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Le traitement idéal de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale existe-t-il?
DITORIAUX I
Le traitement id6al de la maladie ulc6reuse gastro-duod6nale existe-t-il ? M. HALPHEN,
Is there an ideal treatment of gastroduodenal ulcers ?
Rev. Mdd. Interne, 1985, 6, 241-244.
La maladie ulc6reuse (ou ulc6re chronique) doit ~tre distingu6e des autres pertes de substance b6nignes observ6es en pathologie gastroduod6nale aiguE (abrasions, 6rosions, ulc6rations). Ces derni~res surviennent g6n6ralement apr6s une agression imm6diate (m6dicament, stress...) et, une fois pass6 le cap des complications qu'elles peuvent entrainer (h6morragies, perforations), cicatrisent rapidement et ne r6cidivent pas, pourvu qu'on ait pu supprimer le facteur responsable. L'ulc6re chronique diff6re de ces 16sions aiguSs par l'absence habituelle d'6tiologie et par une 6volution naturelle par pouss6es: si, comme dans les 16sions aiguEs, l'ulc6ration observ6e poss~de une tendance cicatriser spontan6ment, la r6mission ne sera que transitoire, les rechutes au mSme endroit ou A proximit6 &ant quasi constantes. Le traitement m6dical de la maladie ulc6reuse a 6videmment pour premier but l'acc616ration de la cicatrisation de la perte de substance. Mais il devrait avoir en plus l'ambition de modifier h long terme l'histoire naturelle de la maladie. I1 convient ~ ce propos de souligner que les mod61es exp6rimentaux, utilis6s dans l'6tude pharmacologique des m6dicaments antiulc~reux, r~alisent des 16sions aigu~s impropres fi la recherche de traitement modifiant durablement le cours de la maladie.
* ~Clinique gastro-entdrologique, Pari~:/
h6pital Saint-Lazare,
Tirds ~ part: Dr M. Halphen, INSERM U54, h6pital Saint-Lazare, 107 bis, rue du Faubourg-Saint-Denis,75475 Paris Cedex 10.
J.C.
RAMBAUD*
La liste des drogues capables d'acc616rer la cicatrisation d'une pouss6e ulc6reuse est d~j/l longue. La grande majorit6 agit en neutralisant la s~cr6tion acide --antiacides h fortes d o s e s - ou en la r6duisant, -- antihistaminiques H 2 (cim6tidine, ranitidine), anticholinergiques de type antimuscarinique Mj s61ectif (pirenzepine), antid6presseurs (trimlpramine, doxepine) et plus r6cemment inhibiteurs de la pompe ~t protons des cellules pari6tales (om~prazole). D'autres agents th~rapeutiques ont pour m~canisme principal d'action une augmentation des d6fenses pari~tales gastriques et duod6nales. Ce sont la carb6noxolone, le bismuthate tripotassique dicitrat6, le sucralfate et des analogues des prostaglandines E 2 (PGE2). Tous ces traitements ont d6montr6 leur efficacit6 lors d'~tudes contr61~es. Ils permettent d'obtenir une cicatrisation dans 70 ~ 90 p. 100 des cas contre 20 ~ 60 p. 100 sous placebo (3, 6, 10, 25, 31, 32). Ils peuvent tous entrainer des effets secondaires dont nombre n'ont 6t6 d6pist6s que grfice ~ la pharmocovigilance. Mais la majorit6 de ces effets s'observe exceptionnellement; ils sont souvent b6nins, de sorte que la tol6rance ~t court terme de ces traitements est en r~gle excellente. Ainsi le premier objectif des traitements antiulc6reux, qui est de hfiter la cicatrisation de l'ulc6ration, est facilement atteint d a n s la grande majorit6 des cas. Mais ce traitement de la pouss6e ulc6reuse est-il capable d'6viter ou de retarder les r6cidives ? Le suivi des s6ries de malades indus dans l'6valuation de traitements d'entretien et ayant regu le placebo apr6s cicatrisation, v6rifi6e endoscopiquement, de leur ulc6re, montre que non. En effet, la grande majorit6 rechutera dans l'ann6e: 80p. 100 environ fi un an pour l'ulc~re duod6nal, 40 /t 60p. 100 pour l'ulc6re gastrique (1, 2, 30). Devant ces chiffres, certains se sont mSme
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M, Halphen et J. C. Rambaud
demandrs, & l'inverse, si la cicatrisation accrl6rre de l'ulc~re obtenue par certaines drogues ne se payait pas de rechutes plus prrcoces et plus frrquentes du fait de la moins bonne qualit6 de la cicatrice (11, 14). La comparaison de l'6volution apr~s cicatrisation sous cim6tidine versus ~ agents protecteurs >>(bismuthate tripotassique dicitrat6 ou sucralfate) n'a pas montr6 de diff6rence significative ou a donn6 des r6sultats contradictoires (16, 19, 21). I1 apparait finalement que le taux de rechute croit avec le temps, quel que soit le traitement initialement utilis6, et n'est finalement pas diff6rent de celui des ulc~res qui avaient cicatris6 sous placebo. Faute d'un traitement 6tiologique de la maladie ulcrreuse, un traitement ~ d'entretien >>utilisant les mrmes drogues que le traitement de la poussre, mais ~t dose moindre, est-il capable d'rviter les rrcidives ? La grande majorit6 des 6tudes contrrlres ont concern6 les antihistaminique H 2 (cimrtidine et ranitidine) (4, 7, 30) et ont drmontr6 leur efficacit6 pendant les prriodes d'administration de 1 h 2 ans: 20 30 p. 100 de rechutes annuelles, qu'elles soient symptomatiques ou purement endoscopiques, contre 70 ~ 80 p. 100 sous placebo. Mais les effets secondaires possibles de ces traitements doivent 8tre pris en consideration. La majorit~ d'entre eux a 6t6 rapport~e apr~s cimrtidine. I1 s'agit: 1) d'un effet antiandrogrnique e t / o u d'une stimulation de la srcrrtion de prolactine, se traduisant par une gynrcomastie, exceptionnellement par une impuissance ou une oligospermie ; 2) de syndromes confusionnels observes essentiellement chez des vieillards ou des insuffisants rrnaux ; 3) quelques cas de toxicit6 h~matologique ou hbpatique ont 6t~ rapportbs, rrversibles ~ l'arr~t du traitement ; 4) des modifications biologiques (~lrvation des transaminases ou de la cr~atinine plasmatique) sont parfois notres mais sont toujours modrrres et transitoires ; 5) enfin, d'assez nombreuses interactions mrdicamenteuses ont ~t~ observ~es avec la cimbtidine (consrquences de sa liaison aux enzymes microsomiales d'oxydation hrpatique) (30), Ces derniers sont beaucoup plus rares avec la ranitidine qui parait 6galement d r n u r e d'activit6 antiandrogrnique. Mais, cette exception pros, celle-ci est susceptible de provoquer des effets secondaires similaires (8, 15). De plus, la r~duction permanente de la srcrrtion gastrique acide n'est peut-Stre pas sans inconvrnients. I1 est connu que le traitement par antihistaminiques H.2.favorise la survenue de la ~turista>> en dlmmuant la dose infectante des germes responsables. Par ailleurs, ces traitements augmentent la population
La Revue de Mddecine interne Juin 1985
de bactrries saprophytes hrbergres dans l'estomac. I1 s'ensuit une augmentation du taux intragastrique de nitrites et de nitrosamines et l'apparition d'un pouvoir mutag~ne, drmontr6 sur certains modrles animaux (23, 26). Enfin, rhypoacidit6 permanente favorise la drrrgulation des srcrrtions hormonales normalement contrrlres par le pH intraluminal. Ces drsordres ont 6t6 6tudirs chez l'animal recevant de l'omrprazole, inhibiteur le plus puissant de la srcrrtion acide. Celui-ci provoque, en administration chronique chez le rat, une hypergastrinrmie et une augmentation des cellules G antrales, et une prolifrration de cellules entrrochromaffinnes ECL qui semble en &re la consrquence. Dans un faible pourcentage de cas ont mSme 6t6 notres de vrritables tumeurs carcinoides (17, 29). Ces faits sont ~t rapprocher de constatations tout h fair similaires au cours de la maladie de Biermer. Ils ne s'observent qu'en cas d'.achlorydrie totale et prolongre, qui n'est pas indispensable dans le traitement d'attaque et d'entretien de la grande majodt6 des ulc~res gastro-duodrnaux. En effet, les traitements antis6crrtoires actuels, aux doses usuelles, entrainent une rrduction m o d r r r e de l'acidit6 gastrique. De plus, il a 6t6 montr6 rrcemment qu'une prise vesprrale unique d'antihistaminique H2, qui a l'avantage de prrserver une srcrrtion acide diurne, 6tait aussi efficace qu'une administration pluriquotidienne tant dans le traitement d'attaque de la poussre que dans le traitement d'entretien. Ce mode de prescription a, de plus, l'avantage d'amrliorer la compliance. Si les traitements antisrcrrtoires comportent certains inconvrnients ou limitations, peut-on les remplacer ou les complrter par l'utilisation de drogues restaurant ou augmentant les moyens de drfense de la muqueuse gastro-duodrnale contre les agressions, qu'elles soient endog~nes (acide chlorydrique, pepsine, sels biliaires) ou exogbnes (alcool, mrdicaments, tabac, stress)? Pour lutter contre celles-ci, la muqueuse digestive dispose de moyens naturels qu'il est convenu de rrunir sous le vocable de ~cytoprotection>>: augmentation du taux de renouvellement cellulaire cryptique, adaptation du drbit sanguin muqueux, srcrrtion de prostaglandines, srcrrtion de mucus et de bicarbonate (9, 27). Le mucus doit sa viscosit6 ~ l'agencement des glycoprotrines de haut poids molbculaire qui le constituent. Celles-ci ont un squelette polypeptidique entour6 par une couronne d'oligosaccharides sulfatrs qui protrgent contre l'agression chlorydro-peptique. Le
Tome VI Numdro 3
Le traitement iddal de la maladie ulcdreuse gastro-duod~nale existe-t-il ?
mucus existe sous deux formes physiques diff6rentes: dissous dans le suc gastrique et sous forme de gel adherent ~ l'6pith61ium de surface. Ce gel forme avec le bicarbonate s6cr6t6 par les cellules du rev~tement ~pithblial, une barriSre dont l'6paisseur avoisine 500 p~m et qui r6alise un gradient de pH tel que celui-ci passe de 2 ou moins dans la lumi6re g 7 ~t la surface cellulaire. Les prostaglandines endog6nes (E 2 et F2) jouent un r61e important dans le maintien de cette barri6re (~mucus-bicarbonate )~ (28). La recherche th6rapeutique s'est donc orient6e vers la synth6se de drogues imitant la structure du mucus. Aux polysaccharides sulfat6s, abandonn6s en raison d'effets secondaires ind6sirables, ont succ6d6 un disaccharide octosulfat6 puis son sel d'aluminium, le sucralfate. Les propri6t6s physiques, chimiques et pharmacologiques de cet agent sont d6taill6es dans l'article de Gorget publi6 dans ce num~ro. Le mode d'action du sucralfate est complexe. D'une part, il exerce un effet ~ rustine )) dfi /l l'adh6rence des polyanions sulfat6s aux prot6ines pr6sentes dans le crat6re ulc6reux, ce qui dolt favoriser la cicatrisation de celui-ci. D'autre part, il pr6sente un effet cytoprotecteur proprement dit qui semble lib /t la stimulation de la s6cr6tion de la prostaglandine E 2 (13). De plus, le sucralfate a une action antlpeptique sp6cifique et adsorbe les sels biliaires. Ces propri6t6s expliquent sont efficacit6 sur la pouss6e ulc6reuse (18, 20) et ont justifi6 son essai dans le traitement d'entretien de la maladie. Les r6sultats des 6tudes contr616es d6j/t publi6es et de celle rapport6e dans ce num6ro (5, 22, 24) ont confirm6 l'efficacit6 du sucralfate par r6f6rence g la cim6tidine sur des p6riodes allant de 6 mois /l 1 an. Les effectifs encore faibles de malades i n d u s ne permettent pas de dire s'il existe une sup6riorit6 de l'une ou l'autre drogue. Cette r6serve s'applique 6galement ~t l'6valuation des effets secondaires qui apparaissent rares, en dehors d'une constipation observ6e d a n s 2 /l 3 p. 100 des cas. La compliance au traitement m6rite aussi r6flexion. La prise de sucralfate -- en 3 prises une demi-heure avant chaque repas -- est manifestement contraignante si on la compare aux antihistaminiques H 2. Des 6tudes actuellement en cours de publication semblent cependant montrer que la r6duction du nombre des prises du sucralfate ~ 2 par j o u r n'alt6rait pas son efficacit6. Ainsi l'administration prolong6e, /~ dose g6n6ralement r6duite, d'antihistaminiques H2,
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de sucralfate et de toutes les autres drogues actives sur la pouss6e ulc6reuse (30, 31) entraine une r6duction significative de la fr6quence des rechutes observ6es apr6s cicatrisation initiale de l'ulc6re. Reste/t 6valuer la possibilit6 d'une inflexion durable du cours de la maladie ulc6reuse apr+s l'interruption de ce traitement d'entretien. La meilleure fagon d'aborder cette importante question serait, apr6s une dur6e d6termin6e, de randomiser les malades entre un bras poursuivant ce traitement et un autre recevant un placebo. A notre connaissance, un tel essai n'a jamais 6t6 entrepris. Cependant il est connu qu'aprSs arr~t d ' u n traitement d'entretien par la cim6tidine, le taux de r6cidives ulc6reuses revient au niveau pr6th6rapeutique (30). La lecture de la deuxi6me pattie de l'article de Jean et coll. montre que le devenir des malades ayant requ du sucralfate n'est pas diff6rent de.celui trait6 par la cim6tidine. On constate aussi que la courbe de rechutes, au-del/l du 6 e mois, des malades n'ayant pas requ de traitement d'entretien mais un placebo, est parall61e/t celles de la cim6tidine et du sucralfate. Ces donn6es sugg6rent fortement que le traitement d'entretien de la maladie ulc6reuse ne fait que suspendre le cours de celle-ci et que la ~ consolidation ~ de la cicatrisation obtenue apr~s le traitement d'attaque initial n'alt6re e n r i e n le g6nie 6volutif de la maladie. Actuellement, le seul traitement capable de gu6rir durablement la maladie ulc6reuse est chirurgical. Mais malheureusement, l'efficacit6 des proc6dures utilis6es est proportionnelle 5 la "fr6quence des s6quelles invalidantes: la vagotomie proximale n'en donne pratiquement jamais, mais le taux de r6cidive atteint au moins 10 p. 100 g 5 ans (12). Ce taux est par contre quasi nul apr6s vagotomie-antrectomie, mais cette intervention n'est habituellement pas pratiqu6e en premi6re intention en raison du risque de s6quelles d6finitives s6v6res, tels le dumping syndrome et les diarrh6es chroniques. De plus, l'achlorydrie totale qu'elle entraine suscite les m6mes r6serves que celles formut6es plus haut vis-/t-vis des antis6cr+toires. Ainsi, en d6pit des progr6s r6cents des traitements m6dicaux et chirurgicaux, le traitement id6al de la maladie ulc6reuse reste-t-il ~ d6couvrir. Ce pas d6cisif ne sera sans doute franchi que lorsqu'auront suffisamment progress6 nos connaissances sur la ou les causes de la maladie.
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M. Halphen et J. C. Rambaud
La Revue de Mddecine interne Juin 1985 BIBLIOGRAPHIE
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La maladie ulc6reuse (ou ulc6re chronique) doit ~tre distingu6e des autres pertes de substance b6nignes observ6es en pathologie gastroduod6nale aiguE (abrasions, 6rosions, ulc6rations). Ces derni~res surviennent g6n6ralement apr6s une agression imm6diate (m6dicament, stress...) et, une fois pass6 le cap des complications qu'elles peuvent entrainer (h6morragies, perforations), cicatrisent rapidement et ne r6cidivent pas, pourvu qu'on ait pu supprimer le facteur responsable. L'ulc6re chronique diff6re de ces 16sions aiguSs par l'absence habituelle d'6tiologie et par une 6volution naturelle par pouss6es: si, comme dans les 16sions aiguEs, l'ulc6ration observ6e poss~de une tendance cicatriser spontan6ment, la r6mission ne sera que transitoire, les rechutes au mSme endroit ou A proximit6 &ant quasi constantes. Le traitement m6dical de la maladie ulc6reuse a 6videmment pour premier but l'acc616ration de la cicatrisation de la perte de substance. Mais il devrait avoir en plus l'ambition de modifier h long terme l'histoire naturelle de la maladie. I1 convient ~ ce propos de souligner que les mod61es exp6rimentaux, utilis6s dans l'6tude pharmacologique des m6dicaments antiulc~reux, r~alisent des 16sions aigu~s impropres fi la recherche de traitement modifiant durablement le cours de la maladie.
* ~Clinique gastro-entdrologique, Pari~:/
h6pital Saint-Lazare,
Tirds ~ part: Dr M. Halphen, INSERM U54, h6pital Saint-Lazare, 107 bis, rue du Faubourg-Saint-Denis,75475 Paris Cedex 10.
J.C.
RAMBAUD*
La liste des drogues capables d'acc616rer la cicatrisation d'une pouss6e ulc6reuse est d~j/l longue. La grande majorit6 agit en neutralisant la s~cr6tion acide --antiacides h fortes d o s e s - ou en la r6duisant, -- antihistaminiques H 2 (cim6tidine, ranitidine), anticholinergiques de type antimuscarinique Mj s61ectif (pirenzepine), antid6presseurs (trimlpramine, doxepine) et plus r6cemment inhibiteurs de la pompe ~t protons des cellules pari6tales (om~prazole). D'autres agents th~rapeutiques ont pour m~canisme principal d'action une augmentation des d6fenses pari~tales gastriques et duod6nales. Ce sont la carb6noxolone, le bismuthate tripotassique dicitrat6, le sucralfate et des analogues des prostaglandines E 2 (PGE2). Tous ces traitements ont d6montr6 leur efficacit6 lors d'~tudes contr61~es. Ils permettent d'obtenir une cicatrisation dans 70 ~ 90 p. 100 des cas contre 20 ~ 60 p. 100 sous placebo (3, 6, 10, 25, 31, 32). Ils peuvent tous entrainer des effets secondaires dont nombre n'ont 6t6 d6pist6s que grfice ~ la pharmocovigilance. Mais la majorit6 de ces effets s'observe exceptionnellement; ils sont souvent b6nins, de sorte que la tol6rance ~t court terme de ces traitements est en r~gle excellente. Ainsi le premier objectif des traitements antiulc6reux, qui est de hfiter la cicatrisation de l'ulc6ration, est facilement atteint d a n s la grande majorit6 des cas. Mais ce traitement de la pouss6e ulc6reuse est-il capable d'6viter ou de retarder les r6cidives ? Le suivi des s6ries de malades indus dans l'6valuation de traitements d'entretien et ayant regu le placebo apr6s cicatrisation, v6rifi6e endoscopiquement, de leur ulc6re, montre que non. En effet, la grande majorit6 rechutera dans l'ann6e: 80p. 100 environ fi un an pour l'ulc~re duod6nal, 40 /t 60p. 100 pour l'ulc6re gastrique (1, 2, 30). Devant ces chiffres, certains se sont mSme
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M, Halphen et J. C. Rambaud
demandrs, & l'inverse, si la cicatrisation accrl6rre de l'ulc~re obtenue par certaines drogues ne se payait pas de rechutes plus prrcoces et plus frrquentes du fait de la moins bonne qualit6 de la cicatrice (11, 14). La comparaison de l'6volution apr~s cicatrisation sous cim6tidine versus ~ agents protecteurs >>(bismuthate tripotassique dicitrat6 ou sucralfate) n'a pas montr6 de diff6rence significative ou a donn6 des r6sultats contradictoires (16, 19, 21). I1 apparait finalement que le taux de rechute croit avec le temps, quel que soit le traitement initialement utilis6, et n'est finalement pas diff6rent de celui des ulc~res qui avaient cicatris6 sous placebo. Faute d'un traitement 6tiologique de la maladie ulcrreuse, un traitement ~ d'entretien >>utilisant les mrmes drogues que le traitement de la poussre, mais ~t dose moindre, est-il capable d'rviter les rrcidives ? La grande majorit6 des 6tudes contrrlres ont concern6 les antihistaminique H 2 (cimrtidine et ranitidine) (4, 7, 30) et ont drmontr6 leur efficacit6 pendant les prriodes d'administration de 1 h 2 ans: 20 30 p. 100 de rechutes annuelles, qu'elles soient symptomatiques ou purement endoscopiques, contre 70 ~ 80 p. 100 sous placebo. Mais les effets secondaires possibles de ces traitements doivent 8tre pris en consideration. La majorit~ d'entre eux a 6t6 rapport~e apr~s cimrtidine. I1 s'agit: 1) d'un effet antiandrogrnique e t / o u d'une stimulation de la srcrrtion de prolactine, se traduisant par une gynrcomastie, exceptionnellement par une impuissance ou une oligospermie ; 2) de syndromes confusionnels observes essentiellement chez des vieillards ou des insuffisants rrnaux ; 3) quelques cas de toxicit6 h~matologique ou hbpatique ont 6t~ rapportbs, rrversibles ~ l'arr~t du traitement ; 4) des modifications biologiques (~lrvation des transaminases ou de la cr~atinine plasmatique) sont parfois notres mais sont toujours modrrres et transitoires ; 5) enfin, d'assez nombreuses interactions mrdicamenteuses ont ~t~ observ~es avec la cimbtidine (consrquences de sa liaison aux enzymes microsomiales d'oxydation hrpatique) (30), Ces derniers sont beaucoup plus rares avec la ranitidine qui parait 6galement d r n u r e d'activit6 antiandrogrnique. Mais, cette exception pros, celle-ci est susceptible de provoquer des effets secondaires similaires (8, 15). De plus, la r~duction permanente de la srcrrtion gastrique acide n'est peut-Stre pas sans inconvrnients. I1 est connu que le traitement par antihistaminiques H.2.favorise la survenue de la ~turista>> en dlmmuant la dose infectante des germes responsables. Par ailleurs, ces traitements augmentent la population
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de bactrries saprophytes hrbergres dans l'estomac. I1 s'ensuit une augmentation du taux intragastrique de nitrites et de nitrosamines et l'apparition d'un pouvoir mutag~ne, drmontr6 sur certains modrles animaux (23, 26). Enfin, rhypoacidit6 permanente favorise la drrrgulation des srcrrtions hormonales normalement contrrlres par le pH intraluminal. Ces drsordres ont 6t6 6tudirs chez l'animal recevant de l'omrprazole, inhibiteur le plus puissant de la srcrrtion acide. Celui-ci provoque, en administration chronique chez le rat, une hypergastrinrmie et une augmentation des cellules G antrales, et une prolifrration de cellules entrrochromaffinnes ECL qui semble en &re la consrquence. Dans un faible pourcentage de cas ont mSme 6t6 notres de vrritables tumeurs carcinoides (17, 29). Ces faits sont ~t rapprocher de constatations tout h fair similaires au cours de la maladie de Biermer. Ils ne s'observent qu'en cas d'.achlorydrie totale et prolongre, qui n'est pas indispensable dans le traitement d'attaque et d'entretien de la grande majodt6 des ulc~res gastro-duodrnaux. En effet, les traitements antis6crrtoires actuels, aux doses usuelles, entrainent une rrduction m o d r r r e de l'acidit6 gastrique. De plus, il a 6t6 montr6 rrcemment qu'une prise vesprrale unique d'antihistaminique H2, qui a l'avantage de prrserver une srcrrtion acide diurne, 6tait aussi efficace qu'une administration pluriquotidienne tant dans le traitement d'attaque de la poussre que dans le traitement d'entretien. Ce mode de prescription a, de plus, l'avantage d'amrliorer la compliance. Si les traitements antisrcrrtoires comportent certains inconvrnients ou limitations, peut-on les remplacer ou les complrter par l'utilisation de drogues restaurant ou augmentant les moyens de drfense de la muqueuse gastro-duodrnale contre les agressions, qu'elles soient endog~nes (acide chlorydrique, pepsine, sels biliaires) ou exogbnes (alcool, mrdicaments, tabac, stress)? Pour lutter contre celles-ci, la muqueuse digestive dispose de moyens naturels qu'il est convenu de rrunir sous le vocable de ~cytoprotection>>: augmentation du taux de renouvellement cellulaire cryptique, adaptation du drbit sanguin muqueux, srcrrtion de prostaglandines, srcrrtion de mucus et de bicarbonate (9, 27). Le mucus doit sa viscosit6 ~ l'agencement des glycoprotrines de haut poids molbculaire qui le constituent. Celles-ci ont un squelette polypeptidique entour6 par une couronne d'oligosaccharides sulfatrs qui protrgent contre l'agression chlorydro-peptique. Le
Tome VI Numdro 3
Le traitement iddal de la maladie ulcdreuse gastro-duod~nale existe-t-il ?
mucus existe sous deux formes physiques diff6rentes: dissous dans le suc gastrique et sous forme de gel adherent ~ l'6pith61ium de surface. Ce gel forme avec le bicarbonate s6cr6t6 par les cellules du rev~tement ~pithblial, une barriSre dont l'6paisseur avoisine 500 p~m et qui r6alise un gradient de pH tel que celui-ci passe de 2 ou moins dans la lumi6re g 7 ~t la surface cellulaire. Les prostaglandines endog6nes (E 2 et F2) jouent un r61e important dans le maintien de cette barri6re (~mucus-bicarbonate )~ (28). La recherche th6rapeutique s'est donc orient6e vers la synth6se de drogues imitant la structure du mucus. Aux polysaccharides sulfat6s, abandonn6s en raison d'effets secondaires ind6sirables, ont succ6d6 un disaccharide octosulfat6 puis son sel d'aluminium, le sucralfate. Les propri6t6s physiques, chimiques et pharmacologiques de cet agent sont d6taill6es dans l'article de Gorget publi6 dans ce num~ro. Le mode d'action du sucralfate est complexe. D'une part, il exerce un effet ~ rustine )) dfi /l l'adh6rence des polyanions sulfat6s aux prot6ines pr6sentes dans le crat6re ulc6reux, ce qui dolt favoriser la cicatrisation de celui-ci. D'autre part, il pr6sente un effet cytoprotecteur proprement dit qui semble lib /t la stimulation de la s6cr6tion de la prostaglandine E 2 (13). De plus, le sucralfate a une action antlpeptique sp6cifique et adsorbe les sels biliaires. Ces propri6t6s expliquent sont efficacit6 sur la pouss6e ulc6reuse (18, 20) et ont justifi6 son essai dans le traitement d'entretien de la maladie. Les r6sultats des 6tudes contr616es d6j/t publi6es et de celle rapport6e dans ce num6ro (5, 22, 24) ont confirm6 l'efficacit6 du sucralfate par r6f6rence g la cim6tidine sur des p6riodes allant de 6 mois /l 1 an. Les effectifs encore faibles de malades i n d u s ne permettent pas de dire s'il existe une sup6riorit6 de l'une ou l'autre drogue. Cette r6serve s'applique 6galement ~t l'6valuation des effets secondaires qui apparaissent rares, en dehors d'une constipation observ6e d a n s 2 /l 3 p. 100 des cas. La compliance au traitement m6rite aussi r6flexion. La prise de sucralfate -- en 3 prises une demi-heure avant chaque repas -- est manifestement contraignante si on la compare aux antihistaminiques H 2. Des 6tudes actuellement en cours de publication semblent cependant montrer que la r6duction du nombre des prises du sucralfate ~ 2 par j o u r n'alt6rait pas son efficacit6. Ainsi l'administration prolong6e, /~ dose g6n6ralement r6duite, d'antihistaminiques H2,
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de sucralfate et de toutes les autres drogues actives sur la pouss6e ulc6reuse (30, 31) entraine une r6duction significative de la fr6quence des rechutes observ6es apr6s cicatrisation initiale de l'ulc6re. Reste/t 6valuer la possibilit6 d'une inflexion durable du cours de la maladie ulc6reuse apr+s l'interruption de ce traitement d'entretien. La meilleure fagon d'aborder cette importante question serait, apr6s une dur6e d6termin6e, de randomiser les malades entre un bras poursuivant ce traitement et un autre recevant un placebo. A notre connaissance, un tel essai n'a jamais 6t6 entrepris. Cependant il est connu qu'aprSs arr~t d ' u n traitement d'entretien par la cim6tidine, le taux de r6cidives ulc6reuses revient au niveau pr6th6rapeutique (30). La lecture de la deuxi6me pattie de l'article de Jean et coll. montre que le devenir des malades ayant requ du sucralfate n'est pas diff6rent de.celui trait6 par la cim6tidine. On constate aussi que la courbe de rechutes, au-del/l du 6 e mois, des malades n'ayant pas requ de traitement d'entretien mais un placebo, est parall61e/t celles de la cim6tidine et du sucralfate. Ces donn6es sugg6rent fortement que le traitement d'entretien de la maladie ulc6reuse ne fait que suspendre le cours de celle-ci et que la ~ consolidation ~ de la cicatrisation obtenue apr~s le traitement d'attaque initial n'alt6re e n r i e n le g6nie 6volutif de la maladie. Actuellement, le seul traitement capable de gu6rir durablement la maladie ulc6reuse est chirurgical. Mais malheureusement, l'efficacit6 des proc6dures utilis6es est proportionnelle 5 la "fr6quence des s6quelles invalidantes: la vagotomie proximale n'en donne pratiquement jamais, mais le taux de r6cidive atteint au moins 10 p. 100 g 5 ans (12). Ce taux est par contre quasi nul apr6s vagotomie-antrectomie, mais cette intervention n'est habituellement pas pratiqu6e en premi6re intention en raison du risque de s6quelles d6finitives s6v6res, tels le dumping syndrome et les diarrh6es chroniques. De plus, l'achlorydrie totale qu'elle entraine suscite les m6mes r6serves que celles formut6es plus haut vis-/t-vis des antis6cr+toires. Ainsi, en d6pit des progr6s r6cents des traitements m6dicaux et chirurgicaux, le traitement id6al de la maladie ulc6reuse reste-t-il ~ d6couvrir. Ce pas d6cisif ne sera sans doute franchi que lorsqu'auront suffisamment progress6 nos connaissances sur la ou les causes de la maladie.
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M. Halphen et J. C. Rambaud
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