- Email: [email protected]
Le diabète fulminant, un effet secondaire grave des anticorps anti-PD1 : à propos de quatre cas survenus en cours de traitement pour mélanome
434
Cas clinique
Le diabète fulminant, un effet secondaire grave des anticorps anti-PD1 : à propos de quatre cas survenus en cours de traitement pour mélanome Fulminant diabetes, a serious side effect of anti-PD1 antibody. About four cases occurring during treatment for melanoma
Y. Préau1, R. Valéro1,2,3,4, S. Béliard1,2,3,4 1
APHM, Service de nutrition, maladies métaboliques et endocrinologie, CHU de La Conception, Marseille. 2 Aix-Marseille Université, faculté de médecine, Marseille. 3 INSERM UMR 1062, Marseille. 4 INRA UMR 1260, Marseille.
Résumé Le diabète fulminant (DF) est un sous-type de diabète de type 1 (DT1), découvert au Japon au début des années 2000, se déclarant par une acidocétose sévère d’évolution fatale en l’absence de traitement, en lien avec une destruction rapide et irréversible des contingents ß-cellulaires du pancréas. En plus de l’installation rapide du tableau clinique d’acidocétose, ce type de diabète s’illustre par la négativité des anticorps caractéristiques du DT1, un peptide-C effondré, et une HbA1c peu ou non élevée. Initialement, le principal diagnostic différentiel était la pancréatite aiguë auto-immune, caractérisée par une infiltration lympho-plasmocytaire diffuse de la glande pancréatique et des cas de diabète secondaire résolutifs sous corticoïdes. L’émergence de cas de DF chez des patients sous immunothérapie anti-PD1 (pour Programmed cell Death-1) et anti-CTLA4 (pour Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein-4) semble donner aux protéines médiatrices PD-1 et CTLA-4 de l’immunité cellulaire, un rôle central. Cependant, sur les différents cas rapportés, malgré une présentation clinique similaire aux patients japonais, certains possédaient des anticorps positifs (anti-GAD, anti-IA2), donc des DT1 auto-immuns. Chez les patients présentant un tableau de DT1 autoimmun, on ne retrouve pas de HLA de prédisposition (HLA-DR3, -DR4). La prévalence de cet effet secondaire est, d’après une revue de la littérature, assez faible (1-3 %), mais doit être connu de tous les praticiens devant l’augmentation des autorisations de prescription de ces molécules d’immunothérapie. Les enjeux à venir seront de clarifier les mécanismes précis en cause dans le développement de ces diabètes cétosiques, et d’évaluer l’équilibre glycémique au fil du temps et le risque de complications liées au diabète ; ceci pour optimiser la prise en charge et identifier des sujets à risque. Mots-clés : Diabète de type 1 fulminant – cétose – anticorps anti-PD-1 – effets secondaires – toxicité – pembrolizumab – nivolumab – évènements adverse immuno-dépendants.
Summary Correspondance Sophie Béliard Service de nutrition, maladies métaboliques et endocrinologie CHU de La Conception 147, bv Baille 13005 Marseille [email protected] © 2016 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
Fulminant diabetes (FD) is a subtype of type 1 diabetes (T1D), previously reported in Japan in the early 2000s, revealed by a severe ketoacidosis with fatal outcome if untreated, due to a rapid and irreversible destruction of islet ß-cell pancreas. This type of diabetes is characterized by negative specific T1D antibody, negative C- peptide, and mildly elevated HbA1c. The emergence of cases of FD in patients on anti-PD1 (programmed cell death-1) immunotherapy and anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein-4) appears to mediate the PD-1 and CTLA-4 protein cellular immunity central role. However, among the reported cases, despite similar clinical presentation to Japanese patients, some had positive antibody (anti-GAD, anti-IA2), as autoimmune
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2016 - Vol. 10 - N°5
Le diabète fulminant, un effet secondaire grave des anticorps anti-PD1 : à propos de quatre cas survenus en cours de traitement pour mélanome
T1D. In patients with a presentation of T1D and positive antibodies, HLA predisposition groups are not found (HLA-DR3, -DR4). The prevalence of these forms of diabetes, based on a review of the literature, is quite low (1-3%), but must be known by practitioners because of the increase of prescription of these immunotherapeutic molecules. Clarifying the mechanisms of these diabetes, and identify people at highest risk, represent two issues of the future. Key-words: Fulminant type 1 diabetes – ketosis – anti-PD-1 antibodies – sideeffects – toxicity – pembrolizumab – nivolumab – immune-related adverse event.
Introduction r Le diabète de type 1 (DT1) représente 5 à 10 % des diabètes, et résulte d’une destruction des cellules `-pancréatiques conduisant habituellement à un déficit insulinique absolu. Dans le cadre du DT1, on distingue deux sous-types : – la forme auto-immune, incluant le DT1 du sujet jeune et le LADA (pour Latent Autoimmune Diabetes in Adults) ; – la forme idiopathique, incluant le diabète africain, et un nouveau sous-type : le diabète fulminant (DF). Le DT1 idiopathique se distingue du DT1 auto-immun, notamment par la négativité des marqueurs d’auto-immunité : anticorps anti-glutamate acide décarboxylase (GAD), anti-tyrosine phosphatase (IA2), anti-insuline, et antiICA (pour islet cell antibody). r Le DF a été décrit pour la première fois en 2000, dans le cadre d’une étude sur des découvertes de DT1 au Japon, dont les résultats montraient que 15 à 20 % étaient des DF avec un mode de découverte correspondant à une décompensation acidocétosique brutale secondaire à un déficit insulinosecrétoire majeur, une durée courte des symptômes d’hyperglycémie (en moyenne 4 jours), expliquant que l’HbA1c soit subnormale (en moyenne : 6,4 %), et des auto-anticorps négatifs [1]. Le sex-ratio est de 1, et l’âge moyen de découverte est de 39,1 ans. Les cas en rapport avec une grossesse surviennent principalement durant le 3e trimestre et le post-partum [2, 3]. Le décès est la conséquence naturelle en l’absence de prise en charge rapide par insulinothérapie intensive. L’élévation transitoire des enzymes pancréatiques exocrines peut faire suspecter un tableau de pancréatite aiguë.
r La destruction brutale et rapide des cellules `-pancréatiques dans le DF pourrait s’expliquer par une infection pancréatique virale responsable d’une réaction immunitaire antivirale locale accélérée, sur un terrain de prédisposition génétique (haplotypes HLA prédisposant) [2, 3]. L’hypothèse virale comme déclencheur du DF a été soutenue par la présence fréquente de symptômes pseudo-grippaux ou gastro-intestinaux précédant l’apparition de la maladie [4]. Les virus en cause sur les cas rapportés seraient les entérovirus (coxsackie, echovirus), virus de l’herpès humain de type 6 (HHV-6), virus des oreillons, virus influenza B, cytomégalovirus (CMV), virus d’Epstein-Barr (EBV), virus de l’hépatite A (VHA) [2, 3]. Cependant, sur les trois cas caucasiens récemment décrits, un seul a présenté un syndrome pseudogrippal, et aucun n’avait de HLA de prédisposition [5]. L’absence d’haplotypes HLA à risque commun entre les populations de sujets présentant un DF selon les pays, suggère le rôle d’un autre facteur génétique [5]. Il a été montré une réduction de l’expression de la protéine CTLA-4 dans les lymphocytes T CD4+ de sujets présentant un DF par rapport à des sujets présentant un DT1 auto-immun, un diabète de type 2 (DT2), ou des sujets contrôles [3]. Sur le plan histopathologique, on note, sur les biopsies pancréatiques de patients japonais, la disparition quasi totale du contingent de cellules ß, contrairement au DT1 auto-immun où persiste plus volontiers un pool ß-cellulaire, tout du moins au début de la maladie. Les cellules _-pancréatiques sont également détruites et réduites dans le DF, ce qui n’est pas le cas dans le DT1 auto-immun
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2016 - Vol. 10 - N°5
[6]. L’étude immuno-histologique montre l’absence d’insulite au niveau des coupes pancréatiques de patients présentant un DF, contrairement aux patients avec DT1 auto-immun, mais la présence d’une infiltration lymphocytaire T prédominante du pancréas exocrine [1]. r La Société japonaise de diabétologie (Japanese Diabetes Society) a proposé l’association des trois critères suivants pour faire le diagnostic de DF [2] : a) apparition brutale d’une cétose ou acidocétose diabétique (environ 7 jours après le début des symptômes d’hyperglycémie) ; b) un niveau de glucose plasmatique élevé ≥ 16 mmol/L associé à une HbA1c < 8,5 % à la 1re visite ; c) une sécrétion de peptide-C effondrée (excrétion de peptide-C urinaire < 10 μg/24 h, ou peptide-C sanguin < 0,3 ng/ml à jeun et < 0,5 ng/ml en phase post-prandiale ou après injection intraveineuse de glucagon). S’y ajoutent les critères facultatifs suivants : des anticorps anti-GAD, anti-IA2, et anti-insuline négatifs ; une élévation des enzymes pancréatiques (amylase, lipase, ou élastase-1) ; durée de la maladie avant le début de l’insulinothérapie de 1 à 2 semaines ; des symptômes grippaux ou gastro-intestinaux ; et une survenue au cours de la grossesse ou dans le post-partum. r À la lumière de ces DF « asiatiques », des publications très récentes ont rapporté des cas similaires de DF, mais aussi des cas de DT1 auto-immuns chez des patients traités par immunothérapie utilisant des anticorps (AC) anti-PD1 (pour Programmed cell death-1) [7-9]. – En 2015, les indications des AC anti-PD1, sous forme d’autorisation temporaire d’utilisation (nivolumab, pembrolizumab), sont les suivantes : a) mélanome de stade avancé ; b) cancer bronchique non à petites cellules ; c) cancer du rein. – PD1 est un co-récepteur membranaire des lymphocytes T et B régulant négativement la réponse à l’antigène. L’inhibition de PD1 augmente la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+, et donc la réponse anti-tumorale. Cependant, le blocage de PD1 entraine une perte
435
436
Cas clinique
de la tolérance périphérique, et les pathologies auto-immunes sont un effet secondaire fréquent des anticorps antiPD1 : hypophysite, thyroïdite, colite, hépatite, pneumopathie inflammatoire, uvéite, arthrite, myosite, pancréatite, réactions cutanées sévères, syndrome myasthénique, névrite optique, rhabdomyolyse, anémie hémolytique. – La physiopathologie exacte du DF sous AC anti-PD1 reste encore mal connue, mais il a été montré que le blocage de PD1 accélère l’apparition d’un diabète auto-immun chez la souris NOD (pour Nonobese diabetic) [10, 11] et, chez l’homme, l’expression de PD1 dans les lymphocytes T CD4+ est abaissé chez les sujets présentant un DT1 auto-immun par rapport aux sujets présentant un DF, un DT2, ou des sujets contrôles [12]. r Nous allons illustrer le sujet par la description des quatre patients pris en charge dans le service pour un DF sous traitement par AC anti-PD1.
Description de nos quatre patients Le tableau I regroupe les principales caractéristiques des quatre observations. t0CTFSWBUJPO Elle concerne une patiente de 44 ans, caucasienne, sans antécédent de diabète, admise au service d’urgence pour des vomissements, un état confusionnel, un syndrome polyuro-polydipsique, associés à une perte de poids de 6 kg en 15 jours. Les tests biologiques montraient un tableau d’acidocétose diabétique (glycémie : 9,20 g/L ; cétonurie à 3 croix ; pH : 7,25 ; réserve alcaline : 3 mEq/L), avec insuffisance rénale aiguë (clairance de la créatinine : 39 ml/ min/1,73 m2) et une lipase à 2,5 fois la normale. Un scanner abdominal, réalisé dans les premières heures après l’admission, ne mettait pas en évidence de signe de pancréatite aiguë. L’insulinothérapie introduite par voie intraveineuse a permis un contrôle glycémique rapide. Les dosages biologiques réalisés en post-urgence montraient : une HbA1c à 6,85 %, un test au glucagon révélant une réserve insulinique effondrée (peptideC indosable), des anticorps anti-GAD
5BCMFBV * 1SJODJQBMFT DBSBDUÏSJTUJRVFT EFT QBUJFOUT QSJT FO DIBSHF EBOT MF TFSWJDF EFOEPDSJOPMPHJFEJBCÏUPMPHJFEV$)6-B$PODFQUJPO 1S7BMÏSP
"1). .BSTFJMMF
Mode d’apparition )C"1c "OUJDPSQTBOUJ("% BOUJ*" Terrain auto-immun *NNVOPUIÏSBQJF administrées *.$ -JQBTFTÏSJRVF 1FQUJEF$CBTBM
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Acidocétose 6,85 %
Acidocétose 9,5 %
Cétose 8,05 %
Cétose 7,08 %
négatifs
négatifs
négatifs
négatifs
aucun
aucun
Thyroïdite de Thyroïdite de Hashimoto Hashimoto 4 cures 13 cures ipilimumab ipilimumab + 3 cures versus pembrolizumab pembrolizumab normal surpoids 2,5 N N indosable 0,25 ng/ml
4 cures + 11 cures Nivolumab normal N 0,54 ng/ml
17 cures Ipilimumab versus pembrolizumab normal 1,5 N 0,45 ng/ml
HbA1c : hémoglobine glyquée ; anti-GAD : anti-glutamate acide décarboxylase ; anti-IA2 : anti-tyrosine phosphatase ; IMC : indice de masse corporelle.
et anti-IA2 négatifs. Le génotypage HLA ne retrouvait pas les haplotypes classiquement à risque du DF. Tous ces paramètres ont conduit au diagnostic inhabituel de DT1 fulminant. D’autre part, on retrouvait un antécédent auto-immun ancien de maladie de Hashimoto bien substituée par L-thyroxine. Au moment du diagnostic de DF, la patiente était en cours de traitement par AC anti-PD1 (3e cure de pembrolizumab), et avait bénéficié par le passé d’une ligne de traitement par AC anti-CTLA4 (4 cures), dans le cadre d’un mélanome métastatique diagnostiqué en 2005 [7].
t0CTFSWBUJPO Elle concerne une patiente de 47 ans adressée par le service de dermatologie pour une hyperglycémie à 3 g/L avec cétonémie à 4,9 mmol/L, nécessitant une mise immédiate sous insulinothérapie par voie intraveineuse. La patiente présentait un syndrome cardinal depuis 1 mois, avec une perte de poids de 10 kg. La découverte de ce diabète s’est faite au décours de la 13e cure d’immunothérapie alternant ipilimumab (AC anti-CTLA4) et nivolumab (AC anti-PD1) dans le cadre d’un mélanome métastatique. On ne retrouvait pas d’antécédent
Les points essentiels r Le diabète fulminant est une nouvelle entité de diabète de type 1 (DT1), découvert au début des années 2000, qui se distingue du DT1 auto-immun par certains aspects. r Les points de discordance concernent des acidocétoses brutales à HbA1c sub-normale, avec un risque de coma majeur en l’absence de traitement immédiat, une négativité des anticorps, et des perturbations biologiques du bilan exocrine pancréatique. r Les premières publications sur le sujet évoquent une origine virale (notamment, entérovirus et virus de l’herpès) sur un terrain de prédisposition HLA. r Les critères permettant de poser le diagnostic reposent essentiellement sur l’installation brutale d’une acidocétose, une hyperglycémie majeure, une HbA1c sub-normale (< 8,5 %), ainsi qu’un peptide-C effondré peu ou non stimulable. r Les anticorps anti-CTLA4 (ipilimumab) et anti-PD1 (pembrolizumab, nivolumab) ont considérablement amélioré le pronostic de patients atteints de tumeurs au stade métastatique, mais sont pourvoyeurs de nombreux effets secondaires auto-immuns, dont endocrines (thyroïdites, hypophysite, maladie d’Addison). r Une analogie sémiologique existe entre ces cas de diabète fulminant japonais et des patients traités par immmunothérapie anti-CTLA4 et anti-PD1. r Les praticiens doivent connaitre le risque de diabètes fulminants chez les patients traités par ces nouvelles molécules anti-cancéreuses.
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2016 - Vol. 10 - N°5
Le diabète fulminant, un effet secondaire grave des anticorps anti-PD1 : à propos de quatre cas survenus en cours de traitement pour mélanome
familial de diabète ; on notait un surpoids avec un indice de masse corporel (IMC) à 29 kg/m 2, et un antécédent autoimmun ancien de maladie d’Hashimoto depuis 2003. L’HbA1c était à 9,5 %, la lipase était normale, le peptide-C effondré (0,25 ng/ml) et non stimulable par un test au glucagon, et les anticorps antiGAD et anti-IA2 négatifs. t0CTFSWBUJPO Il s’agit d’un patient de 48 ans, adressé pour un syndrome cardinal évoluant depuis 15 jours, avec un amaigrissement de 6 kg. La glycémie à l’entrée était à 7 g/L, avec cétose sans acidose métabolique. Le patient était suivi en dermatologie depuis 1988 pour un mélanome récidivant, métastatique en 2014, et traité par ipilimumab (4 cures), puis nivolumab (11e cure). Il n’avait pas d’antécédent auto-immun, son IMC était normal ; on ne retrouvait pas d’antécédent de diabète dans la famille. L’HbA1c était à 8,05 % au moment du diagnostic, la lipase dans les normes, et les anticorps anti-GAD et anti-IA2 négatifs. Le test au glucagon montrait un peptide-C basal à 0,54 ng/ml, peu stimulable. t0CTFSWBUJPO Mr R., âgé de 23 ans, a été admis aux urgences pour un syndrome cardinal évoluant depuis 15 jours en rapport avec une décompensation cétosique de diabète inaugural. Ce patient venait de terminer sa 17e cure d’immunothérapie associant ipilimumab et pembrolizumab pour un mélanome métastatique du cuir chevelu. Les anticorps anti-GAD et anti-IA2 étaient négatifs, l’IMC normal ; l’HbA1c était à 7,1 % ; la lipase était à 1,5 xN. L’imagerie abdominale ne révélait pas de cause en rapport avec ce diabète. Le test au glucagon montrait une peptide-C bas (0,45 ng/ml), non stimulable. L’haplotype HLA-DR-DQ du patient était de type DRB1*1316DQB1*0305. L’évolution a été favorable sous traitement insulinique intensif.
Commentaires En plus de nos quatre cas de diabète inaugural sous AC anti-PD1 que nous venons de décrire, et dont les critères diagnostiques collaient parfaitement ou étaient très proches de la définition du
Conclusion Au regard de ces données récentes, il apparait important de sensibiliser les praticiens sur le risque d’apparition d’une décompensation diabétique cétosique brutale et sévère chez les patients traités par les molécules anti-PD1. Cet effet secondaire pourrait être potentialisé par l’utilisation d’autres traitements, tels les AC anti-CTLA4. Le cadre nosologique varie entre un DT1 auto-immun et un DF « asiatique ». Les mécanismes physiopathologiques doivent être mieux compris. Une information du patient vis-àvis du risque de développement brutal d’un diabète cétosique et des symptômes de décompensation diabétique, ainsi qu’un suivi glycémique renforcé sont indispensables, d’autant plus qu’un retard de prise en charge peut être fatal. La caractérisation de critères prédictifs de développement d’un diabète sous ce traitement serait très utile.
DF « asiatique », d’autres cas de diabète sous AC anti-PD1 ont été décrits dans la littérature récente. – Une publication rapporte le cas d’une patiente atteinte d’un mélanome métastatique, traité par ipilimumab, puis pembrolizumab. Après la 3e cure de pembrolizumab, la patiente a présenté une acidocétose diabétique. Le bilan étiologique montrait la présence d’anticorps anti-GAD fortement positifs et un génotypage HLA à risque de DT1 auto-immun. Un antécédent de DT2 était retrouvé dans la famille [9]. – Une série de cinq autres cas de diabète ont été décrits sous AC anti-PD1. Il s’agissait de patients traités pour différents types de cancers, et trois d’entre eux avaient reçu d’autres traitements dont un, un traitement par AC antiCTLA4. Les tableaux cliniques sévères (trois acidocétoses, une cétose) correspondaient, pour deux des patients à un DF « asiatique » et, pour les trois autres, à un DT1 auto-immun avec la présence d’auto-anticorps. Deux patients présentaient également une thyroïdite auto-immune, et un présentait un DT2. La prévalence du diabète pour la totalité de la population traitée par AC anti-PD1 de cette étude était de moins de 3 % [8]. – Un article récent d’une équipe allemande traite des différents effets secondaires des nouvelles immunothérapies anti-PD1, et notamment des effets secondaires endocriniens. Dans leur série de patients, le diabète cétosique sous traitement par AC anti-PD1 avait une prévalence de 0,8 % [13]. %ÏDMBSBUJPOEJOUÏSÐU Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec ce manuscrit.
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2016 - Vol. 10 - N°5
Références [1] Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, Matsuzawa Y. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. Osaka IDDM Study Group. N Engl J Med 2000;342:301-7. [2] Hanafusa T, Imagawa A. Fulminant type 1 diabetes: a novel clinical entity requiring special attention by all medical practitioners. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:36-45; quiz 2p following 69. [3] Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes--an important subtype in East Asia. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:959-64. [4] Imagawa A, Hanafusa T, Uchigata Y, et al. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan. Diabetes Care 2003;26:2345-52. [5] Moreau C, Drui D, Arnault-Ouary G, et al. Fulminant type 1 diabetes in Caucasians: A report of three cases. Diabetes Metab 2008;34:529-32. [6] Sayama K, Imagawa A, Okita K, et al, Pancreatic beta and alpha cells are both decreased in patients with fulminant type 1 diabetes; a morphometrical assessment. Diabetologia 2005;48:1560-4. [7] Gaudy C, Clévy C, Monestier S, et al. Anti-PD1 pembrolizumab can induce exceptional fulminant type 1 diabetes. Diabetes Care 2015;38:e182-3. [8] Hughes J, Vudattu N, Sznol M, et al. Precipitation of autoimmune diabetes with anti-PD-1 immunotherapy. Diabetes Care 2015;38:e55-7. [9] Martin-Liberal J, Furness AJ, Joshi K, et al. Anti-programmed cell death-1 therapy and insulin-dependent diabetes: a case-report. Cancer Immunol Immunother 2015;64:765-7. [10] Kochupurakkal NM, Kruger AJ, Tripathi S, et al. Blockade of the programmed death-1 (PD-1) pathway undermines potent genetic protection from type 1 diabetes. PLoS One 2014;9:e89561. [11] Ansari MJ, Salama AD, Chitnis T, et al. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice. J Exp Med 2003;198:63-9. [12] Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, et al. Low programmed cell death-1 (PD-1) expression in peripheral CD4+ T cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. Clin Exp Immunol 2015;180:452-7. [13] Hofmann L, Forschner A, Loquai C, et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer 2016;60:190-209.
437
Cas clinique
Le diabète fulminant, un effet secondaire grave des anticorps anti-PD1 : à propos de quatre cas survenus en cours de traitement pour mélanome Fulminant diabetes, a serious side effect of anti-PD1 antibody. About four cases occurring during treatment for melanoma
Y. Préau1, R. Valéro1,2,3,4, S. Béliard1,2,3,4 1
APHM, Service de nutrition, maladies métaboliques et endocrinologie, CHU de La Conception, Marseille. 2 Aix-Marseille Université, faculté de médecine, Marseille. 3 INSERM UMR 1062, Marseille. 4 INRA UMR 1260, Marseille.
Résumé Le diabète fulminant (DF) est un sous-type de diabète de type 1 (DT1), découvert au Japon au début des années 2000, se déclarant par une acidocétose sévère d’évolution fatale en l’absence de traitement, en lien avec une destruction rapide et irréversible des contingents ß-cellulaires du pancréas. En plus de l’installation rapide du tableau clinique d’acidocétose, ce type de diabète s’illustre par la négativité des anticorps caractéristiques du DT1, un peptide-C effondré, et une HbA1c peu ou non élevée. Initialement, le principal diagnostic différentiel était la pancréatite aiguë auto-immune, caractérisée par une infiltration lympho-plasmocytaire diffuse de la glande pancréatique et des cas de diabète secondaire résolutifs sous corticoïdes. L’émergence de cas de DF chez des patients sous immunothérapie anti-PD1 (pour Programmed cell Death-1) et anti-CTLA4 (pour Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein-4) semble donner aux protéines médiatrices PD-1 et CTLA-4 de l’immunité cellulaire, un rôle central. Cependant, sur les différents cas rapportés, malgré une présentation clinique similaire aux patients japonais, certains possédaient des anticorps positifs (anti-GAD, anti-IA2), donc des DT1 auto-immuns. Chez les patients présentant un tableau de DT1 autoimmun, on ne retrouve pas de HLA de prédisposition (HLA-DR3, -DR4). La prévalence de cet effet secondaire est, d’après une revue de la littérature, assez faible (1-3 %), mais doit être connu de tous les praticiens devant l’augmentation des autorisations de prescription de ces molécules d’immunothérapie. Les enjeux à venir seront de clarifier les mécanismes précis en cause dans le développement de ces diabètes cétosiques, et d’évaluer l’équilibre glycémique au fil du temps et le risque de complications liées au diabète ; ceci pour optimiser la prise en charge et identifier des sujets à risque. Mots-clés : Diabète de type 1 fulminant – cétose – anticorps anti-PD-1 – effets secondaires – toxicité – pembrolizumab – nivolumab – évènements adverse immuno-dépendants.
Summary Correspondance Sophie Béliard Service de nutrition, maladies métaboliques et endocrinologie CHU de La Conception 147, bv Baille 13005 Marseille [email protected] © 2016 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
Fulminant diabetes (FD) is a subtype of type 1 diabetes (T1D), previously reported in Japan in the early 2000s, revealed by a severe ketoacidosis with fatal outcome if untreated, due to a rapid and irreversible destruction of islet ß-cell pancreas. This type of diabetes is characterized by negative specific T1D antibody, negative C- peptide, and mildly elevated HbA1c. The emergence of cases of FD in patients on anti-PD1 (programmed cell death-1) immunotherapy and anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein-4) appears to mediate the PD-1 and CTLA-4 protein cellular immunity central role. However, among the reported cases, despite similar clinical presentation to Japanese patients, some had positive antibody (anti-GAD, anti-IA2), as autoimmune
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2016 - Vol. 10 - N°5
Le diabète fulminant, un effet secondaire grave des anticorps anti-PD1 : à propos de quatre cas survenus en cours de traitement pour mélanome
T1D. In patients with a presentation of T1D and positive antibodies, HLA predisposition groups are not found (HLA-DR3, -DR4). The prevalence of these forms of diabetes, based on a review of the literature, is quite low (1-3%), but must be known by practitioners because of the increase of prescription of these immunotherapeutic molecules. Clarifying the mechanisms of these diabetes, and identify people at highest risk, represent two issues of the future. Key-words: Fulminant type 1 diabetes – ketosis – anti-PD-1 antibodies – sideeffects – toxicity – pembrolizumab – nivolumab – immune-related adverse event.
Introduction r Le diabète de type 1 (DT1) représente 5 à 10 % des diabètes, et résulte d’une destruction des cellules `-pancréatiques conduisant habituellement à un déficit insulinique absolu. Dans le cadre du DT1, on distingue deux sous-types : – la forme auto-immune, incluant le DT1 du sujet jeune et le LADA (pour Latent Autoimmune Diabetes in Adults) ; – la forme idiopathique, incluant le diabète africain, et un nouveau sous-type : le diabète fulminant (DF). Le DT1 idiopathique se distingue du DT1 auto-immun, notamment par la négativité des marqueurs d’auto-immunité : anticorps anti-glutamate acide décarboxylase (GAD), anti-tyrosine phosphatase (IA2), anti-insuline, et antiICA (pour islet cell antibody). r Le DF a été décrit pour la première fois en 2000, dans le cadre d’une étude sur des découvertes de DT1 au Japon, dont les résultats montraient que 15 à 20 % étaient des DF avec un mode de découverte correspondant à une décompensation acidocétosique brutale secondaire à un déficit insulinosecrétoire majeur, une durée courte des symptômes d’hyperglycémie (en moyenne 4 jours), expliquant que l’HbA1c soit subnormale (en moyenne : 6,4 %), et des auto-anticorps négatifs [1]. Le sex-ratio est de 1, et l’âge moyen de découverte est de 39,1 ans. Les cas en rapport avec une grossesse surviennent principalement durant le 3e trimestre et le post-partum [2, 3]. Le décès est la conséquence naturelle en l’absence de prise en charge rapide par insulinothérapie intensive. L’élévation transitoire des enzymes pancréatiques exocrines peut faire suspecter un tableau de pancréatite aiguë.
r La destruction brutale et rapide des cellules `-pancréatiques dans le DF pourrait s’expliquer par une infection pancréatique virale responsable d’une réaction immunitaire antivirale locale accélérée, sur un terrain de prédisposition génétique (haplotypes HLA prédisposant) [2, 3]. L’hypothèse virale comme déclencheur du DF a été soutenue par la présence fréquente de symptômes pseudo-grippaux ou gastro-intestinaux précédant l’apparition de la maladie [4]. Les virus en cause sur les cas rapportés seraient les entérovirus (coxsackie, echovirus), virus de l’herpès humain de type 6 (HHV-6), virus des oreillons, virus influenza B, cytomégalovirus (CMV), virus d’Epstein-Barr (EBV), virus de l’hépatite A (VHA) [2, 3]. Cependant, sur les trois cas caucasiens récemment décrits, un seul a présenté un syndrome pseudogrippal, et aucun n’avait de HLA de prédisposition [5]. L’absence d’haplotypes HLA à risque commun entre les populations de sujets présentant un DF selon les pays, suggère le rôle d’un autre facteur génétique [5]. Il a été montré une réduction de l’expression de la protéine CTLA-4 dans les lymphocytes T CD4+ de sujets présentant un DF par rapport à des sujets présentant un DT1 auto-immun, un diabète de type 2 (DT2), ou des sujets contrôles [3]. Sur le plan histopathologique, on note, sur les biopsies pancréatiques de patients japonais, la disparition quasi totale du contingent de cellules ß, contrairement au DT1 auto-immun où persiste plus volontiers un pool ß-cellulaire, tout du moins au début de la maladie. Les cellules _-pancréatiques sont également détruites et réduites dans le DF, ce qui n’est pas le cas dans le DT1 auto-immun
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2016 - Vol. 10 - N°5
[6]. L’étude immuno-histologique montre l’absence d’insulite au niveau des coupes pancréatiques de patients présentant un DF, contrairement aux patients avec DT1 auto-immun, mais la présence d’une infiltration lymphocytaire T prédominante du pancréas exocrine [1]. r La Société japonaise de diabétologie (Japanese Diabetes Society) a proposé l’association des trois critères suivants pour faire le diagnostic de DF [2] : a) apparition brutale d’une cétose ou acidocétose diabétique (environ 7 jours après le début des symptômes d’hyperglycémie) ; b) un niveau de glucose plasmatique élevé ≥ 16 mmol/L associé à une HbA1c < 8,5 % à la 1re visite ; c) une sécrétion de peptide-C effondrée (excrétion de peptide-C urinaire < 10 μg/24 h, ou peptide-C sanguin < 0,3 ng/ml à jeun et < 0,5 ng/ml en phase post-prandiale ou après injection intraveineuse de glucagon). S’y ajoutent les critères facultatifs suivants : des anticorps anti-GAD, anti-IA2, et anti-insuline négatifs ; une élévation des enzymes pancréatiques (amylase, lipase, ou élastase-1) ; durée de la maladie avant le début de l’insulinothérapie de 1 à 2 semaines ; des symptômes grippaux ou gastro-intestinaux ; et une survenue au cours de la grossesse ou dans le post-partum. r À la lumière de ces DF « asiatiques », des publications très récentes ont rapporté des cas similaires de DF, mais aussi des cas de DT1 auto-immuns chez des patients traités par immunothérapie utilisant des anticorps (AC) anti-PD1 (pour Programmed cell death-1) [7-9]. – En 2015, les indications des AC anti-PD1, sous forme d’autorisation temporaire d’utilisation (nivolumab, pembrolizumab), sont les suivantes : a) mélanome de stade avancé ; b) cancer bronchique non à petites cellules ; c) cancer du rein. – PD1 est un co-récepteur membranaire des lymphocytes T et B régulant négativement la réponse à l’antigène. L’inhibition de PD1 augmente la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+, et donc la réponse anti-tumorale. Cependant, le blocage de PD1 entraine une perte
435
436
Cas clinique
de la tolérance périphérique, et les pathologies auto-immunes sont un effet secondaire fréquent des anticorps antiPD1 : hypophysite, thyroïdite, colite, hépatite, pneumopathie inflammatoire, uvéite, arthrite, myosite, pancréatite, réactions cutanées sévères, syndrome myasthénique, névrite optique, rhabdomyolyse, anémie hémolytique. – La physiopathologie exacte du DF sous AC anti-PD1 reste encore mal connue, mais il a été montré que le blocage de PD1 accélère l’apparition d’un diabète auto-immun chez la souris NOD (pour Nonobese diabetic) [10, 11] et, chez l’homme, l’expression de PD1 dans les lymphocytes T CD4+ est abaissé chez les sujets présentant un DT1 auto-immun par rapport aux sujets présentant un DF, un DT2, ou des sujets contrôles [12]. r Nous allons illustrer le sujet par la description des quatre patients pris en charge dans le service pour un DF sous traitement par AC anti-PD1.
Description de nos quatre patients Le tableau I regroupe les principales caractéristiques des quatre observations. t0CTFSWBUJPO Elle concerne une patiente de 44 ans, caucasienne, sans antécédent de diabète, admise au service d’urgence pour des vomissements, un état confusionnel, un syndrome polyuro-polydipsique, associés à une perte de poids de 6 kg en 15 jours. Les tests biologiques montraient un tableau d’acidocétose diabétique (glycémie : 9,20 g/L ; cétonurie à 3 croix ; pH : 7,25 ; réserve alcaline : 3 mEq/L), avec insuffisance rénale aiguë (clairance de la créatinine : 39 ml/ min/1,73 m2) et une lipase à 2,5 fois la normale. Un scanner abdominal, réalisé dans les premières heures après l’admission, ne mettait pas en évidence de signe de pancréatite aiguë. L’insulinothérapie introduite par voie intraveineuse a permis un contrôle glycémique rapide. Les dosages biologiques réalisés en post-urgence montraient : une HbA1c à 6,85 %, un test au glucagon révélant une réserve insulinique effondrée (peptideC indosable), des anticorps anti-GAD
5BCMFBV * 1SJODJQBMFT DBSBDUÏSJTUJRVFT EFT QBUJFOUT QSJT FO DIBSHF EBOT MF TFSWJDF EFOEPDSJOPMPHJFEJBCÏUPMPHJFEV$)6-B$PODFQUJPO 1S7BMÏSP
"1). .BSTFJMMF
Mode d’apparition )C"1c "OUJDPSQTBOUJ("% BOUJ*" Terrain auto-immun *NNVOPUIÏSBQJF administrées *.$ -JQBTFTÏSJRVF 1FQUJEF$CBTBM
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Acidocétose 6,85 %
Acidocétose 9,5 %
Cétose 8,05 %
Cétose 7,08 %
négatifs
négatifs
négatifs
négatifs
aucun
aucun
Thyroïdite de Thyroïdite de Hashimoto Hashimoto 4 cures 13 cures ipilimumab ipilimumab + 3 cures versus pembrolizumab pembrolizumab normal surpoids 2,5 N N indosable 0,25 ng/ml
4 cures + 11 cures Nivolumab normal N 0,54 ng/ml
17 cures Ipilimumab versus pembrolizumab normal 1,5 N 0,45 ng/ml
HbA1c : hémoglobine glyquée ; anti-GAD : anti-glutamate acide décarboxylase ; anti-IA2 : anti-tyrosine phosphatase ; IMC : indice de masse corporelle.
et anti-IA2 négatifs. Le génotypage HLA ne retrouvait pas les haplotypes classiquement à risque du DF. Tous ces paramètres ont conduit au diagnostic inhabituel de DT1 fulminant. D’autre part, on retrouvait un antécédent auto-immun ancien de maladie de Hashimoto bien substituée par L-thyroxine. Au moment du diagnostic de DF, la patiente était en cours de traitement par AC anti-PD1 (3e cure de pembrolizumab), et avait bénéficié par le passé d’une ligne de traitement par AC anti-CTLA4 (4 cures), dans le cadre d’un mélanome métastatique diagnostiqué en 2005 [7].
t0CTFSWBUJPO Elle concerne une patiente de 47 ans adressée par le service de dermatologie pour une hyperglycémie à 3 g/L avec cétonémie à 4,9 mmol/L, nécessitant une mise immédiate sous insulinothérapie par voie intraveineuse. La patiente présentait un syndrome cardinal depuis 1 mois, avec une perte de poids de 10 kg. La découverte de ce diabète s’est faite au décours de la 13e cure d’immunothérapie alternant ipilimumab (AC anti-CTLA4) et nivolumab (AC anti-PD1) dans le cadre d’un mélanome métastatique. On ne retrouvait pas d’antécédent
Les points essentiels r Le diabète fulminant est une nouvelle entité de diabète de type 1 (DT1), découvert au début des années 2000, qui se distingue du DT1 auto-immun par certains aspects. r Les points de discordance concernent des acidocétoses brutales à HbA1c sub-normale, avec un risque de coma majeur en l’absence de traitement immédiat, une négativité des anticorps, et des perturbations biologiques du bilan exocrine pancréatique. r Les premières publications sur le sujet évoquent une origine virale (notamment, entérovirus et virus de l’herpès) sur un terrain de prédisposition HLA. r Les critères permettant de poser le diagnostic reposent essentiellement sur l’installation brutale d’une acidocétose, une hyperglycémie majeure, une HbA1c sub-normale (< 8,5 %), ainsi qu’un peptide-C effondré peu ou non stimulable. r Les anticorps anti-CTLA4 (ipilimumab) et anti-PD1 (pembrolizumab, nivolumab) ont considérablement amélioré le pronostic de patients atteints de tumeurs au stade métastatique, mais sont pourvoyeurs de nombreux effets secondaires auto-immuns, dont endocrines (thyroïdites, hypophysite, maladie d’Addison). r Une analogie sémiologique existe entre ces cas de diabète fulminant japonais et des patients traités par immmunothérapie anti-CTLA4 et anti-PD1. r Les praticiens doivent connaitre le risque de diabètes fulminants chez les patients traités par ces nouvelles molécules anti-cancéreuses.
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2016 - Vol. 10 - N°5
Le diabète fulminant, un effet secondaire grave des anticorps anti-PD1 : à propos de quatre cas survenus en cours de traitement pour mélanome
familial de diabète ; on notait un surpoids avec un indice de masse corporel (IMC) à 29 kg/m 2, et un antécédent autoimmun ancien de maladie d’Hashimoto depuis 2003. L’HbA1c était à 9,5 %, la lipase était normale, le peptide-C effondré (0,25 ng/ml) et non stimulable par un test au glucagon, et les anticorps antiGAD et anti-IA2 négatifs. t0CTFSWBUJPO Il s’agit d’un patient de 48 ans, adressé pour un syndrome cardinal évoluant depuis 15 jours, avec un amaigrissement de 6 kg. La glycémie à l’entrée était à 7 g/L, avec cétose sans acidose métabolique. Le patient était suivi en dermatologie depuis 1988 pour un mélanome récidivant, métastatique en 2014, et traité par ipilimumab (4 cures), puis nivolumab (11e cure). Il n’avait pas d’antécédent auto-immun, son IMC était normal ; on ne retrouvait pas d’antécédent de diabète dans la famille. L’HbA1c était à 8,05 % au moment du diagnostic, la lipase dans les normes, et les anticorps anti-GAD et anti-IA2 négatifs. Le test au glucagon montrait un peptide-C basal à 0,54 ng/ml, peu stimulable. t0CTFSWBUJPO Mr R., âgé de 23 ans, a été admis aux urgences pour un syndrome cardinal évoluant depuis 15 jours en rapport avec une décompensation cétosique de diabète inaugural. Ce patient venait de terminer sa 17e cure d’immunothérapie associant ipilimumab et pembrolizumab pour un mélanome métastatique du cuir chevelu. Les anticorps anti-GAD et anti-IA2 étaient négatifs, l’IMC normal ; l’HbA1c était à 7,1 % ; la lipase était à 1,5 xN. L’imagerie abdominale ne révélait pas de cause en rapport avec ce diabète. Le test au glucagon montrait une peptide-C bas (0,45 ng/ml), non stimulable. L’haplotype HLA-DR-DQ du patient était de type DRB1*1316DQB1*0305. L’évolution a été favorable sous traitement insulinique intensif.
Commentaires En plus de nos quatre cas de diabète inaugural sous AC anti-PD1 que nous venons de décrire, et dont les critères diagnostiques collaient parfaitement ou étaient très proches de la définition du
Conclusion Au regard de ces données récentes, il apparait important de sensibiliser les praticiens sur le risque d’apparition d’une décompensation diabétique cétosique brutale et sévère chez les patients traités par les molécules anti-PD1. Cet effet secondaire pourrait être potentialisé par l’utilisation d’autres traitements, tels les AC anti-CTLA4. Le cadre nosologique varie entre un DT1 auto-immun et un DF « asiatique ». Les mécanismes physiopathologiques doivent être mieux compris. Une information du patient vis-àvis du risque de développement brutal d’un diabète cétosique et des symptômes de décompensation diabétique, ainsi qu’un suivi glycémique renforcé sont indispensables, d’autant plus qu’un retard de prise en charge peut être fatal. La caractérisation de critères prédictifs de développement d’un diabète sous ce traitement serait très utile.
DF « asiatique », d’autres cas de diabète sous AC anti-PD1 ont été décrits dans la littérature récente. – Une publication rapporte le cas d’une patiente atteinte d’un mélanome métastatique, traité par ipilimumab, puis pembrolizumab. Après la 3e cure de pembrolizumab, la patiente a présenté une acidocétose diabétique. Le bilan étiologique montrait la présence d’anticorps anti-GAD fortement positifs et un génotypage HLA à risque de DT1 auto-immun. Un antécédent de DT2 était retrouvé dans la famille [9]. – Une série de cinq autres cas de diabète ont été décrits sous AC anti-PD1. Il s’agissait de patients traités pour différents types de cancers, et trois d’entre eux avaient reçu d’autres traitements dont un, un traitement par AC antiCTLA4. Les tableaux cliniques sévères (trois acidocétoses, une cétose) correspondaient, pour deux des patients à un DF « asiatique » et, pour les trois autres, à un DT1 auto-immun avec la présence d’auto-anticorps. Deux patients présentaient également une thyroïdite auto-immune, et un présentait un DT2. La prévalence du diabète pour la totalité de la population traitée par AC anti-PD1 de cette étude était de moins de 3 % [8]. – Un article récent d’une équipe allemande traite des différents effets secondaires des nouvelles immunothérapies anti-PD1, et notamment des effets secondaires endocriniens. Dans leur série de patients, le diabète cétosique sous traitement par AC anti-PD1 avait une prévalence de 0,8 % [13]. %ÏDMBSBUJPOEJOUÏSÐU Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec ce manuscrit.
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2016 - Vol. 10 - N°5
Références [1] Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, Matsuzawa Y. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. Osaka IDDM Study Group. N Engl J Med 2000;342:301-7. [2] Hanafusa T, Imagawa A. Fulminant type 1 diabetes: a novel clinical entity requiring special attention by all medical practitioners. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:36-45; quiz 2p following 69. [3] Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes--an important subtype in East Asia. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:959-64. [4] Imagawa A, Hanafusa T, Uchigata Y, et al. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan. Diabetes Care 2003;26:2345-52. [5] Moreau C, Drui D, Arnault-Ouary G, et al. Fulminant type 1 diabetes in Caucasians: A report of three cases. Diabetes Metab 2008;34:529-32. [6] Sayama K, Imagawa A, Okita K, et al, Pancreatic beta and alpha cells are both decreased in patients with fulminant type 1 diabetes; a morphometrical assessment. Diabetologia 2005;48:1560-4. [7] Gaudy C, Clévy C, Monestier S, et al. Anti-PD1 pembrolizumab can induce exceptional fulminant type 1 diabetes. Diabetes Care 2015;38:e182-3. [8] Hughes J, Vudattu N, Sznol M, et al. Precipitation of autoimmune diabetes with anti-PD-1 immunotherapy. Diabetes Care 2015;38:e55-7. [9] Martin-Liberal J, Furness AJ, Joshi K, et al. Anti-programmed cell death-1 therapy and insulin-dependent diabetes: a case-report. Cancer Immunol Immunother 2015;64:765-7. [10] Kochupurakkal NM, Kruger AJ, Tripathi S, et al. Blockade of the programmed death-1 (PD-1) pathway undermines potent genetic protection from type 1 diabetes. PLoS One 2014;9:e89561. [11] Ansari MJ, Salama AD, Chitnis T, et al. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice. J Exp Med 2003;198:63-9. [12] Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, et al. Low programmed cell death-1 (PD-1) expression in peripheral CD4+ T cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. Clin Exp Immunol 2015;180:452-7. [13] Hofmann L, Forschner A, Loquai C, et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer 2016;60:190-209.
437