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Le syndrome de déficit en GLUT-1 ou maladie de De Vivo : à propos d’un cas
Rec¸u le : 29 aouˆt 2007 Accepte´ le : 20 avril 2008 Disponible en ligne 16 juin 2008
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Fait clinique 1 2 1,3 1 1 1,2, I. Ticus , A. Cano , N. Villeneuve , M. Milh , J. Mancini , B. Chabrol * 1 Service de pe´diatrie et neurologie pe´diatrique, hoˆpital d’Enfants, CHU La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France 2 Centre de re´fe´rence des maladies he´re´ditaires du me´tabolisme, hoˆpital d’Enfants, CHU La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France 3 Hoˆpital Henri-Gastaut, boulevard Sainte-Marguerite, 13009 Marseille, France
Le syndrome de de´ficit en GLUT-1 ou maladie de De Vivo : a` propos d’un cas GLUT-1 deficiency syndrome or De Vivo disease: A case report
Summary
Re´sume´
GLUT-1 protein is the principal glucose transporter across the blood-brain barrier. GLUT-1 deficiciency results in a syndrome of infantile seizures refractory to anticonvulsive drugs, developmental delay, acquired microcephaly and neurologic manifestations including spasticity, hypotonia, and ataxia. A low cerebrospinal fluid glucose concentration in the absence of hypoglycaemia is pathognomonic of glucose transporter deficiency syndrome. Ketogenic diet is an effective treatment of epileptic manifestations but it has less effect on the cognitive symptoms. We report on a child who presented with paroxistical events often occurring prior to meals, developmental delay, microcephaly and spasticity. CSF and serum glucose levels measured simultaneously showed a CSF/serum glucose ratio of 0.39. Molecular analysis identified a heterozygous novel mutation. ß 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La prote´ine GLUT-1 est le principal transporteur du glucose au travers de la barrie`re he´matoence´phalique. Son de´ficit est a` l’origine d’un syndrome associant une e´pilepsie pharmacore´sistante de de´but pre´coce, un retard psychomoteur avec microce´phalie acquise et des signes pyramidaux, extrapyramidaux et ce´re´belleux. Le diagnostic repose sur l’existence d’une hypoglycorachie avec un rapport de concentration LCR/sang infe´rieur a` 0,35 (valeur normale moyenne 0,6). Le de´ficit en GLUT-1 a e´te´ de´crit par De Vivo en 1991. Il est efficacement traite´ par un re´gime ce´toge`ne. Nous rapportons l’observation d’un garc¸on qui pre´sentait des e´pisodes paroxystiques survenant souvent en pe´riode pre´prandiale, associe´s a` un retard de de´veloppement, une microce´phalie et une spasticite´. Le diagnostic a e´te´ e´voque´ devant la mise en e´vidence d’une hypoglycorachie avec glyce´mie normale. L’e´tude mole´culaire a permis de confirmer le diagnostic. ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Glut1, Hypoglycorachie, Re´gime ce´toge`ne, Enfant
1. Introduction Le glucose est le principal substrat e´nerge´tique du cerveau. Son passage a` travers la barrie`re he´matoence´phalique se fait graˆce a` une prote´ine, GLUT-1, code´e par un des 12 ge`nes SLC2A, localise´ sur le bras court du chromosome 1 (1p34.2). Le de´ficit de ce transporteur est a` l’origine d’un syndrome, de´crit pour la 1re fois en 1991 par De Vivo et al. [1]. Le tableau clinique he´te´roge`ne associe une e´pilepsie a` de´but pre´coce qui devient rapidement pharmacore´sistante, un retard * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
1296 0929-693X/$ - see front matter ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2008.04.024 Archives de Pe´diatrie 2008;15:1296-1299
mental de se´ve´rite´ variable avec microce´phalie acquise et des signes neurologiques a` type d’ataxie, dystonie, spasticite´ ou hypotonie. L’examen cle´ est la ponction lombaire re´alise´e a` jeun qui met en e´vidence une hypoglycorachie, alors que la glyce´mie est normale. Plus de 30 mutations ont e´te´ de´crites jusqu’a` pre´sent, sans qu’aucune corre´lation ge´notype–phe´notype n’apparaisse clairement [2,3]. Cette nouvelle observation est l’occasion de rappeler les e´le´ments qui doivent orienter vers un diagnostic facile a` confirmer qui permet de mettre en route un traitement efficace.
Le syndrome de de´ficit en GLUT-1 ou maladie de De Vivo : a` propos d’un cas
2. Observation Un garc¸on aˆge´ de 7 mois e´tait adresse´ pour des manifestations critiques apparues depuis l’aˆge de 4 mois. Ces e´pisodes e´taient caracte´rise´s par des mouvements oculaires de´sordonne´s accompagne´s parfois de chute de la teˆte. Ils survenaient 1 a` 2 fois par semaine, principalement en cas de fatigue et avant les prises des biberons. Il s’agissait d’un enfant ne´ a` terme apre`s une grossesse d’e´volution normale, survenue naturellement apre`s 4 avortements spontane´s inexplique´s. On ne notait pas de souffrance pe´rinatale. Le pe´rime`tre craˆnien a` la naissance e´tait de 32 cm. Le 1er examen clinique, a` 7 mois, re´ve´lait un le´ger retard des acquisitions motrices, du ˆ a` une hypotonie axiale, mais avec une bonne socialisation et un de´but de babillage. Un syndrome opsomyoclonique avait alors e´te´ e´voque´ du fait des mouvements oculaires. Le bilan effectue´ dans ce sens : radiographie thoracique, e´chographie abdominale, dosage des cate´cholamines urinaires, e´tait ne´gatif. Paralle`lement, un premier e´lectroence´phalogramme (EEG) e´tait re´alise´ ainsi que l’examen du fond d’œil (FO). Les 2 examens e´taient normaux. L’IRM ce´re´brale mettait en e´vidence une atrophie non spe´cifique. D’autres recherches a` vise´e e´tiologique e´taient toutes ne´gatives : dosages du lactate et du pyruvate sanguins, ammonie´mie, chromatographies des acides amine´s et des acides organiques, recherche d’une anomalie de glycosylation des prote´ines, de de´ficits vitaminiques, d’anomalies peroxysomales. Par la suite, les manifestations critiques devenaient de plus en plus fre´quentes, passant de 1 a` 2 par semaine, a` 5 a` 6 par jour, avec une expression clinique de plus en plus riche. L’enfant pouvait pre´senter des e´pisodes varie´s dans la journe´e a` type de chute de la teˆte, de myoclonies segmentaires, d’un arreˆt d’activite´ avec fixite´ du regard ou de mouvements anarchiques des yeux. Parfois, ces manifestations survenaient dans un contexte d’hypotonie globale avec regard e´teint qui duraient au moins une 1/2 h et qui disparaissaient progressivement apre`s une prise alimentaire. De nouveaux enregistrements EEG montraient des anomalies a` type de pointe-onde (PO), survenant en salves de 7 a` 8 s avec une fre´quence de 2 a` 3 cycles par seconde, bilate´rales, diffuses, a` pre´dominance ante´rieure. L’acide valproı¨que utilise´ initialement par une autre e´quipe avait eu une efficacite´ partielle et transitoire. Devant la suspicion d’une cause me´tabolique, ce traitement e´tait arreˆte´ et remplace´ par du clobazam sans obtenir un controˆle total des crises. De nouvelles explorations biologiques e´taient re´alise´es, dosage de la carnitine, recherche d’anomalies de la beˆta-oxydation mitochondriale qui e´taient ne´gatives, de meˆme que le bilan endocrinien
(dosage de T3, T4, TSH et re´alisation d’un cycle glyce´mie– insuline´mie). Progressivement, le tableau clinique s’aggravait avec apparition d’un syndrome pyramidal, de mouvements dystoniques et d’une le´ge`re ataxie. A` l’aˆge de 28 mois, l’analyse du liquide ce´phalorachidien (LCR) montrait une glycorachie a` 34 mg/dl (valeur normale moyenne 62 mg/dl), concomitante d’une glyce´mie a` 86 mg/dl (valeur normale), avec un rapport glycorachie/glyce´mie a` 0,39 (valeur normale moyenne 0,65). Ce re´sultat e´voquait une anomalie du transporteur du glucose GLUT-1. L’e´tude mole´culaire identifiait une mutation he´te´rozygote au niveau de l’intron 9 du ge`ne SLC2A1 (c.12791g > c) permettant de confirmer le diagnostic. L’e´tude chez les ge´niteurs montrait qu’il s’agissait d’un cas sporadique, les 2 parents n’e´tant pas porteurs de cette mutation. A` l’aˆge de 28 mois, de`s la mise en e´vidence de l’hypoglycorachie, un re´gime ce´toge`ne e´tait commence´. Sous ce re´gime, l’examen clinique re´ve´lait une ame´lioration du tonus axial, une diminution des mouvements dystoniques, une disparition des mouvements oculaires anormaux et des autres manifestations critiques, avec une normalisation de l’EEG. La marche e´tait acquise a` l’aˆge de 3 ans. A` l’aˆge de 4 ans, la marche e´tait encore instable avec une discre`te ataxie et un e´largissement du polygone, et ce jeune patient commenc¸ait a` dire quelques mots, comprenait bien les ordres simples et e´tait scolarise´ en petite section de maternelle.
3. Discussion Le glucose est le substrat e´nerge´tique principal du cerveau qui a une capacite´ limite´e d’utilisation de sources alternatives d’e´nergie. Dans certaines circonstances, comme le jeuˆne, il peut utiliser d’autres substrats comme le lactate ou les corps ce´toniques. L’utilisation ce´re´brale du glucose est basse durant la pe´riode fœtale et ne´onatale. Elle augmente de manie`re line´aire apre`s la naissance jusqu’a` un plateau atteint vers l’aˆge de 3 ans et reste e´leve´e pendant la premie`re de´cennie pour diminuer ensuite pendant la 2e de´cennie jusqu’au taux d’utilisation adulte. Un apport insuffisant du substrat e´nerge´tique durant cette pe´riode a ainsi des conse´quences sur le de´veloppement et le fonctionnement ce´re´bral, responsables d’une ve´ritable ence´phalopathie. Dans la maladie de De Vivo, l’apport de glucose au niveau ce´re´bral est diminue´ du fait d’une anomalie quantitative ou qualitative de GLUT-1, prote´ine responsable du transport du glucose a` travers la barrie`re he´matoence´phalique. GLUT-1 fait partie d’une famille de 12 prote´ines transportrices de glucose code´es par des ge`nes SLC2A [2,4]. Plusieurs de ces prote´ines ont e´te´ identifie´es au niveau ce´re´bral et seule
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I. Ticus et al.
GLUT-1 participe a` l’e´tape initiale du transport du glucose a` travers la barrie`re he´matoence´phalique. Son de´ficit est a` l’origine d’un tableau clinique assez he´te´roge`ne et de se´ve´rite´ variable. Dans la majorite´ des cas, l’accouchement et la pe´riode ne´onatale sont normaux. L’e´le´ment clinique le plus pre´coce et le plus marquant est l’e´pilepsie qui de´bute souvent avant l’aˆge de 4 mois. Les crises se manifestent par des mouvements oculaires anarchiques, un arreˆt brusque de l’activite´, des e´pisodes de cyanose, des crises atoniques, des myoclonies et rarement des crises ge´ne´ralise´es toniques ou cloniques. Les manifestations critiques deviennent de plus en plus fre´quentes et varie´es avec l’aˆge. Elles sont re´sistantes, voire aggrave´es par les traitements antie´pileptiques courants. D’autres e´pisodes critiques non e´pileptiques sont toujours associe´s et de grande valeur se´me´iologique, a` type d’ataxie, de dystonie, de troubles de la conscience e´voluant de manie`re paroxystique, de troubles du sommeil, de ce´phale´es re´currentes ou d’he´miple´gie alternante [5]. Un e´le´ment important a` souligner est la relation temporelle avec l’alimentation, les manifestations apparaissant souvent en pe´riode pre´prandiale et s’ame´liorant apre`s les repas. Un retard mental de se´ve´rite´ variable est pre´sent dans tous les cas. Il existe une microce´phalie acquise dans 50 a` 75 % des cas avec un pe´rime`tre craˆnien infe´rieur au 3e percentile [2,5]. Un syndrome pyramidal avec spasticite´ et une ataxie sont souvent associe´s. Il a e´te´ de´crit quelques rares cas n’ayant jamais pre´sente´ de crises e´pileptiques, mais seulement un retard mental avec un tableau d’ataxie ou dystonie. Il n’y a pas, a` l’heure actuelle, de corre´lation claire ge´notype–phe´notype. Les manifestations cliniques de´pendent de l’activite´ re´siduelle du GLUT-1. Cela explique la grande variabilite´ des signes cliniques. Des cas chez lesquels les symptoˆmes apparaissaient uniquement en cas de consommation de substances inhibitrices de GLUT-1 comme l’alcool, les me´thylxanthines tels que la cafe´ine, les barbituriques ont e´te´ de´crits. L’examen cle´ du diagnostic est l’analyse du LCR qui met en e´vidence une hypoglycorachie avec un rapport glycorachie/ glyce´mie entre 0,19 et 0,46. Pour une interpre´tation correcte des re´sultats, la glyce´mie doit eˆtre de´termine´e juste avant la ponction lombaire, afin d’e´viter une hyperglyce´mie de stress. Ces 2 examens doivent eˆtre effectue´s apre`s une pe´riode de jeu ˆ ne d’au moins 4 h. L’analyse cytobacte´riologique, les valeurs de la prote´inorachie et du lactate dans le LCR permettent d’e´liminer d’autres causes d’hypoglycorachie comme les me´ningites, les he´morragies sous-arachnoı¨diennes ou des maladies inflammatoires et infectieuses du SNC. En cas de pre´sence de sang dans le pre´le`vement, par 1298
Archives de Pe´diatrie 2008;15:1296-1299
accident de ponction, l’examen doit eˆtre re´pe´te´ 2 semaines plus tard [2]. Les anomalies percritiques de l’EEG sont repre´sente´es par des foyers de pointes temporales et poste´rieures ou par des de´charges de PO ge´ne´ralise´es alors que le trace´ intercritique peut eˆtre normal. Plusieurs auteurs ont remarque´ un ralentissement du rythme de fond et l’existence de de´charges de PO dans les pe´riodes pre´prandiales et la normalisation des trace´s a` l’e´tat nourri, ce qui peut repre´senter un argument diagnostique. [3,6]. L’imagerie ce´re´brale a e´te´ longtemps conside´re´e normale. Des e´tudes plus re´centes ont montre´ l’existence d’anomalies du signal sous-cortical assez caracte´ristiques a` type de le´sions multiples de petite taille hyperintenses en T2 [7]. La tomographie par e´mission de positrons montre un hypome´tabolisme au niveau du cortex ce´re´bral, ce´re´belleux et du thalamus et une fixation pre´serve´e au niveau des noyaux caude´ et lenticulaire [8,9]. L’e´tude de la fixation e´rythrocytaire du 3-O-me´thyl-d-glucose et le western-blot, permettent de re´aliser la distinction entre les de´ficits quantitatifs et fonctionnels. Le ge`ne GLUT-1 est localise´ sur le bras court du chromosome 1 (1p35-31. 3). Plus de 30 mutations ont e´te´ de´crites de type faux sens, non sens, de´le´tions, insertions, mutations du cadre de lecture, mutations du site d’e´pissage, he´mizygotie [4]. Le mode de transmission est autosomique dominant avec phe´nome`ne d’anticipation, mais la majorite´ des cas sont dus a` une mutation de novo comme dans notre observation. La corre´lation phe´notype–ge´notype est difficile a` e´tablir. Le seul traitement efficace est le re´gime ce´toge`ne. Les corps ce´toniques traversent facilement la barrie`re he´matoence´phalique fournissant ainsi une source d’e´nergie alternative pour le cerveau. Les proportions de lipides dans les re´gimes cite´s dans la litte´rature varient de 1:1 jusqu’a` 4:1 selon la tole´rance et l’observance des patients et de leurs familles. Le taux sanguin conseille´ de beˆta-hydroxybutyrate est autour de 5 mM/l, mais des e´tudes sont encore ne´cessaires pour pre´ciser le re´gime ide´al. L’efficacite´ sur l’e´pilepsie est rapide apre`s le de´but du re´gime, avec disparition des crises et normalisation des trace´s EEG. On note aussi une ame´lioration des e´ve´nements paroxystiques non e´pileptiques et une reprise des acquisitions psychomotrices. Le re´gime semble eˆtre moins efficace sur le de´veloppement cognitif. Il y a encore peu de cas suivis jusqu’a` l’aˆge adulte et il est difficile de pre´ciser la dure´e ne´cessaire du re´gime. Il est conseille´ de le maintenir durant toute l’enfance, jusqu’a` l’adolescence, pe´riode ou` le me´tabolisme glucidique ce´re´bral est a` son maximum. Par ailleurs, dans
Le syndrome de de´ficit en GLUT-1 ou maladie de De Vivo : a` propos d’un cas
les cas avec activite´ re´siduelle du GLUT-1, il est important d’e´viter les substances qui inhibent cette activite´ : l’e´thanol, les me´thylxanthines comme la cafe´ine, les antide´presseurs tricycliques, les barbituriques, les benzodiaze´pines et certains anesthe´siques ge´ne´raux [2,5]. L’acide alphalipoı¨que est un anti-oxydant ayant la proprie´te´ de favoriser la translocation a` la membrane des cellules musculaires des transporteurs de glucose type GLUT-4. Ce traitement a e´te´ essaye´ dans le cadre du de´ficit en GLUT-1, cependant, les donne´es disponibles sur son efficacite´ sont limite´es et le traitement conside´re´ comme expe´rimental [2,5,9].
4. Conclusion Le syndrome de de´ficit en GLUT-1 est une pathologie encore peu connue et probablement sous diagnostique´e. Il doit eˆtre e´voque´ devant une e´pilepsie a` de´but pre´coce, associe´e a` un retard psychomoteur, une microce´phalie acquise et surtout a` des tableaux neurologiques varie´s et variables avec l’alimentation. La ponction lombaire, a` jeun, est un moyen simple et rapide d’orienter le diagnostic confirme´ par l’e´tude en biologie mole´culaire. Le re´gime ce´toge`ne est efficace, sous re´serve d’une bonne observance the´rapeutique.
Re´fe´rences 1. De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, et al. Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrachia, seizures, and developmental delay. N Engl J Med 1991;325:703–9. 2. Klepper J, Voit T. Facilitated glucose transporter protein type 1 (GLUT-1) deficiency syndrome: impaired glucose transport into brain – a review. Eur J Pediatr 2002;161:295–304. 3. Ito Y, Gertsen E, Oguni H, et al. Clinical presentation, EEG studies, and novel mutations in two cases of GLUT-1 deficiency syndrome in Japan. Brain Dev 2005;27:311–7. 4. Wang D, Pascual JM, Yang H, et al. Glut-1 deficiency syndrome: clinical, genetic, and therapeutic aspects. Ann Neurol 2005;57: 111–8. 5. De Vivo DC, Leary L, Wang D. Glucose transporter 1 deficiency syndrome and other glycolytic defects. J Child Neurol 2002;17: S15–25. 6. Gordon N, Newton RW. Glucose transporter type 1 (GLUT-1) deficiency. Brain Dev 2003;27:477–80. 7. Katsumi I, Keiko Y, Noriko K, et al. MRI studies in epilepsy with glucose transporter 1 deficiency syndrome (GLUT-1 DS). Multiple small subcortical T2 hyperintensity lesions as specific and helpful findings for diagnosis. Epilepsia 2005;46:50. 8. Fujii T, Ho YY, Wang D, et al. Three Japanese patients with glucose transporter type 1 deficiency syndrome. Brain Dev 2007;29:92–7. 9. Klepper J. Impaired glucose transport into the brain: the expanding spectrum of glucose transporter type 1 deficiency syndrome. Curr Opin Neurol 2004;17:193–6.
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Fait clinique 1 2 1,3 1 1 1,2, I. Ticus , A. Cano , N. Villeneuve , M. Milh , J. Mancini , B. Chabrol * 1 Service de pe´diatrie et neurologie pe´diatrique, hoˆpital d’Enfants, CHU La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France 2 Centre de re´fe´rence des maladies he´re´ditaires du me´tabolisme, hoˆpital d’Enfants, CHU La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France 3 Hoˆpital Henri-Gastaut, boulevard Sainte-Marguerite, 13009 Marseille, France
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Re´sume´
GLUT-1 protein is the principal glucose transporter across the blood-brain barrier. GLUT-1 deficiciency results in a syndrome of infantile seizures refractory to anticonvulsive drugs, developmental delay, acquired microcephaly and neurologic manifestations including spasticity, hypotonia, and ataxia. A low cerebrospinal fluid glucose concentration in the absence of hypoglycaemia is pathognomonic of glucose transporter deficiency syndrome. Ketogenic diet is an effective treatment of epileptic manifestations but it has less effect on the cognitive symptoms. We report on a child who presented with paroxistical events often occurring prior to meals, developmental delay, microcephaly and spasticity. CSF and serum glucose levels measured simultaneously showed a CSF/serum glucose ratio of 0.39. Molecular analysis identified a heterozygous novel mutation. ß 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La prote´ine GLUT-1 est le principal transporteur du glucose au travers de la barrie`re he´matoence´phalique. Son de´ficit est a` l’origine d’un syndrome associant une e´pilepsie pharmacore´sistante de de´but pre´coce, un retard psychomoteur avec microce´phalie acquise et des signes pyramidaux, extrapyramidaux et ce´re´belleux. Le diagnostic repose sur l’existence d’une hypoglycorachie avec un rapport de concentration LCR/sang infe´rieur a` 0,35 (valeur normale moyenne 0,6). Le de´ficit en GLUT-1 a e´te´ de´crit par De Vivo en 1991. Il est efficacement traite´ par un re´gime ce´toge`ne. Nous rapportons l’observation d’un garc¸on qui pre´sentait des e´pisodes paroxystiques survenant souvent en pe´riode pre´prandiale, associe´s a` un retard de de´veloppement, une microce´phalie et une spasticite´. Le diagnostic a e´te´ e´voque´ devant la mise en e´vidence d’une hypoglycorachie avec glyce´mie normale. L’e´tude mole´culaire a permis de confirmer le diagnostic. ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Glut1, Hypoglycorachie, Re´gime ce´toge`ne, Enfant
1. Introduction Le glucose est le principal substrat e´nerge´tique du cerveau. Son passage a` travers la barrie`re he´matoence´phalique se fait graˆce a` une prote´ine, GLUT-1, code´e par un des 12 ge`nes SLC2A, localise´ sur le bras court du chromosome 1 (1p34.2). Le de´ficit de ce transporteur est a` l’origine d’un syndrome, de´crit pour la 1re fois en 1991 par De Vivo et al. [1]. Le tableau clinique he´te´roge`ne associe une e´pilepsie a` de´but pre´coce qui devient rapidement pharmacore´sistante, un retard * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
1296 0929-693X/$ - see front matter ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2008.04.024 Archives de Pe´diatrie 2008;15:1296-1299
mental de se´ve´rite´ variable avec microce´phalie acquise et des signes neurologiques a` type d’ataxie, dystonie, spasticite´ ou hypotonie. L’examen cle´ est la ponction lombaire re´alise´e a` jeun qui met en e´vidence une hypoglycorachie, alors que la glyce´mie est normale. Plus de 30 mutations ont e´te´ de´crites jusqu’a` pre´sent, sans qu’aucune corre´lation ge´notype–phe´notype n’apparaisse clairement [2,3]. Cette nouvelle observation est l’occasion de rappeler les e´le´ments qui doivent orienter vers un diagnostic facile a` confirmer qui permet de mettre en route un traitement efficace.
Le syndrome de de´ficit en GLUT-1 ou maladie de De Vivo : a` propos d’un cas
2. Observation Un garc¸on aˆge´ de 7 mois e´tait adresse´ pour des manifestations critiques apparues depuis l’aˆge de 4 mois. Ces e´pisodes e´taient caracte´rise´s par des mouvements oculaires de´sordonne´s accompagne´s parfois de chute de la teˆte. Ils survenaient 1 a` 2 fois par semaine, principalement en cas de fatigue et avant les prises des biberons. Il s’agissait d’un enfant ne´ a` terme apre`s une grossesse d’e´volution normale, survenue naturellement apre`s 4 avortements spontane´s inexplique´s. On ne notait pas de souffrance pe´rinatale. Le pe´rime`tre craˆnien a` la naissance e´tait de 32 cm. Le 1er examen clinique, a` 7 mois, re´ve´lait un le´ger retard des acquisitions motrices, du ˆ a` une hypotonie axiale, mais avec une bonne socialisation et un de´but de babillage. Un syndrome opsomyoclonique avait alors e´te´ e´voque´ du fait des mouvements oculaires. Le bilan effectue´ dans ce sens : radiographie thoracique, e´chographie abdominale, dosage des cate´cholamines urinaires, e´tait ne´gatif. Paralle`lement, un premier e´lectroence´phalogramme (EEG) e´tait re´alise´ ainsi que l’examen du fond d’œil (FO). Les 2 examens e´taient normaux. L’IRM ce´re´brale mettait en e´vidence une atrophie non spe´cifique. D’autres recherches a` vise´e e´tiologique e´taient toutes ne´gatives : dosages du lactate et du pyruvate sanguins, ammonie´mie, chromatographies des acides amine´s et des acides organiques, recherche d’une anomalie de glycosylation des prote´ines, de de´ficits vitaminiques, d’anomalies peroxysomales. Par la suite, les manifestations critiques devenaient de plus en plus fre´quentes, passant de 1 a` 2 par semaine, a` 5 a` 6 par jour, avec une expression clinique de plus en plus riche. L’enfant pouvait pre´senter des e´pisodes varie´s dans la journe´e a` type de chute de la teˆte, de myoclonies segmentaires, d’un arreˆt d’activite´ avec fixite´ du regard ou de mouvements anarchiques des yeux. Parfois, ces manifestations survenaient dans un contexte d’hypotonie globale avec regard e´teint qui duraient au moins une 1/2 h et qui disparaissaient progressivement apre`s une prise alimentaire. De nouveaux enregistrements EEG montraient des anomalies a` type de pointe-onde (PO), survenant en salves de 7 a` 8 s avec une fre´quence de 2 a` 3 cycles par seconde, bilate´rales, diffuses, a` pre´dominance ante´rieure. L’acide valproı¨que utilise´ initialement par une autre e´quipe avait eu une efficacite´ partielle et transitoire. Devant la suspicion d’une cause me´tabolique, ce traitement e´tait arreˆte´ et remplace´ par du clobazam sans obtenir un controˆle total des crises. De nouvelles explorations biologiques e´taient re´alise´es, dosage de la carnitine, recherche d’anomalies de la beˆta-oxydation mitochondriale qui e´taient ne´gatives, de meˆme que le bilan endocrinien
(dosage de T3, T4, TSH et re´alisation d’un cycle glyce´mie– insuline´mie). Progressivement, le tableau clinique s’aggravait avec apparition d’un syndrome pyramidal, de mouvements dystoniques et d’une le´ge`re ataxie. A` l’aˆge de 28 mois, l’analyse du liquide ce´phalorachidien (LCR) montrait une glycorachie a` 34 mg/dl (valeur normale moyenne 62 mg/dl), concomitante d’une glyce´mie a` 86 mg/dl (valeur normale), avec un rapport glycorachie/glyce´mie a` 0,39 (valeur normale moyenne 0,65). Ce re´sultat e´voquait une anomalie du transporteur du glucose GLUT-1. L’e´tude mole´culaire identifiait une mutation he´te´rozygote au niveau de l’intron 9 du ge`ne SLC2A1 (c.12791g > c) permettant de confirmer le diagnostic. L’e´tude chez les ge´niteurs montrait qu’il s’agissait d’un cas sporadique, les 2 parents n’e´tant pas porteurs de cette mutation. A` l’aˆge de 28 mois, de`s la mise en e´vidence de l’hypoglycorachie, un re´gime ce´toge`ne e´tait commence´. Sous ce re´gime, l’examen clinique re´ve´lait une ame´lioration du tonus axial, une diminution des mouvements dystoniques, une disparition des mouvements oculaires anormaux et des autres manifestations critiques, avec une normalisation de l’EEG. La marche e´tait acquise a` l’aˆge de 3 ans. A` l’aˆge de 4 ans, la marche e´tait encore instable avec une discre`te ataxie et un e´largissement du polygone, et ce jeune patient commenc¸ait a` dire quelques mots, comprenait bien les ordres simples et e´tait scolarise´ en petite section de maternelle.
3. Discussion Le glucose est le substrat e´nerge´tique principal du cerveau qui a une capacite´ limite´e d’utilisation de sources alternatives d’e´nergie. Dans certaines circonstances, comme le jeuˆne, il peut utiliser d’autres substrats comme le lactate ou les corps ce´toniques. L’utilisation ce´re´brale du glucose est basse durant la pe´riode fœtale et ne´onatale. Elle augmente de manie`re line´aire apre`s la naissance jusqu’a` un plateau atteint vers l’aˆge de 3 ans et reste e´leve´e pendant la premie`re de´cennie pour diminuer ensuite pendant la 2e de´cennie jusqu’au taux d’utilisation adulte. Un apport insuffisant du substrat e´nerge´tique durant cette pe´riode a ainsi des conse´quences sur le de´veloppement et le fonctionnement ce´re´bral, responsables d’une ve´ritable ence´phalopathie. Dans la maladie de De Vivo, l’apport de glucose au niveau ce´re´bral est diminue´ du fait d’une anomalie quantitative ou qualitative de GLUT-1, prote´ine responsable du transport du glucose a` travers la barrie`re he´matoence´phalique. GLUT-1 fait partie d’une famille de 12 prote´ines transportrices de glucose code´es par des ge`nes SLC2A [2,4]. Plusieurs de ces prote´ines ont e´te´ identifie´es au niveau ce´re´bral et seule
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GLUT-1 participe a` l’e´tape initiale du transport du glucose a` travers la barrie`re he´matoence´phalique. Son de´ficit est a` l’origine d’un tableau clinique assez he´te´roge`ne et de se´ve´rite´ variable. Dans la majorite´ des cas, l’accouchement et la pe´riode ne´onatale sont normaux. L’e´le´ment clinique le plus pre´coce et le plus marquant est l’e´pilepsie qui de´bute souvent avant l’aˆge de 4 mois. Les crises se manifestent par des mouvements oculaires anarchiques, un arreˆt brusque de l’activite´, des e´pisodes de cyanose, des crises atoniques, des myoclonies et rarement des crises ge´ne´ralise´es toniques ou cloniques. Les manifestations critiques deviennent de plus en plus fre´quentes et varie´es avec l’aˆge. Elles sont re´sistantes, voire aggrave´es par les traitements antie´pileptiques courants. D’autres e´pisodes critiques non e´pileptiques sont toujours associe´s et de grande valeur se´me´iologique, a` type d’ataxie, de dystonie, de troubles de la conscience e´voluant de manie`re paroxystique, de troubles du sommeil, de ce´phale´es re´currentes ou d’he´miple´gie alternante [5]. Un e´le´ment important a` souligner est la relation temporelle avec l’alimentation, les manifestations apparaissant souvent en pe´riode pre´prandiale et s’ame´liorant apre`s les repas. Un retard mental de se´ve´rite´ variable est pre´sent dans tous les cas. Il existe une microce´phalie acquise dans 50 a` 75 % des cas avec un pe´rime`tre craˆnien infe´rieur au 3e percentile [2,5]. Un syndrome pyramidal avec spasticite´ et une ataxie sont souvent associe´s. Il a e´te´ de´crit quelques rares cas n’ayant jamais pre´sente´ de crises e´pileptiques, mais seulement un retard mental avec un tableau d’ataxie ou dystonie. Il n’y a pas, a` l’heure actuelle, de corre´lation claire ge´notype–phe´notype. Les manifestations cliniques de´pendent de l’activite´ re´siduelle du GLUT-1. Cela explique la grande variabilite´ des signes cliniques. Des cas chez lesquels les symptoˆmes apparaissaient uniquement en cas de consommation de substances inhibitrices de GLUT-1 comme l’alcool, les me´thylxanthines tels que la cafe´ine, les barbituriques ont e´te´ de´crits. L’examen cle´ du diagnostic est l’analyse du LCR qui met en e´vidence une hypoglycorachie avec un rapport glycorachie/ glyce´mie entre 0,19 et 0,46. Pour une interpre´tation correcte des re´sultats, la glyce´mie doit eˆtre de´termine´e juste avant la ponction lombaire, afin d’e´viter une hyperglyce´mie de stress. Ces 2 examens doivent eˆtre effectue´s apre`s une pe´riode de jeu ˆ ne d’au moins 4 h. L’analyse cytobacte´riologique, les valeurs de la prote´inorachie et du lactate dans le LCR permettent d’e´liminer d’autres causes d’hypoglycorachie comme les me´ningites, les he´morragies sous-arachnoı¨diennes ou des maladies inflammatoires et infectieuses du SNC. En cas de pre´sence de sang dans le pre´le`vement, par 1298
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accident de ponction, l’examen doit eˆtre re´pe´te´ 2 semaines plus tard [2]. Les anomalies percritiques de l’EEG sont repre´sente´es par des foyers de pointes temporales et poste´rieures ou par des de´charges de PO ge´ne´ralise´es alors que le trace´ intercritique peut eˆtre normal. Plusieurs auteurs ont remarque´ un ralentissement du rythme de fond et l’existence de de´charges de PO dans les pe´riodes pre´prandiales et la normalisation des trace´s a` l’e´tat nourri, ce qui peut repre´senter un argument diagnostique. [3,6]. L’imagerie ce´re´brale a e´te´ longtemps conside´re´e normale. Des e´tudes plus re´centes ont montre´ l’existence d’anomalies du signal sous-cortical assez caracte´ristiques a` type de le´sions multiples de petite taille hyperintenses en T2 [7]. La tomographie par e´mission de positrons montre un hypome´tabolisme au niveau du cortex ce´re´bral, ce´re´belleux et du thalamus et une fixation pre´serve´e au niveau des noyaux caude´ et lenticulaire [8,9]. L’e´tude de la fixation e´rythrocytaire du 3-O-me´thyl-d-glucose et le western-blot, permettent de re´aliser la distinction entre les de´ficits quantitatifs et fonctionnels. Le ge`ne GLUT-1 est localise´ sur le bras court du chromosome 1 (1p35-31. 3). Plus de 30 mutations ont e´te´ de´crites de type faux sens, non sens, de´le´tions, insertions, mutations du cadre de lecture, mutations du site d’e´pissage, he´mizygotie [4]. Le mode de transmission est autosomique dominant avec phe´nome`ne d’anticipation, mais la majorite´ des cas sont dus a` une mutation de novo comme dans notre observation. La corre´lation phe´notype–ge´notype est difficile a` e´tablir. Le seul traitement efficace est le re´gime ce´toge`ne. Les corps ce´toniques traversent facilement la barrie`re he´matoence´phalique fournissant ainsi une source d’e´nergie alternative pour le cerveau. Les proportions de lipides dans les re´gimes cite´s dans la litte´rature varient de 1:1 jusqu’a` 4:1 selon la tole´rance et l’observance des patients et de leurs familles. Le taux sanguin conseille´ de beˆta-hydroxybutyrate est autour de 5 mM/l, mais des e´tudes sont encore ne´cessaires pour pre´ciser le re´gime ide´al. L’efficacite´ sur l’e´pilepsie est rapide apre`s le de´but du re´gime, avec disparition des crises et normalisation des trace´s EEG. On note aussi une ame´lioration des e´ve´nements paroxystiques non e´pileptiques et une reprise des acquisitions psychomotrices. Le re´gime semble eˆtre moins efficace sur le de´veloppement cognitif. Il y a encore peu de cas suivis jusqu’a` l’aˆge adulte et il est difficile de pre´ciser la dure´e ne´cessaire du re´gime. Il est conseille´ de le maintenir durant toute l’enfance, jusqu’a` l’adolescence, pe´riode ou` le me´tabolisme glucidique ce´re´bral est a` son maximum. Par ailleurs, dans
Le syndrome de de´ficit en GLUT-1 ou maladie de De Vivo : a` propos d’un cas
les cas avec activite´ re´siduelle du GLUT-1, il est important d’e´viter les substances qui inhibent cette activite´ : l’e´thanol, les me´thylxanthines comme la cafe´ine, les antide´presseurs tricycliques, les barbituriques, les benzodiaze´pines et certains anesthe´siques ge´ne´raux [2,5]. L’acide alphalipoı¨que est un anti-oxydant ayant la proprie´te´ de favoriser la translocation a` la membrane des cellules musculaires des transporteurs de glucose type GLUT-4. Ce traitement a e´te´ essaye´ dans le cadre du de´ficit en GLUT-1, cependant, les donne´es disponibles sur son efficacite´ sont limite´es et le traitement conside´re´ comme expe´rimental [2,5,9].
4. Conclusion Le syndrome de de´ficit en GLUT-1 est une pathologie encore peu connue et probablement sous diagnostique´e. Il doit eˆtre e´voque´ devant une e´pilepsie a` de´but pre´coce, associe´e a` un retard psychomoteur, une microce´phalie acquise et surtout a` des tableaux neurologiques varie´s et variables avec l’alimentation. La ponction lombaire, a` jeun, est un moyen simple et rapide d’orienter le diagnostic confirme´ par l’e´tude en biologie mole´culaire. Le re´gime ce´toge`ne est efficace, sous re´serve d’une bonne observance the´rapeutique.
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