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Le Diable dans la peau ?
G Model
ARTICLE IN PRESS
REVMED-5389; No. of Pages 4
La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Cas clinique des Printemps de la médecine interne
Le Diable dans la peau ? Cutaneous lesions in a 69-year-old woman R. Masri a , R. Damade a,∗ , M. Al Gain b , J.-D. Bouaziz b , C. Wyndham-Thomas c a
Service de médecine interne/rhumatologie, hôpital Louis-Pasteur, BP 30407, 28018 Chartres cedex, France Département de dermatologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France c Service de médecine interne, hopital Erasme, 808, route de Lennik, 1070 Bruxelles, Belgique b
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Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Leucémie lymphoïde chronique Panniculite nécrosante Cryofibrinogène Keywords: Chronic lymphocytic leukemia Necrotizing panniculitis Cryofibrinogenemia
1. L’observation Une femme, âgée de 69 ans, était hospitalisée en avril 2011 devant l’apparition de deux lésions de dermo-hypodermite nécrosante des membres inférieurs (Fig. 1). Ses antécédents étaient marqués par de multiples thromboses veineuses : deux thromboses veineuses profondes en 2000 et 2007 et deux épisodes de thromboses veineuses superficielles en 2010. Un bilan exhaustif de thrombophilie avait retrouvé une mutation hétérozygote du facteur V Leiden et un déficit acquis en protéine S. Les anticorps anti-cardiolipines, anti-2GP1, anti-phospholipides étaient négatifs, sans résistance à la protéine C activée, ni déficit en protéine C, ni mutation de la protéine S, ni anticorps anti-protéine S. La patiente était traitée par AVK au long cours avec un INR d’équilibration difficile. Elle était également suivie pour une suspicion de lupus depuis 2007, évoqué devant des arthralgies et la présence d’anticorps antinucléaires associés à des anticorps anti-DNA natif. Au décours d’une méningite à pneumocoque en avril 2010, un pic monoclonal IgG kappa à 15 g/L était découvert. L’exploration du pic monoclonal conduisait à la découverte d’une leucémie lymphoïde chronique
(LLC) de stade B en novembre 2010 pour laquelle une abstention thérapeutique avait été décidée. L’examen ne retrouvait pas de foyer infectieux clinique, les différents prélèvements bactériologiques étaient négatifs, il n’y avait pas d’argument biologique pour une CIVD. La recherche de cryoglobuline et de cryofibrinogène était négative. La biopsie cutanée montrait un infiltrat lymphoïde du derme et de l’épiderme sans étude immuno-histochimique possible. Les foyers de panniculite nécrosante étaient traités par parage chirurgical, VAC-thérapie et anticoagulation au long cours par héparine de bas poids moléculaire (HBPM). L’évolution était lentement favorable et la warfarine était secondairement réintroduite. La patiente était suivie régulièrement et ne présentait aucun événement notable entre juillet 2011 et avril 2012. En avril 2012, la warfarine était relayée par du rivaroxaban. Dix jours après survenait un nouvel épisode de panniculite nécrosante traité par corticoïdes, HBPM et soins locaux. Trois nouveaux épisodes de nécrose survenaient en novembre 2012, février et mars 2013. Quelle piste diagnostique vous seriez-vous obstiné à privilégier ?
2. L’avis de l’expert-consultant ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Damade).
Chloé Wyndham-Thomas, service de médecine interne, hôpital Erasme, ULB.
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.018 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2017 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
Pour citer cet article : Masri R, et al. Le Diable dans la peau ? Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.018
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Fig. 1. Lésions cutanées nécrotiques des membres inférieurs.
Il s’agit d’une femme de 69 ans, présentant deux lésions de dermo-hypodermite nécrosante des membres inférieurs, dont la biopsie révèle un infiltrat lymphoïde du derme et de l’épiderme. Ces lésions sont apparues sous un traitement anticoagulant dit « d’équilibration difficile », prescrit pour des thromboses veineuses récurrentes depuis 11 ans. Les autres problèmes actifs notables sont une suspicion de lupus érythémateux disséminé (LED), (arthralgies, anticorps anti-nucléaires associés à des anticorps anti-DNA natif) et une LLC avec pic monoclonal IgG kappa. La dermo-hypodermite nécrosante des membres inférieurs constitue l’élément pivot de la réflexion diagnostique. Il s’agit d’évoquer les infections nécrosantes des tissus mous, les vascularites des moyens et/ou petits vaisseaux, la calciphylaxie, le syndrome des emboles de cholestérol, voire, de fac¸on plus anecdotique, les nécroses cutanées après morsures de serpent. Dans le cas présent, le contexte clinique nous oriente vers les nécroses cutanées associées à un état d’hypercoagulabilité. En effet, les états d’hypercoagulabilité, tant héréditaires qu’acquis, peuvent être à l’origine de nécroses cutanées secondaires à la formation de thrombi de la microvascularisation. Les résultats du bilan de thrombophilie réalisé avant l’apparition des lésions cutanées apportent des éléments essentiels. Le bilan dit « exhaustif » a permis d’écarter une thrombophilie héréditaire. La mise en évidence d’une mutation hétérozygote du facteur V de Leiden (FVL) ne constitue qu’un faible facteur de risque de récurrence de thrombose veineuse (odds ratio : 1,4) et ne peut expliquer de manière isolée l’ensemble du tableau clinique [1]. L’absence de résistance à la protéine C activé plaide par ailleurs contre un FVL pseudo-homozygote [2]. L’observation fait également état d’un déficit acquis en protéine S, rarement rencontré en dehors d’une insuffisance hépatique ou d’une déficience en vitamine K laissant supposer que le dosage ait été réalisé sous traitement aux antagonistes de la vitamine K (AVK). Parmi les autres causes de thrombophilies acquises, les diagnostics principaux à évoquer sont la nécrose cutanée avec la warfarine, la présence d’une cryoprotéine et le syndrome des antiphospholipides. Le climat pro-thrombotique de nombreuses néoplasies mérite mention, en particulier celui des pathologies lymphoprolifératives [3]. La nécrose cutanée sur warfarine est bien décrite, avec une incidence de 0,1–0,01 %. Les AVK inhibent les facteurs pro-coagulants II, VII, IX et X mais également les facteurs anticoagulants tels que les protéines C et S. Lors des premiers jours de traitement, l’inhibition des facteurs anticoagulants est proportionnellement plus importante amenant à un état pro-coagulant transitoire. Des nécroses cutanées dans les zones de haute densité graisseuse (fesses, cuisses, etc.) sont rapportés dans cette période, et dans de rares cas, jusqu’à 15 ans après l’initiation des AVK [4]. Cette complication apparaît principalement chez des sujets avec déficit en protéine C, mais
est aussi associée aux déficits héréditaires ou acquis en protéine S et à la mutation hétérozygote FVL. Ces 2 dernières anomalies ont été mises en évidence dans le cas présent. Cependant, la récidive de nécrose cutanée alors que la warfarine a été remplacée par du rivaroxaban plaide contre ce diagnostic. La cryoglobulinémie et la cryofibrinogénémie sont des maladies caractérisées par la présence de protéines circulantes qui précipitent à moins de 37◦ C et obstruent les vaisseaux de petit et moyen calibre lors de l’exposition au froid. La nature de ces « cryoprotéines » permet de distinguer plusieurs sous-types de cryoglobulinémies (type I : immunoglobuline monoclonale ; type II et III : complexes immuns oligo ou polyclonaux) et les cryofibrinogénémies (fibrinogène, fibrine, produits de dégradation de la fibrine). Ces pathologies peuvent être essentielles ou secondaires à des infections, des connectivites ainsi que des maladies lympho-prolifératives. L’association de panniculites nécrosantes et de thrombophlébites à répétition a déjà été décrite dans le contexte d’une cryofibrinogénémie sur LLC [5]. Les conditions pré-analytiques strictes nécessaires à la mise en évidence des cryoprotéines pourraient expliquer une première recherche négative. Néanmoins, l’absence d’intolérance au froid, l’apparition des nécroses cutanées au printemps, leurs localisations en dehors des zones froides du corps, et l’absence de symptômes « classiques » (syndrome de Raynaud, purpura, polyneuropathie, insuffisance rénale) vont à l’encontre de ce diagnostic. Le syndrome des anti-phospholipides (SAPL) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par des événements thrombotiques récurrents, des complications obstétricales et la présence persistante d’anticorps anti-phospholipides. Si le livédo réticulaire en est la manifestation cutanée la plus fréquente, les nécroses cutanées étendues sont également décrites. Le SAPL peut être primaire ou secondaire, généralement associé au LED, diagnostic à considérer dans le cas présent. Mais les critères biologiques requis pour poser le diagnostic ne sont pas rencontrés, en raison de l’absence d’anticoagulant lupique, d’anti-cardiolipine et anti-2GP1. Néanmoins, la littérature récente fait état de syndromes cliniques compatibles avec un SAPL en l’absence des trois anticorps susmentionnés justifiant l’appellation de SAPL séronégatif. Dans ces circonstances, d’autres anticorps dirigés contre des phospholipides, des complexes protéines/phospholipides (i.e. anti-phosphatidylsérine, anti-phosphatidyléthanolamine) et d’un complexe phosphatidylsérine/protrombine ont pu être identifiés [6]. La vasculopathie livédoïde (VL) doit également être évoquée dans le diagnostic différentiel des ischémies cutanées associées à des états d’hypercoagulabilité tant héréditaires qu’acquis. Il s’agit d’une thrombopathie de la microcirculation cutanée provocant des
Pour citer cet article : Masri R, et al. Le Diable dans la peau ? Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.018
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ulcérations douloureuses des membres inférieurs, évoluant par poussées, survenant plutôt l’été, apparaissant sur fond de livédo réticulaire ou de purpura, et laissant des cicatrices à l’aspect particulier qualifié « d’atrophie blanche ». La présentation clinique pour le moins atypique et particulièrement sévère du cas présent pourrait être liée à la conjonction de plusieurs facteurs procoagulants prédisposants. L’application du principe de parcimonie ou Rasoir d’Ockham « pluralitas non est ponenda sine necessitate », nous permet d’associer les différents indices : la VL est fréquemment associée aux états procoagulants susmentionnés, le déficit en protéine S, le FVL, mais aussi le LED et la LLC [7]. Les phénomènes thrombotiques associés au LED sont souvent la conséquence de la présence d’anticorps anti-phospholipides non retrouvés dans le cas présent. Si des anticorps inhabituels dirigés contre les phospholipides ou des complexes protéines/phospholipides étaient mis en évidence, le tableau clinique coïnciderait à un syndrome déjà décrit associant thromboses récurrentes, VL, LED et SAPL séronégatif [8]. Enfin, nous pouvons spéculer sur le rôle pathogénique de la gammapathie monoclonale, la LLC ayant précédemment été associée à des phénomènes thrombotiques lié à une activité anticardiolipine de la paraprotéine [9], activité clé dans l’immunopathologie de la VL [10]. La confirmation de notre hypothèse de VL passe par un réexamen clinique à la recherche d’anciennes cicatrices typiques et par une nouvelle biopsie cutanée suffisamment profonde en périphérie d’une des lésions. Nous nous attendons à trouver des thrombi hyalins dans les vaisseaux du derme papillaire moyen avec du matériel fibrinoïde dans leurs parois et le stroma périvasculaire, l’absence de leucocytoclasie et un infiltrat périvasculaire pauvre. L’immunofluorescence directe peut être complémentaire en démontrant la présence de dépôts de fibrine, de complément et/ou d’immunoglobuline au niveau de ces mêmes vaisseaux [7]. Le titre énigmatique de « Diable dans la peau » conforte notre hypothèse : l’anagramme des cinq premières lettres de « livédoïde » (L-I-V-E-D) donnant DEVIL, soit diable en anglais.
3. La démarche diagnostique des auteurs Face à ces multiples récidives, de nouvelles explorations diagnostiques étaient réalisées. Une biopsie cutanée profonde d’une lésion récente montrait un aspect histologique compatible avec une vascularité thrombosante. L’étude en immunofluorescence directe révélait des dépôts d’IgG dans les noyaux des kératinocytes et dans certains lymphocytes intradermiques, qui étaient également le siège de dépôts de chaînes légères kappa. L’étude du complément et du C1q montrait un CH50 et un C1q effondrés, mais les fractions C3 et C4 du complément étaient normales. Un nouveau bilan de thrombophilie n’apportait pas d’argument diagnostique supplémentaire. Enfin, les recherches de cryoglobuline et de cryofibrinogène étaient à nouveau négatives sur trois prélèvements successifs. La patiente présentait donc des épisodes récidivants de vasculopathie thrombosante avec panniculite nécrosante sous anticoagulation curative au long cours instaurée pour des thromboses veineuses à répétition associées à une mutation hétérozygote du facteur V et à un déficit acquis en protéine S, dans un contexte de LLC avec IgG kappa monoclonale stable. Il était décidé de mettre en place un traitement par rituximab et bendamustine en avril 2013, malgré une imputabilité difficile à affirmer de la LLC et de l’IgG monocloclonale dans ces épisodes récidivants de panniculite. À l’issue de la première cure, la patiente présentait une récidive de nécrose localisée au sein gauche nécessitant une mastectomie, sans facteur déclenchant identifié. La deuxième cure de rituximab et bendamustine était maintenue et associée à des bolus de méthylprednisolone et au maintien d’une anticoagulation curative, sans efficacité. Une nouvelle recherche de cryofibrinogène était cette
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fois-ci positive avec un cryocrite à 2 %. Des échanges plasmatiques étaient alors effectués de mai à août 2013 et relayés par des cures mensuelles de cyclophosphamide (6 cures). L’évolution clinique était tout à fait satisfaisante puisqu’il n’y avait pas de récidive de 2014 jusqu’à l’été 2016, où apparaissait une lésion ulcérée malléolaire interne, évocatrice d’une angiodermite nécrosante, justifiant cependant la reprise du traitement. 4. Discussion Le cryofibrinogène est une cause probablement sousdiagnostiquée de vasculopathie et peut être révélé par des lésions cutanées nécrotiques ou purpuriques. Le cryofibrinogène est un cryoprécipité composé de protéines plasmatiques dont le fibrinogène, la fibrine et des produits de dégradation de la fibrine, responsable d’une vasculopathie thrombosante des artères de petit et moyen calibre. Les cryofibrinogénémies peuvent être associées aux hémopathies lymphoïdes B et T, aux cancers solides, aux vascularites ou aux maladies auto-immunes [11]. Six cas de cryofibrinogène causés par une gammapathie monoclonale ont été rapportés dans la littérature [12–15]. La formation d’un complexe entre le fibrinogène et l’immunoglobuline est potentiellement à l’origine du cryoprécipité et des phénomènes thrombotiques qui en découlent. Il s’agit de la première observation de l’association LLC et gammapathie monoclonale traitée efficacement par plasmaphérèse et cyclophosphamide. En dehors du cryofibrinogène, un certain nombre d’autre affections peuvent entraîner une atteinte des vaisseaux de petit et moyen calibre dont le purpura thrombotique thrombocytopénique, la CIVD, les nécroses sous AVK, le syndrome des antiphospholipides, le déficit en protéine C ou encore les vascularites liées aux cryoglobulines. Le diagnostic de cryofibrinogène repose sur l’histologie cutanée et la mise en évidence du cryofibrinogène dans le plasma [16], recherche qu’il faut savoir répéter malgré la négativité éventuelle des premiers résultats, comme ce fut le cas dans notre observation déjà publiée de fac¸on succinte sous forme de lettre [17]. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med 2006;166:729–36. [2] Simioni P, Castoldi E, Lunghi B, Tormene D, Rosing J, Bernardi F. An underestimated combination of opposites resulting in enhanced thrombotic tendency. Blood 2005;106:2363–5. [3] Degraeve F, Quéré I, Dereure O, Gris JC, Dignat-Georges F, Durand L, et al. Cutaneous thrombotic and necrotizing microangiopathy revealing a large granular lymphocytic leukaemia. Br J Dermatol 2000;143:445–6. [4] Nazarian RM1, Van Cott EM, Zembowicz A, Duncan LM. Warfarin-induced skin necrosis. J Am Acad Dermatol 2009;61:325–32. [5] Bouaziz JD, Jachiet M, Schneider P, Arnulf B, Aucouturier F, Saussine A, et al. Cryofibrinogénémie responsable de nécroses cutanées thrombotiques catastrophiques associée à une leucémie lymphoïde chronique. Ann Dermatol Venereol 2013;140(12S1):594–5. [6] Peterson LK, Willis R, Harris EN, Branch WD, Tebo AE. Antibodies to phosphatidylserine/prothrombin complex in antiphospholipid syndrome: analytical and clinical perspectives. Adv Clin Chem 2016;73:1–28. [7] Alavi A, Hafner J, Dutz JP, Mayer D, Sibbald RG, Criado PR, et al. Livedoid vasculopathy: an in-depth analysis using a modified Delphi approach. J Am Acad Dermatol 2013;69:1033–42. [8] Sopena B, Perez-Rodrıguez MT, Rivera A, Ortiz-Rey JA, Lamas J, Freire-Dapena MC. Livedoid vasculopathy and recurrent thrombosis in a patient with lupus: seronegative antiphospholipid syndrome? Lupus 2010;19:1340–3. [9] Mariette X, Levy Y, Dubreuil ML, Danon F, Brouet JC. Characterization of a human monoclonal autoantibody directed to cardiolipin/beta 2 glycoprotein I produced by chronic lymphocytic leukaemia B cells. Clin Exp Immunol 1993;94:385–90.
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[10] Feng SY, Jin PY, Shao CG. The significance of anticardiolipin antibody and immunologic abnormality in livedoid vasculitis. Int J Dermatol 2011;50: 21–3. [11] Michaud M, Moulis G, Balardy L, Pourrat J, Huart A, Gaches F, et al. Cryofibrinogénémie : étude monocentrique au CHU de Toulouse. Rev Med Interne 2015;36:237–42. [12] Moraru M, Yebra-Bango M, Cisneros E, Mellor S, Tutor P, Díaz-Espada F. Cryofibrinogenemia triggered by a monoclonal paraprotein successfully treated with cyclophosphamide. J Clin Rheumatol 2014;20:34–7. [13] Martin S, Cryofibrinogenemia. monoclonal gammopathy, and purpura Report of a case and review of the literature. Arch Dermatol 1979;115:208–11.
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1. L’observation Une femme, âgée de 69 ans, était hospitalisée en avril 2011 devant l’apparition de deux lésions de dermo-hypodermite nécrosante des membres inférieurs (Fig. 1). Ses antécédents étaient marqués par de multiples thromboses veineuses : deux thromboses veineuses profondes en 2000 et 2007 et deux épisodes de thromboses veineuses superficielles en 2010. Un bilan exhaustif de thrombophilie avait retrouvé une mutation hétérozygote du facteur V Leiden et un déficit acquis en protéine S. Les anticorps anti-cardiolipines, anti-2GP1, anti-phospholipides étaient négatifs, sans résistance à la protéine C activée, ni déficit en protéine C, ni mutation de la protéine S, ni anticorps anti-protéine S. La patiente était traitée par AVK au long cours avec un INR d’équilibration difficile. Elle était également suivie pour une suspicion de lupus depuis 2007, évoqué devant des arthralgies et la présence d’anticorps antinucléaires associés à des anticorps anti-DNA natif. Au décours d’une méningite à pneumocoque en avril 2010, un pic monoclonal IgG kappa à 15 g/L était découvert. L’exploration du pic monoclonal conduisait à la découverte d’une leucémie lymphoïde chronique
(LLC) de stade B en novembre 2010 pour laquelle une abstention thérapeutique avait été décidée. L’examen ne retrouvait pas de foyer infectieux clinique, les différents prélèvements bactériologiques étaient négatifs, il n’y avait pas d’argument biologique pour une CIVD. La recherche de cryoglobuline et de cryofibrinogène était négative. La biopsie cutanée montrait un infiltrat lymphoïde du derme et de l’épiderme sans étude immuno-histochimique possible. Les foyers de panniculite nécrosante étaient traités par parage chirurgical, VAC-thérapie et anticoagulation au long cours par héparine de bas poids moléculaire (HBPM). L’évolution était lentement favorable et la warfarine était secondairement réintroduite. La patiente était suivie régulièrement et ne présentait aucun événement notable entre juillet 2011 et avril 2012. En avril 2012, la warfarine était relayée par du rivaroxaban. Dix jours après survenait un nouvel épisode de panniculite nécrosante traité par corticoïdes, HBPM et soins locaux. Trois nouveaux épisodes de nécrose survenaient en novembre 2012, février et mars 2013. Quelle piste diagnostique vous seriez-vous obstiné à privilégier ?
2. L’avis de l’expert-consultant ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Damade).
Chloé Wyndham-Thomas, service de médecine interne, hôpital Erasme, ULB.
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.018 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2017 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
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Fig. 1. Lésions cutanées nécrotiques des membres inférieurs.
Il s’agit d’une femme de 69 ans, présentant deux lésions de dermo-hypodermite nécrosante des membres inférieurs, dont la biopsie révèle un infiltrat lymphoïde du derme et de l’épiderme. Ces lésions sont apparues sous un traitement anticoagulant dit « d’équilibration difficile », prescrit pour des thromboses veineuses récurrentes depuis 11 ans. Les autres problèmes actifs notables sont une suspicion de lupus érythémateux disséminé (LED), (arthralgies, anticorps anti-nucléaires associés à des anticorps anti-DNA natif) et une LLC avec pic monoclonal IgG kappa. La dermo-hypodermite nécrosante des membres inférieurs constitue l’élément pivot de la réflexion diagnostique. Il s’agit d’évoquer les infections nécrosantes des tissus mous, les vascularites des moyens et/ou petits vaisseaux, la calciphylaxie, le syndrome des emboles de cholestérol, voire, de fac¸on plus anecdotique, les nécroses cutanées après morsures de serpent. Dans le cas présent, le contexte clinique nous oriente vers les nécroses cutanées associées à un état d’hypercoagulabilité. En effet, les états d’hypercoagulabilité, tant héréditaires qu’acquis, peuvent être à l’origine de nécroses cutanées secondaires à la formation de thrombi de la microvascularisation. Les résultats du bilan de thrombophilie réalisé avant l’apparition des lésions cutanées apportent des éléments essentiels. Le bilan dit « exhaustif » a permis d’écarter une thrombophilie héréditaire. La mise en évidence d’une mutation hétérozygote du facteur V de Leiden (FVL) ne constitue qu’un faible facteur de risque de récurrence de thrombose veineuse (odds ratio : 1,4) et ne peut expliquer de manière isolée l’ensemble du tableau clinique [1]. L’absence de résistance à la protéine C activé plaide par ailleurs contre un FVL pseudo-homozygote [2]. L’observation fait également état d’un déficit acquis en protéine S, rarement rencontré en dehors d’une insuffisance hépatique ou d’une déficience en vitamine K laissant supposer que le dosage ait été réalisé sous traitement aux antagonistes de la vitamine K (AVK). Parmi les autres causes de thrombophilies acquises, les diagnostics principaux à évoquer sont la nécrose cutanée avec la warfarine, la présence d’une cryoprotéine et le syndrome des antiphospholipides. Le climat pro-thrombotique de nombreuses néoplasies mérite mention, en particulier celui des pathologies lymphoprolifératives [3]. La nécrose cutanée sur warfarine est bien décrite, avec une incidence de 0,1–0,01 %. Les AVK inhibent les facteurs pro-coagulants II, VII, IX et X mais également les facteurs anticoagulants tels que les protéines C et S. Lors des premiers jours de traitement, l’inhibition des facteurs anticoagulants est proportionnellement plus importante amenant à un état pro-coagulant transitoire. Des nécroses cutanées dans les zones de haute densité graisseuse (fesses, cuisses, etc.) sont rapportés dans cette période, et dans de rares cas, jusqu’à 15 ans après l’initiation des AVK [4]. Cette complication apparaît principalement chez des sujets avec déficit en protéine C, mais
est aussi associée aux déficits héréditaires ou acquis en protéine S et à la mutation hétérozygote FVL. Ces 2 dernières anomalies ont été mises en évidence dans le cas présent. Cependant, la récidive de nécrose cutanée alors que la warfarine a été remplacée par du rivaroxaban plaide contre ce diagnostic. La cryoglobulinémie et la cryofibrinogénémie sont des maladies caractérisées par la présence de protéines circulantes qui précipitent à moins de 37◦ C et obstruent les vaisseaux de petit et moyen calibre lors de l’exposition au froid. La nature de ces « cryoprotéines » permet de distinguer plusieurs sous-types de cryoglobulinémies (type I : immunoglobuline monoclonale ; type II et III : complexes immuns oligo ou polyclonaux) et les cryofibrinogénémies (fibrinogène, fibrine, produits de dégradation de la fibrine). Ces pathologies peuvent être essentielles ou secondaires à des infections, des connectivites ainsi que des maladies lympho-prolifératives. L’association de panniculites nécrosantes et de thrombophlébites à répétition a déjà été décrite dans le contexte d’une cryofibrinogénémie sur LLC [5]. Les conditions pré-analytiques strictes nécessaires à la mise en évidence des cryoprotéines pourraient expliquer une première recherche négative. Néanmoins, l’absence d’intolérance au froid, l’apparition des nécroses cutanées au printemps, leurs localisations en dehors des zones froides du corps, et l’absence de symptômes « classiques » (syndrome de Raynaud, purpura, polyneuropathie, insuffisance rénale) vont à l’encontre de ce diagnostic. Le syndrome des anti-phospholipides (SAPL) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par des événements thrombotiques récurrents, des complications obstétricales et la présence persistante d’anticorps anti-phospholipides. Si le livédo réticulaire en est la manifestation cutanée la plus fréquente, les nécroses cutanées étendues sont également décrites. Le SAPL peut être primaire ou secondaire, généralement associé au LED, diagnostic à considérer dans le cas présent. Mais les critères biologiques requis pour poser le diagnostic ne sont pas rencontrés, en raison de l’absence d’anticoagulant lupique, d’anti-cardiolipine et anti-2GP1. Néanmoins, la littérature récente fait état de syndromes cliniques compatibles avec un SAPL en l’absence des trois anticorps susmentionnés justifiant l’appellation de SAPL séronégatif. Dans ces circonstances, d’autres anticorps dirigés contre des phospholipides, des complexes protéines/phospholipides (i.e. anti-phosphatidylsérine, anti-phosphatidyléthanolamine) et d’un complexe phosphatidylsérine/protrombine ont pu être identifiés [6]. La vasculopathie livédoïde (VL) doit également être évoquée dans le diagnostic différentiel des ischémies cutanées associées à des états d’hypercoagulabilité tant héréditaires qu’acquis. Il s’agit d’une thrombopathie de la microcirculation cutanée provocant des
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ulcérations douloureuses des membres inférieurs, évoluant par poussées, survenant plutôt l’été, apparaissant sur fond de livédo réticulaire ou de purpura, et laissant des cicatrices à l’aspect particulier qualifié « d’atrophie blanche ». La présentation clinique pour le moins atypique et particulièrement sévère du cas présent pourrait être liée à la conjonction de plusieurs facteurs procoagulants prédisposants. L’application du principe de parcimonie ou Rasoir d’Ockham « pluralitas non est ponenda sine necessitate », nous permet d’associer les différents indices : la VL est fréquemment associée aux états procoagulants susmentionnés, le déficit en protéine S, le FVL, mais aussi le LED et la LLC [7]. Les phénomènes thrombotiques associés au LED sont souvent la conséquence de la présence d’anticorps anti-phospholipides non retrouvés dans le cas présent. Si des anticorps inhabituels dirigés contre les phospholipides ou des complexes protéines/phospholipides étaient mis en évidence, le tableau clinique coïnciderait à un syndrome déjà décrit associant thromboses récurrentes, VL, LED et SAPL séronégatif [8]. Enfin, nous pouvons spéculer sur le rôle pathogénique de la gammapathie monoclonale, la LLC ayant précédemment été associée à des phénomènes thrombotiques lié à une activité anticardiolipine de la paraprotéine [9], activité clé dans l’immunopathologie de la VL [10]. La confirmation de notre hypothèse de VL passe par un réexamen clinique à la recherche d’anciennes cicatrices typiques et par une nouvelle biopsie cutanée suffisamment profonde en périphérie d’une des lésions. Nous nous attendons à trouver des thrombi hyalins dans les vaisseaux du derme papillaire moyen avec du matériel fibrinoïde dans leurs parois et le stroma périvasculaire, l’absence de leucocytoclasie et un infiltrat périvasculaire pauvre. L’immunofluorescence directe peut être complémentaire en démontrant la présence de dépôts de fibrine, de complément et/ou d’immunoglobuline au niveau de ces mêmes vaisseaux [7]. Le titre énigmatique de « Diable dans la peau » conforte notre hypothèse : l’anagramme des cinq premières lettres de « livédoïde » (L-I-V-E-D) donnant DEVIL, soit diable en anglais.
3. La démarche diagnostique des auteurs Face à ces multiples récidives, de nouvelles explorations diagnostiques étaient réalisées. Une biopsie cutanée profonde d’une lésion récente montrait un aspect histologique compatible avec une vascularité thrombosante. L’étude en immunofluorescence directe révélait des dépôts d’IgG dans les noyaux des kératinocytes et dans certains lymphocytes intradermiques, qui étaient également le siège de dépôts de chaînes légères kappa. L’étude du complément et du C1q montrait un CH50 et un C1q effondrés, mais les fractions C3 et C4 du complément étaient normales. Un nouveau bilan de thrombophilie n’apportait pas d’argument diagnostique supplémentaire. Enfin, les recherches de cryoglobuline et de cryofibrinogène étaient à nouveau négatives sur trois prélèvements successifs. La patiente présentait donc des épisodes récidivants de vasculopathie thrombosante avec panniculite nécrosante sous anticoagulation curative au long cours instaurée pour des thromboses veineuses à répétition associées à une mutation hétérozygote du facteur V et à un déficit acquis en protéine S, dans un contexte de LLC avec IgG kappa monoclonale stable. Il était décidé de mettre en place un traitement par rituximab et bendamustine en avril 2013, malgré une imputabilité difficile à affirmer de la LLC et de l’IgG monocloclonale dans ces épisodes récidivants de panniculite. À l’issue de la première cure, la patiente présentait une récidive de nécrose localisée au sein gauche nécessitant une mastectomie, sans facteur déclenchant identifié. La deuxième cure de rituximab et bendamustine était maintenue et associée à des bolus de méthylprednisolone et au maintien d’une anticoagulation curative, sans efficacité. Une nouvelle recherche de cryofibrinogène était cette
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fois-ci positive avec un cryocrite à 2 %. Des échanges plasmatiques étaient alors effectués de mai à août 2013 et relayés par des cures mensuelles de cyclophosphamide (6 cures). L’évolution clinique était tout à fait satisfaisante puisqu’il n’y avait pas de récidive de 2014 jusqu’à l’été 2016, où apparaissait une lésion ulcérée malléolaire interne, évocatrice d’une angiodermite nécrosante, justifiant cependant la reprise du traitement. 4. Discussion Le cryofibrinogène est une cause probablement sousdiagnostiquée de vasculopathie et peut être révélé par des lésions cutanées nécrotiques ou purpuriques. Le cryofibrinogène est un cryoprécipité composé de protéines plasmatiques dont le fibrinogène, la fibrine et des produits de dégradation de la fibrine, responsable d’une vasculopathie thrombosante des artères de petit et moyen calibre. Les cryofibrinogénémies peuvent être associées aux hémopathies lymphoïdes B et T, aux cancers solides, aux vascularites ou aux maladies auto-immunes [11]. Six cas de cryofibrinogène causés par une gammapathie monoclonale ont été rapportés dans la littérature [12–15]. La formation d’un complexe entre le fibrinogène et l’immunoglobuline est potentiellement à l’origine du cryoprécipité et des phénomènes thrombotiques qui en découlent. Il s’agit de la première observation de l’association LLC et gammapathie monoclonale traitée efficacement par plasmaphérèse et cyclophosphamide. En dehors du cryofibrinogène, un certain nombre d’autre affections peuvent entraîner une atteinte des vaisseaux de petit et moyen calibre dont le purpura thrombotique thrombocytopénique, la CIVD, les nécroses sous AVK, le syndrome des antiphospholipides, le déficit en protéine C ou encore les vascularites liées aux cryoglobulines. Le diagnostic de cryofibrinogène repose sur l’histologie cutanée et la mise en évidence du cryofibrinogène dans le plasma [16], recherche qu’il faut savoir répéter malgré la négativité éventuelle des premiers résultats, comme ce fut le cas dans notre observation déjà publiée de fac¸on succinte sous forme de lettre [17]. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med 2006;166:729–36. [2] Simioni P, Castoldi E, Lunghi B, Tormene D, Rosing J, Bernardi F. An underestimated combination of opposites resulting in enhanced thrombotic tendency. Blood 2005;106:2363–5. [3] Degraeve F, Quéré I, Dereure O, Gris JC, Dignat-Georges F, Durand L, et al. Cutaneous thrombotic and necrotizing microangiopathy revealing a large granular lymphocytic leukaemia. Br J Dermatol 2000;143:445–6. [4] Nazarian RM1, Van Cott EM, Zembowicz A, Duncan LM. Warfarin-induced skin necrosis. J Am Acad Dermatol 2009;61:325–32. [5] Bouaziz JD, Jachiet M, Schneider P, Arnulf B, Aucouturier F, Saussine A, et al. Cryofibrinogénémie responsable de nécroses cutanées thrombotiques catastrophiques associée à une leucémie lymphoïde chronique. Ann Dermatol Venereol 2013;140(12S1):594–5. [6] Peterson LK, Willis R, Harris EN, Branch WD, Tebo AE. Antibodies to phosphatidylserine/prothrombin complex in antiphospholipid syndrome: analytical and clinical perspectives. Adv Clin Chem 2016;73:1–28. [7] Alavi A, Hafner J, Dutz JP, Mayer D, Sibbald RG, Criado PR, et al. Livedoid vasculopathy: an in-depth analysis using a modified Delphi approach. J Am Acad Dermatol 2013;69:1033–42. [8] Sopena B, Perez-Rodrıguez MT, Rivera A, Ortiz-Rey JA, Lamas J, Freire-Dapena MC. Livedoid vasculopathy and recurrent thrombosis in a patient with lupus: seronegative antiphospholipid syndrome? Lupus 2010;19:1340–3. [9] Mariette X, Levy Y, Dubreuil ML, Danon F, Brouet JC. Characterization of a human monoclonal autoantibody directed to cardiolipin/beta 2 glycoprotein I produced by chronic lymphocytic leukaemia B cells. Clin Exp Immunol 1993;94:385–90.
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