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Le patient atteint d’hépatite chronique B non contrôlé
GCB_HepatiteB.book Page 7 Mercredi, 16. avril 2008 9:34 09
Gastroentérologie clinique et biologique 32 (2008) S7–S11 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
Le patient atteint d'hépatite chronique B non contrôlé The patient with uncontrolled chronic hepatitis B J.-P. Zarski*, V. Leroy Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie, Pôle DIGI-DUNE, Centre de recherche INSERM-UJF U823 IAPC, CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex, France
MOTS CLÉS Hépatite chronique B ; Traitement anti-viral ; Analogues de nucléos(t)ides ; Mutations de résistance ; ADN du VHB
KEYWORDS Chronic hepatitis B; Anti-viral treatment; Nucleos(t)ides analogs; Resistance mutations;
Résumé Le traitement de l’hépatite virale chronique B repose actuellement sur l’utilisation de l’interféron pégylé ou celle des analogues de nucléoside ou de nucléotide. Dans la majorité des cas, ces molécules permettent un contrôle de la multiplication virale, attestée par la négativation de l’ADN du virus de l’hépatite B (VHB) après environ 6 mois de traitement. En cas de non réponse primaire, il est logique de modifier le traitement antiviral et en cas de résistance, d’associer un analogue de nucléoside et de nucléotide. Chez les malades traités par analogue de nucléoside, en cas d’absence de négativation de l’ADN viral ou de forte décroissance à la semaine 24, il paraît également logique d’associer un analogue de nucléotide. Il semble préférable d’attendre la semaine 48 pour l’adéfovir. Au total, un suivi régulier tous les trois mois de l’ADN du VHB par une technique ultrasensible (PCR en temps réel) permet d’évaluer précocement l’efficacité thérapeutique et de prévenir le rebond clinique et biochimique entraîné par l’apparition de mutations de résistance. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract The treatment of chronic hepatitis B is now based on the using of pegylated interferon or nucleoside or nucleotide analogs. In the majority of cases, these drugs can control viral replication with an hepatitis B virus (HBV) DNA negativation after approximately 6 months of therapy. In case of primary non response, it is necessary to modify antiviral therapy and if resistance appears to combine a nucleoside and a nucleotide analog. In patients treated by nucleoside analog, if HBV DNA is not negative or do not dramatically decreases at the week 24, it is also necessary to add a nucleotide analog. However, for adefovir therapy, it is usually preferable to wait at week 48. In summary, a regular following every 3 months of HBV DNA detection by a sensitive method (Real Time PCR) allows to evaluate the therapeutic efficacy and to prevent the risk of biochemical and clinical rebound due to appearance of resistance mutations. © 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-P. Zarski)
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Introduction Le traitement de l’hépatite virale chronique B a considérablement progressé au cours de ces dernières années. L’objectif principal du traitement est d’obtenir une suppression durable de la réplication virale afin d’améliorer les lésions histologiques et donc de réduire le risque d’évolution vers la cirrhose, l’insuffisance hépatocellulaire et le carcinome hépatocellulaire. Afin d’évaluer l’efficacité du traitement et d’assurer le suivi des patients, différents marqueurs biochimiques, sérologiques, virologiques et histologiques sont utilisés. La réponse virologique traduite par la diminution, voire la non détectabilité selon la méthode de détection utilisée de la charge virale du virus de l’hépatite B (VHB), est le reflet direct de l’efficacité antivirale du traitement. La normalisation de l’activité sérique des transaminases, la négativation de l’antigène HBe (AgHBe), suivie ou non de la détection des anticorps anti-HBe et l’amélioration des lésions histologiques, sont les autres critères permettant de juger de l’efficacité du traitement. Pour les malades infectés par un virus dit « mutant » ou « pré-core », la séroconversion HBe ne peut être un marqueur de l’efficacité thérapeutique et, dans ce cas, le but optimal du traitement reste la séroconversion HBs associée à la guérison de l’hépatite virale chronique B bien que celle-ci soit rare [1,2]. Plusieurs molécules sont disponibles pour le traitement de l’hépatite chronique virale B : les interférons alpha-2a et alpha-2b, l’interféron pégylé alpha-2a, la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir et prochainement la telbivudine [3]. Compte tenu de ces possibilités, le choix du traitement dépend de l’efficacité escomptée, résultat de l’efficacité antivirale de la molécule d’une part et de son profil de résistance d’autre part.
Le suivi du patient contrôlé Durant toute la durée d’un traitement antiviral d’un malade atteint d’hépatite chronique B, il est indispensable de mesurer l’ADN VHB sérique tous les trois mois par la technique la plus sensible dite de « polymérisation en chaîne » en temps réel ou Real Time PCR en même temps que les transaminases et les marqueurs sérologiques, pour évaluer l’efficacité, mais aussi dépister l’apparition de résistances. Avec cette technique sensible, le seuil de détection est d’environ 50 copies/mL et le dosage peut être effectué avec une gamme de linéarité allant jusqu’à 109 copies/mL [4]. Un malade bien contrôlé est donc celui dont l’ADN VHB a diminué considérablement au cours des premiers mois de traitement (environ 4 à 5 log si l’on utilise les molécules les plus efficaces). On peut ainsi espérer que l’ADN VHB soit négatif par cette technique dès la semaine 24 chez les malades antigène HBe négatif (AgHBe -) et qu’il ait diminué de plus de 5 log chez les malades antigène HBe positif (AgHBe +). Sous interféron pégylé alpha, la baisse de la charge virale doit être supérieure à 3-4 log après 12-16 semaines de traitement pour espérer une efficacité thérapeutique. A ce niveau il faut rappeler les définitions [5,6] : • la non réponse primaire est définie par l’absence de diminution de la charge virale d’au moins 1 log après
J.-P. Zarski, V. Leroy trois mois de traitement. Dans ce cas, le traitement doit être modifié. • la résistance est définie par l’augmentation (après une réponse primaire) de la charge virale d’au moins 1 log par rapport à la charge virale la plus basse sous traitement. La séquence d’apparition de la résistance est habituellement la suivante : dans un 1er temps, apparition de mutations spécifiques (résistance génomique), puis dans un 2ème temps augmentation de l’ADN VHB sérique (≥ 1 log) et dans un 3ème temps, lorsque l’ADN VHB sérique est > 5 ou 6 log, augmentation des transaminases (résistance phénotypique).
L’importance de la réponse précoce Plusieurs études récentes ont suggéré, avec les analogues de nucléoside et de nucléotide, que le point sensible était la détection de l’ADN VHB sérique à la semaine 24. Ainsi, dans l’étude comparant la telbivudine et la lamivudine [7], chez les patients ayant un ADN VHB sérique négatif à la semaine 24, les chances de séroconversion HBe à la semaine 104 étaient de 46 % contre 39 % chez ceux ayant un ADN VHB sérique se situant entre le seuil d’indétectabilité et 3 log, 19 % chez ceux ayant un ADN VHB entre 3 et 4 log et seulement 6 % chez ceux ayant un ADN VHB > 4 log. En ce qui concerne l’interféron pégylé alpha-2a, la séroconversion HBe n’est possible que si la charge virale baisse d’au moins 5,84 log pendant une durée de traitement de 48 semaines alors qu’aucune séroconversion HBe n’est constatée à la 72ème semaine que si la charge virale a diminué de 3,8 log [8]. De plus, plusieurs études, tant avec la lamivudine, l’adéfovir, que la telbivudine, ont montré que lorsque l’ADN VHB n’était pas négatif à la semaine 24, les chances de développer une mutation de résistance étaient plus élevées. Avec la lamivudine, le risque de développer une mutation de résistance au mois 29, n’est que de 8 % lorsque l’ADN VHB sérique est < 200 copies/mL contre 12 % lorsqu’il est < 3 log, 32 % lorsqu’il est < 4 log et 64 % lorsqu’il est > 4 log [9]. Des résultats voisins sont obtenus avec la telbivudine [10]. Chez les patients AgHBe +, le risque de développer un mutant à 2 ans n’est que de 4 % lorsque l’ADN VHB est négatif à la semaine 24, contre par exemple, 29 % lorsqu’il se situe entre 3 et 4 log. Chez les patients AgHBe -, ce risque n’est que de 2 % lorsque l’ADN VHB est inférieur au seuil de détectabilité à la semaine 24 contre 50 % lorsqu’il se situe entre 3 et 4 log. En ce qui concerne l’adéfovir, dont on sait qu’il entraîne une diminution plus lente de la charge virale, le risque d’apparition d’un mutant n’est que de 4 % lorsque l’ADN VHB est < 3 log à la semaine 48, contre 26 % lorsqu’il se situe entre 3 et 6 log [11]. L’ensemble de ces résultats suggère que l’ADN VHB sérique doit être indétectable à la semaine 24 avec les analogues de nucléosides et à la semaine 48 avec l’adéfovir. Pour l’interféron pégylé alpha-2a, une diminution supérieure à 3 log doit être observée à la semaine 24 et si possible supérieure à 5 log à la semaine 48 pour espérer une séroconversion HBe.
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Le patient atteint d’hépatite chronique B non contrôlé
Conduite à tenir devant une non réponse primaire L’interféron pégylé L’interféron pégylé alpha-2a doit être réservé aux patients ayant une maladie hépatique compensée, un génotype A, une charge virale peu élevée, < 109 log et si possible une cytolyse supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale. Lorsque l’ADN VHB sérique n’a pas diminué d’au moins 3 ou 4 log à la semaine 12 ou à la semaine 16, il paraît légitime d’arrêter l’interféron pégylé et de le remplacer par un analogue de nucléoside ou de nucléotide, en monothérapie ou en bithérapie, selon la gravité de la maladie hépatique [8,12].
Analogues de nucléos(t)ide En cas de non réponse primaire, c'est-à-dire de baisse de moins d’1 log après trois mois de traitement, il faut soit associer un analogue de nucléotide si le premier traitement a été un analogue de nucléoside, soit changer de molécule. En cas d’ADN VHB au-dessus du seuil d’indétectabilité à la semaine 24 pour les analogues de nucléoside (lamivudine, entécavir et telbivudine), il faut associer une seconde molécule et donc un analogue de nucléotide (adéfovir et prochainement ténofovir). En ce qui concerne l’adéfovir, il est préférable d’attendre la semaine 48 avant de modifier la thérapeutique et d’ajouter alors un analogue de nucléoside. Ces propositions sont toutefois à moduler selon le niveau de charge virale initiale et la pente de décroissance de la virémie.
Conduite à tenir devant une résistance secondaire La lamivudine De nombreuses études ont été réalisées pour déterminer l’incidence des résistances. L’ensemble des données indique un taux de résistance à la lamivudine d’environ 20 % par année de traitement jusqu’à un plateau d’environ 70 ou 75 % à 5 ans [12]. Compte tenu du profil de résistance différent des mutants résistants à la lamivudine et à l’adéfovir, il paraît logique d’associer l’adéfovir en cas de résistance à la lamivudine. Les traitements séquentiels utilisant ce type de molécule sont maintenant proscrits car plusieurs études individuelles et de cohortes de malades résistants à la lamivudine et ayant reçu un traitement additionnel d’adéfovir, ont montré un taux beaucoup plus faible de résistance à l’adéfovir par rapport aux malades recevant l’adéfovir en monothérapie [13,14].
L’entécavir Les premières données cliniques portant sur la résistance à l’entécavir ont montré que la prévalence de la résistance déterminée restait inférieure à 1 % après 1, 2, 3 et 4 ans de traitement chez les malades naïfs [15-18]. Par contre, l’incidence de la résistance à l’entécavir chez les
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patients résistant à la lamivudine est de 1, 10, 27 et 39 % après respectivement 1, 2, 3 et 4 ans de traitement [1820]. En raison de ces résistances croisées partielles avec la lamivudine, le traitement par entécavir chez les patients résistant à la lamivudine ne paraît donc pas envisageable. Enfin, en cas d’apparition de résistance à l’entécavir, il faut ajouter un analogue de nucléotide, mais on manque actuellement de données sur l’efficacité et surtout sur la tolérance d’une telle combinaison.
La telbivudine La telbivudine est un analogue de nucléoside dont les premières études cliniques ont montré une efficacité antivirale supérieure à la lamivudine en terme de réduction de la charge virale [21,22]. Par contre, elle entraîne des mutations de résistance très proches de celles de la lamivudine, avec en particulier la mutation M204I dans le domaine C de la polymérase. Le taux de mutation de résistance se situe entre 8 et 22 % à 2 ans [7]. Lorsque l’ADN VHB sérique est indétectable à la semaine 24, le risque de mutation est de l’ordre de 2 %. En cas de mutation de résistance à la lamivudine, il ne faut pas introduire la telbivudine. En cas de résistance à la telbivudine, il faut ajouter un analogue de nucléotide (adéfovir pour l’instant).
L’adéfovir L’incidence des résistances à l’adéfovir dipivoxil est de 0, 3, 11, 18, et 29 % après respectivement 1, 2, 3, 4 et 5 ans de traitement [23]. Comme il a été dit précédemment, en cas d’apparition de mutation de résistance à l’adéfovir, la lamivudine est efficace, bien que, parmi les deux mutations constatées sous adéfovir, la mutation N236T est plus sensible à la lamivudine que la mutation A181V qui semble réduire la susceptibilité à l’adéfovir mais aussi à la lamivudine. Plusieurs facteurs prédictifs ont récemment été isolés, associés à une meilleure réponse à l’adéfovir chez des patients lamivudine-résistants [24]. Ces facteurs sont le sexe féminin, un statut AgHBe -, une charge virale faible. De plus, un génotype D et une charge virale initiale faible semblent prédire de façon indépendante la perte de l’AgHBe chez les patients AgHBe +.
Le ténofovir Le ténofovir, comme l’adéfovir, est un analogue de la didéoxy-adénosine et sa structure est comparable à celle de l’adéfovir. Pour l’instant, le ténofovir possède une autorisation de mise sur le marché uniquement pour le traitement du VIH. L’association du ténofovir et de l’emtricitabine dans un même comprimé a également reçu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement du VIH. Le ténofovir est une molécule efficace chez les malades co-infectés VIH-VHB avec diminution importante de la charge virale B. Des études ont montré que l’efficacité du ténofovir était supérieure à celle de l’adéfovir sur le VHB avec, en particulier, une réduction plus importante de la charge virale chez les patients co-infectés [25-30] et plus récemment chez les patients mono-infectés [31-32]. Ces
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J.-P. Zarski, V. Leroy
résultats rapportés chez les co-infectés ont été également retrouvés chez les mono-infectés résistant à la lamivudine [27-30]. Ces données suggèrent que le ténofovir pourrait être utilisé comme traitement de recours en cas d’échec au traitement par la lamivudine ou l’adéfovir. Ces observations cliniques semblent confirmées par les résultats observés in vitro de l’efficacité du ténofovir sur des souches de VHB porteuses de mutations de la résistance à la lamivudine ou à l’adéfovir [33].
Références [1] [2]
[3]
[4]
Conclusion Les traitements antiviraux de l’hépatite virale chronique B sont de plus en plus efficaces. Avec les nouveaux analogues de nucléosides, et de nucléotides, il est le plus souvent possible de contrôler la multiplication virale. Toutefois, en cas de non réponse primaire, il faut modifier le traitement après 3 à 6 mois, et en cas de résistance il faut associer un analogue de nucléoside et de nucléotide (Figure 1). La compliance à la thérapeutique reste essentielle et justifie un contrôle des transaminases et de l’ADN VHB par une technique ultrasensible tous les trois mois.
[5]
[6]
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[8]
ADN-VHB (technique sensible : PCR temps réel)
[9] S24
S12
Minimum < 10 3 copies/mL Mieux : négatif
Diminution < 1 log10/mL
[10]
Diminution > 1 log10/mL
[11] Faible risque de résistance
Échappement viral
Échec thérapeutique
Analyse du génome viral (recherche de mutants de résistance)
Adaptation thérapeutique
Figure 1 Surveillance virologique du traitement de l’hépatite chronique virale B par les analogues nucléos(t)idiques. Virus monitoring of chronic hepatitis B treatment with nucleotide/nucleoside analogs
Conflits d’intérêts : Le Pr Jean-Pierre Zarski est consultant, intervenant comme membre de comités scientifiques et comme orateur pour les laboratoires Schering Plough, Roche, Gilead, BMS, Novartis, Sanofi ; est investigateur principal national d'un essai de l'industrie pharmaceutique pour le laboratoire BMS. Le Dr Vincent Leroy n’a transmis aucune déclaration de conflits d’intérêts.
[12]
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MOTS CLÉS Hépatite chronique B ; Traitement anti-viral ; Analogues de nucléos(t)ides ; Mutations de résistance ; ADN du VHB
KEYWORDS Chronic hepatitis B; Anti-viral treatment; Nucleos(t)ides analogs; Resistance mutations;
Résumé Le traitement de l’hépatite virale chronique B repose actuellement sur l’utilisation de l’interféron pégylé ou celle des analogues de nucléoside ou de nucléotide. Dans la majorité des cas, ces molécules permettent un contrôle de la multiplication virale, attestée par la négativation de l’ADN du virus de l’hépatite B (VHB) après environ 6 mois de traitement. En cas de non réponse primaire, il est logique de modifier le traitement antiviral et en cas de résistance, d’associer un analogue de nucléoside et de nucléotide. Chez les malades traités par analogue de nucléoside, en cas d’absence de négativation de l’ADN viral ou de forte décroissance à la semaine 24, il paraît également logique d’associer un analogue de nucléotide. Il semble préférable d’attendre la semaine 48 pour l’adéfovir. Au total, un suivi régulier tous les trois mois de l’ADN du VHB par une technique ultrasensible (PCR en temps réel) permet d’évaluer précocement l’efficacité thérapeutique et de prévenir le rebond clinique et biochimique entraîné par l’apparition de mutations de résistance. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract The treatment of chronic hepatitis B is now based on the using of pegylated interferon or nucleoside or nucleotide analogs. In the majority of cases, these drugs can control viral replication with an hepatitis B virus (HBV) DNA negativation after approximately 6 months of therapy. In case of primary non response, it is necessary to modify antiviral therapy and if resistance appears to combine a nucleoside and a nucleotide analog. In patients treated by nucleoside analog, if HBV DNA is not negative or do not dramatically decreases at the week 24, it is also necessary to add a nucleotide analog. However, for adefovir therapy, it is usually preferable to wait at week 48. In summary, a regular following every 3 months of HBV DNA detection by a sensitive method (Real Time PCR) allows to evaluate the therapeutic efficacy and to prevent the risk of biochemical and clinical rebound due to appearance of resistance mutations. © 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-P. Zarski)
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Introduction Le traitement de l’hépatite virale chronique B a considérablement progressé au cours de ces dernières années. L’objectif principal du traitement est d’obtenir une suppression durable de la réplication virale afin d’améliorer les lésions histologiques et donc de réduire le risque d’évolution vers la cirrhose, l’insuffisance hépatocellulaire et le carcinome hépatocellulaire. Afin d’évaluer l’efficacité du traitement et d’assurer le suivi des patients, différents marqueurs biochimiques, sérologiques, virologiques et histologiques sont utilisés. La réponse virologique traduite par la diminution, voire la non détectabilité selon la méthode de détection utilisée de la charge virale du virus de l’hépatite B (VHB), est le reflet direct de l’efficacité antivirale du traitement. La normalisation de l’activité sérique des transaminases, la négativation de l’antigène HBe (AgHBe), suivie ou non de la détection des anticorps anti-HBe et l’amélioration des lésions histologiques, sont les autres critères permettant de juger de l’efficacité du traitement. Pour les malades infectés par un virus dit « mutant » ou « pré-core », la séroconversion HBe ne peut être un marqueur de l’efficacité thérapeutique et, dans ce cas, le but optimal du traitement reste la séroconversion HBs associée à la guérison de l’hépatite virale chronique B bien que celle-ci soit rare [1,2]. Plusieurs molécules sont disponibles pour le traitement de l’hépatite chronique virale B : les interférons alpha-2a et alpha-2b, l’interféron pégylé alpha-2a, la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir et prochainement la telbivudine [3]. Compte tenu de ces possibilités, le choix du traitement dépend de l’efficacité escomptée, résultat de l’efficacité antivirale de la molécule d’une part et de son profil de résistance d’autre part.
Le suivi du patient contrôlé Durant toute la durée d’un traitement antiviral d’un malade atteint d’hépatite chronique B, il est indispensable de mesurer l’ADN VHB sérique tous les trois mois par la technique la plus sensible dite de « polymérisation en chaîne » en temps réel ou Real Time PCR en même temps que les transaminases et les marqueurs sérologiques, pour évaluer l’efficacité, mais aussi dépister l’apparition de résistances. Avec cette technique sensible, le seuil de détection est d’environ 50 copies/mL et le dosage peut être effectué avec une gamme de linéarité allant jusqu’à 109 copies/mL [4]. Un malade bien contrôlé est donc celui dont l’ADN VHB a diminué considérablement au cours des premiers mois de traitement (environ 4 à 5 log si l’on utilise les molécules les plus efficaces). On peut ainsi espérer que l’ADN VHB soit négatif par cette technique dès la semaine 24 chez les malades antigène HBe négatif (AgHBe -) et qu’il ait diminué de plus de 5 log chez les malades antigène HBe positif (AgHBe +). Sous interféron pégylé alpha, la baisse de la charge virale doit être supérieure à 3-4 log après 12-16 semaines de traitement pour espérer une efficacité thérapeutique. A ce niveau il faut rappeler les définitions [5,6] : • la non réponse primaire est définie par l’absence de diminution de la charge virale d’au moins 1 log après
J.-P. Zarski, V. Leroy trois mois de traitement. Dans ce cas, le traitement doit être modifié. • la résistance est définie par l’augmentation (après une réponse primaire) de la charge virale d’au moins 1 log par rapport à la charge virale la plus basse sous traitement. La séquence d’apparition de la résistance est habituellement la suivante : dans un 1er temps, apparition de mutations spécifiques (résistance génomique), puis dans un 2ème temps augmentation de l’ADN VHB sérique (≥ 1 log) et dans un 3ème temps, lorsque l’ADN VHB sérique est > 5 ou 6 log, augmentation des transaminases (résistance phénotypique).
L’importance de la réponse précoce Plusieurs études récentes ont suggéré, avec les analogues de nucléoside et de nucléotide, que le point sensible était la détection de l’ADN VHB sérique à la semaine 24. Ainsi, dans l’étude comparant la telbivudine et la lamivudine [7], chez les patients ayant un ADN VHB sérique négatif à la semaine 24, les chances de séroconversion HBe à la semaine 104 étaient de 46 % contre 39 % chez ceux ayant un ADN VHB sérique se situant entre le seuil d’indétectabilité et 3 log, 19 % chez ceux ayant un ADN VHB entre 3 et 4 log et seulement 6 % chez ceux ayant un ADN VHB > 4 log. En ce qui concerne l’interféron pégylé alpha-2a, la séroconversion HBe n’est possible que si la charge virale baisse d’au moins 5,84 log pendant une durée de traitement de 48 semaines alors qu’aucune séroconversion HBe n’est constatée à la 72ème semaine que si la charge virale a diminué de 3,8 log [8]. De plus, plusieurs études, tant avec la lamivudine, l’adéfovir, que la telbivudine, ont montré que lorsque l’ADN VHB n’était pas négatif à la semaine 24, les chances de développer une mutation de résistance étaient plus élevées. Avec la lamivudine, le risque de développer une mutation de résistance au mois 29, n’est que de 8 % lorsque l’ADN VHB sérique est < 200 copies/mL contre 12 % lorsqu’il est < 3 log, 32 % lorsqu’il est < 4 log et 64 % lorsqu’il est > 4 log [9]. Des résultats voisins sont obtenus avec la telbivudine [10]. Chez les patients AgHBe +, le risque de développer un mutant à 2 ans n’est que de 4 % lorsque l’ADN VHB est négatif à la semaine 24, contre par exemple, 29 % lorsqu’il se situe entre 3 et 4 log. Chez les patients AgHBe -, ce risque n’est que de 2 % lorsque l’ADN VHB est inférieur au seuil de détectabilité à la semaine 24 contre 50 % lorsqu’il se situe entre 3 et 4 log. En ce qui concerne l’adéfovir, dont on sait qu’il entraîne une diminution plus lente de la charge virale, le risque d’apparition d’un mutant n’est que de 4 % lorsque l’ADN VHB est < 3 log à la semaine 48, contre 26 % lorsqu’il se situe entre 3 et 6 log [11]. L’ensemble de ces résultats suggère que l’ADN VHB sérique doit être indétectable à la semaine 24 avec les analogues de nucléosides et à la semaine 48 avec l’adéfovir. Pour l’interféron pégylé alpha-2a, une diminution supérieure à 3 log doit être observée à la semaine 24 et si possible supérieure à 5 log à la semaine 48 pour espérer une séroconversion HBe.
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Le patient atteint d’hépatite chronique B non contrôlé
Conduite à tenir devant une non réponse primaire L’interféron pégylé L’interféron pégylé alpha-2a doit être réservé aux patients ayant une maladie hépatique compensée, un génotype A, une charge virale peu élevée, < 109 log et si possible une cytolyse supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale. Lorsque l’ADN VHB sérique n’a pas diminué d’au moins 3 ou 4 log à la semaine 12 ou à la semaine 16, il paraît légitime d’arrêter l’interféron pégylé et de le remplacer par un analogue de nucléoside ou de nucléotide, en monothérapie ou en bithérapie, selon la gravité de la maladie hépatique [8,12].
Analogues de nucléos(t)ide En cas de non réponse primaire, c'est-à-dire de baisse de moins d’1 log après trois mois de traitement, il faut soit associer un analogue de nucléotide si le premier traitement a été un analogue de nucléoside, soit changer de molécule. En cas d’ADN VHB au-dessus du seuil d’indétectabilité à la semaine 24 pour les analogues de nucléoside (lamivudine, entécavir et telbivudine), il faut associer une seconde molécule et donc un analogue de nucléotide (adéfovir et prochainement ténofovir). En ce qui concerne l’adéfovir, il est préférable d’attendre la semaine 48 avant de modifier la thérapeutique et d’ajouter alors un analogue de nucléoside. Ces propositions sont toutefois à moduler selon le niveau de charge virale initiale et la pente de décroissance de la virémie.
Conduite à tenir devant une résistance secondaire La lamivudine De nombreuses études ont été réalisées pour déterminer l’incidence des résistances. L’ensemble des données indique un taux de résistance à la lamivudine d’environ 20 % par année de traitement jusqu’à un plateau d’environ 70 ou 75 % à 5 ans [12]. Compte tenu du profil de résistance différent des mutants résistants à la lamivudine et à l’adéfovir, il paraît logique d’associer l’adéfovir en cas de résistance à la lamivudine. Les traitements séquentiels utilisant ce type de molécule sont maintenant proscrits car plusieurs études individuelles et de cohortes de malades résistants à la lamivudine et ayant reçu un traitement additionnel d’adéfovir, ont montré un taux beaucoup plus faible de résistance à l’adéfovir par rapport aux malades recevant l’adéfovir en monothérapie [13,14].
L’entécavir Les premières données cliniques portant sur la résistance à l’entécavir ont montré que la prévalence de la résistance déterminée restait inférieure à 1 % après 1, 2, 3 et 4 ans de traitement chez les malades naïfs [15-18]. Par contre, l’incidence de la résistance à l’entécavir chez les
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patients résistant à la lamivudine est de 1, 10, 27 et 39 % après respectivement 1, 2, 3 et 4 ans de traitement [1820]. En raison de ces résistances croisées partielles avec la lamivudine, le traitement par entécavir chez les patients résistant à la lamivudine ne paraît donc pas envisageable. Enfin, en cas d’apparition de résistance à l’entécavir, il faut ajouter un analogue de nucléotide, mais on manque actuellement de données sur l’efficacité et surtout sur la tolérance d’une telle combinaison.
La telbivudine La telbivudine est un analogue de nucléoside dont les premières études cliniques ont montré une efficacité antivirale supérieure à la lamivudine en terme de réduction de la charge virale [21,22]. Par contre, elle entraîne des mutations de résistance très proches de celles de la lamivudine, avec en particulier la mutation M204I dans le domaine C de la polymérase. Le taux de mutation de résistance se situe entre 8 et 22 % à 2 ans [7]. Lorsque l’ADN VHB sérique est indétectable à la semaine 24, le risque de mutation est de l’ordre de 2 %. En cas de mutation de résistance à la lamivudine, il ne faut pas introduire la telbivudine. En cas de résistance à la telbivudine, il faut ajouter un analogue de nucléotide (adéfovir pour l’instant).
L’adéfovir L’incidence des résistances à l’adéfovir dipivoxil est de 0, 3, 11, 18, et 29 % après respectivement 1, 2, 3, 4 et 5 ans de traitement [23]. Comme il a été dit précédemment, en cas d’apparition de mutation de résistance à l’adéfovir, la lamivudine est efficace, bien que, parmi les deux mutations constatées sous adéfovir, la mutation N236T est plus sensible à la lamivudine que la mutation A181V qui semble réduire la susceptibilité à l’adéfovir mais aussi à la lamivudine. Plusieurs facteurs prédictifs ont récemment été isolés, associés à une meilleure réponse à l’adéfovir chez des patients lamivudine-résistants [24]. Ces facteurs sont le sexe féminin, un statut AgHBe -, une charge virale faible. De plus, un génotype D et une charge virale initiale faible semblent prédire de façon indépendante la perte de l’AgHBe chez les patients AgHBe +.
Le ténofovir Le ténofovir, comme l’adéfovir, est un analogue de la didéoxy-adénosine et sa structure est comparable à celle de l’adéfovir. Pour l’instant, le ténofovir possède une autorisation de mise sur le marché uniquement pour le traitement du VIH. L’association du ténofovir et de l’emtricitabine dans un même comprimé a également reçu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement du VIH. Le ténofovir est une molécule efficace chez les malades co-infectés VIH-VHB avec diminution importante de la charge virale B. Des études ont montré que l’efficacité du ténofovir était supérieure à celle de l’adéfovir sur le VHB avec, en particulier, une réduction plus importante de la charge virale chez les patients co-infectés [25-30] et plus récemment chez les patients mono-infectés [31-32]. Ces
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J.-P. Zarski, V. Leroy
résultats rapportés chez les co-infectés ont été également retrouvés chez les mono-infectés résistant à la lamivudine [27-30]. Ces données suggèrent que le ténofovir pourrait être utilisé comme traitement de recours en cas d’échec au traitement par la lamivudine ou l’adéfovir. Ces observations cliniques semblent confirmées par les résultats observés in vitro de l’efficacité du ténofovir sur des souches de VHB porteuses de mutations de la résistance à la lamivudine ou à l’adéfovir [33].
Références [1] [2]
[3]
[4]
Conclusion Les traitements antiviraux de l’hépatite virale chronique B sont de plus en plus efficaces. Avec les nouveaux analogues de nucléosides, et de nucléotides, il est le plus souvent possible de contrôler la multiplication virale. Toutefois, en cas de non réponse primaire, il faut modifier le traitement après 3 à 6 mois, et en cas de résistance il faut associer un analogue de nucléoside et de nucléotide (Figure 1). La compliance à la thérapeutique reste essentielle et justifie un contrôle des transaminases et de l’ADN VHB par une technique ultrasensible tous les trois mois.
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[6]
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[8]
ADN-VHB (technique sensible : PCR temps réel)
[9] S24
S12
Minimum < 10 3 copies/mL Mieux : négatif
Diminution < 1 log10/mL
[10]
Diminution > 1 log10/mL
[11] Faible risque de résistance
Échappement viral
Échec thérapeutique
Analyse du génome viral (recherche de mutants de résistance)
Adaptation thérapeutique
Figure 1 Surveillance virologique du traitement de l’hépatite chronique virale B par les analogues nucléos(t)idiques. Virus monitoring of chronic hepatitis B treatment with nucleotide/nucleoside analogs
Conflits d’intérêts : Le Pr Jean-Pierre Zarski est consultant, intervenant comme membre de comités scientifiques et comme orateur pour les laboratoires Schering Plough, Roche, Gilead, BMS, Novartis, Sanofi ; est investigateur principal national d'un essai de l'industrie pharmaceutique pour le laboratoire BMS. Le Dr Vincent Leroy n’a transmis aucune déclaration de conflits d’intérêts.
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