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Quand traiter par l'interféron un enfant atteint d'hépatite chronique B?
Arch
PCdiatr
1999
; 6 Suppl2 : 174-5 0 Elsevier, Paris
HCpatites virales
Quand traiter par l’interfkon chronique B ?
un enfant atteint d’hkpatite
G. Maggiore, S. Caprai Gnstoenterologin dell ‘Universitri
ed Epatologin di Pisn, Sped&i
Pediatrica, Diprrrtinwnto di Medicirm della Procreazione Riuniti di S. Chinm. Via Ronm 67, 56100 Pisa, ftalie
L’histoire naturelle de I’infection chronique a virus de I’hCpatite B (VHB) est caracdriste, initialement, par une PCriode d’immunotokance qui peut durer plusieurs annees, avant que ne se declenche une reponse cytolytique qui va aboutir a l’arret de la replication du VHB. Dans cette periode, les taux seriques de I’ADN du VHB sont Cleves, I’antigene HBe, temoin aussi de I’Ctat replicatif du virus, est present, pendant que les transaminases sont normales ou peu augmentees. La deuxieme p&ode, dite de clairance virale, est habituellement precedee par une augmentation parfois importante des transaminases et des taux d’ADN du VHB et se termine par la disparition de I’antigene HBe, par I’apparition de I’anticorps correspondant (anti-HBe) et par la disparition du serum de I’ADN du VHB. La troisieme periode dite de seroconversion stable antigene HBe/anti-HBe ou de remission, associe I’absence de I’ADN du VHB du serum, la normalisation stable des transaminases et la persistance de I’anti-HBe, generalement en presence d’une positivite persistante de I’antigene HBs [ 11.L’elimination spontanee de I’antigene HBs est un Cvenement rare, qui interesse moins de IO % des patients. Plus de 80 % des enfants developpent une seroconversion antigene HBe/anti-HBe qui est stable, bien que chez 50 % des enfants porteurs chroniques d’antigene HBs, il existe une replication virale a minima dont temoigne la presence de I’ADN viral recherche par methode d’amplification genique (PCR), meme plusieurs annees apres la seroconversion HBe/anti-HBe (21. Cela pourrait expliquer la persistance de I’antigene HBs et des signes histologiques d’inflammation chez des patients en periode de seroconversion stable, ainsi que les rares episodes de reactivation spontanee de la replication du VHB et le developpement d’un hepatocarcinome a I’age adulte. Les principaux facteurs predictifs d’une seroconversion HBe/anti-HBe sont : une augmentation significative des
e della
Etir Evolutiva
transaminases, une s activite )> histologique significative de la maladie et des taux faibles d’ADN dans le serum [3]. Chez I’enfant, I’hepatite chronique secondaire B I’infection a VHB est peu symptomatique et rarement associee a des signes cliniques de maladie chronique severe du foie. Toutefois, chez 10 a 15 % des enfants la maladie peut tvoluer vers une htpatite severe et cirrhogene. Une cirrhose est documentee chez 3 a 10 % des patients ; les principaux facteurs de risque de developpement d’une cirrhose sont une contamination precoce et une breve duree de la periode d’immunotolerance. Cette cm-hose, qui est generalement assez precoce [4], est cliniquement peu Cvidente mais represente un formidable facteur de risque pour le developpement d’un hepatocarcinome. L’interferon-a (INF-a) a et6 utilise surtout chez I’adulte ; plus recemment, des etudes chez l’enfant ont et6 publikes. Les objectifs du traitement par INF-a sont d’abord d’intervenir sur I’histoire naturelle de I’infection a VHB : 1) en accelerant la seroconversion HBe/anti-HBe et la disparition de I’ADN du VHB dans le serum ; 2) en augmentant, Cventuellement, le taux de seroconversion antigene HBs/anti-HBs ; 3) en empechant, si possible, I’inttgration de I’ADN du VHB dans le genome de I’hote. La cessation de la replication virale pourrait tventuellement influencer I’apparition des principales complications de la maladie hepatique a VHB tel que la cirrhose et l’hepatocarcinome. Puisque la seroconversion HBe/anti-HBe est un phenomene qui peut &tre spontane, il est necessaire d’tvaluer une population temoin pour apprecier I’efficacite de I’INF-a. Les taux annuels de seroconversion spontanee chez I’enfant varient entre 5 % chez les enfants asiatiques contamines a la naissance, et 30 % pour des enfants du bassin mediterraneen contamines en periode postnatale. Des taux Cleves de disparition spontanee de I’ADN du VHB du serum, de I’ordre dc 25 % sur une periode de 1.5 mois (avec des methodes de do-blotting) ont CtC aussi rapport& [5].
Quand traiter par I’interferon
Les resultats de meta-analyse de plusieurs etudes chez l’adulte ont montre que I’INF-cx produit des taux de seroconversion HBe/anti-HBe de l’ordre de 38 a 45 % dans la premiere annte de traitement et que, a long terme, apres 5 ans de surveillance, le pourcentage de seroconversion HBe/anti-HBe reste significativement plus important chez les patients trait& (56 %) par rapport aux temoins (28 %), meme pour ce qui concerne la seroconversion antigene/HBs/anti-HBs (11 % de perte d’antigene HBs chez les trait& contre 0 % des temoins). Les essais therapeutiques control& chez l’enfant sont peu nombreux et concement de petites series. Chez les enfants europeens, des doses d’INF-a de 5 a 10 MU par m* trois fois par semaine par voie intramusculaire pendant 4 a 6 mois, augmentent de deux a trois fois la seroconversion HBe/anti-HBe evaluke 18 a 24 mois aprbs le debut du traitement [6,7]. Une recente etude comparant 70 enfants trait& et 74 temoins, montre des taux de seroconversion HBe/anti-HBe et d’elimination d’ADN du VHB significativement superieurs aux temoins (26 % contre 11 % avec des taux de perte d’antigene HBs de 10 % contre 1 % des ttmoins) [S]. Dans cette etude, les facteurs qui ont montre la meilleure correlation avec la reponse au traitement ont etC le plus jeune age, le sexe feminin, et des taux faibles d’ADN viral, ce demier &ant d’ailleurs un important Cl& ment prtdictif de seroconversion spontanee [8]. L’efficacite d’un pretraitement par la prednisone, bien que recherthee, n’a pas CtC confirmee [9]. Toutefois, la surveillance a long terme des enfants trait& et des temoins, montre que l’effet d’acceleration de I’INFa sur l’arret de la replication virale est transitoire et disparait au bout de 2 a 5 ans de suivi, avec des taux de disparition de I’ADN viral et parfois de l’antigene HBs superposables chez les enfants trait& et les temoins [8, lo]. Bien que la tolerance au traitement par I’INF-a soit acceptable, deux effets secondaires semblent predominant : une alopecic gtntralement mod&e et des troubles reversibles de la personnalitt [S]. La cause la plus importante de reduction de la dose d’INF-a est une neutropenie enter 1,5 et 1 G/L. Une reduction des polynucleaires entre 0,75 et 1 G/L necessite l’arret du traitement. Les autres causes d’arret du traitement sont une poussee de cytolyse, une thromboptnie auto-immune et la survenue de crises convulsives. CONCLUSION Le traitement par INF-a chez l’enfant atteint d’hepatite chronique a VHB acdlbe significativement l’evolution
175s
?
naturelle de la maladie hepatique et produit un atret plus precoce de la replication virale. Bien que la reduction de la phase replicative virale, chez les enfants repondeurs, reduise l’activite histologique de la maladie hepatique, il n’y a aucun argument pour un effet a long terme de I’INF-a sur le pronostic et sur les principales complications de la maladie hepatique (cirrhose, hepatocarcinome). 11n’existe done pas d’indication formelle a traiter tous les enfants porteurs d’une hepatite chronique a VHB, et peut-&tre convient-il plutot de stlectionner et traiter les meilleurs repondeurs potentiels. Les candidats a un traitement par I’INF-a doivent Ctre positifs pour l’antigene HBe et I’ADN du VHB, &tre indemnes de maladie neurologique, etre ages de plus de 2 ans, avoir des taux de transaminases plus de deux fois superieurs a la normale et des taux d’ ADN < 1 000 pg/mL. 11sdevraient &tre trait& par 5 MU/m’, trois fois par semaine pendant 6 mois. ~~FIWNCES 1 Bortolotti F. Chronic viral hepatitis in childhood. Balliere Clinic Gastroenterol 1996 ; 10 : 185206. 2 Wirth S, Mollers U, Keller KM, Winterpacht A. Use of polymerase chain reaction to demonstrate hepatitis B virus DNA in serum of children with chronic hepatitis B. J Pediatr 1992 ; 120 : 438-90. 3 Ruiz-Moreno M, Campus-Jimenes J, Lopez R, Castillo I, Bartolome J, Carreno V, et al. Factors predictive of response to interferon therapy in children with chronic hepatitis B. J Hepatol 1995 ; 22 : 540-4. 4 Maggiore G, De Giacomo C, Marzani D, Sessa F, Scotta MS. Chronic viral hepatitis B in infancy. J Pediatr 1983 ; 103 : 749-52. 5 Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Moralena G, Guardia L, Moreno A. Carreno V. Treatment with interferon-y versus interferon-a and y in children with chronic hepatitis B. Pediatrics 1992 ; 90 : 254-8. 6 Gregotio M, Jara P, Hierro L, Diaz C, da la Vega A, Vegnente A, et al. Lymphoblastoid interferon alpha with or without steroid pretreatment in children with chronic hepatitis B: a multicenter controlled trial. Hepatology 1996 ; 23 : 700-7. 7 Barbera C, Bortolotti F, Crivellaro C, Coscia A. Zancan L, Cadrobbi P, et al. Recombinant interferon-a2 a hastens the rate of HBe Ag clearance in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1994 ; 20 : 287-90. 8 Sokal EM, Conjeevaram HS, Roberts EA, Alvarez F, Bern EM, Goyen P, et al. Interferon alfa therapy for chronic hepatitis B in children: a multinational randomized controlled trial. Gastroenterology 1998 ; 114 : 988-95. 9 Vajro P, Fontanella A, Melis D, Cecere G, Brancato T, Spaziano MT. Long term results of a-2b interferon treatment with and without steroid priming in chronic viral hepatitis in children. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998 ; 30 Suppl 1 : 26. 10 Vajro P, Tedesco M, Fontanella A, De Vincenzo A, Vecchione R, Ammendola R, et al. Prolonged and high dose recombinant interferon alpha-2b alone or after prednisone primimg accelerates termination of active viral replication in children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J 1996 ; 15 : 223-31.
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1999
; 6 Suppl2 : 174-5 0 Elsevier, Paris
HCpatites virales
Quand traiter par l’interfkon chronique B ?
un enfant atteint d’hkpatite
G. Maggiore, S. Caprai Gnstoenterologin dell ‘Universitri
ed Epatologin di Pisn, Sped&i
Pediatrica, Diprrrtinwnto di Medicirm della Procreazione Riuniti di S. Chinm. Via Ronm 67, 56100 Pisa, ftalie
L’histoire naturelle de I’infection chronique a virus de I’hCpatite B (VHB) est caracdriste, initialement, par une PCriode d’immunotokance qui peut durer plusieurs annees, avant que ne se declenche une reponse cytolytique qui va aboutir a l’arret de la replication du VHB. Dans cette periode, les taux seriques de I’ADN du VHB sont Cleves, I’antigene HBe, temoin aussi de I’Ctat replicatif du virus, est present, pendant que les transaminases sont normales ou peu augmentees. La deuxieme p&ode, dite de clairance virale, est habituellement precedee par une augmentation parfois importante des transaminases et des taux d’ADN du VHB et se termine par la disparition de I’antigene HBe, par I’apparition de I’anticorps correspondant (anti-HBe) et par la disparition du serum de I’ADN du VHB. La troisieme periode dite de seroconversion stable antigene HBe/anti-HBe ou de remission, associe I’absence de I’ADN du VHB du serum, la normalisation stable des transaminases et la persistance de I’anti-HBe, generalement en presence d’une positivite persistante de I’antigene HBs [ 11.L’elimination spontanee de I’antigene HBs est un Cvenement rare, qui interesse moins de IO % des patients. Plus de 80 % des enfants developpent une seroconversion antigene HBe/anti-HBe qui est stable, bien que chez 50 % des enfants porteurs chroniques d’antigene HBs, il existe une replication virale a minima dont temoigne la presence de I’ADN viral recherche par methode d’amplification genique (PCR), meme plusieurs annees apres la seroconversion HBe/anti-HBe (21. Cela pourrait expliquer la persistance de I’antigene HBs et des signes histologiques d’inflammation chez des patients en periode de seroconversion stable, ainsi que les rares episodes de reactivation spontanee de la replication du VHB et le developpement d’un hepatocarcinome a I’age adulte. Les principaux facteurs predictifs d’une seroconversion HBe/anti-HBe sont : une augmentation significative des
e della
Etir Evolutiva
transaminases, une s activite )> histologique significative de la maladie et des taux faibles d’ADN dans le serum [3]. Chez I’enfant, I’hepatite chronique secondaire B I’infection a VHB est peu symptomatique et rarement associee a des signes cliniques de maladie chronique severe du foie. Toutefois, chez 10 a 15 % des enfants la maladie peut tvoluer vers une htpatite severe et cirrhogene. Une cirrhose est documentee chez 3 a 10 % des patients ; les principaux facteurs de risque de developpement d’une cirrhose sont une contamination precoce et une breve duree de la periode d’immunotolerance. Cette cm-hose, qui est generalement assez precoce [4], est cliniquement peu Cvidente mais represente un formidable facteur de risque pour le developpement d’un hepatocarcinome. L’interferon-a (INF-a) a et6 utilise surtout chez I’adulte ; plus recemment, des etudes chez l’enfant ont et6 publikes. Les objectifs du traitement par INF-a sont d’abord d’intervenir sur I’histoire naturelle de I’infection a VHB : 1) en accelerant la seroconversion HBe/anti-HBe et la disparition de I’ADN du VHB dans le serum ; 2) en augmentant, Cventuellement, le taux de seroconversion antigene HBs/anti-HBs ; 3) en empechant, si possible, I’inttgration de I’ADN du VHB dans le genome de I’hote. La cessation de la replication virale pourrait tventuellement influencer I’apparition des principales complications de la maladie hepatique a VHB tel que la cirrhose et l’hepatocarcinome. Puisque la seroconversion HBe/anti-HBe est un phenomene qui peut &tre spontane, il est necessaire d’tvaluer une population temoin pour apprecier I’efficacite de I’INF-a. Les taux annuels de seroconversion spontanee chez I’enfant varient entre 5 % chez les enfants asiatiques contamines a la naissance, et 30 % pour des enfants du bassin mediterraneen contamines en periode postnatale. Des taux Cleves de disparition spontanee de I’ADN du VHB du serum, de I’ordre dc 25 % sur une periode de 1.5 mois (avec des methodes de do-blotting) ont CtC aussi rapport& [5].
Quand traiter par I’interferon
Les resultats de meta-analyse de plusieurs etudes chez l’adulte ont montre que I’INF-cx produit des taux de seroconversion HBe/anti-HBe de l’ordre de 38 a 45 % dans la premiere annte de traitement et que, a long terme, apres 5 ans de surveillance, le pourcentage de seroconversion HBe/anti-HBe reste significativement plus important chez les patients trait& (56 %) par rapport aux temoins (28 %), meme pour ce qui concerne la seroconversion antigene/HBs/anti-HBs (11 % de perte d’antigene HBs chez les trait& contre 0 % des temoins). Les essais therapeutiques control& chez l’enfant sont peu nombreux et concement de petites series. Chez les enfants europeens, des doses d’INF-a de 5 a 10 MU par m* trois fois par semaine par voie intramusculaire pendant 4 a 6 mois, augmentent de deux a trois fois la seroconversion HBe/anti-HBe evaluke 18 a 24 mois aprbs le debut du traitement [6,7]. Une recente etude comparant 70 enfants trait& et 74 temoins, montre des taux de seroconversion HBe/anti-HBe et d’elimination d’ADN du VHB significativement superieurs aux temoins (26 % contre 11 % avec des taux de perte d’antigene HBs de 10 % contre 1 % des ttmoins) [S]. Dans cette etude, les facteurs qui ont montre la meilleure correlation avec la reponse au traitement ont etC le plus jeune age, le sexe feminin, et des taux faibles d’ADN viral, ce demier &ant d’ailleurs un important Cl& ment prtdictif de seroconversion spontanee [8]. L’efficacite d’un pretraitement par la prednisone, bien que recherthee, n’a pas CtC confirmee [9]. Toutefois, la surveillance a long terme des enfants trait& et des temoins, montre que l’effet d’acceleration de I’INFa sur l’arret de la replication virale est transitoire et disparait au bout de 2 a 5 ans de suivi, avec des taux de disparition de I’ADN viral et parfois de l’antigene HBs superposables chez les enfants trait& et les temoins [8, lo]. Bien que la tolerance au traitement par I’INF-a soit acceptable, deux effets secondaires semblent predominant : une alopecic gtntralement mod&e et des troubles reversibles de la personnalitt [S]. La cause la plus importante de reduction de la dose d’INF-a est une neutropenie enter 1,5 et 1 G/L. Une reduction des polynucleaires entre 0,75 et 1 G/L necessite l’arret du traitement. Les autres causes d’arret du traitement sont une poussee de cytolyse, une thromboptnie auto-immune et la survenue de crises convulsives. CONCLUSION Le traitement par INF-a chez l’enfant atteint d’hepatite chronique a VHB acdlbe significativement l’evolution
175s
?
naturelle de la maladie hepatique et produit un atret plus precoce de la replication virale. Bien que la reduction de la phase replicative virale, chez les enfants repondeurs, reduise l’activite histologique de la maladie hepatique, il n’y a aucun argument pour un effet a long terme de I’INF-a sur le pronostic et sur les principales complications de la maladie hepatique (cirrhose, hepatocarcinome). 11n’existe done pas d’indication formelle a traiter tous les enfants porteurs d’une hepatite chronique a VHB, et peut-&tre convient-il plutot de stlectionner et traiter les meilleurs repondeurs potentiels. Les candidats a un traitement par I’INF-a doivent Ctre positifs pour l’antigene HBe et I’ADN du VHB, &tre indemnes de maladie neurologique, etre ages de plus de 2 ans, avoir des taux de transaminases plus de deux fois superieurs a la normale et des taux d’ ADN < 1 000 pg/mL. 11sdevraient &tre trait& par 5 MU/m’, trois fois par semaine pendant 6 mois. ~~FIWNCES 1 Bortolotti F. Chronic viral hepatitis in childhood. Balliere Clinic Gastroenterol 1996 ; 10 : 185206. 2 Wirth S, Mollers U, Keller KM, Winterpacht A. Use of polymerase chain reaction to demonstrate hepatitis B virus DNA in serum of children with chronic hepatitis B. J Pediatr 1992 ; 120 : 438-90. 3 Ruiz-Moreno M, Campus-Jimenes J, Lopez R, Castillo I, Bartolome J, Carreno V, et al. Factors predictive of response to interferon therapy in children with chronic hepatitis B. J Hepatol 1995 ; 22 : 540-4. 4 Maggiore G, De Giacomo C, Marzani D, Sessa F, Scotta MS. Chronic viral hepatitis B in infancy. J Pediatr 1983 ; 103 : 749-52. 5 Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Moralena G, Guardia L, Moreno A. Carreno V. Treatment with interferon-y versus interferon-a and y in children with chronic hepatitis B. Pediatrics 1992 ; 90 : 254-8. 6 Gregotio M, Jara P, Hierro L, Diaz C, da la Vega A, Vegnente A, et al. Lymphoblastoid interferon alpha with or without steroid pretreatment in children with chronic hepatitis B: a multicenter controlled trial. Hepatology 1996 ; 23 : 700-7. 7 Barbera C, Bortolotti F, Crivellaro C, Coscia A. Zancan L, Cadrobbi P, et al. Recombinant interferon-a2 a hastens the rate of HBe Ag clearance in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1994 ; 20 : 287-90. 8 Sokal EM, Conjeevaram HS, Roberts EA, Alvarez F, Bern EM, Goyen P, et al. Interferon alfa therapy for chronic hepatitis B in children: a multinational randomized controlled trial. Gastroenterology 1998 ; 114 : 988-95. 9 Vajro P, Fontanella A, Melis D, Cecere G, Brancato T, Spaziano MT. Long term results of a-2b interferon treatment with and without steroid priming in chronic viral hepatitis in children. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998 ; 30 Suppl 1 : 26. 10 Vajro P, Tedesco M, Fontanella A, De Vincenzo A, Vecchione R, Ammendola R, et al. Prolonged and high dose recombinant interferon alpha-2b alone or after prednisone primimg accelerates termination of active viral replication in children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J 1996 ; 15 : 223-31.