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Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux
G Model MONRHU-360; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS Revue du rhumatisme monographies xxx (2016) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux Radionuclide therapy of bone metastases by bone seeking radiopharmaceutics Francesco Giammarile a,∗,b , Claire Bournaud a , Julien Dubreuil a,b , Andrea Skanjeti a,b a b
Service de médecine nucléaire, hospices civils de Lyon, groupement hospitalier Est, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron, France Équipe mixte de recherche 3738, université Claude-Bernard Lyon 1, 69000 Lyon, France
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Historique de l’article : Accepté le 27 mai 2016 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Cancer de prostate Métastases osseuses Traitement palliatif Radiothérapie interne vectorisée
r é s u m é Les radiopharmaceutiques à tropisme osseux sont souvent utilisés dans un but diagnostique chez les patients présentant des métastases osseuses. Leurs applications thérapeutiques sont plus limitées. Le but de la radiothérapie interne vectorisée chez les patients souffrant de métastases osseuses est d’administrer une irradiation maximale des cellules osseuses tumorales, en garantissant un minimum de toxicité au niveau des cellules saines avoisinantes. Les radionucléides utilisés en thérapie sont soit des émetteurs bêta, tels que l’iode-131, l’yttrium-90, le rhénium-186, le rhénium-188, le lutécium-177, le strontium89 et le samarium-153, soit des émetteurs alpha, tels que le radium-223, l’actinium-211, le bismuth-212, soit des émetteurs d’électrons Auger, tels que l’iode-125 et l’indium-111. À ce jour, les principales substances radioactives utilisées en pathologie métastatique osseuse de cancers de prostate sont le chlorure de strontium-89 et le samarium-153-éthylène diamine tétraméthylène bisphosphonate. Le samarium-153 peut également être utilisé dans les métastases ostéoblastiques dérivées d’autres tumeurs. Récemment, le dichlorure de radium-223 un « nouvel » radiopharmaceutique a montré son efficacité non seulement en prolongeant significativement la survie globale des patients atteints de métastases osseuses de cancer de la prostate, mais aussi en retardant la survenue de complications osseuses symptomatiques et en réduisant la douleur osseuse. Par conséquent, le dichlorure de radium-223 est recommandé dans le traitement des cancers de la prostate résistants à la castration par des directives cliniques internationales. Les avantages potentiels du dichlorure de radium-223 chez les patients présentant des métastases osseuses d’autres tumeurs sont actuellement à l’étude et les résultats seront bientôt disponibles. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ es. © 2016 Societ
a b s t r a c t Keywords: Prostate cancer Bone metastases Palliative treatment Radionuclide treatment
Bone seeking radiopharmaceutics are often used in patients with skeletal lesions during the diagnostic and, less frequently, the therapeutic setting. The aim of the radionuclide therapy in patients with bone metastases is to release the maximum of the energy on neoplastic cells, with the minimum of toxicity for the remnant bone cells and extracellular environment. The radionuclides used in nuclear medicine therapy could be -emitters, such as 131 iodine, 90 ytrium, 188 rhenium, 186 rhenium, 177 lutetium, 89 strontium and 153 samarium, ␣ emitters, such as 223 radium, 211 actinium, 212 bismuth or Auger electron emitters, such as 125 iodine and 111 indium. To date, 89 strontium chloride and 153 samarium ethylene diamine tetramethylene bisphosphonate are successfully used for palliative treatment in patients with bone metastases from prostate cancer; moreover, 153 samarium can be used also in osteoblastic metastases derived from other neoplasms. Recently, 223 RaCl2 a “new” agent has been shown to be useful not only to prolong overall survival of patients with bone metastases from prostate cancer, but also to extend the delay of symptomatic skeletal events, to reduce bone pain and to reduce need for external beam radiation therapy in order to treat bone pain. Therefore, to date 223 RaCl2 is recommended in the treatment of castrate resistant prostate cancer by international clinical guidelines. Potential benefits of 223 RaCl2 in patients with metastases from other neoplasms are currently under investigation and results will be available very soon. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. © 2016 Societ
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Giammarile). http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ 1878-6227/© 2016 Societ es.
Pour citer cet article : Giammarile F, et al. Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006
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1. Introduction L’utilisation thérapeutique des radioéléments en source non scellée est fondée sur l’action destructrice des cellules tumorales par les rayonnements ionisants émis par un radiopharmaceutique concentré sélectivement sur les sites de fixation. Son objectif est d’administrer une irradiation maximale des cellules tumorales, en garantissant un minimum de toxicité au niveau des cellules saines [1]. La radiothérapie métabolique ou interne vectorisée (RIV, souvent dénommée abusivement « curiethérapie ») est donc un traitement systémique qui peut agir à la fois sur la tumeur primitive et sur ses métastases, mais qui ne peut être proposé que dans les cas de rétention élevée, sélective et prolongée du radiopharmaceutique par la tumeur. Le libre parcours moyen des particules émises étant faible (de l’ordre de quelques millimètres au maximum) ceci permet de délivrer la totalité de la dose dans un volume de dimension réduite, offrant au clinicien la possibilité d’une radiothérapie interne ciblée, épargnant en particulier les tissus situés à proximité de la tumeur. Les pré-requis d’un tel traitement sont la présence d’une haute affinité entre le radiopharmaceutique administré et la cible tumorale avec liaison rapide et internalisation du produit, une activité hautement spécifique au site récepteur, une stabilité du radiomarquage guidant le choix du chélateur et du vecteur et un rayon d’action des particules radioactives adapté à la dissémination tumorale. Cette approche thérapeutique propre à la médecine nucléaire, initiée dans les années 1950 pour les cancers de la thyroïde, a vu ses indications s’élargir, la recherche dans le domaine étant très active. Ainsi, les radiopharmaceutiques peuvent être utilisés aujourd’hui dans le cadre de nombreuses stratégies thérapeutiques. Le principe est le même que celui de l’exploration in vivo (explorations fonctionnelles ou scintigraphiques) et repose sur la spécificité des radiopharmaceutiques vis-à-vis d’un organe ou d’une pathologie. La différence fondamentale réside dans le type d’émission considérée. Alors que le diagnostic in vivo impose, pour des raisons liées aux
impératifs de détection externe, le recours à des radioéléments qui émettent des rayonnements pénétrants de type ␥ (ou analogues, comme les photons d’annihilation qui dérivent de l’émission + de la tomographie par émission de positons), la RIV doit mettre en œuvre des rayonnements dont le parcours moyen est faible afin de déposer l’essentiel de leur énergie au contact du tissu cible. Les radionucléides sont donc : • des émetteurs - (c’est-à-dire émetteurs d’électrons) comme l’iode-131, l’yttrium-90, le rhénium-188 ou le rhénium-186, le lutécium-177 ou le samarium-153 ; • des émetteurs ␣ (le noyau de l’atome d’hélium, dont la toxicité radiobiologique est particulièrement élevée) comme le radium223, l’actinium-211 ou le bismuth-212 ; • ou des émetteurs d’électron Auger comme l’iode-125, ou l’indium-111. Il faut dire néanmoins, que pour ces derniers éléments, le parcours de la particule est très court (de l’ordre du nanomètre) et est généralement inadapté pour la thérapie. Les patients traités éliminent généralement une partie de la radioactivité par voie urinaire. Pour cette raison, la réglementation prévoit un recueil des effluents, de quelques heures à quelques jours suivant la pathologie traitée et le radiopharmaceutique utilisé. 2. Métastases osseuses : le présent La prise en charge de la douleur osseuse constitue un problème majeur, notamment pour les cancers où la présence de métastases peut demeurer compatible avec une survie de longue durée [2–4]. Dans ce cadre, la RIV permet de diminuer les douleurs secondaires aux métastases osseuses, en association ou non à des médicaments antalgiques. Cette technique peut également être associée à la radiothérapie externe [1,5].
Fig. 1. Scintigraphies d’une patiente présentant un cancer du sein métastatique. À gauche (Sm), examen post-thérapeutique ; vues antérieure et postérieure, 3 h après injection thérapeutique de Quadramet® . L’examen, réalisé grâce à l’émission gamma associée du Samarium 153, montre une fixation intense au niveau de la plupart des lésions osseuses connues (rachis, côtes et sternum, bassin, fémur droit). À noter une faible fixation autour de la prothèse de hanche gauche. À droite (Tc), scintigraphie osseuse conventionnelle : examen de contrôle réalisé environ trois mois après le traitement ; vues antérieure et postérieure, 3 h après injection diagnostique de 99 mTcHMDP. L’examen montre la régression, en nombre et intensité, de la plupart des lésions osseuses connues, indiquant donc une diminution de l’activité ostéométabolique après le traitement. Par contre, la fixation péri-prothétique, para-physiologique, apparaît plus intense.
Pour citer cet article : Giammarile F, et al. Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006
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Tableau 1 Chlorure de 89 Sr-strontium (Métastron® ). Demi-vie Énergie moyenne des particules - du 89 Sr E-moy Parcours moyen des particules - du 89 Sr dans les tissus mous Parcours maximal des particules - du 89 Sr dans les tissus mous
50,5 jours ∼ 580 keV ∼ 2 mm ∼ 7 mm
Tableau 2 Sm-Lexidronam (Quadramet® ).
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Demi-vie Énergie moyenne des particules - du 153 Sm E-moy Parcours moyen des particules - du 153 Sm dans les tissus mous Parcours maximal des particules - du 153 Sm dans les tissus mous
2 jours ∼ 230 keV ∼ 0,5 mm ∼ 3 mm
Les principales substances radioactives utilisées en pathologie métastatique osseuse sont le chlorure de strontium-89 (89 SrCl, Métastron® , GE Healthcare) et le samarium-153-éthylène diamine tétraméthylène phosphonate (153 Sm-EDTMP ou 153 Smlexidronam pentasodium, Quadramet® , CIS Bio International). Ces deux médicaments radiopharmaceutiques sont actuellement utilisés dans le cadre du traitement antalgique palliatif chez les patients présentant des métastases osseuses :
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Algeta (sous le nom d’Alpharadin® ) et est commercialisé par le groupe pharmaceutique allemand Bayer, sous le nom de Xofigo® . Le 223 RaCl2 est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues. Le Xofigo® a montré son efficacité en termes de survie et de délai d’apparition des évènements osseux. En France, ce produit a obtenu l’autorisation de mise sur le marché fin 2013. Concernant son remboursement, la demande d’inscription sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS (« liste des médicaments onéreux hors T2A ») est à l’étude mais n’est pas effective, sa facturation est donc à ce jour incluse dans le forfait hospitalier. Le radium-223 est un élément très proche du calcium qui se fixe préférentiellement au niveau osseux quand il est administré par voie systémique, en particulier quand le renouvellement osseux est accéléré. Il s’agit d’un émetteur ␣ avec une demi-vie physique de 11,4 jours (Tableau 3). Les particules alpha possèdent un transfert linéique d’énergie particulièrement important, ce qui va induire des lésions double brins irréparables dans l’ADN cellulaire.
• le chlorure de strontium-89 (Tableau 1) peut servir comme compléments et/ou alternative à la radiothérapie externe dans le traitement palliatif des douleurs dues aux métastases osseuses secondaires au cancer de la prostate chez les malades en échec à l’hormonothérapie. La molécule se comporte comme un analogue du calcium, et est ainsi rapidement fixé sur les zones de prolifération osseuse. L’activité recommandée est de 150 MBq par injection ; • le 153 Sm-lexidronam (Tableau 2) est indiqué dans le traitement antalgique des métastases osseuses ostéoblastiques douloureuses multiples d’origine diverse, qui fixent les 99m Tcbisphosphonates à la scintigraphie osseuse. Le samarium-153 est couplé au phosphonate, qui se fixe sur les métastases ostéoblastiques. L’activité recommandée est de 37 MBq par kg de poids. Son émission gamma permet la réalisation d’une scintigraphie post-thérapeutique (Fig. 1) [6,7]. En raison de leur myélotoxicité potentielle, l’utilisation de ces médicaments radiopharmaceutiques est déconseillée chez les patients présentant une altération de la moelle osseuse, en particulier en présence de taux de neutrophiles et de plaquettes faibles, à moins que le bénéfice résultant du traitement ne soit jugé supérieur aux risques encourus [8,9]. En général, ces deux produits diminuent la douleur de 60 et 75 % chez les patients atteints de métastases osseuses douloureuses. Une augmentation transitoire de la douleur peut être observée dans les jours suivant l’injection. L’effet antalgique se manifeste entre une à trois semaines après l’administration de la dose thérapeutique et se prolonge généralement jusqu’à 6 à 24 semaines. L’amélioration du confort est lente, augmente avec le temps jusqu’à un plateau, puis diminue lentement avec la réapparition de la douleur [10,11]. Quelques études expérimentales ont montré un effet synergique sur le plan de la survie de l’association du traitement par Métastron® ou Quadramet® avec la chimiothérapie [5,12,13]. 3. Métastases osseuses : le futur Environ un siècle après sa découverte (qui valut le Prix Nobel à Marie Curie), le radium est à l’origine d’un nouveau traitement anticancéreux par le dichlorure de radium-223 (223 RaCl2 ) [14]. Le 223 RaCl a été développé par le groupe de biotechnologie norvégien 2
Fig. 2. Scintigraphie osseuse d’un patient présentant un cancer de prostate métastatique. Vues antérieure et postérieure, 3 h après injection diagnostique de 99 mTc-HMDP. L’examen montre un foyer de fixation d’allure métastatique au niveau de la région sacro-iliaque gauche. À noter également des fixations d’allure rhumatismale au niveau du rachis lombaire, des poignets, des genoux et des pieds, ainsi que le point d’injection au niveau du coude droit.
Pour citer cet article : Giammarile F, et al. Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006
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Fig. 3. Scintigraphies post-thérapeutiques du même patient. Vues antérieure et postérieure, 1 h (à gauche) et 24 h (à droite) après injection thérapeutique de Xofigo® . L’examen, de qualité diagnostique sub-optimale en raison de la statistique insuffisante de l’émission gamma associée, montre une fixation intense au niveau de l’hémi-bassin gauche, laissant espérer une bonne efficacité thérapeutique. Tableau 3 223 Ra-dichlorure (Xofigo® ). Demi-vie Énergie des particules ␣ du 223 Ra E␣ Parcours des particules ␣ du 223 Ra dans les tissus mous
11,4 jours 5,8 MeV ∼ 50 m
D’autre part, la toxicité de ces particules est limitée par le fait que le volume normal irradié est faible, en raison du très court parcours dans la matière. En pratique, alors que la fixation osseuse du radium-223 est similaire à celle du strontium-89 (les deux produits calcium-mimétiques s’échangeant avec le calcium dans l’os trabéculaire), sa toxicité médullaire est notablement réduite. De plus, la radiation gamma associée permet de réaliser une imagerie scintigraphique (Fig. 2 et 3) de la fixation du produit à des fins diagnostiques et dosimétriques [15]. Cette nouvelle approche ciblée des métastases osseuses a été évaluée dans un large essai de phase III (étude ALSYMPCA). Dans cette étude, 922 malades présentant des métastases osseuses d’un cancer de la prostate résistant à la castration ont été randomisés en deux groupes : le premier d’un peu plus de 600 malades a rec¸u le dichlorure de radium-223 (1 injection toutes les 4 semaines, à la dose de 50 kBq/kg, pendant 6 mois) et le deuxième d’environ 300 malades recevant le meilleur standard de soin. L’objectif principal de l’étude était la survie globale, un critère sur lequel une analyse intermédiaire a conduit à l’arrêt prématuré de l’étude du fait de la nette augmentation de survie dans le bras ayant rec¸u le dichlorure de radium-223. La survie médiane est ainsi de 14,9 mois dans le groupe de malades ayant rec¸u du dichlorure de radium223 contre 11,3 mois dans le groupe témoin (p < 0,001). Le risque de décès est ainsi réduit de plus de 30 % par cette nouvelle approche [16–19]. Les effets secondaires liés au traitement par dichlorure de radium-223 ont été rares et surtout d’ordre digestif à type de diarrhées et de nausées. La toxicité hématologique a été très faible avec, par exemple, un taux de thrombopénie de 4 % dans le
groupe dichlorure de radium-223 contre 2 % dans le groupe placebo [20,21]. L’administration de dichlorure de radium-223 à des malades souffrant de métastases osseuses d’un cancer de la prostate permet ainsi de prolonger significativement la survie globale et ceci avec très peu d’effets secondaires associés. Mais les perspectives sont nombreuses pour ce composé. Tout d’abord, son mode d’action pourrait concerner les métastases osseuses secondaires à d’autres cancers [22,23]. En effet, différentes études sont en train d’évaluer le rôle du Xofigo® chez des patients avec des cancers métastatiques bronchiques, mammaires, différenciés de la thyroïde, rénaux ainsi que chez des patients avec des ostéosarcomes [24]. De plus, sa place dans le traitement du cancer de la prostate avancé pourrait évoluer : d’autres essais explorent les effets de l’association thérapeutique du dichlorure de radium-223 avec d’autres médicaments, et évaluent la possibilité d’utiliser ce médicament à un stade précoce de la maladie [25,26]. Enfin, la possibilité d’évaluer précisément, c’est-à-dire sur une base lésionnelle, à l’aide d’une scintigraphie osseuse, la maladie métastatique osseuse pourrait permettre de mieux sélectionner les candidats pour ce traitement qui, en France, reste malheureusement d’accès encore limité [27].
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Pour citer cet article : Giammarile F, et al. Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006
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Pour citer cet article : Giammarile F, et al. Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006
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r é s u m é Les radiopharmaceutiques à tropisme osseux sont souvent utilisés dans un but diagnostique chez les patients présentant des métastases osseuses. Leurs applications thérapeutiques sont plus limitées. Le but de la radiothérapie interne vectorisée chez les patients souffrant de métastases osseuses est d’administrer une irradiation maximale des cellules osseuses tumorales, en garantissant un minimum de toxicité au niveau des cellules saines avoisinantes. Les radionucléides utilisés en thérapie sont soit des émetteurs bêta, tels que l’iode-131, l’yttrium-90, le rhénium-186, le rhénium-188, le lutécium-177, le strontium89 et le samarium-153, soit des émetteurs alpha, tels que le radium-223, l’actinium-211, le bismuth-212, soit des émetteurs d’électrons Auger, tels que l’iode-125 et l’indium-111. À ce jour, les principales substances radioactives utilisées en pathologie métastatique osseuse de cancers de prostate sont le chlorure de strontium-89 et le samarium-153-éthylène diamine tétraméthylène bisphosphonate. Le samarium-153 peut également être utilisé dans les métastases ostéoblastiques dérivées d’autres tumeurs. Récemment, le dichlorure de radium-223 un « nouvel » radiopharmaceutique a montré son efficacité non seulement en prolongeant significativement la survie globale des patients atteints de métastases osseuses de cancer de la prostate, mais aussi en retardant la survenue de complications osseuses symptomatiques et en réduisant la douleur osseuse. Par conséquent, le dichlorure de radium-223 est recommandé dans le traitement des cancers de la prostate résistants à la castration par des directives cliniques internationales. Les avantages potentiels du dichlorure de radium-223 chez les patients présentant des métastases osseuses d’autres tumeurs sont actuellement à l’étude et les résultats seront bientôt disponibles. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ es. © 2016 Societ
a b s t r a c t Keywords: Prostate cancer Bone metastases Palliative treatment Radionuclide treatment
Bone seeking radiopharmaceutics are often used in patients with skeletal lesions during the diagnostic and, less frequently, the therapeutic setting. The aim of the radionuclide therapy in patients with bone metastases is to release the maximum of the energy on neoplastic cells, with the minimum of toxicity for the remnant bone cells and extracellular environment. The radionuclides used in nuclear medicine therapy could be -emitters, such as 131 iodine, 90 ytrium, 188 rhenium, 186 rhenium, 177 lutetium, 89 strontium and 153 samarium, ␣ emitters, such as 223 radium, 211 actinium, 212 bismuth or Auger electron emitters, such as 125 iodine and 111 indium. To date, 89 strontium chloride and 153 samarium ethylene diamine tetramethylene bisphosphonate are successfully used for palliative treatment in patients with bone metastases from prostate cancer; moreover, 153 samarium can be used also in osteoblastic metastases derived from other neoplasms. Recently, 223 RaCl2 a “new” agent has been shown to be useful not only to prolong overall survival of patients with bone metastases from prostate cancer, but also to extend the delay of symptomatic skeletal events, to reduce bone pain and to reduce need for external beam radiation therapy in order to treat bone pain. Therefore, to date 223 RaCl2 is recommended in the treatment of castrate resistant prostate cancer by international clinical guidelines. Potential benefits of 223 RaCl2 in patients with metastases from other neoplasms are currently under investigation and results will be available very soon. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. © 2016 Societ
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Giammarile). http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ 1878-6227/© 2016 Societ es.
Pour citer cet article : Giammarile F, et al. Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006
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1. Introduction L’utilisation thérapeutique des radioéléments en source non scellée est fondée sur l’action destructrice des cellules tumorales par les rayonnements ionisants émis par un radiopharmaceutique concentré sélectivement sur les sites de fixation. Son objectif est d’administrer une irradiation maximale des cellules tumorales, en garantissant un minimum de toxicité au niveau des cellules saines [1]. La radiothérapie métabolique ou interne vectorisée (RIV, souvent dénommée abusivement « curiethérapie ») est donc un traitement systémique qui peut agir à la fois sur la tumeur primitive et sur ses métastases, mais qui ne peut être proposé que dans les cas de rétention élevée, sélective et prolongée du radiopharmaceutique par la tumeur. Le libre parcours moyen des particules émises étant faible (de l’ordre de quelques millimètres au maximum) ceci permet de délivrer la totalité de la dose dans un volume de dimension réduite, offrant au clinicien la possibilité d’une radiothérapie interne ciblée, épargnant en particulier les tissus situés à proximité de la tumeur. Les pré-requis d’un tel traitement sont la présence d’une haute affinité entre le radiopharmaceutique administré et la cible tumorale avec liaison rapide et internalisation du produit, une activité hautement spécifique au site récepteur, une stabilité du radiomarquage guidant le choix du chélateur et du vecteur et un rayon d’action des particules radioactives adapté à la dissémination tumorale. Cette approche thérapeutique propre à la médecine nucléaire, initiée dans les années 1950 pour les cancers de la thyroïde, a vu ses indications s’élargir, la recherche dans le domaine étant très active. Ainsi, les radiopharmaceutiques peuvent être utilisés aujourd’hui dans le cadre de nombreuses stratégies thérapeutiques. Le principe est le même que celui de l’exploration in vivo (explorations fonctionnelles ou scintigraphiques) et repose sur la spécificité des radiopharmaceutiques vis-à-vis d’un organe ou d’une pathologie. La différence fondamentale réside dans le type d’émission considérée. Alors que le diagnostic in vivo impose, pour des raisons liées aux
impératifs de détection externe, le recours à des radioéléments qui émettent des rayonnements pénétrants de type ␥ (ou analogues, comme les photons d’annihilation qui dérivent de l’émission + de la tomographie par émission de positons), la RIV doit mettre en œuvre des rayonnements dont le parcours moyen est faible afin de déposer l’essentiel de leur énergie au contact du tissu cible. Les radionucléides sont donc : • des émetteurs - (c’est-à-dire émetteurs d’électrons) comme l’iode-131, l’yttrium-90, le rhénium-188 ou le rhénium-186, le lutécium-177 ou le samarium-153 ; • des émetteurs ␣ (le noyau de l’atome d’hélium, dont la toxicité radiobiologique est particulièrement élevée) comme le radium223, l’actinium-211 ou le bismuth-212 ; • ou des émetteurs d’électron Auger comme l’iode-125, ou l’indium-111. Il faut dire néanmoins, que pour ces derniers éléments, le parcours de la particule est très court (de l’ordre du nanomètre) et est généralement inadapté pour la thérapie. Les patients traités éliminent généralement une partie de la radioactivité par voie urinaire. Pour cette raison, la réglementation prévoit un recueil des effluents, de quelques heures à quelques jours suivant la pathologie traitée et le radiopharmaceutique utilisé. 2. Métastases osseuses : le présent La prise en charge de la douleur osseuse constitue un problème majeur, notamment pour les cancers où la présence de métastases peut demeurer compatible avec une survie de longue durée [2–4]. Dans ce cadre, la RIV permet de diminuer les douleurs secondaires aux métastases osseuses, en association ou non à des médicaments antalgiques. Cette technique peut également être associée à la radiothérapie externe [1,5].
Fig. 1. Scintigraphies d’une patiente présentant un cancer du sein métastatique. À gauche (Sm), examen post-thérapeutique ; vues antérieure et postérieure, 3 h après injection thérapeutique de Quadramet® . L’examen, réalisé grâce à l’émission gamma associée du Samarium 153, montre une fixation intense au niveau de la plupart des lésions osseuses connues (rachis, côtes et sternum, bassin, fémur droit). À noter une faible fixation autour de la prothèse de hanche gauche. À droite (Tc), scintigraphie osseuse conventionnelle : examen de contrôle réalisé environ trois mois après le traitement ; vues antérieure et postérieure, 3 h après injection diagnostique de 99 mTcHMDP. L’examen montre la régression, en nombre et intensité, de la plupart des lésions osseuses connues, indiquant donc une diminution de l’activité ostéométabolique après le traitement. Par contre, la fixation péri-prothétique, para-physiologique, apparaît plus intense.
Pour citer cet article : Giammarile F, et al. Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006
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Tableau 1 Chlorure de 89 Sr-strontium (Métastron® ). Demi-vie Énergie moyenne des particules - du 89 Sr E-moy Parcours moyen des particules - du 89 Sr dans les tissus mous Parcours maximal des particules - du 89 Sr dans les tissus mous
50,5 jours ∼ 580 keV ∼ 2 mm ∼ 7 mm
Tableau 2 Sm-Lexidronam (Quadramet® ).
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Demi-vie Énergie moyenne des particules - du 153 Sm E-moy Parcours moyen des particules - du 153 Sm dans les tissus mous Parcours maximal des particules - du 153 Sm dans les tissus mous
2 jours ∼ 230 keV ∼ 0,5 mm ∼ 3 mm
Les principales substances radioactives utilisées en pathologie métastatique osseuse sont le chlorure de strontium-89 (89 SrCl, Métastron® , GE Healthcare) et le samarium-153-éthylène diamine tétraméthylène phosphonate (153 Sm-EDTMP ou 153 Smlexidronam pentasodium, Quadramet® , CIS Bio International). Ces deux médicaments radiopharmaceutiques sont actuellement utilisés dans le cadre du traitement antalgique palliatif chez les patients présentant des métastases osseuses :
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Algeta (sous le nom d’Alpharadin® ) et est commercialisé par le groupe pharmaceutique allemand Bayer, sous le nom de Xofigo® . Le 223 RaCl2 est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues. Le Xofigo® a montré son efficacité en termes de survie et de délai d’apparition des évènements osseux. En France, ce produit a obtenu l’autorisation de mise sur le marché fin 2013. Concernant son remboursement, la demande d’inscription sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS (« liste des médicaments onéreux hors T2A ») est à l’étude mais n’est pas effective, sa facturation est donc à ce jour incluse dans le forfait hospitalier. Le radium-223 est un élément très proche du calcium qui se fixe préférentiellement au niveau osseux quand il est administré par voie systémique, en particulier quand le renouvellement osseux est accéléré. Il s’agit d’un émetteur ␣ avec une demi-vie physique de 11,4 jours (Tableau 3). Les particules alpha possèdent un transfert linéique d’énergie particulièrement important, ce qui va induire des lésions double brins irréparables dans l’ADN cellulaire.
• le chlorure de strontium-89 (Tableau 1) peut servir comme compléments et/ou alternative à la radiothérapie externe dans le traitement palliatif des douleurs dues aux métastases osseuses secondaires au cancer de la prostate chez les malades en échec à l’hormonothérapie. La molécule se comporte comme un analogue du calcium, et est ainsi rapidement fixé sur les zones de prolifération osseuse. L’activité recommandée est de 150 MBq par injection ; • le 153 Sm-lexidronam (Tableau 2) est indiqué dans le traitement antalgique des métastases osseuses ostéoblastiques douloureuses multiples d’origine diverse, qui fixent les 99m Tcbisphosphonates à la scintigraphie osseuse. Le samarium-153 est couplé au phosphonate, qui se fixe sur les métastases ostéoblastiques. L’activité recommandée est de 37 MBq par kg de poids. Son émission gamma permet la réalisation d’une scintigraphie post-thérapeutique (Fig. 1) [6,7]. En raison de leur myélotoxicité potentielle, l’utilisation de ces médicaments radiopharmaceutiques est déconseillée chez les patients présentant une altération de la moelle osseuse, en particulier en présence de taux de neutrophiles et de plaquettes faibles, à moins que le bénéfice résultant du traitement ne soit jugé supérieur aux risques encourus [8,9]. En général, ces deux produits diminuent la douleur de 60 et 75 % chez les patients atteints de métastases osseuses douloureuses. Une augmentation transitoire de la douleur peut être observée dans les jours suivant l’injection. L’effet antalgique se manifeste entre une à trois semaines après l’administration de la dose thérapeutique et se prolonge généralement jusqu’à 6 à 24 semaines. L’amélioration du confort est lente, augmente avec le temps jusqu’à un plateau, puis diminue lentement avec la réapparition de la douleur [10,11]. Quelques études expérimentales ont montré un effet synergique sur le plan de la survie de l’association du traitement par Métastron® ou Quadramet® avec la chimiothérapie [5,12,13]. 3. Métastases osseuses : le futur Environ un siècle après sa découverte (qui valut le Prix Nobel à Marie Curie), le radium est à l’origine d’un nouveau traitement anticancéreux par le dichlorure de radium-223 (223 RaCl2 ) [14]. Le 223 RaCl a été développé par le groupe de biotechnologie norvégien 2
Fig. 2. Scintigraphie osseuse d’un patient présentant un cancer de prostate métastatique. Vues antérieure et postérieure, 3 h après injection diagnostique de 99 mTc-HMDP. L’examen montre un foyer de fixation d’allure métastatique au niveau de la région sacro-iliaque gauche. À noter également des fixations d’allure rhumatismale au niveau du rachis lombaire, des poignets, des genoux et des pieds, ainsi que le point d’injection au niveau du coude droit.
Pour citer cet article : Giammarile F, et al. Le traitement des métastases osseuses par radiopharmaceutiques à tropisme osseux. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2016.05.006
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Fig. 3. Scintigraphies post-thérapeutiques du même patient. Vues antérieure et postérieure, 1 h (à gauche) et 24 h (à droite) après injection thérapeutique de Xofigo® . L’examen, de qualité diagnostique sub-optimale en raison de la statistique insuffisante de l’émission gamma associée, montre une fixation intense au niveau de l’hémi-bassin gauche, laissant espérer une bonne efficacité thérapeutique. Tableau 3 223 Ra-dichlorure (Xofigo® ). Demi-vie Énergie des particules ␣ du 223 Ra E␣ Parcours des particules ␣ du 223 Ra dans les tissus mous
11,4 jours 5,8 MeV ∼ 50 m
D’autre part, la toxicité de ces particules est limitée par le fait que le volume normal irradié est faible, en raison du très court parcours dans la matière. En pratique, alors que la fixation osseuse du radium-223 est similaire à celle du strontium-89 (les deux produits calcium-mimétiques s’échangeant avec le calcium dans l’os trabéculaire), sa toxicité médullaire est notablement réduite. De plus, la radiation gamma associée permet de réaliser une imagerie scintigraphique (Fig. 2 et 3) de la fixation du produit à des fins diagnostiques et dosimétriques [15]. Cette nouvelle approche ciblée des métastases osseuses a été évaluée dans un large essai de phase III (étude ALSYMPCA). Dans cette étude, 922 malades présentant des métastases osseuses d’un cancer de la prostate résistant à la castration ont été randomisés en deux groupes : le premier d’un peu plus de 600 malades a rec¸u le dichlorure de radium-223 (1 injection toutes les 4 semaines, à la dose de 50 kBq/kg, pendant 6 mois) et le deuxième d’environ 300 malades recevant le meilleur standard de soin. L’objectif principal de l’étude était la survie globale, un critère sur lequel une analyse intermédiaire a conduit à l’arrêt prématuré de l’étude du fait de la nette augmentation de survie dans le bras ayant rec¸u le dichlorure de radium-223. La survie médiane est ainsi de 14,9 mois dans le groupe de malades ayant rec¸u du dichlorure de radium223 contre 11,3 mois dans le groupe témoin (p < 0,001). Le risque de décès est ainsi réduit de plus de 30 % par cette nouvelle approche [16–19]. Les effets secondaires liés au traitement par dichlorure de radium-223 ont été rares et surtout d’ordre digestif à type de diarrhées et de nausées. La toxicité hématologique a été très faible avec, par exemple, un taux de thrombopénie de 4 % dans le
groupe dichlorure de radium-223 contre 2 % dans le groupe placebo [20,21]. L’administration de dichlorure de radium-223 à des malades souffrant de métastases osseuses d’un cancer de la prostate permet ainsi de prolonger significativement la survie globale et ceci avec très peu d’effets secondaires associés. Mais les perspectives sont nombreuses pour ce composé. Tout d’abord, son mode d’action pourrait concerner les métastases osseuses secondaires à d’autres cancers [22,23]. En effet, différentes études sont en train d’évaluer le rôle du Xofigo® chez des patients avec des cancers métastatiques bronchiques, mammaires, différenciés de la thyroïde, rénaux ainsi que chez des patients avec des ostéosarcomes [24]. De plus, sa place dans le traitement du cancer de la prostate avancé pourrait évoluer : d’autres essais explorent les effets de l’association thérapeutique du dichlorure de radium-223 avec d’autres médicaments, et évaluent la possibilité d’utiliser ce médicament à un stade précoce de la maladie [25,26]. Enfin, la possibilité d’évaluer précisément, c’est-à-dire sur une base lésionnelle, à l’aide d’une scintigraphie osseuse, la maladie métastatique osseuse pourrait permettre de mieux sélectionner les candidats pour ce traitement qui, en France, reste malheureusement d’accès encore limité [27].
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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