologistes Descriptif hôpital/ activité d’oncologie • La structure (s) de prise en charge des patients relevant de l’oncologie possède-t-elle une UF oncologie ? Des lits dédiés dans d’autres services ? Une UF radiothérapie ? Un HDJ d’oncologie ? De radiothérapie ? Des consultations ? Autre (fédération, pôle. . .) ? • Évaluation de l’activité d’oncologie (DIM — DP et DAS de C00 à C99) : file active, nbre de pat. ? Séjours ? De journées ? • Existe-t-il un réseau d’oncologie ville—hôpital ? Des conventions avec des établissements de soins prenant en charge des patients atteints de néoplasies ?
Conclusion et avenir
Descriptif activité laboratoire
Nous venons de présenter les trois logiciels qui répondent parfaitement au cahier des charges, mais dont la souplesse et l’ergonomie sont variables. En outre, il est indispensable de signaler les évolutions importantes et rapides du marché. La société DPC avec son logiciel FollowTM a connu, entre le moment où a été effectuée l’étude et sa publication, une intégration tout comme les sociétés Bayer et Dade-Behring, au sein de la société Siemens Medical. Nous espérons, qu’avec un tel groupe qui place en premiers objectifs la communication, l’image et l’informatiques, des avancées seront possibles, et notamment en terme de connexion aux SIL. Parallèlement à ces évolutions, la société Beckman-Coulter a développé un logiciel qui devrait répondre en tous points au cahier des charges défini et en annexe. Enfin, il faut signaler que Cinetic SystemTM de Gentiane est un logiciel ouvert qui pourra évoluer. Toutes les sociétés qui voudraient s’associer à ce projet le peuvent. Nous possédons maintenant les outils indispensables pour atteindre notre objectif. Pour que ces outils soient simples à utiliser, conviviaux, complètement automatisables, ils doivent être connectés aux SIL ou à un concentrateur comme c’est le cas dans notre groupe pour J.-M. Riedinger à Dijon, Ch. Braidy à Fontainebleau et H. Coquelin à Lyon. Alors et uniquement alors, nous pourrons démontrer et interpeller nos cliniciens sur la pertinence d’un tel mode de rendu. Depuis plus de 15 ans, des experts, Riedinger et al. [12—16], Basuyau et al. [2—5] et Eche et al. [6—10] font des publications dans ce sens. Fort de leurs expériences et avec eux, un groupe au sein du CNBH s’est constitué avec pour objectif d’étayer encore leurs démonstrations. Les preuves en sont un poster présenté par le groupe à Eurocancer 2007 [18], un atelier tenu par J.-M. Riedinger et B. Coudert au XXXVIe Colloque national de biologie des hôpitaux qui s’est tenu à Dijon en octobre 2007 [11] et un poster présenté par le groupe à ce même colloque [19].
• Nbre totale de B : . . . Biochimie : . . . Marq. Tum. : . . . • Évolution de l’activité depuis 2000 : en progression ? Stable ? En diminution. • Activité annuelle et lieu de réalisation (L = local, T = transmis). • Répartition en % de cette activité entre les services les plus prescripteurs et en fonction du mode de prise en charge : (données annuelles ou estimation mensuelle). ◦ Phase préanalytique : existe-t-il une prescription connectée ? La présence de renseignements cliniques et/ou thérapeutiques (systématique ? Occasionnelle ? Jamais) ? Un support électronique ? SIL (prescrip. conn.) ? Un dossier patient ? Un support papier ? Un bon labo ? Un autre document ? Nature des tubes et modalités d’aliquotage et de conservation avant dosage ? ◦ Phase analytique : quels analyseurs utilisez-vous ? Modalités de dosage : par patient (1) ou en série (2) et délai de réalisation (précisez) ? Le dosage est-il fait en simple (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais) ? En double (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais) ? Même série (avec dilution, sans) ? Dans une série différente (avec dilution, sans) ? Avec reprise en parallèle de l’antérieur (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais) ? ◦ Phase postanalytique : existe t-il une transmission électronique des résultats des marqueurs ? Par serveur ? Impr. délocalisée ? Intégration dans dossier électron. patient ? Le mode de réalisation du compte rendu édité dans le laboratoire est il simple (résultats chiffrés) ? Avec antériorités ? Période (années) ? Graphique (courbe intégrant les résultats antérieurs), (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais). Graphique fait par SIL ? Automate ? Autre ? Élaboré (courbe intégrant d’autres paramètres (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais) ? Critères de ciblage
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique des patients et des paramètres. Précisez la nature des données prises en compte, les calculs effectués, la nature des informations générées et le système réalisant le compte rendu (SIL, automate, logiciel spécialisé (nom, société, type connexion) : • quels sont vos souhaits en matière d’expression des résultats des marqueurs tumoraux ?
Annexe 2. Questionnaire destiné aux cliniciens • Quelle est votre spécialité ? Parmi les marqueurs sériques tumoraux, lesquels prescrivez-vous comme indicateur de la maladie cancéreuse et comment (seuil décisionnel, indicateur de taille tumorale, localisation, rôle dans votre décision thérapeutique) ? • Dans le cadre de la surveillance thérapeutique, quels marqueurs utilisez-vous ? Utilisez-vous les valeurs usuelles ou des paramètres cinétiques, lesquels ? • Dans la détection des récidives comment utilisez-vous ces marqueurs ? • Quelles sont vos attentes au niveau du laboratoire ? Par rapport à la qualité des résultats, par rapport au compte rendu (résultat graphique avec une interprétation ou un commentaire sur la cinétique) ? • Utilisez-vous un logiciel personnel ou d’autre origine pour le suivi des marqueurs ? Si oui, lequel et de quelle origine ? Quels paramètres prenez-vous en compte ? Analyse de la cinétique ? Temps de demi-vie ? Taux minimal ?
Annexe 3. Questionnaires destinés aux sociétés L’activité de votre société est principalement informatique ? Commercialisez-vous un logiciel de rendu des marqueurs tumoraux ? Si oui, veuillez répondre au premier questionnaire, si non, développer ou utiliser un tel logiciel est-il un de vos projets ? Si oui, veuillez répondre au deuxième questionnaire, si non, veuillez répondre au troisième questionnaire.
Premier questionnaire Qui ont été ou sont demandeurs ? Les biologistes ? Les cliniciens ? À votre initiative ? Autres ? Le logiciel est-t-il utilisé en pratique courante par des cliniciens ? Des biologistes ? Dans le cadre d’études ? Si oui, préciser. Description du logiciel : • Est-ce une fonctionnalité du SIL ? • Est-ce un logiciel indépendant et ouvert ? connectable au SIL ? Est-il personnalisable ? • Permet-il l’exploitation graphique ? Avec dans quel type de coordonnées ? Cartésiennes ? Logarithmiques ? Autres (préciser) ? • Permet-il les calculs ? Si oui, lesquels ? Les courbes de tendance ? Les calculs d’incertitude ? Quelles données sont prises en compte (préciser) ?
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• Les inclusions sont-elles possibles ? De données cliniques ? Thérapeutiques ? De commentaires ? • A-t-il la possibilité de constituer une base de données intégrée (patients) ? • A-t-il été validé pour un usage clinique ? Lequel et par qui ? • A t-il fait l’objet de publications ? Si oui, les références ? • Génère-t-il une interprétation ou un commentaire sur la cinétique Si oui, dépendant d’un réactif et/ou d’un automate ? Paramétrable ? L’impression du graphique de cinétique sur le CR ? • Autres possibilités. Le logiciel a-t-il été enregistré à l’Afssaps ? Obtenu un marquage CE ? Une évolutivité est-elle envisagée ? Si oui, comment ? Par qui ? Quels problèmes se posent ? Êtes-vous intéressés par l’élaboration d’un cahier des charges ? Êtes-vous intéressés de faire évaluer par le CNBH votre logiciel ? Quels autres aspects faudrait-il, selon vous, aborder ?
Deuxième questionnaire Qui sont demandeurs ? Les biologistes ? Les cliniciens ? À votre initiative ? Quels seront les utilisateurs potentiels ? Les biologistes ? Les cliniciens ? Les études pharmacologiques ? Ce projet est-il en cours d’élaboration ? En voie de finalisation ? Ce logiciel sera-t-il intégré comme fonctionnalité du SIL ? Indépendant et ouvert ? connectable au SIL ? Personnalisable ? Quel sera le mode d’exploitation ? Exploitation graphique ? Si oui, quelles coordonnées ? Quels calculs ? Courbes de tendance ? Calcul d’incertitude ? Données prises en compte (préciser) ? Inclusion possible de données cliniques ? De données thérapeutiques ? De commentaires ? Aura-t-il la possibilité de constituer une base de données intégrées (patients) ? Sera-t-il capable de générer ? Une interprétation ou un commentaire sur la cinétique dépendant d’un réactif et/ou d’un automate ? Paramétrable ? L’impression du graphique de cinétique sur le CR ? Prévoyez-vous de le faire valider ? si oui, par qui ? Sera-t-il évolutif ? Si oui, comment ? Par qui ? Club utilisateur ? Groupe d’experts ? Autre : Quels problèmes se posent ? Serez-vous intéressés par l’élaboration d’un cahier des charges ? Êtes-vous intéressés de faire évaluer par le CNBH votre logiciel ? Quels autres aspects faudrait-il, selon vous, aborder ?
Troisième questionnaire Avez-vous des demandes ? De qui émanent-elles ? Des biologistes ? Des cliniciens ? De l’industrie pharmaceutique ? La recherche clinique ? Autres ? Seriez-vous intéressés par un tel développement ? Si oui, qu’attendriez-vous d’un cahier des charges ? Si non, pour quelles raisons ?
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Annexe 4. Le cahier des charges du logiciel diffusé par le CNBH Le logiciel devra pouvoir produire une représentation graphique linéarisée point par point. On distinguera deux options à développer, le rendu en prospectif et les études rétrospectives.
I- Cas des rendus prospectifs 1- Le compte rendu doit comporter les éléments suivants : • identification complète du patient (nom, prénom, nom de jeune fille, DDN, sexe, numéro d’identification (IPP) ou numéro du laboratoire, service ou UF) ; • mentionner le ou les marqueurs concernés. 2- En ordonnée, la concentration exclusivement en échelle logarithmique du marqueur avec l’unité choisie. • Il est rappelé que les calculs de TD et T1/2 utilise le Ln et l’affichage le log décimal. La formule de calcul ( + pour le TD, − pour le T1/2 ) utilisée est : ± 0,693 × t/Ln(Cn /Cn+1 ). • Le choix de la borne inférieure doit pouvoir être imposé, par exemple, le seuil correspondant à la sensibilité fonctionnelle (0,1 dans le cas de l’exemple théorique) et une échelle flottante pour les valeurs maximales en fonction du maximum obtenu (jusqu’à 1010 , par exemple). • La cinétique considérée doit pouvoir inclure tous les temps concernés par les antériorités connues avec la même méthode de dosage. Les valeurs de références seront indiquées. • Le calcul doit pouvoir être supprimé à l’initiative du biologiste. 3- En abscisse, le temps en échelle variable (en jour, mois ou année) permettant de regrouper la totalité des points de fac ¸on automatique. Les dates indiquées sur l’axe doivent correspondre aux dates des prélèvements avec impérativement l’échelle du temps respectée. Une incrémentation constante par nombre de visite ou de prélèvement est prohibée. 4- Calculer pour chaque point le TD et le T1/2 en jour par rapport au résultat précédent selon la formule indiquée plus haut. • Rappel : le calcul doit pouvoir être supprimé à l’initiative du biologiste. 5- Indiquer sur le graphe les valeurs des résultats en tableau ou label et uniquement pour les deux derniers points le TD ou T1/2 en label. L’ensemble doit être lisible d’un simple coup d’œil. 6- Permettre un espace « commentaires libres » pour le cas ou le biologiste souhaite apporter des éléments supplémentaires (par exemple, les seuils thérapeutiques). Le graphique a pour vocation d’être par lui-même l’interprétation des résultats et ne nécessite pas de commentaires. 7- Indiquer la date de la validation biologique et le nom du signataire.
M. Leban et al. 8- Se limiter à un marqueur par graphe, mais pouvoir si nécessaire regrouper deux courbes sur un même graphe. 9- Être intégré à l’informatique de l’automate ou de son concentrateur (PGP, TAD, MPL). Afin de recevoir directement les données. La construction du graphe doit être automatique et simple d’utilisation sans nécessiter une construction manuelle. 10- Être idéalement connectable au SIL, à défaut de pouvoir être sauvegardé sur un support numérique à distance.
II- Cas des études rétrospectives En plus des dix premiers points, pouvoir effectuer les tâches suivantes. 11- Choisir sur la courbe des points, en supprimer, changer les dates, calculer sur des points choisis une régression et afficher son coefficient. 12- Pouvoir modéliser en mono et/ou biphasique avec identification des ruptures de pentes. 13- Après le retour des informations thérapeutiques et de celles du clinicien, pouvoir modifier les choix effectués précédemment et pouvoir introduire sur le graphe les événements thérapeutiques. 14- Indiquer le nadir.
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journal homepage: http://france.elsevier.com/direct/IMMBIO/
REVUES GÉNÉRALES ET ANALYSES PROSPECTIVES
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique. Étude CNBH 2004—2006, de la rédaction d’un cahier des charges aux essais des logiciels existants Kinetics of tumor markers: Good tools in the follow-up of cancers. A report of the CNBH tumor markers group M. Leban, F. Thuillier ∗, J.-P. Basuyau, C. Braidy, P. Billion, J.-L. Boehrer, P. Calestréme, H. Coquelin, M.-P. Coulhon, A. Daunizeau, N. Eche, Y. Fulla, A.-M. Hanser, B. Hym, M. Landreaud, M. Laplace, V. Macchi, O. Michotey, C. Poupon, N. Queyrel, J.-M. Riedinger, M.-M. Turret pour le Groupe MT (Marqueurs Tumoraux) du CNBH (Collège national de biochimie) Laboratoire de biochimie, centre hospitalier, 6—8, rue Saint-Fiacre, B.P. 218, 78104 Meaux, France Rec ¸u le 25 janvier 2008 ; accepté le 17 f´ evrier 2008 Disponible sur Internet le 24 avril 2008
MOTS CLÉS Marqueurs tumoraux ; Cinétiques ; Échelle semi-logarithmique ;
∗
Résumé Afin de promouvoir l’intérêt de la cinétique des marqueurs tumoraux dans le suivi des cancers pour évaluer l’efficacité thérapeutique des traitements et les récidives précoces, nous avons d’abord cherché à évaluer la place des marqueurs tumoraux en cancérologie grâce à des questionnaires destinés aux oncologues, aux biologistes des hôpitaux généraux. Puis, nous avons recensé les logiciels proposés sur le marché entre 2002 et 2004 et pouvant tracer ces cinétiques à partir des résultats de marqueurs tumoraux. Il nous a alors fallu rédiger le cahier des charges du logiciel que nous souhaitions et sur lequel nous nous sommes appuyés pour
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Thuillier).
0923-2532/$ – see front matter © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.immbio.2008.02.007
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Suivi des cancers ; Questionnaires
KEYWORDS Tumor markers; Kinetics; Semi-logarithm scale; Follow-up of cancers; Questionnaires
M. Leban et al. évaluer les logiciels présents sur le marché. Cela nous a permis de réaliser que de bons outils existent, mais qu’ils doivent être perfectionnés afin d’être utilisables facilement et largement par tous les intervenants en cancérologie car la cinétique des marqueurs tumoraux doit faire partie du dossier médical des patients atteints de cancer. © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Summary To promote the interest of the kinetics of tumor markers in the follow-up of cancers, we first evaluated the place of these markers in cancerology with a questionnaire dedicated to oncologists and biologists practising in general hospitals. Then, we listed and compared the software existing between 2002 and 2004 and able to plot kinetics from the raw values of tumor markers. In a second time, we established the necessary conditions for an ideal software. The conclusion of this evaluation was that good tools exist but they have to improve in order to be more practical and widely used by all the intervening experts in cancerology. The kinetic profile of tumor markers must now belong to the medical file of patients suffering from cancer. © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
Introduction De nombreux travaux, tant nationaux qu’internationaux, ont montré l’intérêt de la représentation graphique de la cinétique des marqueurs tumoraux pour mieux évaluer l’efficacité thérapeutique et permettre un diagnostic plus précoce des récidives [6,14]. Les consensus médicaux, qui sont anciens [1,9,10], ne reconnaissent pas cet usage des cinétiques. Un groupe de travail du CNBH, le Collège national de biochimie des hôpitaux, s’est constitué ; son objectif est de montrer comment les cliniciens, particulièrement les oncologues, et les biologistes appréhendent cette contradiction dans leur pratique quotidienne et de réfléchir aux évolutions possibles. Le groupe a, dans un premier temps, diligenté des enquêtes auprès des différentes catégories professionnelles concernées, fournisseurs potentiels de logiciel, biologistes et médecins prescripteurs. Les résultats de ces enquêtes ont permis d’établir un état des lieux de l’utilisation des marqueurs tumoraux en pratique quotidienne, d’établir un cahier des charges concernant un logiciel permettant le rendu en cinétique des résultats de marqueurs ont tumoraux et de recenser les logiciels commercialisés. Le groupe a dans un deuxième temps, testé ces logiciels en s’appuyant sur le cahier des charges établi.
quelles modalités ont été utilisés les résultats des marqueurs tumoraux prescrits. Ainsi, il a été demandé si l’analyse de la cinétique est effectuée par un logiciel personnel ou non, en utilisant ou non le temps de demi-vie (DV), de doublement (TD), le nadir, et ce, dans un but diagnostic, de surveillance thérapeutique, et/ou de détection précoce des récidives. En fin de questionnaire, une place a été laissée à l’expression de leurs attentes en matière de qualité des résultats de compte rendu. Le questionnaire envoyé aux industriels du diagnostic biologique ou de l’informatique des laboratoires d’analyses médicales (Annexe 3) a permis lui, de recenser les logiciels d’exploitation des cinétiques de marqueurs existant sur le marché en 2006, d’évaluer leurs performances et leurs possibilités en matière d’évolution et enfin de connaître les éventuels projets de développement dans ce sens. Dans un second temps, un cahier des charges d’un logiciel répondant à nos souhaits a été rédigé (Annexe 4) ; il a comporté 14 items. Il doit, en effet, permettre, outre l’identification du patient, le calcul du TD ou de la DV sur au moins les trois derniers temps et un tracé obligatoirement en coordonnées semi-logarithmiques du temps exprimé en jours ou mois par rapport aux concentrations du marqueur tumoral exprimées en échelle logarithmique. Les données doivent pouvoir être modifiables par l’utilisateur et, idéalement une connexion aux réseaux informatiques des laboratoires utilisateurs doit être possible.
Matériel et méthodes Trois questionnaires ont été élaborés, l’un destiné aux industriels, les deux autres aux professionnels de santé, biologistes et médecins prescripteurs. Ils sont fournis dans une rédaction condensée en fin d’article et en Annexes 1, 2 et 3. Brièvement, le questionnaire concernant les biologistes (Annexe 1) a porté sur la taille de la structure hospitalière, la place réservée à l’oncologie au niveau clinique et biologique et sur son évolution au cours des cinq dernières années. Des questions particulières ont concerné les modalités de prescription, de prélèvement et sur le type de rendu des résultats (compte rendu simple, graphique. . .). En fin de questionnaire, les souhaits des biologistes en matière d’expression des résultats ont été sollicités. Le questionnaire concernant les prescripteurs (Annexe 2) a recensé la spécialité d’exercice, à quelles fins et selon
Résultats Synthèse des réponses aux questionnaires Ont répondu 44 biologistes et 70 prescripteurs appartenant à 44 sites différents. Ces sites, répartis sur toute la France, sont de taille variable, 147 à 1700 lits (moyenne à 450) et la majorité d’entre eux (55 %) possède des unités spécialement dédiées à l’oncologie avec, pour 74 % d’entre elles, des lits d’hospitalisation de jour. Les prescripteurs sont pour moitié des oncologues appartenant à 11 spécialités médicales différentes. La majorité d’entre eux (60 %) considèrent les marqueurs tumoraux comme des outils de diagnostic (à titre d’exemple 74 % utilisent le PSA total comme un outil de dépistage du cancer de
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique
121
Figure 1 Pourcentages obtenus des trois modes d’utilisation par les cliniciens des marqueurs tumoraux.
la prostate). Le but pronostique est parfois recherché (taux de CA 15-3 corrélé au stade métastatique). Ils sont considérés comme essentiels dans la surveillance des malades et l’ACE est utilisé par 80 % des prescripteurs dans ce but. Ces données sont présentées à la Fig. 1. La place respective des principaux marqueurs tumoraux dosés, exprimée en pourcentage de l’activité totale, est indiquée à la Fig. 2. La comparaison entre 2002 et 2004, Fig. 3, montre une augmentation du nombre des demandes pour tous les marqueurs à l’exception de la NSE. Cette augmentation est variable d’un site à l’autre et pour l’ACE à titre d’exemple, Fig. 4, elle existe dans deux tiers des sites. L’augmentation moyenne est de 9 %, mais elle est de 10 % pour le CA 19-9 et de 17 % pour le PSA total ; ces deux marqueurs représentant environ la moitié des dosages prescrits. L’intérêt porté aux marqueurs bronchopulmonaires « récents » Cyfra 21-1 et NSE paraît sous-estimé car seuls sept sites sur 44 les dosaient en 2006. Les renseignements cliniques et/ou thérapeutiques sont fournis dans 62 % des cas et sont, le plus souvent, inscrits sur le bon de demande. Les prélèvements sur tubes secs sans gel séparateur sont majoritaires (70 % des sites), sans qu’il soit possible de faire la part entre tubes en verre ou tubes plastiques. Ils sont conservés sans décantation 24 à 48 heures à 4 ◦ C.
Figure 3
Figure 2 Répartition en pourcentage des prescriptions des principaux marqueurs tumoraux.
Les sites tendent à doser tous les marqueurs tumoraux selon le même principe à l’aide d’un seul automate (63 % des sites), 35 % des sites disposent de deux appareils et 2 % de trois. Le délai de rendu de ces dosages est inférieur à 24 heures en semaine pour 58 % des sites. Le Tableau 1 indique les types d’appareils équipant les 44 sites. Les demandes sont majoritairement traitées par patient (65 % des sites) et les dosages réalisés en simple (81 % des sites). Le passage en double ou la reprise de l’antériorité sont occasionnels (moins de 30 % des dossiers) et ne sont pratiqués (71 % de sites) qu’en cas de discordance avec le dernier résultat ou sur demande du prescripteur. Ces modalités sont rarement systématiques (cinq sites). La constitution d’une sérothèque est systématique pour 93 % des laboratoires avec conservation des sérums à − 20 ◦ C un an ou plus pour neuf sites (il faut rappeler que le GBEA recommande une conservation des sérums concernés par les dosages de marqueurs tumoraux PSA, ACE, CA 15-3, CA 19-9, CA 125 un an à − 18 ◦ C). La transmission électronique des résultats de marqueurs (79 % des sites) est faite majoritairement grâce à un simple
Variation en pourcentage de la prescription des principaux marqueurs tumoraux entre 2002 et 2004.
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M. Leban et al.
Figure 4
Variabilité en pourcentage de la prescription d’ACE entre 2002 et 2004.
serveur de résultats, plus rarement (11 % des sites) avec intégration dans le dossier électronique du patient et encore plus rarement (4 % des sites) dans le dossier patient après une prescription connectée. Tous les laboratoires, à l’exception de deux, éditent un compte rendu récapitulatif présentant soit une antériorité (62 %), soit deux et plus (38 %) portant sur un délai allant de un à dix ans. Seuls six sites rendent des résultats accompagnés de graphes et/ou de calculs cinétiques caractérisant l’évolution des concentrations de marqueurs. Tableau 1 Les 61 méthodologies utilisées par le groupe, chacun des 44 sites pouvant posséder plusieurs appareils. Societé
Analyseur/méthode
Abbott
Bayer — Siemens Medical
ArchitectTM AxymsTM Advia CentaurTM ACS 180TM
Nombre utilisé 3 10 2 3
Beckman Biomérieux Brahms
Access Vidas
TM
2
TM
Kryptor
8 TM TM
DPC — Siemens Medical
Immulite
Ortho Clinical Diagnostic
Vitros ECITM
Roche
Tosoh
6 8 3
Cobas CoreTM ElecsysTM ModularTM
1 8 3
AIATM RIA
3 1
Exploitation des résultats des dosages de marqueurs tumoraux Quatre biologistes seulement rendent un compte rendu sous forme graphique dont deux systématiquement ; un biologiste rend sur le même graphique la cinétique de plusieurs marqueurs. Deux biologistes rendent un compte rendu graphique grâce au logiciel FollowTM de la société DPC (actuellement Siemens Medical) ou grâce à un logiciel personnel. Parmi les prescripteurs, trois disent utiliser un logiciel personnel (ExcelTM ou via Internet), 46 % raisonnent sur des paramètres cinétiques, 20 % utilisent la DV et 39 % le nadir.
Recensement des logiciels existants Parmi les seize industriels ayant répondus à notre questionnaire, dix sont fournisseurs d’automates et des réactifs correspondants, six sont des sociétés d’informatique ; parmi les six industriels n’ayant pas de logiciel ou de projet de logiciel, deux ont répondu être intéressés par notre démarche contre quatre qui ne l’étaient pas. Le résultat de cette enquête nous a permis de recenser en 2004, six logiciels développés respectivement par les sociétés DPC, Ortho Clinical Diagnostics, Médasys, Biosystem, Sysmex et Gentiane et quatre projets de logiciel (sociétés Beckman-Coulter, Brahms, Roche et Tosoh), les trois dernières sociétés citées ayant optées ensuite pour le produit de la société Gentiane. Ces logiciels sont soit intégrés au système informatique des laboratoires (SIL) soit indépendants, mais connectés à l’automate qui réalise les dosages ou au SIL. Ils permettent de réaliser des graphes plus ou moins élaborés (ordonnées cartésiennes ou semi-logarithmiques) ; des calculs sont effectués par défaut comme la pente, la DV, le TD, le nadir,
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique la courbe de tendance, mais sont aussi programmables par l’utilisateur. Ces logiciels sont pour la plupart mis à la disposition des utilisateurs des produits concernés (automates d’immunoanalyses ou SIL).
Les souhaits Les industriels ont souhaité, d’une part que des recommandations nationales ou internationales émergent de travaux d’experts et, d’autre part qu’un « cahier des charges » soit rédigé par des sociétés savantes, telles que le CNBH, à partir des attentes des biologistes et des cliniciens afin qu’une évaluation de leurs logiciels soit possible. Les biologistes pour 69 % d’entre eux demandent un logiciel « idéal » qui serait accessible aux biologistes, mais également aux médecins (prescription connectée, intranet). Il serait connecté au SIL et aux automates, rendrait automa-
Figure 5
123
tiquement des résultats sous forme graphique avec plusieurs paramètres intégrés comme le calcul de la DV, du TD, du nadir. Les prescripteurs sont favorables à 57 % à une représentation graphique des résultats sans commentaire de la part du biologiste qui méconnaît le plus souvent le dossier patient. Leurs priorités sont avant tout la fiabilité et la rapidité d’obtention des résultats. Ils souhaitent une standardisation des méthodes de dosage permettant une comparaison intertechnique.
Cahier des charges Un cahier des charges CNBH a été rédigé par le groupe et figure en Annexe 4. Il a pour but de garantir les 14 items qui ont paru fondamentaux. Il tient compte de certains des souhaits émis, des problèmes soulevés comme celui de la sécurité informatique des données, de la mise
Cinétique d’un cancer du sein métastasé obtenue avec le logiciel CMT d’Ortho Clinical Diagnostics.
124
M. Leban et al.
en place d’une formation des biologistes et des cliniciens à ces logiciels, du support d’utilisation et de sa validation ou agrément, voire du marquage CE.
taux [17], un seul dossier par logiciel a été présenté sur le poster.
Les logiciels
Le Logiciel CMTTM d’Ortho Clinical Diagnostics Le logiciel est un développement de macros Excel® liés à une base Access® . Il peut faire figurer tout ou partie des points mesurés, la DV ou le TD des points sélectionnés, le nadir et les résultats numériques en tableau. L’acquisition manuelle de fichiers au format .txt est possible. Le cas clinique donné en exemple (Fig. 5) pour ce logiciel est un cas de cancer du sein à un stade métastasé d’abord traité en 1991, mais qui présente une augmentation régulière du CA 15-3 en 2001 qui reste cependant inférieure à 30 kU/l, avec un TD de 20 mois. Une récidive locorégionale traitée par chirurgie et radiothérapie est mise en évidence. En dépit du traitement, le TD se raccourcit, le CA 15-3 franchit le seuil de 30 kU/l. Ce n’est qu’à cette période que l’échographie révèle des métastases. L’anticipation graphique est nette.
Les trois logiciels répondant en 2006 aux critères définis dans le cahier des charges ont alors été testés sur plusieurs sites ; il s’agit du logiciel CMTTM d’Ortho Clinical Diagnostics expérimenté aux CH de Meaux et Mulhouse, du logiciel Cinetic SystemTM de Gentiane proposé par les sociétés Abbott, Brahms, Diasorin, Roche et Tosoh et testé aux CLCC de Dijon, Rouen, Toulouse, aux CH de Lyon et Fontainebleau et enfin de FollowTM de la société Typolog distribué par DPC, maintenant Siemens Medical, sur les sites des CH de Belfort, Colmar, Troyes et Versailles. Ils ont été évalués à l’aide de 22 cas cliniques choisis par nos experts. Cette évaluation a été présentée sous forme de poster au XXVe Colloque national des biologistes des hôpi-
Figure 6
Cinétique d’un cancer du testicule métastasé obtenue avec le logiciel Cinetic System de Gentiane.
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique Le logiciel Cinetic SystemTM de Gentiane Le logiciel est développé sur C++ à l’aide de Borland (C++, Builder 6, base de données Interbase® ). Il permet de faire figurer tout ou partie des points mesurés, la DV ou le TD entre deux points, le nadir si celui-ci est détecté par le logiciel, les valeurs de référence ; une application complémentaire permet l’acquisition automatique des données. Le cas clinique présenté pour ce logiciel est un cas de cancer du testicule à un stade métastasé (Fig. 6). Le patient a d’abord subi une orchidectomie (A) en décembre 1997 suivie de quatre cures de chimiothérapie par du bléomycineétoposide-platine (BEP), puis en mars 1998 une résection chirurgicale d’un petit résidu tumoral (B) qui est suivie d’une rémission complète. La Fig. 6 montre les cinétiques de l’AFP (et de l’HCG) avant les cures de BEP. On remarque la croissance rapide du marqueur (TD 28 jours) entre A et C1, puis un effet pointe dû à C1-BEP suivie d’une diminution du marqueur (DV cinq jours) jusqu’à C3. Une sensibilité au BEP est révélée par la cinétique, mais la décroissance du marqueur se ralentit (DV augmente) entre C3 et C4 faisant soupc ¸onner une petite tumeur rési-
Figure 7
125
duelle. Après B, le nadir est stable (non visible sur le graphe) permettant de conclure que la tumeur secrétante a disparu. Le logiciel FollowTM de Typolog DPC Siemens Medical Ce logiciel fonctionne grâce à la base de données Borland® 2.52. Il permet de faire figurer tous les points mesurés avec ou sans les DV ou les TD, et d’intégrer un seuil. Le compte rendu se fait sur deux pages avec les résultats numériques en tableau et la sauvegarde du rapport. L’acquisition des données se fait à partir de l’automate Immulite 2000/2500TM et peut être rendue automatique grâce à une application complémentaire. Le cas clinique présenté pour illustrer l’utilisation de ce logiciel (Fig. 7) est un cas de récidive d’un cancer de prostate chez un patient né en 1923, traité par radiothérapie exclusive de son cancer de stade TlcG5. La cinétique du PSA montre une décroissance jusqu’à un nadir de 0,4 g/l, puis une remontée régulière avec un TD de 50 mois. La courbe se casse ensuite avec un TD de 20 mois signant la récidive biologique.
Cinétique d’un cancer de la prostate obtenue avec le logiciel Follow de Typolog commercialisé par DPC-Siemens Medical.
126 Synthèse concernant les logiciels Les trois logiciels répondent parfaitement au cahier des charges, ils sont capables de faire figurer des évènements au cours du suivi, un commentaire personnalisé éventuel ; les échelles les mieux adaptées peuvent être choisies, enfin la cohérence des intervalles de temps est respectée. Néanmoins, deux logiciels, les logiciels CMTTM d’Ortho Clinical Diagnostics et FollowTM de Siemens Medical DPC-Typolog doivent évoluer de l’avis des utilisateurs, car ils ne sont pas connectables aux SIL. Le logiciel CMTTM propose cependant une bonne présentation des résultats et des possibilités nombreuses. Mais les modifications s’avèrent fastidieuses à effectuer. Le logiciel FollowTM est un outil satisfaisant, facile d’utilisation. Sa configuration imposée des menus, ses représentations graphiques compactes et rigides dans leurs exploitations sont des points défavorables. Le logiciel Cinetic SystemTM a recueilli un avis très favorable des utilisateurs. Il est facile à utiliser. La très bonne réactivité du service après-vente permet des évolutions rapides ; il peut être connecté au réseau MPL de Roche et ce de fac ¸on non exclusive.
M. Leban et al. Persuadé que la thérapeutique peut, dans des conditions précises, bénéficier de ces avancées, nous devons présenter d’autres preuves de l’efficacité des cinétiques. Notre prochain objectif sera de chercher à entrer dans des protocoles d’évaluations cliniques qui le démontreront.
Annexe 1. Questionnaire destiné aux biologistes Descriptif hôpital/ activité d’oncologie • La structure (s) de prise en charge des patients relevant de l’oncologie possède-t-elle une UF oncologie ? Des lits dédiés dans d’autres services ? Une UF radiothérapie ? Un HDJ d’oncologie ? De radiothérapie ? Des consultations ? Autre (fédération, pôle. . .) ? • Évaluation de l’activité d’oncologie (DIM — DP et DAS de C00 à C99) : file active, nbre de pat. ? Séjours ? De journées ? • Existe-t-il un réseau d’oncologie ville—hôpital ? Des conventions avec des établissements de soins prenant en charge des patients atteints de néoplasies ?
Conclusion et avenir
Descriptif activité laboratoire
Nous venons de présenter les trois logiciels qui répondent parfaitement au cahier des charges, mais dont la souplesse et l’ergonomie sont variables. En outre, il est indispensable de signaler les évolutions importantes et rapides du marché. La société DPC avec son logiciel FollowTM a connu, entre le moment où a été effectuée l’étude et sa publication, une intégration tout comme les sociétés Bayer et Dade-Behring, au sein de la société Siemens Medical. Nous espérons, qu’avec un tel groupe qui place en premiers objectifs la communication, l’image et l’informatiques, des avancées seront possibles, et notamment en terme de connexion aux SIL. Parallèlement à ces évolutions, la société Beckman-Coulter a développé un logiciel qui devrait répondre en tous points au cahier des charges défini et en annexe. Enfin, il faut signaler que Cinetic SystemTM de Gentiane est un logiciel ouvert qui pourra évoluer. Toutes les sociétés qui voudraient s’associer à ce projet le peuvent. Nous possédons maintenant les outils indispensables pour atteindre notre objectif. Pour que ces outils soient simples à utiliser, conviviaux, complètement automatisables, ils doivent être connectés aux SIL ou à un concentrateur comme c’est le cas dans notre groupe pour J.-M. Riedinger à Dijon, Ch. Braidy à Fontainebleau et H. Coquelin à Lyon. Alors et uniquement alors, nous pourrons démontrer et interpeller nos cliniciens sur la pertinence d’un tel mode de rendu. Depuis plus de 15 ans, des experts, Riedinger et al. [12—16], Basuyau et al. [2—5] et Eche et al. [6—10] font des publications dans ce sens. Fort de leurs expériences et avec eux, un groupe au sein du CNBH s’est constitué avec pour objectif d’étayer encore leurs démonstrations. Les preuves en sont un poster présenté par le groupe à Eurocancer 2007 [18], un atelier tenu par J.-M. Riedinger et B. Coudert au XXXVIe Colloque national de biologie des hôpitaux qui s’est tenu à Dijon en octobre 2007 [11] et un poster présenté par le groupe à ce même colloque [19].
• Nbre totale de B : . . . Biochimie : . . . Marq. Tum. : . . . • Évolution de l’activité depuis 2000 : en progression ? Stable ? En diminution. • Activité annuelle et lieu de réalisation (L = local, T = transmis). • Répartition en % de cette activité entre les services les plus prescripteurs et en fonction du mode de prise en charge : (données annuelles ou estimation mensuelle). ◦ Phase préanalytique : existe-t-il une prescription connectée ? La présence de renseignements cliniques et/ou thérapeutiques (systématique ? Occasionnelle ? Jamais) ? Un support électronique ? SIL (prescrip. conn.) ? Un dossier patient ? Un support papier ? Un bon labo ? Un autre document ? Nature des tubes et modalités d’aliquotage et de conservation avant dosage ? ◦ Phase analytique : quels analyseurs utilisez-vous ? Modalités de dosage : par patient (1) ou en série (2) et délai de réalisation (précisez) ? Le dosage est-il fait en simple (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais) ? En double (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais) ? Même série (avec dilution, sans) ? Dans une série différente (avec dilution, sans) ? Avec reprise en parallèle de l’antérieur (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais) ? ◦ Phase postanalytique : existe t-il une transmission électronique des résultats des marqueurs ? Par serveur ? Impr. délocalisée ? Intégration dans dossier électron. patient ? Le mode de réalisation du compte rendu édité dans le laboratoire est il simple (résultats chiffrés) ? Avec antériorités ? Période (années) ? Graphique (courbe intégrant les résultats antérieurs), (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais). Graphique fait par SIL ? Automate ? Autre ? Élaboré (courbe intégrant d’autres paramètres (systématique, moyenne, occasionnelle, jamais) ? Critères de ciblage
L’avenir des marqueurs tumoraux : l’exploitation de leur cinétique des patients et des paramètres. Précisez la nature des données prises en compte, les calculs effectués, la nature des informations générées et le système réalisant le compte rendu (SIL, automate, logiciel spécialisé (nom, société, type connexion) : • quels sont vos souhaits en matière d’expression des résultats des marqueurs tumoraux ?
Annexe 2. Questionnaire destiné aux cliniciens • Quelle est votre spécialité ? Parmi les marqueurs sériques tumoraux, lesquels prescrivez-vous comme indicateur de la maladie cancéreuse et comment (seuil décisionnel, indicateur de taille tumorale, localisation, rôle dans votre décision thérapeutique) ? • Dans le cadre de la surveillance thérapeutique, quels marqueurs utilisez-vous ? Utilisez-vous les valeurs usuelles ou des paramètres cinétiques, lesquels ? • Dans la détection des récidives comment utilisez-vous ces marqueurs ? • Quelles sont vos attentes au niveau du laboratoire ? Par rapport à la qualité des résultats, par rapport au compte rendu (résultat graphique avec une interprétation ou un commentaire sur la cinétique) ? • Utilisez-vous un logiciel personnel ou d’autre origine pour le suivi des marqueurs ? Si oui, lequel et de quelle origine ? Quels paramètres prenez-vous en compte ? Analyse de la cinétique ? Temps de demi-vie ? Taux minimal ?
Annexe 3. Questionnaires destinés aux sociétés L’activité de votre société est principalement informatique ? Commercialisez-vous un logiciel de rendu des marqueurs tumoraux ? Si oui, veuillez répondre au premier questionnaire, si non, développer ou utiliser un tel logiciel est-il un de vos projets ? Si oui, veuillez répondre au deuxième questionnaire, si non, veuillez répondre au troisième questionnaire.
Premier questionnaire Qui ont été ou sont demandeurs ? Les biologistes ? Les cliniciens ? À votre initiative ? Autres ? Le logiciel est-t-il utilisé en pratique courante par des cliniciens ? Des biologistes ? Dans le cadre d’études ? Si oui, préciser. Description du logiciel : • Est-ce une fonctionnalité du SIL ? • Est-ce un logiciel indépendant et ouvert ? connectable au SIL ? Est-il personnalisable ? • Permet-il l’exploitation graphique ? Avec dans quel type de coordonnées ? Cartésiennes ? Logarithmiques ? Autres (préciser) ? • Permet-il les calculs ? Si oui, lesquels ? Les courbes de tendance ? Les calculs d’incertitude ? Quelles données sont prises en compte (préciser) ?
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• Les inclusions sont-elles possibles ? De données cliniques ? Thérapeutiques ? De commentaires ? • A-t-il la possibilité de constituer une base de données intégrée (patients) ? • A-t-il été validé pour un usage clinique ? Lequel et par qui ? • A t-il fait l’objet de publications ? Si oui, les références ? • Génère-t-il une interprétation ou un commentaire sur la cinétique Si oui, dépendant d’un réactif et/ou d’un automate ? Paramétrable ? L’impression du graphique de cinétique sur le CR ? • Autres possibilités. Le logiciel a-t-il été enregistré à l’Afssaps ? Obtenu un marquage CE ? Une évolutivité est-elle envisagée ? Si oui, comment ? Par qui ? Quels problèmes se posent ? Êtes-vous intéressés par l’élaboration d’un cahier des charges ? Êtes-vous intéressés de faire évaluer par le CNBH votre logiciel ? Quels autres aspects faudrait-il, selon vous, aborder ?
Deuxième questionnaire Qui sont demandeurs ? Les biologistes ? Les cliniciens ? À votre initiative ? Quels seront les utilisateurs potentiels ? Les biologistes ? Les cliniciens ? Les études pharmacologiques ? Ce projet est-il en cours d’élaboration ? En voie de finalisation ? Ce logiciel sera-t-il intégré comme fonctionnalité du SIL ? Indépendant et ouvert ? connectable au SIL ? Personnalisable ? Quel sera le mode d’exploitation ? Exploitation graphique ? Si oui, quelles coordonnées ? Quels calculs ? Courbes de tendance ? Calcul d’incertitude ? Données prises en compte (préciser) ? Inclusion possible de données cliniques ? De données thérapeutiques ? De commentaires ? Aura-t-il la possibilité de constituer une base de données intégrées (patients) ? Sera-t-il capable de générer ? Une interprétation ou un commentaire sur la cinétique dépendant d’un réactif et/ou d’un automate ? Paramétrable ? L’impression du graphique de cinétique sur le CR ? Prévoyez-vous de le faire valider ? si oui, par qui ? Sera-t-il évolutif ? Si oui, comment ? Par qui ? Club utilisateur ? Groupe d’experts ? Autre : Quels problèmes se posent ? Serez-vous intéressés par l’élaboration d’un cahier des charges ? Êtes-vous intéressés de faire évaluer par le CNBH votre logiciel ? Quels autres aspects faudrait-il, selon vous, aborder ?
Troisième questionnaire Avez-vous des demandes ? De qui émanent-elles ? Des biologistes ? Des cliniciens ? De l’industrie pharmaceutique ? La recherche clinique ? Autres ? Seriez-vous intéressés par un tel développement ? Si oui, qu’attendriez-vous d’un cahier des charges ? Si non, pour quelles raisons ?
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Annexe 4. Le cahier des charges du logiciel diffusé par le CNBH Le logiciel devra pouvoir produire une représentation graphique linéarisée point par point. On distinguera deux options à développer, le rendu en prospectif et les études rétrospectives.
I- Cas des rendus prospectifs 1- Le compte rendu doit comporter les éléments suivants : • identification complète du patient (nom, prénom, nom de jeune fille, DDN, sexe, numéro d’identification (IPP) ou numéro du laboratoire, service ou UF) ; • mentionner le ou les marqueurs concernés. 2- En ordonnée, la concentration exclusivement en échelle logarithmique du marqueur avec l’unité choisie. • Il est rappelé que les calculs de TD et T1/2 utilise le Ln et l’affichage le log décimal. La formule de calcul ( + pour le TD, − pour le T1/2 ) utilisée est : ± 0,693 × t/Ln(Cn /Cn+1 ). • Le choix de la borne inférieure doit pouvoir être imposé, par exemple, le seuil correspondant à la sensibilité fonctionnelle (0,1 dans le cas de l’exemple théorique) et une échelle flottante pour les valeurs maximales en fonction du maximum obtenu (jusqu’à 1010 , par exemple). • La cinétique considérée doit pouvoir inclure tous les temps concernés par les antériorités connues avec la même méthode de dosage. Les valeurs de références seront indiquées. • Le calcul doit pouvoir être supprimé à l’initiative du biologiste. 3- En abscisse, le temps en échelle variable (en jour, mois ou année) permettant de regrouper la totalité des points de fac ¸on automatique. Les dates indiquées sur l’axe doivent correspondre aux dates des prélèvements avec impérativement l’échelle du temps respectée. Une incrémentation constante par nombre de visite ou de prélèvement est prohibée. 4- Calculer pour chaque point le TD et le T1/2 en jour par rapport au résultat précédent selon la formule indiquée plus haut. • Rappel : le calcul doit pouvoir être supprimé à l’initiative du biologiste. 5- Indiquer sur le graphe les valeurs des résultats en tableau ou label et uniquement pour les deux derniers points le TD ou T1/2 en label. L’ensemble doit être lisible d’un simple coup d’œil. 6- Permettre un espace « commentaires libres » pour le cas ou le biologiste souhaite apporter des éléments supplémentaires (par exemple, les seuils thérapeutiques). Le graphique a pour vocation d’être par lui-même l’interprétation des résultats et ne nécessite pas de commentaires. 7- Indiquer la date de la validation biologique et le nom du signataire.
M. Leban et al. 8- Se limiter à un marqueur par graphe, mais pouvoir si nécessaire regrouper deux courbes sur un même graphe. 9- Être intégré à l’informatique de l’automate ou de son concentrateur (PGP, TAD, MPL). Afin de recevoir directement les données. La construction du graphe doit être automatique et simple d’utilisation sans nécessiter une construction manuelle. 10- Être idéalement connectable au SIL, à défaut de pouvoir être sauvegardé sur un support numérique à distance.
II- Cas des études rétrospectives En plus des dix premiers points, pouvoir effectuer les tâches suivantes. 11- Choisir sur la courbe des points, en supprimer, changer les dates, calculer sur des points choisis une régression et afficher son coefficient. 12- Pouvoir modéliser en mono et/ou biphasique avec identification des ruptures de pentes. 13- Après le retour des informations thérapeutiques et de celles du clinicien, pouvoir modifier les choix effectués précédemment et pouvoir introduire sur le graphe les événements thérapeutiques. 14- Indiquer le nadir.
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