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Le fardeau des spondyloarthrites graves en France : évaluation de la prévalence, des comorbidités et des coûts à l’échelle nationale
Revue du rhumatisme 86 (2019) 490–496
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Article original
Le fardeau des spondyloarthrites graves en France : évaluation de la prévalence, des comorbidités et des coûts à l’échelle nationale夽 Pascal Claudepierre a,∗ , Francis Fagnani b , Gabrielle Cukierman c , Thibault de Chalus c , Jean-Michel Joubert c , Caroline Laurendeau b , Julie Gourmelen d , Maxime Breban e,f,g a EA 7379–EpidermE, service de rhumatologie, université Paris-Est Créteil, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil, France b Cemka-Eval, 92340 Bourg-la-Reine, France c UCB, 92700 Colombes, France d UMS 011, Inserm UVSQ, 94807 Villejuif, France e Rheumatology department, Ambroise-Paré hospital, AP–HP, 92100 Boulogne, France f UMR 1173, Inserm/University of Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, 78180 Montigny-le-Bretonneux, France g Laboratoire d’excellence Inflamex, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris-Cité, 75006 Paris, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 13 avril 2018 Disponible sur Internet le 11 juillet 2019 Mots clés : Spondyloarthrite Spondylarthrite ankylosante Échantillon généraliste des bénéficiaires Poids de la maladie Coûts directs
r é s u m é Objectifs. – Estimer le nombre de patients présentant une spondyolarthrite (SpA) grave en France, décrire leurs comorbidités et consigner et valoriser leur consommation de soins. Méthodes. – Les données ont été extraites de l’Échantillon généraliste des bénéficiaires qui couvre 1/97e des personnes couvertes par l’assurance maladie en France. Tous les patients bénéficiant d’une prise en charge à 100 % (ALD, affection de longue durée) au titre d’une SpA grave en 2012 (y compris ceux présentant des dommages structuraux et/ou des poussées fréquentes) ont été identifiés et un groupe témoin apparié par fréquence selon l’âge et le sexe a été sélectionné. Les comorbidités sévères ont été documentées selon les catégories de l’ALD. La consommation de soins a été consignée et valorisée du point de vue de l’organisme payeur. Les taux de comorbidités et les coûts ont été comparés entre les patients atteints de SpA et les témoins par une méthode de test non paramétrique. Résultats. – Au total, 827 patients admis en ALD au titre d’une SpA grave ont été identifiés (groupe témoin n = 2 481), soit un taux de prévalence de la SpA en ALD de 0,18 % [0,17–0,19] dans la population générale. Les comorbidités sévères plus fréquentes chez les patients atteints de SpA que chez les témoins comprenaient : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (Odds Ratio 15,0 [2,2–6,6–36], hypertension (2,5 [1,6–3,9]), fibrillation auriculaire (4,3 [1,6,9]) et trouble dépressif majeur (2,1 [1,3,6]). La dépense de santé directe moyenne annuelle per capita était 3,6 [1–3,3,4] fois plus élevée chez les patients atteints de SpA (6122 D [5838–6406]) que chez les témoins (1682 D [1566–1798]). L’extrapolation de ces chiffres à l’ensemble des patients en France aboutit à un coût total de soins attribuables aux SpA graves de 391 millions D [355–426], dont 53,8 % pour les médicaments. Conclusions. – Le fardeau considérable des spondyloarthrites graves en France résulte de la forte prévalence de cette maladie, des coûts directs élevés et des comorbidités associées. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ es. © 2019 Societ
1. Introduction Les spondyloarthrites (SpA) constituent un groupe d’arthropathies inflammatoires chroniques touchant essentiellement le squelette axial [1]. Les critères de classification de
DOI de l’article original : https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.04.003. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le doi ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Claudepierre).
l’Assessment SpondyloArthritis international Society (ASAS) distinguent SpA axiale et périphérique selon la caractéristique qui prédomine [2,3]. La prévalence mondiale des SpA a été estimée entre 0,20 % et 1,61 % [4]. Deux enquêtes franc¸aises ont conclu à des taux de prévalence de la SpA dans la population générale de 0,30 % [5] et 0,43 % [6]. Cependant, l’évolution et le fardeau des SpA varient fortement selon la gravité de la maladie et ces études n’ont apporté aucune information sur la fréquence des formes sévères. Il est probable que le risque de certaines comorbidités soit plus élevé chez les patients atteints de SpA que dans la population générale [7], ce qui peut compliquer la prise en charge et accroître
https://doi.org/10.1016/j.rhum.2019.07.007 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ 1169-8330/© 2019 Societ es.
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la mortalité [8]. Certains problèmes cardiovasculaires, des ulcères gastroduodénaux et l’ostéoporose en particulier sont fréquemment observés dans les SpA [7,9–11]. Or les enquêtes sur ces affections présentent des limites, notamment concernant la représentativité, la taille de l’échantillon étudié et l’absence de groupes témoins. La SpA étant une maladie chronique qui se déclare en général chez de jeunes adultes, son poids économique est important, tant du fait des coûts médicaux directs que des coûts indirects liés à la perte de productivité [12,13]. Toutefois, les études économiques actuellement disponibles sont pour la plupart antérieures à l’arrivée des traitements de fond antirhumatismaux biologiques (bDMARD) [14–17]. Ces médicaments ont montré leur efficacité sur la fonction des patients, ce qui peut réduire les coûts indirects, mais leur prix a par ailleurs augmenté les coûts médicaux directs. En France, les seules données économiques exhaustives disponibles sur la SpA datent d’il y a vingt ans [14], bien que deux études de micro-costing plus récentes se soient intéressées à des groupes de patients spécifiques [18,19]. Des informations plus actuelles sont nécessaires, notamment pour les patients présentant une forme sévère de la maladie car il est vraisemblable que les coûts associés sont alors plus importants. La base de données « Échantillon généraliste des bénéficiaires » (EGB) permet de collecter des informations épidémiologiques et économiques dans un vaste échantillon pleinement représentatif des bénéficiaires de l’assurance maladie en France [20]. L’objectif de cette étude était d’estimer le nombre de patients présentant une SpA grave selon la définition actuelle de la Haute Autorité de Santé (c-à-d. éligibles à une prise en charge à 100 % des dépenses médicales associées) afin de décrire leurs comorbidités et de valoriser leur consommation de soins à partir de la base de données EGB.
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Tableau 1 Critères de spondyloarthrite grave ouvrant droit à une prise en charge à 100 % des dépenses médicales (statut d’ALD) [23]. 1.
OU 2.
OU 3.
Présence évidente d’une manifestation sévère : SOIT une arthrite destructive et tout particulièrement une coxite, SOIT une pathologie sévère extra-articulaire associée à la SpA : maladie chronique de l’intestin, uvéite à répétition, atteinte cardiaque (valvulopathie aortique ou mitrale, myocardiopathie, péricardite, bloc atrioventriculaire). Signes d’une maladie active malgré la prise d’AINS à la dose maximale recommandée ou tolérée (au moins deux poussées à trois mois d’intervalle) : impliquant au moins trois articulations simultanément, poussées avec score BASDAI > 4, incapacité fonctionnelle importante avec score BASFI > 4. Une prise quotidienne d’AINS à la dose maximale recommandée ou tolérée est nécessaire pour contrôler les symptômes.
Critères publiés par la Haute Autorité de Santé. SpA : spondylarthrite ; AINS : antiinflammatoires non stéroïdiens ; BASDAI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; BASFI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index.
Il s’agit de l’analyse rétrospective d’une cohorte de patients présentant une SpA grave, identifiés dans la base de données franc¸aise de l’assurance maladie en 2012.
incidente de tous les patients admis en ALD pour la première fois au titre de la SpA au cours de l’année calendaire 2012 a également été définie en excluant tous les patients en ALD pour la SpA avant la date index. L’analyse de prévalence, de coût et de comorbidités a été effectuée sur la population totale, prévalente et incidente. Une cohorte témoin a été définie afin d’estimer le risque relatif (RR) de comorbidités chez les patients atteints de SpA et les coûts incrémentaux attribuables à la SpA. Nous avons constitué ce groupe témoin par une méthode d’échantillonnage stratifiée, en répartissant les cas de SpA dans des sous-groupes exclusifs en fonction de l’âge et du sexe. Nous avons ensuite identifié des témoins pour chaque sous-groupe en sélectionnant de manière aléatoire des personnes de la base de données non atteintes de SpA (3 témoins pour chaque cas de SpA par sous-groupe).
2.1. La base de données EGB
2.3. Extraction et analyse des données
La base de données EGB est un échantillon représentatif aléatoire de 1/97e de tous les individus couverts par les trois principaux régimes d’assurance maladie franc¸ais [21] qui couvrent environ 95 % de la population nationale. Elle contient des données anonymes sur quelque 600 000 personnes. Les patients présentant certaines maladies chroniques graves et coûteuses, dont la SpA grave selon la définition de la Haute Autorité de Santé (Tableau 1) peuvent bénéficier d’une prise en charge à 100 % de toutes leurs dépenses de santé associées (statut « Affection de Longue Durée » [ALD]) pendant une période de cinq ans renouvelable si l’état clinique le justifie. Trente maladies pouvant ouvrir droit au statut d’ALD sont recensées par les systèmes publics d’assurance santé et définies par les codes diagnostiques de la classification internationale des maladies, révision 10 (CIM-10) [22]. Les patients qui présentent ces maladies peuvent être identifiés dans la base de données EGB à l’aide du code CIM-10 associé au statut d’ALD.
2.3.1. Taux de prévalence et d’incidence de la SpA Pour calculer les taux de prévalence par âge et par sexe, le nombre de patients atteints de SpA grave, classés par âge et par sexe, a été divisé par le nombre total de bénéficiaires du même groupe dans la base de données EGB. Ces taux ont ensuite été appliqués à la population adulte franc¸aise totale selon les données du recensement national afin d’estimer un taux national ajusté et le nombre absolu de cas [24]. Étant donné la mortalité relativement faible, une approche analogue a été adoptée pour calculer les taux d’incidence par âge et par sexe et obtenir un chiffre national ajusté.
2. Méthodes
2.2. Population étudiée Une cohorte de tous les patients adultes (> 18 ans) atteints de SpA grave enregistrés dans la base de données EGB au 1er janvier 2012 a été identifiée en associant le statut d’ALD actif au code CIM10 M45 (spondylarthrite ankylosante et autres SpA) à cette date index. Pour déterminer l’éligibilité au statut d’ALD, la SpA est définie comme grave si le patient remplit au moins l’un des trois critères publiés par la Haute Autorité de Santé (Tableau 1) [23]. Ce groupe a été considéré comme la population prévalente. Une population
2.3.2. Comorbidités Toutes les comorbidités sévères ayant été associées à un statut d’ALD au cours de l’année calendaire 2012 ont été documentées. Nous avons centré l’analyse sur les manifestations extra-articulaires de la SpA (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [25,26]) et les comorbidités susceptibles d’être liées à la SpA (diabète [27], maladie cardiovasculaire [5], troubles dépressifs [28,29] et cancer [30]). 2.3.3. Consommation de soins La structure de la base de données ne permet pas d’attribuer la consommation de soins à un diagnostic spécifique, excepté en ce qui concerne les hospitalisations en soins intensifs. Les données sur le type et le montant de soins consommés toutes causes confondues ont été extraites de la base EGB pour la période du 1er janvier au 31 décembre 2012. Tous les types de soins étaient
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concernés : hospitalisations, soins extra-hospitaliers, délivrance de médicaments et examens de laboratoire.
3. Résultats 3.1. Prévalence et incidence
2.3.4. Analyse des coûts Les coûts médicaux directs ont été estimés du point de vue d’un organisme payeur (régime public d’assurance maladie) pour l’année 2012 en utilisant les tarifs franc¸ais officiels. Tous les items de consommation de soins du système d’assurance maladie et les coûts associés ont été évalués. Les consultations à l’hôpital ont été valorisées selon les tarifs standard applicables au type de consultation à partir d’un code de groupe de diagnostic (DRG). Cette classification regroupe toutes les prestations de soins, y compris les médicaments, assurées au cours du séjour, un coût unitaire standard étant affecté à chacune. Les médicaments consignés comprennent tous les médicaments délivrés dans un contexte extra-hospitalier et les traitements biologiques administrés par voie intraveineuse dans les hôpitaux. D’autres médicaments administrés pendant les hospitalisations n’ont pas été consignés séparément car leur coût est inclus dans le tarif du séjour fondé sur le DRG. Les médicaments d’intérêt particulier pour les patients atteints de SpA ont été spécifiquement identifiés dans la base de données EGB. Il s’agit des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques, des glucocorticoïdes et des DMARD. Les DMARD conventionnels synthétiques (csDMARD) identifiés comprenaient le méthotrexate, la sulfasalazine, le léflunomide, l’hydroxychloroquine, les sels d’or et les immunosuppresseurs. Les bDMARD incluaient tous les médicaments approuvés pour le traitement de la SpA en France en 2012 (étanercept, adalimumab, infliximab, anakinra, tocilizumab, rituximab et abatacept). Les coûts ont été rapportés en euros de 2012 et n’ont pas été ajustés selon l’inflation. Les coûts annuels individuels ont été extrapolés pour obtenir des chiffres nationaux agrégés, à partir des données du recensement national.
Sur les 470 326 adultes enregistrés dans la base de données EGB en 2012, 827 patients ayant le statut d’ALD au titre d’une SpA grave étaient enregistrés au moins une fois, ce qui correspond à un taux de prévalence brut de 0,18 % [IC 95 %, 0,17–0,19]. Les taux de prévalence variaient en fonction de l’âge et du sexe avec une prédominance masculine : prévalence globale chez les hommes (0,20 % [0,18 %–0,22 %], contre 0,15 % [0,14 %–0,17 %] chez les femmes ; p < 0,0001, Fig. 1). La prévalence a augmenté avec l’âge jusqu’à environ cinquante ans. Au-delà, les taux de prévalence ont diminué, le déclin se produisant d’abord chez les femmes. Les taux de prévalence plus faibles chez les femmes n’étaient apparents que dans les groupes d’âge plus avancé. Sur les 827 patients ayant le statut d’ALD au titre d’une SpA grave, 762 ont été inclus dans la base de données avant le 1er janvier 2012 et considérés comme la population prévalente au début de l’étude. L’âge moyen de la population prévalente était de 50,4 ± 14,3 ans et 57,3 % (IC 95 %, 53,8 %–0,8 %] de ces patients étaient des hommes. Ils bénéficiaient du statut d’ALD pour la SpA depuis une période moyenne de 9,7 ± 7,8 ans. Les 65 patients restants ont obtenu le statut d’ALD au titre de la SpA au cours de l’année 2012 et ont été considérés comme la population incidente, soit un taux d’incidence annuel de 1,4 cas sur 10 000 personnes. L’âge moyen de la population incidente était de 42,7 ± 11,7 ans et 38,5 % [27,6–50,6] de ces patients étaient des hommes (n = 25). Le rapports des sexes observé pour les cas incidents et prévalents était différent (p = 0,003).
3.2. Mortalité La mortalité était similaire dans le groupe SpA (3 décès sur 827) et le groupe témoin (11 décès sur 2481 ; OR, 0,8 [0,2–2,9] ; p = 0,76).
2.4. Analyse statistique Les données continues sont présentées sous la forme moyenne ± écart-type ou comme valeurs médianes, tandis que les données catégorielles sont exprimées sous forme de valeurs et pourcentages de fréquence, avec intervalle de confiance (IC) à 95 %. La survenue de comorbidités a été comparée entre les patients atteints de SpA et le groupe témoin par des tests non paramétriques de Mann-Whitney car notre méthode d’échantillonnage n’utilisait pas l’appariement individuel. Les autres données catégorielles ont été comparées par le test du chi carré. Toutes les valeurs p et les intervalles de confiance indiqués ne peuvent être interprétés que de manière exploratoire, c’est-à-dire que ce sont des variables nominales. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS© , version 9.2 (Cary, États-Unis).
3.3. Manifestations extra-articulaires et comorbidités Au total, 239 patients ayant le statut d’ALD au titre d’une SpA grave (28,9 % [1,9–25,25–32] avaient également le statut d’ALD pour une autre affection. Cette proportion était plus élevée que dans le groupe témoin (18,8 % [3,4,4–17,17–20] ; p = 0,0003). Les comorbidités les plus fréquentes étaient le diabète (6,2 % [4,7–8,0], l’hypertension (4,7 % [3–6] et des tumeurs solides (3,9 % [2,8–5,4]). Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI, c-à-d. maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), l’hypertension, la fibrillation atriale et les troubles dépressifs étaient plus fréquents chez les patients atteints de SpA que chez les témoins (Fig. 2).
3.4. Consommation de soins 2.5. Considérations éthiques Cette étude constituant une analyse rétrospective réalisée dans une base de données anonymes et n’ayant aucune incidence sur les soins dispensés aux patients, l’approbation d’un comité d’éthique n’était pas requise. L’accès à la base de données EGB a été autorisé pour l’unité de L’Inserm U1018-UVSQ (Julie Gourmelen).
2.6. Financement Ces travaux ont été soutenus par UCB Pharma, S.A.
En 2012, seuls 143 (17,3 %) des 827 patients atteints de SpA avaient rec¸u un csDMARD et 212 (25,6 %) un bDMARD ; 51 patients (6,2 %) n’avaient rec¸u aucun traitement spécifique de la SpA (Tableau 2). La majorité des patients sous bDMARD prenaient un seul agent (n = 196 ; 92,5 %) ; 15 d’entre eux en prenaient deux et un patient en prenait trois. Les plus administrés étaient l’étanercept (n = 97 ; 45,8 %), l’adalimumab (n = 77 ; 36,3 %) et l’infliximab (n = 44 ; 20,8 %). Les autres bDMARD étaient le golimumab (quatre patients), le tocilizumab (deux patients) et le certolizumab pégol, l’abatacept et le rituximab (un patient pour chacun de ces agents). Le patient sous rituximab présentait également un cancer.
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Fig. 1. Prévalence du statut d’Affection de Longue Durée (ALD) pour la SpA grave par âge et par sexe en 2012. Les taux de prévalence sont présentés avec leurs limites de confiance de 95 %. Les valeurs p au-dessus des symboles représentent la probabilité d’une différence de prévalence entre femmes et hommes.
Fig. 2. Fréquence relative des comorbidités chez les patients ayant le statut d’Affection de Longue Durée (ALD) au titre d’une SpA grave par comparaison avec les témoins. Cas (patients ayant le statut d’ALD pour une SpA grave) comparés à un groupe de référence de témoins appariés par fréquence selon l’âge et le sexe. Les données sont présentées sous la forme Odds Ratio avec IC à 95 %. Les maladies étudiées sont présentées avec leur code dans la CIM-10. FA : fibrillation atriale.
3.5. Valorisation des coûts La dépense totale moyenne annuelle per capita en soins de santé des patients atteints de SpA en 2012 était de 6122 D (IC 95 %, 5 838–6 406). Les items les plus coûteux étaient les médicaments (2755 D [2586–2924]) et l’hospitalisation (1764D [1594–1934]), répartie de manière équivalente en nuits, consultations externes et séances d’injection. Dans le groupe témoin apparié, la dépense totale moyenne annuelle per capita était de 1682 D (1566–1798). Le coût total spécifiquement attribuable à la SpA correspond à la différence entre la dépense moyenne per capita dans les groupes SpA et témoin, à savoir 4440 D (4040–4840). Si l’on extrapole ce coût per capita pour un nombre total projeté de 87 979 personnes présentant une SpA grave en France, le coût annuel total de la SpA grave
pour l’assurance maladie en 2012 peut être estimé à 391 millions D (355–426). Plus de la moitié de cette différence correspondait aux médicaments. Les autres items représentant plus de 10 % du coût incrémental de la SpA étaient les consultations externes (16,9 %) et les séances d’injection (16,5 %) (Tableau 3). 4. Discussion Cette étude fournit des données sur la prévalence et l’incidence des formes sévères de SpA en France. Au total, 827 patients atteints de SpA grave ont été identifiés dans la base de données EGB en 2012, ce qui correspond à un taux de prévalence ajusté de 0,18 % dans la population adulte. L’extrapolation de ce taux à l’ensemble de la population adulte franc¸aise donne une estimation de 87 979 cas
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Tableau 2 Consommation de soins des patients atteints de spondyolarthrite (SpA) sur une période de 12 mois en 2012. n = 827 Consultations extra-hospitalières Consultation chez un médecin généraliste Consultation chez un rhumatologue Consultation chez un autre spécialiste Consultation à l’hôpital Consultation externe (y compris séances d’injection) Consultations aux urgences Hospitalisation Hospitalisation pour SpA Médicaments Traitements symptomatiques Analgésiques Myorelaxants AINS Glucocorticoïdes Biphosphonates DMARD synthétiques bDMARD Traitement non spécifique de la SpA
714 (86,3 %) 267 (32,3 %) 626 (75,7 %) 432 (52,2 %) 105 (12,7 %) 222 (26,8 %) 98 (11,9 %)
656 (79,3 %) 50 (6 %) 523 (63,2 %) 189 (22,9 %) 21 (2,5 %) 143 (17,3 %) 212 (25,6 %) 51 (6,2 %)
Les données sont présentées sous la forme nombre de patients ( %) utilisant chaque ressource. Toutes les catégories de ressources, y compris les médicaments, sont non exclusives. DMARD: disease modifiying anti-rheumatic drug.
de SpA grave en 2012. Lorsque l’on a comparé les patients atteints de SpA grave à un groupe témoin apparié, un certain nombre de comorbidités (notamment hypertension sévère, fibrillation atriale et dépression) ont semblé surreprésentées dans le premier groupe. Par ailleurs, la dépense moyenne per capita en soins de santé était 3,6 fois plus élevée chez les patients atteints de SpA grave que chez les témoins. L’ensemble de ces données indique que la SpA grave pèse lourdement sur les patients mais aussi sur le système de santé franc¸ais. La prévalence déterminée dans cette étude correspond environ à la moitié de celle rapportée dans deux précédentes enquêtes réalisées en France, en 2001 (0,30 % [0,17–0,46]) [5] et en 2010 (0,43 % [0,26–0,70]) [6] sur tous les cas de SpA, sans distinction de gravité. Le taux d’incidence ajusté a été estimé à 1,4 cas pour 10 000 personnes par an. L’âge moyen des patients incidents était de 42,7 ans, ce qui est plus élevé que l’âge d’apparition de la SpA précédemment
rapporté [31], suggérant qu’il peut s’écouler de nombreuses années entre les premiers symptômes et l’éligibilité au statut d’ALD. La prévalence de la SpA axiale a toujours été considérée comme supérieure chez les hommes (4), même si toutes les études n’ont pas identifié cette différence [4,5]. Dans notre étude, les taux de prévalence étaient similaires pour les deux sexes jusqu’à 55 ans, âge à partir duquel ils devenaient plus bas chez les femmes. La nette diminution observée chez les femmes était inattendue dans une maladie chronique comme la SpA grave car ce n’est pas une affection à résolution spontanée, et elle n’est pas non plus associée à une survie réduite. Ce phénomène peut s’expliquer par un éventuel biais systématique inhérent à l’étude ; par exemple, il est possible que les femmes les plus âgées aient présenté une maladie moins active et soient donc moins susceptibles d’obtenir le statut ALD et donc d’être identifiées dans cette étude. On peut aussi imaginer que le diagnostic de SpA chez les femmes aient bénéficié d’une meilleure information de la communauté médicale et qu’un plus grand nombre de femmes aient ainsi pu bénéficier du statut d’ALD au titre de la SpA avant 55 ans dans les dernières décennies. Cet écart de prévalence en fonction du sexe pourrait simplement refléter la réalité et correspondre à un changement systématique d’un facteur environnemental de prédisposition apparu dans les années 1960, comme le tabagisme ou la prise de la pilule. L’une des observations clés de notre étude a été le taux élevé de comorbidités sévères ; près d’un tiers (28,9 %) des patients atteints de SpA graves avait également le statut d’ALD pour une manifestation extra-articulaire ou une comorbidité. La fréquence observée de MICI était proche de celle constatée dans l’étude de validation des critères de classification de l’ASAS (3,4 %) (2) et supérieure à celle du groupe témoin. De plus, un taux élevé de comorbidités a été constaté pour des maladies dont l’association avec la SpA est moins bien caractérisée, notamment l’hypertension, la fibrillation atriale et d’autres arythmies ainsi que la dépression. Une fréquence importante de maladies cardiovasculaires et d’hypertension chez les patients atteints de SpA a été décrite par un certain nombre d’études antérieures, bien que leurs conclusions ne soient pas cohérentes et qu’une telle association demeure controversée [7,9,11,32,33]. Une méta-analyse explorant le risque cardiovasculaire chez les patients atteints de SpA et actualisée en 2014 [32,34] a rapporté un risque élevé d’infarctus du myocarde aigu et d’AVC ; l’incidence de l’hypertension n’a pas été évaluée. En raison du nombre limité de cas observés (18 CPI et 7 AVC), la puis-
Tableau 3 Coûts annuels per capita des soins de santé des patients atteints de SpA et d’un groupe témoin apparié.
Coûts extra hospitaliers Consultations chez un médecin Médecins généralistes Rhumatologues Autres spécialistes Autres professionnels de santé Soins dentaires Infirmiers Kinésithérapeutes Autres Médicaments Dispositifs médicaux Examens biologiques Transport Autres coûts extra hospitaliers Coûts d’hospitalisation Nuits à l’hôpital Hospitalisations de jour Séances d’injection Total
Patients atteints de SpAn = 827
Témoins(n = 2481)
Différence[IC 95 %]
%
4358 ± 6029 416 ± 439 168 ± 185 38 ± 63 209 ± 330 729 ± 1957 59 ± 136 95 ± 742 235 ± 543 340 ± 1658 2755 ± 4848 151 ± 1540 139 ± 168 150 ± 578 19 ± 117 1764 ± 4886 827 ± 3473 937 ± 3251 732 ± 3325 6122 ± 8179
955 ± 2915 194 ± 357 75 ± 102 3 ± 18 116 ± 311 234 ± 1333 45 ± 122 52 ± 579 41 ± 231 96 ± 1227 365 ± 1906 71 ± 493 50 ± 121 39 ± 353 1 ± 22 726 ± 3982 540 ± 3368 186 ± 1391 0 1682 ± 5769
3403 [2976 ;3830] 222 [189 ; 255] 93 [80 ; 106] 35 [31–39] 93 [67 ; 119] 495 [352 ; 638] 14 [4 ; 24] 43 [−12 ; 98] 194 [156 ; 232] 244 [121 ; 367] 2390 [2 051 ;2729] 80 [−27 ; 187] 89 [77 ; 101] 111 [69 ; 153] 18 [10 ; 26] 1038 [670 ; 1 406] 287 [16 ; 558] 751 [523 ; 979] 732 [505 ; 959] 4440 [3838 ;5042]
76,6 % 5,0 % 2,1 % 0,8 % 2,1 % 11,1 % 0,3 % 1,0 % 4,4 % 5,5 % 53,8 % 1,8 % 2,0 % 2,5 % 0,4 % 23,4 % 6,5 % 16,9 % 16,5 % 100 %
Tous les coûts sont présentés sous la forme valeur moyenne ± E.-T. en euros de 2012. La colonne « Différence » présente la différence des dépenses entre la cohorte SpA et le groupe témoin pour chaque item et la colonne « % », la part de la différence totale en pourcentage pour chaque item.
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sance de notre étude était insuffisante pour détecter une hausse du risque de ces affections et l’analyse du statut d’ALD peut avoir sous-estimé leur incidence réelle et introduit un biais. Démontrer un risque accru d’hypertension, affection à la fois plus fréquente et facteur intrinsèque de CPI (cardiopathie ischémique) et d’AVC (accident vasculaire cérébral), pourrait être plus facile dans une cohorte relativement petite comme la nôtre. Une explication possible du risque important d’hypertension dans notre étude pourrait être la prise prolongée d’AINS, dont on sait qu’ils augmentent la tension artérielle et contribuent à l’élévation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de SpA [11,35]. Une association entre troubles de la conduction cardiaque (par exemple, fibrillation atriale et autres arythmies) et SpA a été suggérée il y a plus de 30 ans [36,37], mais très peu d’informations ont été publiées depuis lors. Des taux élevés de troubles et d’anomalies de la conduction ont été rapportés dans la spondylarthrite ankylosante par comparaison avec des groupes témoins appariés et non appariés [38,39]. Il reste à établir si ces observations peuvent contribuer à augmenter le risque d’arythmies comme nous l’avons constaté dans notre étude. Là encore, la prise d’AINS peut être un facteur parasite [40,41]. La fréquence accrue de dépression sévère chez les patients atteints de SpA par rapport aux témoins appariés corrobore les conclusions de quelques études antérieures : dans un registre régional complet des Pays-Bas [29], un risque important de dépression a été observé chez des personnes atteintes de spondylarthrite ankylosante, avec un RR de 1,63. D’autres études ont aussi décrit un taux élevé de symptômes dépressifs chez des patients atteints de SpA [28], ainsi qu’une corrélation entre l’activité de la maladie mesurée par le score BASDAI et la sévérité des symptômes de dépression [42]. Certains troubles que certains auteurs ont décrits comme plus fréquents dans la SpA, par exemple l’ostéoporose [6], n’ont pas pu être identifiés dans notre étude car ils n’ouvrent pas droit au statut d’ALD. À l’instar de précédentes études [7], nous n’avons pas constaté de hausse du risque de mortalité chez les patients atteints de SpA. Ce résultat doit toutefois être pris avec précaution car l’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour détecter de légères différences concernant la mortalité. En raison de l’impossibilité d’attribuer directement un quelconque item de la consommation de soins à la SpA (excepté l’hospitalisation), la fraction de la dépense médicale imputable à la SpA a été estimée à travers une analyse cas-témoin. Le coût médical direct moyen per capita attribuable à la SpA était de 4440 D , ce qui correspond à un coût annuel total estimé pour l’assurance maladie de 391 millions D . Ce chiffre peut être comparé au coût per capita de la polyarthrite rhumatoïde (PR) en France en 2010 de 3308 D établi par la même méthode à partir de la base de données EGB [43]. Une étude longitudinale comparative directe coréenne a récemment fait état d’un coût per capita de la SpA plus élevé que celui de la PR [44], bien que des comparaisons indirectes antérieures aient suggéré l’inverse [45]. Les limites intrinsèques de la base de données n’ont pas permis de confirmer la part des coûts attribuables à la SpA selon cette analyse qui sont réellement liés à la maladie ellemême et la part imputable aux manifestations extra-articulaires ou aux comorbidités, surreprésentées dans ce groupe de patients. Nos résultats peuvent être comparés à une étude de microcosting franc¸aise réalisée sur la cohorte DESIR (DEvenir des Spondyloarthrites Indifférenciées Récentes) entre 2007 et 2010, qui rapportait les coûts médicaux directs de 5004 D dans l’année suivant l’inclusion dans la cohorte et de 4 961D dans la troisième année [18], et prenait en compte les coûts remboursés d’autres organismes que la Caisse nationale d’assurance maladie. Une autre étude de micro-costing explorant la consommation de soins par les patients d’un essai clinique sur l’infliximab a rapporté un coût médical direct moyen per capita de 2912 D dans l’année précédant
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le traitement par infliximab, passant à 20 000 D après le début du traitement [19]. Il est difficile de comparer des études de coût entre plusieurs pays en raison des différences de financement des systèmes de santé et des différentes sources de données. Cela étant, l’ordre de grandeur de nos résultats est le même que celui des coûts médicaux directs per capita rapportés par d’autres études européennes sur le coût de la SpA : une étude allemande a fait état d’un coût de 3676 D en 2002 [46] et une étude de coûts galloise, de 3230 £ (environ 3875 D ) en 2010 [47]. Les limites de cette étude sont essentiellement les limites de types d’études de bases de données de bénéficiaires. Par exemple, il n’a pas été possible de confirmer le diagnostic de SpA dans les dossiers des patients, contrairement à deux études franc¸aises antérieures [5,6]. Toutefois, les médecins étant tenus d’enregistrer un diagnostic de SpA grave lors de la demande de statut d’ALD, le risque d’erreur de diagnostic est probablement faible (quelques études ont effectué une comparaison directe entre statut d’ALD et dossiers cliniques de patients mais, à notre connaissance, jamais pour la SpA). La fréquence générale des manifestations extra-articulaires et des comorbidités est sous-estimée car ces éléments n’étaient enregistrés que si leur gravité ouvrait droit au statut d’ALD. Malgré ces limites, la base de données EGB constitue un outil efficace pour enregistrer les patients présentant des maladies relativement rares comme la SpA car elle est parfaitement représentative des bénéficiaires de l’assurance maladie en France et ses informations peuvent être généralisées à la population totale avec un risque minimal de biais. Notre étude s’est basée sur 827 cas de SpA identifiés, contre 29 et 32 cas dans les précédentes enquêtes franc¸aises [5,6]. En conclusion, cette analyse de base de données à l’échelle nationale apporte des données sur la prévalence et le coût de la SpA grave en France et nous a permis de consigner plusieurs comorbidités sévères fréquemment associées à cette maladie. Les résultats suggèrent que la présence de troubles cardiovasculaires, notamment l’hypertension, et de dépression, devrait être évaluée de fac¸on systématique chez les patients atteints de SpA en vue de garantir une qualité de soins optimale. Déclaration d’intérêts P. C. est conférencier, consultant ou investigateur pour AbbVie, BMS, Celgene, Janssen, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche et UCB Pharma. F. F. et C. L. sont consultants pour UCB Pharma. G. C. et J.-M. J. sont employés par UCB Pharma. T. D. C. était employé par UCB Pharma pendant la réalisation du manuscrit. J. G. déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. M. B. a eu un rôle de consultant pour UCB Pharma et Novartis, et a rec¸u une bourse de recherche de MSD. Remerciements Les auteurs remercient Susanne Wiegratz (UCB Pharma GmbH, Monheim am Rhein, Allemagne) pour la coordination de la publication et Maria Haughton (Costello Medical, Cambridge, Royaume-Uni) pour son assistance éditoriale dans la préparation de ce manuscrit pour publication. Références [1] Baeten D, Breban M, Lories R, et al. Are spondylarthritides related but distinct conditions or a single disease with a heterogeneous phenotype? Arthritis Rheum 2013;65:12–20. [2] Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, et al. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis 2011;70:25–31. [3] Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1–44.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Le fardeau des spondyloarthrites graves en France : évaluation de la prévalence, des comorbidités et des coûts à l’échelle nationale夽 Pascal Claudepierre a,∗ , Francis Fagnani b , Gabrielle Cukierman c , Thibault de Chalus c , Jean-Michel Joubert c , Caroline Laurendeau b , Julie Gourmelen d , Maxime Breban e,f,g a EA 7379–EpidermE, service de rhumatologie, université Paris-Est Créteil, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil, France b Cemka-Eval, 92340 Bourg-la-Reine, France c UCB, 92700 Colombes, France d UMS 011, Inserm UVSQ, 94807 Villejuif, France e Rheumatology department, Ambroise-Paré hospital, AP–HP, 92100 Boulogne, France f UMR 1173, Inserm/University of Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, 78180 Montigny-le-Bretonneux, France g Laboratoire d’excellence Inflamex, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris-Cité, 75006 Paris, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 13 avril 2018 Disponible sur Internet le 11 juillet 2019 Mots clés : Spondyloarthrite Spondylarthrite ankylosante Échantillon généraliste des bénéficiaires Poids de la maladie Coûts directs
r é s u m é Objectifs. – Estimer le nombre de patients présentant une spondyolarthrite (SpA) grave en France, décrire leurs comorbidités et consigner et valoriser leur consommation de soins. Méthodes. – Les données ont été extraites de l’Échantillon généraliste des bénéficiaires qui couvre 1/97e des personnes couvertes par l’assurance maladie en France. Tous les patients bénéficiant d’une prise en charge à 100 % (ALD, affection de longue durée) au titre d’une SpA grave en 2012 (y compris ceux présentant des dommages structuraux et/ou des poussées fréquentes) ont été identifiés et un groupe témoin apparié par fréquence selon l’âge et le sexe a été sélectionné. Les comorbidités sévères ont été documentées selon les catégories de l’ALD. La consommation de soins a été consignée et valorisée du point de vue de l’organisme payeur. Les taux de comorbidités et les coûts ont été comparés entre les patients atteints de SpA et les témoins par une méthode de test non paramétrique. Résultats. – Au total, 827 patients admis en ALD au titre d’une SpA grave ont été identifiés (groupe témoin n = 2 481), soit un taux de prévalence de la SpA en ALD de 0,18 % [0,17–0,19] dans la population générale. Les comorbidités sévères plus fréquentes chez les patients atteints de SpA que chez les témoins comprenaient : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (Odds Ratio 15,0 [2,2–6,6–36], hypertension (2,5 [1,6–3,9]), fibrillation auriculaire (4,3 [1,6,9]) et trouble dépressif majeur (2,1 [1,3,6]). La dépense de santé directe moyenne annuelle per capita était 3,6 [1–3,3,4] fois plus élevée chez les patients atteints de SpA (6122 D [5838–6406]) que chez les témoins (1682 D [1566–1798]). L’extrapolation de ces chiffres à l’ensemble des patients en France aboutit à un coût total de soins attribuables aux SpA graves de 391 millions D [355–426], dont 53,8 % pour les médicaments. Conclusions. – Le fardeau considérable des spondyloarthrites graves en France résulte de la forte prévalence de cette maladie, des coûts directs élevés et des comorbidités associées. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ es. © 2019 Societ
1. Introduction Les spondyloarthrites (SpA) constituent un groupe d’arthropathies inflammatoires chroniques touchant essentiellement le squelette axial [1]. Les critères de classification de
DOI de l’article original : https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.04.003. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le doi ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Claudepierre).
l’Assessment SpondyloArthritis international Society (ASAS) distinguent SpA axiale et périphérique selon la caractéristique qui prédomine [2,3]. La prévalence mondiale des SpA a été estimée entre 0,20 % et 1,61 % [4]. Deux enquêtes franc¸aises ont conclu à des taux de prévalence de la SpA dans la population générale de 0,30 % [5] et 0,43 % [6]. Cependant, l’évolution et le fardeau des SpA varient fortement selon la gravité de la maladie et ces études n’ont apporté aucune information sur la fréquence des formes sévères. Il est probable que le risque de certaines comorbidités soit plus élevé chez les patients atteints de SpA que dans la population générale [7], ce qui peut compliquer la prise en charge et accroître
https://doi.org/10.1016/j.rhum.2019.07.007 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ 1169-8330/© 2019 Societ es.
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la mortalité [8]. Certains problèmes cardiovasculaires, des ulcères gastroduodénaux et l’ostéoporose en particulier sont fréquemment observés dans les SpA [7,9–11]. Or les enquêtes sur ces affections présentent des limites, notamment concernant la représentativité, la taille de l’échantillon étudié et l’absence de groupes témoins. La SpA étant une maladie chronique qui se déclare en général chez de jeunes adultes, son poids économique est important, tant du fait des coûts médicaux directs que des coûts indirects liés à la perte de productivité [12,13]. Toutefois, les études économiques actuellement disponibles sont pour la plupart antérieures à l’arrivée des traitements de fond antirhumatismaux biologiques (bDMARD) [14–17]. Ces médicaments ont montré leur efficacité sur la fonction des patients, ce qui peut réduire les coûts indirects, mais leur prix a par ailleurs augmenté les coûts médicaux directs. En France, les seules données économiques exhaustives disponibles sur la SpA datent d’il y a vingt ans [14], bien que deux études de micro-costing plus récentes se soient intéressées à des groupes de patients spécifiques [18,19]. Des informations plus actuelles sont nécessaires, notamment pour les patients présentant une forme sévère de la maladie car il est vraisemblable que les coûts associés sont alors plus importants. La base de données « Échantillon généraliste des bénéficiaires » (EGB) permet de collecter des informations épidémiologiques et économiques dans un vaste échantillon pleinement représentatif des bénéficiaires de l’assurance maladie en France [20]. L’objectif de cette étude était d’estimer le nombre de patients présentant une SpA grave selon la définition actuelle de la Haute Autorité de Santé (c-à-d. éligibles à une prise en charge à 100 % des dépenses médicales associées) afin de décrire leurs comorbidités et de valoriser leur consommation de soins à partir de la base de données EGB.
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Tableau 1 Critères de spondyloarthrite grave ouvrant droit à une prise en charge à 100 % des dépenses médicales (statut d’ALD) [23]. 1.
OU 2.
OU 3.
Présence évidente d’une manifestation sévère : SOIT une arthrite destructive et tout particulièrement une coxite, SOIT une pathologie sévère extra-articulaire associée à la SpA : maladie chronique de l’intestin, uvéite à répétition, atteinte cardiaque (valvulopathie aortique ou mitrale, myocardiopathie, péricardite, bloc atrioventriculaire). Signes d’une maladie active malgré la prise d’AINS à la dose maximale recommandée ou tolérée (au moins deux poussées à trois mois d’intervalle) : impliquant au moins trois articulations simultanément, poussées avec score BASDAI > 4, incapacité fonctionnelle importante avec score BASFI > 4. Une prise quotidienne d’AINS à la dose maximale recommandée ou tolérée est nécessaire pour contrôler les symptômes.
Critères publiés par la Haute Autorité de Santé. SpA : spondylarthrite ; AINS : antiinflammatoires non stéroïdiens ; BASDAI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; BASFI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index.
Il s’agit de l’analyse rétrospective d’une cohorte de patients présentant une SpA grave, identifiés dans la base de données franc¸aise de l’assurance maladie en 2012.
incidente de tous les patients admis en ALD pour la première fois au titre de la SpA au cours de l’année calendaire 2012 a également été définie en excluant tous les patients en ALD pour la SpA avant la date index. L’analyse de prévalence, de coût et de comorbidités a été effectuée sur la population totale, prévalente et incidente. Une cohorte témoin a été définie afin d’estimer le risque relatif (RR) de comorbidités chez les patients atteints de SpA et les coûts incrémentaux attribuables à la SpA. Nous avons constitué ce groupe témoin par une méthode d’échantillonnage stratifiée, en répartissant les cas de SpA dans des sous-groupes exclusifs en fonction de l’âge et du sexe. Nous avons ensuite identifié des témoins pour chaque sous-groupe en sélectionnant de manière aléatoire des personnes de la base de données non atteintes de SpA (3 témoins pour chaque cas de SpA par sous-groupe).
2.1. La base de données EGB
2.3. Extraction et analyse des données
La base de données EGB est un échantillon représentatif aléatoire de 1/97e de tous les individus couverts par les trois principaux régimes d’assurance maladie franc¸ais [21] qui couvrent environ 95 % de la population nationale. Elle contient des données anonymes sur quelque 600 000 personnes. Les patients présentant certaines maladies chroniques graves et coûteuses, dont la SpA grave selon la définition de la Haute Autorité de Santé (Tableau 1) peuvent bénéficier d’une prise en charge à 100 % de toutes leurs dépenses de santé associées (statut « Affection de Longue Durée » [ALD]) pendant une période de cinq ans renouvelable si l’état clinique le justifie. Trente maladies pouvant ouvrir droit au statut d’ALD sont recensées par les systèmes publics d’assurance santé et définies par les codes diagnostiques de la classification internationale des maladies, révision 10 (CIM-10) [22]. Les patients qui présentent ces maladies peuvent être identifiés dans la base de données EGB à l’aide du code CIM-10 associé au statut d’ALD.
2.3.1. Taux de prévalence et d’incidence de la SpA Pour calculer les taux de prévalence par âge et par sexe, le nombre de patients atteints de SpA grave, classés par âge et par sexe, a été divisé par le nombre total de bénéficiaires du même groupe dans la base de données EGB. Ces taux ont ensuite été appliqués à la population adulte franc¸aise totale selon les données du recensement national afin d’estimer un taux national ajusté et le nombre absolu de cas [24]. Étant donné la mortalité relativement faible, une approche analogue a été adoptée pour calculer les taux d’incidence par âge et par sexe et obtenir un chiffre national ajusté.
2. Méthodes
2.2. Population étudiée Une cohorte de tous les patients adultes (> 18 ans) atteints de SpA grave enregistrés dans la base de données EGB au 1er janvier 2012 a été identifiée en associant le statut d’ALD actif au code CIM10 M45 (spondylarthrite ankylosante et autres SpA) à cette date index. Pour déterminer l’éligibilité au statut d’ALD, la SpA est définie comme grave si le patient remplit au moins l’un des trois critères publiés par la Haute Autorité de Santé (Tableau 1) [23]. Ce groupe a été considéré comme la population prévalente. Une population
2.3.2. Comorbidités Toutes les comorbidités sévères ayant été associées à un statut d’ALD au cours de l’année calendaire 2012 ont été documentées. Nous avons centré l’analyse sur les manifestations extra-articulaires de la SpA (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [25,26]) et les comorbidités susceptibles d’être liées à la SpA (diabète [27], maladie cardiovasculaire [5], troubles dépressifs [28,29] et cancer [30]). 2.3.3. Consommation de soins La structure de la base de données ne permet pas d’attribuer la consommation de soins à un diagnostic spécifique, excepté en ce qui concerne les hospitalisations en soins intensifs. Les données sur le type et le montant de soins consommés toutes causes confondues ont été extraites de la base EGB pour la période du 1er janvier au 31 décembre 2012. Tous les types de soins étaient
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concernés : hospitalisations, soins extra-hospitaliers, délivrance de médicaments et examens de laboratoire.
3. Résultats 3.1. Prévalence et incidence
2.3.4. Analyse des coûts Les coûts médicaux directs ont été estimés du point de vue d’un organisme payeur (régime public d’assurance maladie) pour l’année 2012 en utilisant les tarifs franc¸ais officiels. Tous les items de consommation de soins du système d’assurance maladie et les coûts associés ont été évalués. Les consultations à l’hôpital ont été valorisées selon les tarifs standard applicables au type de consultation à partir d’un code de groupe de diagnostic (DRG). Cette classification regroupe toutes les prestations de soins, y compris les médicaments, assurées au cours du séjour, un coût unitaire standard étant affecté à chacune. Les médicaments consignés comprennent tous les médicaments délivrés dans un contexte extra-hospitalier et les traitements biologiques administrés par voie intraveineuse dans les hôpitaux. D’autres médicaments administrés pendant les hospitalisations n’ont pas été consignés séparément car leur coût est inclus dans le tarif du séjour fondé sur le DRG. Les médicaments d’intérêt particulier pour les patients atteints de SpA ont été spécifiquement identifiés dans la base de données EGB. Il s’agit des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques, des glucocorticoïdes et des DMARD. Les DMARD conventionnels synthétiques (csDMARD) identifiés comprenaient le méthotrexate, la sulfasalazine, le léflunomide, l’hydroxychloroquine, les sels d’or et les immunosuppresseurs. Les bDMARD incluaient tous les médicaments approuvés pour le traitement de la SpA en France en 2012 (étanercept, adalimumab, infliximab, anakinra, tocilizumab, rituximab et abatacept). Les coûts ont été rapportés en euros de 2012 et n’ont pas été ajustés selon l’inflation. Les coûts annuels individuels ont été extrapolés pour obtenir des chiffres nationaux agrégés, à partir des données du recensement national.
Sur les 470 326 adultes enregistrés dans la base de données EGB en 2012, 827 patients ayant le statut d’ALD au titre d’une SpA grave étaient enregistrés au moins une fois, ce qui correspond à un taux de prévalence brut de 0,18 % [IC 95 %, 0,17–0,19]. Les taux de prévalence variaient en fonction de l’âge et du sexe avec une prédominance masculine : prévalence globale chez les hommes (0,20 % [0,18 %–0,22 %], contre 0,15 % [0,14 %–0,17 %] chez les femmes ; p < 0,0001, Fig. 1). La prévalence a augmenté avec l’âge jusqu’à environ cinquante ans. Au-delà, les taux de prévalence ont diminué, le déclin se produisant d’abord chez les femmes. Les taux de prévalence plus faibles chez les femmes n’étaient apparents que dans les groupes d’âge plus avancé. Sur les 827 patients ayant le statut d’ALD au titre d’une SpA grave, 762 ont été inclus dans la base de données avant le 1er janvier 2012 et considérés comme la population prévalente au début de l’étude. L’âge moyen de la population prévalente était de 50,4 ± 14,3 ans et 57,3 % (IC 95 %, 53,8 %–0,8 %] de ces patients étaient des hommes. Ils bénéficiaient du statut d’ALD pour la SpA depuis une période moyenne de 9,7 ± 7,8 ans. Les 65 patients restants ont obtenu le statut d’ALD au titre de la SpA au cours de l’année 2012 et ont été considérés comme la population incidente, soit un taux d’incidence annuel de 1,4 cas sur 10 000 personnes. L’âge moyen de la population incidente était de 42,7 ± 11,7 ans et 38,5 % [27,6–50,6] de ces patients étaient des hommes (n = 25). Le rapports des sexes observé pour les cas incidents et prévalents était différent (p = 0,003).
3.2. Mortalité La mortalité était similaire dans le groupe SpA (3 décès sur 827) et le groupe témoin (11 décès sur 2481 ; OR, 0,8 [0,2–2,9] ; p = 0,76).
2.4. Analyse statistique Les données continues sont présentées sous la forme moyenne ± écart-type ou comme valeurs médianes, tandis que les données catégorielles sont exprimées sous forme de valeurs et pourcentages de fréquence, avec intervalle de confiance (IC) à 95 %. La survenue de comorbidités a été comparée entre les patients atteints de SpA et le groupe témoin par des tests non paramétriques de Mann-Whitney car notre méthode d’échantillonnage n’utilisait pas l’appariement individuel. Les autres données catégorielles ont été comparées par le test du chi carré. Toutes les valeurs p et les intervalles de confiance indiqués ne peuvent être interprétés que de manière exploratoire, c’est-à-dire que ce sont des variables nominales. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS© , version 9.2 (Cary, États-Unis).
3.3. Manifestations extra-articulaires et comorbidités Au total, 239 patients ayant le statut d’ALD au titre d’une SpA grave (28,9 % [1,9–25,25–32] avaient également le statut d’ALD pour une autre affection. Cette proportion était plus élevée que dans le groupe témoin (18,8 % [3,4,4–17,17–20] ; p = 0,0003). Les comorbidités les plus fréquentes étaient le diabète (6,2 % [4,7–8,0], l’hypertension (4,7 % [3–6] et des tumeurs solides (3,9 % [2,8–5,4]). Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI, c-à-d. maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), l’hypertension, la fibrillation atriale et les troubles dépressifs étaient plus fréquents chez les patients atteints de SpA que chez les témoins (Fig. 2).
3.4. Consommation de soins 2.5. Considérations éthiques Cette étude constituant une analyse rétrospective réalisée dans une base de données anonymes et n’ayant aucune incidence sur les soins dispensés aux patients, l’approbation d’un comité d’éthique n’était pas requise. L’accès à la base de données EGB a été autorisé pour l’unité de L’Inserm U1018-UVSQ (Julie Gourmelen).
2.6. Financement Ces travaux ont été soutenus par UCB Pharma, S.A.
En 2012, seuls 143 (17,3 %) des 827 patients atteints de SpA avaient rec¸u un csDMARD et 212 (25,6 %) un bDMARD ; 51 patients (6,2 %) n’avaient rec¸u aucun traitement spécifique de la SpA (Tableau 2). La majorité des patients sous bDMARD prenaient un seul agent (n = 196 ; 92,5 %) ; 15 d’entre eux en prenaient deux et un patient en prenait trois. Les plus administrés étaient l’étanercept (n = 97 ; 45,8 %), l’adalimumab (n = 77 ; 36,3 %) et l’infliximab (n = 44 ; 20,8 %). Les autres bDMARD étaient le golimumab (quatre patients), le tocilizumab (deux patients) et le certolizumab pégol, l’abatacept et le rituximab (un patient pour chacun de ces agents). Le patient sous rituximab présentait également un cancer.
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Fig. 1. Prévalence du statut d’Affection de Longue Durée (ALD) pour la SpA grave par âge et par sexe en 2012. Les taux de prévalence sont présentés avec leurs limites de confiance de 95 %. Les valeurs p au-dessus des symboles représentent la probabilité d’une différence de prévalence entre femmes et hommes.
Fig. 2. Fréquence relative des comorbidités chez les patients ayant le statut d’Affection de Longue Durée (ALD) au titre d’une SpA grave par comparaison avec les témoins. Cas (patients ayant le statut d’ALD pour une SpA grave) comparés à un groupe de référence de témoins appariés par fréquence selon l’âge et le sexe. Les données sont présentées sous la forme Odds Ratio avec IC à 95 %. Les maladies étudiées sont présentées avec leur code dans la CIM-10. FA : fibrillation atriale.
3.5. Valorisation des coûts La dépense totale moyenne annuelle per capita en soins de santé des patients atteints de SpA en 2012 était de 6122 D (IC 95 %, 5 838–6 406). Les items les plus coûteux étaient les médicaments (2755 D [2586–2924]) et l’hospitalisation (1764D [1594–1934]), répartie de manière équivalente en nuits, consultations externes et séances d’injection. Dans le groupe témoin apparié, la dépense totale moyenne annuelle per capita était de 1682 D (1566–1798). Le coût total spécifiquement attribuable à la SpA correspond à la différence entre la dépense moyenne per capita dans les groupes SpA et témoin, à savoir 4440 D (4040–4840). Si l’on extrapole ce coût per capita pour un nombre total projeté de 87 979 personnes présentant une SpA grave en France, le coût annuel total de la SpA grave
pour l’assurance maladie en 2012 peut être estimé à 391 millions D (355–426). Plus de la moitié de cette différence correspondait aux médicaments. Les autres items représentant plus de 10 % du coût incrémental de la SpA étaient les consultations externes (16,9 %) et les séances d’injection (16,5 %) (Tableau 3). 4. Discussion Cette étude fournit des données sur la prévalence et l’incidence des formes sévères de SpA en France. Au total, 827 patients atteints de SpA grave ont été identifiés dans la base de données EGB en 2012, ce qui correspond à un taux de prévalence ajusté de 0,18 % dans la population adulte. L’extrapolation de ce taux à l’ensemble de la population adulte franc¸aise donne une estimation de 87 979 cas
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Tableau 2 Consommation de soins des patients atteints de spondyolarthrite (SpA) sur une période de 12 mois en 2012. n = 827 Consultations extra-hospitalières Consultation chez un médecin généraliste Consultation chez un rhumatologue Consultation chez un autre spécialiste Consultation à l’hôpital Consultation externe (y compris séances d’injection) Consultations aux urgences Hospitalisation Hospitalisation pour SpA Médicaments Traitements symptomatiques Analgésiques Myorelaxants AINS Glucocorticoïdes Biphosphonates DMARD synthétiques bDMARD Traitement non spécifique de la SpA
714 (86,3 %) 267 (32,3 %) 626 (75,7 %) 432 (52,2 %) 105 (12,7 %) 222 (26,8 %) 98 (11,9 %)
656 (79,3 %) 50 (6 %) 523 (63,2 %) 189 (22,9 %) 21 (2,5 %) 143 (17,3 %) 212 (25,6 %) 51 (6,2 %)
Les données sont présentées sous la forme nombre de patients ( %) utilisant chaque ressource. Toutes les catégories de ressources, y compris les médicaments, sont non exclusives. DMARD: disease modifiying anti-rheumatic drug.
de SpA grave en 2012. Lorsque l’on a comparé les patients atteints de SpA grave à un groupe témoin apparié, un certain nombre de comorbidités (notamment hypertension sévère, fibrillation atriale et dépression) ont semblé surreprésentées dans le premier groupe. Par ailleurs, la dépense moyenne per capita en soins de santé était 3,6 fois plus élevée chez les patients atteints de SpA grave que chez les témoins. L’ensemble de ces données indique que la SpA grave pèse lourdement sur les patients mais aussi sur le système de santé franc¸ais. La prévalence déterminée dans cette étude correspond environ à la moitié de celle rapportée dans deux précédentes enquêtes réalisées en France, en 2001 (0,30 % [0,17–0,46]) [5] et en 2010 (0,43 % [0,26–0,70]) [6] sur tous les cas de SpA, sans distinction de gravité. Le taux d’incidence ajusté a été estimé à 1,4 cas pour 10 000 personnes par an. L’âge moyen des patients incidents était de 42,7 ans, ce qui est plus élevé que l’âge d’apparition de la SpA précédemment
rapporté [31], suggérant qu’il peut s’écouler de nombreuses années entre les premiers symptômes et l’éligibilité au statut d’ALD. La prévalence de la SpA axiale a toujours été considérée comme supérieure chez les hommes (4), même si toutes les études n’ont pas identifié cette différence [4,5]. Dans notre étude, les taux de prévalence étaient similaires pour les deux sexes jusqu’à 55 ans, âge à partir duquel ils devenaient plus bas chez les femmes. La nette diminution observée chez les femmes était inattendue dans une maladie chronique comme la SpA grave car ce n’est pas une affection à résolution spontanée, et elle n’est pas non plus associée à une survie réduite. Ce phénomène peut s’expliquer par un éventuel biais systématique inhérent à l’étude ; par exemple, il est possible que les femmes les plus âgées aient présenté une maladie moins active et soient donc moins susceptibles d’obtenir le statut ALD et donc d’être identifiées dans cette étude. On peut aussi imaginer que le diagnostic de SpA chez les femmes aient bénéficié d’une meilleure information de la communauté médicale et qu’un plus grand nombre de femmes aient ainsi pu bénéficier du statut d’ALD au titre de la SpA avant 55 ans dans les dernières décennies. Cet écart de prévalence en fonction du sexe pourrait simplement refléter la réalité et correspondre à un changement systématique d’un facteur environnemental de prédisposition apparu dans les années 1960, comme le tabagisme ou la prise de la pilule. L’une des observations clés de notre étude a été le taux élevé de comorbidités sévères ; près d’un tiers (28,9 %) des patients atteints de SpA graves avait également le statut d’ALD pour une manifestation extra-articulaire ou une comorbidité. La fréquence observée de MICI était proche de celle constatée dans l’étude de validation des critères de classification de l’ASAS (3,4 %) (2) et supérieure à celle du groupe témoin. De plus, un taux élevé de comorbidités a été constaté pour des maladies dont l’association avec la SpA est moins bien caractérisée, notamment l’hypertension, la fibrillation atriale et d’autres arythmies ainsi que la dépression. Une fréquence importante de maladies cardiovasculaires et d’hypertension chez les patients atteints de SpA a été décrite par un certain nombre d’études antérieures, bien que leurs conclusions ne soient pas cohérentes et qu’une telle association demeure controversée [7,9,11,32,33]. Une méta-analyse explorant le risque cardiovasculaire chez les patients atteints de SpA et actualisée en 2014 [32,34] a rapporté un risque élevé d’infarctus du myocarde aigu et d’AVC ; l’incidence de l’hypertension n’a pas été évaluée. En raison du nombre limité de cas observés (18 CPI et 7 AVC), la puis-
Tableau 3 Coûts annuels per capita des soins de santé des patients atteints de SpA et d’un groupe témoin apparié.
Coûts extra hospitaliers Consultations chez un médecin Médecins généralistes Rhumatologues Autres spécialistes Autres professionnels de santé Soins dentaires Infirmiers Kinésithérapeutes Autres Médicaments Dispositifs médicaux Examens biologiques Transport Autres coûts extra hospitaliers Coûts d’hospitalisation Nuits à l’hôpital Hospitalisations de jour Séances d’injection Total
Patients atteints de SpAn = 827
Témoins(n = 2481)
Différence[IC 95 %]
%
4358 ± 6029 416 ± 439 168 ± 185 38 ± 63 209 ± 330 729 ± 1957 59 ± 136 95 ± 742 235 ± 543 340 ± 1658 2755 ± 4848 151 ± 1540 139 ± 168 150 ± 578 19 ± 117 1764 ± 4886 827 ± 3473 937 ± 3251 732 ± 3325 6122 ± 8179
955 ± 2915 194 ± 357 75 ± 102 3 ± 18 116 ± 311 234 ± 1333 45 ± 122 52 ± 579 41 ± 231 96 ± 1227 365 ± 1906 71 ± 493 50 ± 121 39 ± 353 1 ± 22 726 ± 3982 540 ± 3368 186 ± 1391 0 1682 ± 5769
3403 [2976 ;3830] 222 [189 ; 255] 93 [80 ; 106] 35 [31–39] 93 [67 ; 119] 495 [352 ; 638] 14 [4 ; 24] 43 [−12 ; 98] 194 [156 ; 232] 244 [121 ; 367] 2390 [2 051 ;2729] 80 [−27 ; 187] 89 [77 ; 101] 111 [69 ; 153] 18 [10 ; 26] 1038 [670 ; 1 406] 287 [16 ; 558] 751 [523 ; 979] 732 [505 ; 959] 4440 [3838 ;5042]
76,6 % 5,0 % 2,1 % 0,8 % 2,1 % 11,1 % 0,3 % 1,0 % 4,4 % 5,5 % 53,8 % 1,8 % 2,0 % 2,5 % 0,4 % 23,4 % 6,5 % 16,9 % 16,5 % 100 %
Tous les coûts sont présentés sous la forme valeur moyenne ± E.-T. en euros de 2012. La colonne « Différence » présente la différence des dépenses entre la cohorte SpA et le groupe témoin pour chaque item et la colonne « % », la part de la différence totale en pourcentage pour chaque item.
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sance de notre étude était insuffisante pour détecter une hausse du risque de ces affections et l’analyse du statut d’ALD peut avoir sous-estimé leur incidence réelle et introduit un biais. Démontrer un risque accru d’hypertension, affection à la fois plus fréquente et facteur intrinsèque de CPI (cardiopathie ischémique) et d’AVC (accident vasculaire cérébral), pourrait être plus facile dans une cohorte relativement petite comme la nôtre. Une explication possible du risque important d’hypertension dans notre étude pourrait être la prise prolongée d’AINS, dont on sait qu’ils augmentent la tension artérielle et contribuent à l’élévation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de SpA [11,35]. Une association entre troubles de la conduction cardiaque (par exemple, fibrillation atriale et autres arythmies) et SpA a été suggérée il y a plus de 30 ans [36,37], mais très peu d’informations ont été publiées depuis lors. Des taux élevés de troubles et d’anomalies de la conduction ont été rapportés dans la spondylarthrite ankylosante par comparaison avec des groupes témoins appariés et non appariés [38,39]. Il reste à établir si ces observations peuvent contribuer à augmenter le risque d’arythmies comme nous l’avons constaté dans notre étude. Là encore, la prise d’AINS peut être un facteur parasite [40,41]. La fréquence accrue de dépression sévère chez les patients atteints de SpA par rapport aux témoins appariés corrobore les conclusions de quelques études antérieures : dans un registre régional complet des Pays-Bas [29], un risque important de dépression a été observé chez des personnes atteintes de spondylarthrite ankylosante, avec un RR de 1,63. D’autres études ont aussi décrit un taux élevé de symptômes dépressifs chez des patients atteints de SpA [28], ainsi qu’une corrélation entre l’activité de la maladie mesurée par le score BASDAI et la sévérité des symptômes de dépression [42]. Certains troubles que certains auteurs ont décrits comme plus fréquents dans la SpA, par exemple l’ostéoporose [6], n’ont pas pu être identifiés dans notre étude car ils n’ouvrent pas droit au statut d’ALD. À l’instar de précédentes études [7], nous n’avons pas constaté de hausse du risque de mortalité chez les patients atteints de SpA. Ce résultat doit toutefois être pris avec précaution car l’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour détecter de légères différences concernant la mortalité. En raison de l’impossibilité d’attribuer directement un quelconque item de la consommation de soins à la SpA (excepté l’hospitalisation), la fraction de la dépense médicale imputable à la SpA a été estimée à travers une analyse cas-témoin. Le coût médical direct moyen per capita attribuable à la SpA était de 4440 D , ce qui correspond à un coût annuel total estimé pour l’assurance maladie de 391 millions D . Ce chiffre peut être comparé au coût per capita de la polyarthrite rhumatoïde (PR) en France en 2010 de 3308 D établi par la même méthode à partir de la base de données EGB [43]. Une étude longitudinale comparative directe coréenne a récemment fait état d’un coût per capita de la SpA plus élevé que celui de la PR [44], bien que des comparaisons indirectes antérieures aient suggéré l’inverse [45]. Les limites intrinsèques de la base de données n’ont pas permis de confirmer la part des coûts attribuables à la SpA selon cette analyse qui sont réellement liés à la maladie ellemême et la part imputable aux manifestations extra-articulaires ou aux comorbidités, surreprésentées dans ce groupe de patients. Nos résultats peuvent être comparés à une étude de microcosting franc¸aise réalisée sur la cohorte DESIR (DEvenir des Spondyloarthrites Indifférenciées Récentes) entre 2007 et 2010, qui rapportait les coûts médicaux directs de 5004 D dans l’année suivant l’inclusion dans la cohorte et de 4 961D dans la troisième année [18], et prenait en compte les coûts remboursés d’autres organismes que la Caisse nationale d’assurance maladie. Une autre étude de micro-costing explorant la consommation de soins par les patients d’un essai clinique sur l’infliximab a rapporté un coût médical direct moyen per capita de 2912 D dans l’année précédant
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le traitement par infliximab, passant à 20 000 D après le début du traitement [19]. Il est difficile de comparer des études de coût entre plusieurs pays en raison des différences de financement des systèmes de santé et des différentes sources de données. Cela étant, l’ordre de grandeur de nos résultats est le même que celui des coûts médicaux directs per capita rapportés par d’autres études européennes sur le coût de la SpA : une étude allemande a fait état d’un coût de 3676 D en 2002 [46] et une étude de coûts galloise, de 3230 £ (environ 3875 D ) en 2010 [47]. Les limites de cette étude sont essentiellement les limites de types d’études de bases de données de bénéficiaires. Par exemple, il n’a pas été possible de confirmer le diagnostic de SpA dans les dossiers des patients, contrairement à deux études franc¸aises antérieures [5,6]. Toutefois, les médecins étant tenus d’enregistrer un diagnostic de SpA grave lors de la demande de statut d’ALD, le risque d’erreur de diagnostic est probablement faible (quelques études ont effectué une comparaison directe entre statut d’ALD et dossiers cliniques de patients mais, à notre connaissance, jamais pour la SpA). La fréquence générale des manifestations extra-articulaires et des comorbidités est sous-estimée car ces éléments n’étaient enregistrés que si leur gravité ouvrait droit au statut d’ALD. Malgré ces limites, la base de données EGB constitue un outil efficace pour enregistrer les patients présentant des maladies relativement rares comme la SpA car elle est parfaitement représentative des bénéficiaires de l’assurance maladie en France et ses informations peuvent être généralisées à la population totale avec un risque minimal de biais. Notre étude s’est basée sur 827 cas de SpA identifiés, contre 29 et 32 cas dans les précédentes enquêtes franc¸aises [5,6]. En conclusion, cette analyse de base de données à l’échelle nationale apporte des données sur la prévalence et le coût de la SpA grave en France et nous a permis de consigner plusieurs comorbidités sévères fréquemment associées à cette maladie. Les résultats suggèrent que la présence de troubles cardiovasculaires, notamment l’hypertension, et de dépression, devrait être évaluée de fac¸on systématique chez les patients atteints de SpA en vue de garantir une qualité de soins optimale. Déclaration d’intérêts P. C. est conférencier, consultant ou investigateur pour AbbVie, BMS, Celgene, Janssen, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche et UCB Pharma. F. F. et C. L. sont consultants pour UCB Pharma. G. C. et J.-M. J. sont employés par UCB Pharma. T. D. C. était employé par UCB Pharma pendant la réalisation du manuscrit. J. G. déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. M. B. a eu un rôle de consultant pour UCB Pharma et Novartis, et a rec¸u une bourse de recherche de MSD. Remerciements Les auteurs remercient Susanne Wiegratz (UCB Pharma GmbH, Monheim am Rhein, Allemagne) pour la coordination de la publication et Maria Haughton (Costello Medical, Cambridge, Royaume-Uni) pour son assistance éditoriale dans la préparation de ce manuscrit pour publication. Références [1] Baeten D, Breban M, Lories R, et al. Are spondylarthritides related but distinct conditions or a single disease with a heterogeneous phenotype? Arthritis Rheum 2013;65:12–20. [2] Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, et al. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis 2011;70:25–31. [3] Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1–44.
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