Les bêta-mimétiques et leurs solutions de remplacement dans le traitement de l'accouchement prématuré

© Masson, Paris. Ann. Fr. Anesth. Reanim., 4

66-71, 1985.

MISE AU POINT

Les b ta-mimetiques et leurs solutions de remplacement dans le traitement de I'accouchement premature Betamimetics and their substitutes for the treatment of premature labour J.M. THOULON, Y. DOMENICHINI Departement de Gynecologie-Obstotnque, HOteI-Dieu, 61, quat Jules Courmont, F 69288 Lyon Codex 2

SOMMAIRE 1. Les b~ta-mimOtiques

CONTENTS l. Betamimetics

1.1. Effets secondaires 1.1.1. Effets cardiovasculaires 1.1.2. Effets mdtaboliques

1.1. Side-effects 1.1.1. Cardiovascular effects 1.t.2. Metabolic effects

1.2. 1.3. 1.4. 1.5

1.2. 1.3. 1.4. 1.5.

Accidents et complications InterfOrence avec l'anesthdsxe Facteurs de risque Pr6cautlons d'emploi

2. Solutions de remplacement 2.1. 2.2. 2.3. 2.4.

Anti-Inflammatoires non st6roidiens Sulfate de magndsium Inhiblteurs calciques Ethanol

Accidents and complications Interference with anaesthesia Risk factors Cautions for their use

2. Substitutes 1.1, 1 2. 1.3. 1.4.

Non steroidal antilnflammatory drugs Magnesium sulphate Calcium antagonists Ethanol

3. Conclusion

3. Conclusion

En 1981, l'accouchement pr6matur6 repr6sentait 5,6 % des naissances (enqu6te lnserm). La survenue d'un tel 6v6nement reste une des causes importantes de morbidit6 et de mortalit6 p6rinatales. Sa prdvention demeure une des pr6occupations principales des 6quipes obstdtricales. Dans un certain hombre de cas, des facteurs ext6rieurs ~ la gestation sont susceptibles d'intervenir dans la genbse d ' u n accouchement prdmatur6 : mode de vie, activitd professionnelle. Mais, bien souvent, il existe un processus intrins~que dont le ddclenchement e t a fortiori les mOcanismes intimes ne sont pas connus. Aussi l'absence d'une thdrapeutique dtiologique appropri6e impose le recours ~ u n traitement symptomatique : la suppression des contractions. Si les tocolytiques sont rest6s pendant longtemps un

chapitre mineur dans l'arsenal th6rapeutique des obst6triciens, l'apparition depuis une dizaine d'anndes de produits efficaces est venue considdrablement modifier d'une part le pronostic de la menace d'accouchement prdmatur6, d'autre part l'attitude th6rapeutique des obst6triciens. Les r6sultats obtenus, comme la large diffusion des produits, ont fait qu'ils ont ~t6 rapidement utilisds sans discernement darts des indications parfois aldatoires, sans examen approfondi prdalable. La description progressive d ' u n certain hombre d'incidents, voire d'accidents, a moddr6 quelque peu les prescriptions et amend les utilisateurs ~ s'entourer de prdcautions particulibres. II n'existe pas de tocolytique id6al. L'efficacit6 n'est acquise qu'aux prix d'effets secondalres habituellement

Regu le 2 jmn 1984. accept6 sous forme rdvlsde le 10 octobre 1984.

Tiros a part : J.M Thoulon.

BETA-MIMETIQUES ET ACCOUCHEMENT PRC:MATURE~

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mineurs, parfois importants voire dramatiques. Les bSta-mimetiques occupent, du fait de leur pourcentage de reussites elev6, une place preponddrante dans le traitemerit de la menace d'accouchement premature. Cependant, ce sont eux qui sont les plus susceptibles d'entra~ner une pathologie iatrogene; ils doivent doric parfois cdder la place ~ des solutions de remplacement.

Mdtabolisme hydroilectrolytique. L'augmentanon de la rdabsorption de Na + au niveau du tubule renal, associde 5 une 6ventuelle liberation endogene d ' A D H , entra~ne constamment une retention d'eau se traduisant par une diminution de la diurbse. L'hypokalidmie est tres frequente, non par augmentation de son elimination renale, mais par ddplacement de l'ion K + du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire du fait de l'hyperinsulinemie.

1. LES BETA-MIMETIQUES

Le svstOme rdnine-angiotensine est stimuld sous beta-mimdtiques. Les differences tres importantes des rdponses rendent son interpretation aldatoire.

Introduits il y a dix ans, ils sont thdoriquement spdcifiques des recepteurs [32 et en principe ddpourvus d'effets cardiovasculaires. En fait il n'existe pas l'heure actuelle de molecules h action purement 132, ce qui entra~ne de nombreux effets secondaires. 1.1. Effets secondaires 1.1.1. Effets cardiovasculaires [6]

Ce sont les plus connus, les plus dvidents cliniquement et donc les plus dangereux.

Rythme cardiaque maternel. La tachycardie est quasi constante, ddpendante de la dose et d'installation tres rapide, ce qui confirme l'effet chronotrope positif des bSta-mimetiques. Pression artdrielle. Les modifications sont non significatives. La tension artdrielle systolique est souvent ldgarement augmentde, alors que la pression artdrielle diastolique est diminude; cela aboutit "~ un dlargissement de la tension diffdrentielle et fi une stabilite de la tension arterielle moyenne. Resistances pdriphdriques. Elles sont constamment diminuees et entrainent une augmentation du potentiel de retour veineux. C'est l'effet le plus rapide (10 rain). Ddbit cardiaque. I1 est augmente du fret de l'accdldration de la frdquence cardiaque maternelle et de l'augmentation du volume d'djection systolique favorisde par le gain du retour veineux. II passe par un maximum vers la 40 ~ min, puis diminue mais reste toujours superieur au niveau basal. 1.1.2. Effets metaboliques [20]

M~tabolisme glucidique. Les bSta-mimdtiques entrainent des perturbations importantes du metabolisme glucidique, en 61evant le taux de glucose circulant. Leur importance est fonction de la dose, delai d'apparition et duree sont variables. Le mecanisme semble ddpendre de l'augmentation de la glycogdnolyse et d'une resistance periphdrique fi l'insuline. Cette hyperglycemie transitoire entraine une hyperinsulinemie reactionnelle. Mdtabolisme lipidique. La lipolyse, trbs rapide par activation de la lipase, entra~ne des taux eleves des triglycdrides, des acides gras libres et des graisses neutres

1.2. Accidents et complications

De tels effets secondaires sont susceptibles d'entra~ner un certain nombre d'inconvenients parfois graves. Les accidents cardiovasculaires sont les plus caracteristiques, car les plus frequents. Trois grandes entitds cliniques ont dt6 decrites [6].

~EdOme de l'artOre puhnonaire. I1 n'existe pas de caracteristiques cliniques particuheres. I1 rdagit bien au traitement digitalo-diurdtique. Si la stimulation du systeme renine-angiotenslne et l'augmentation de la rdabsorption du sodium entratnant une expansion hydrique restent une hypothese satisfaisante, la possibilit6 d'une origine non cardiologique est de plus en plus avancde [11. En particulier, les beta-mlmdtiques pourraient interferer avec le mdcanisme de contrele de derivation du flux sanguin des zones non ventfldes du poumon en levant la vasoconstriction, ce qui auralt pour effet d'aggraver les indgalitds ventilation/per fusion [41. Ischdmie myocardique. Revelee essentlellement par l'electrocardiogrammme, elle est reversible avec l'arret du traitement. On l'attribue ~ un ddsequilibre entre l'augmentation du debit cardiaque et les possibilitds limitees de vasodilatation coronarienne. Myocardiopathies. Ce sont les plus graves, susceptibles d'entrainer un decbs. Elles sont de pathog6nie imprecise. Elles peuvent cependant atre regressives, avec recuperation d'une fonction cardiaque normale. Chez la diabetique, les accidents metaboliques sont domines par le risque d'hyperglycemie ou de ddcompensation acidocdtosique pouvant aboutir /~ la mort foetale [1]. La surveillance rigoureuse de la glycemie et l'adaptation des doses d'insuline permettent de ne pas contre-indiquer les bSta-mimdtiques dans ce cas 1.3. Interference avec I'anesthesie

Les bSta-mimdtNues dtant utflises en France commc tocolytiques, t o u s l e s effets autre~ de ces medicament~ seront considerds comme effets secondaires en ob~tdtrlque [10]. Les plus utilisds en France sont la ntodrme et le salbutamol qui ont une action 13: predommante, mal~

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conservent cependant une action ~j indiscutable, d'o~ ddcoulent leurs effets secondaires cardiovasculaires et mdtaboliques. Les contre-indications ~ l'utilisation de b&a-mimdtiques sont doric les hfimorragies importantes, les hypotensions et les maladies cardiovasculaires maternelles; on sera tr~s prudent dans leur utilisation chez la diabdtique et l'hypertendue, d'autant que la probabilit6 d'une anesthEsie chez ces patients est plus grande que darts le reste de la population. Or on observe des interactions mddicamenteuses nocives des bEta-mimdtiques avec certains anesthdsiques : -les anesthdsiques halogEnds, qui sont aussi bathmotropes positifs; on peut observer une potentialisation de leurs effets cardiaques avec l'apparition d'une arythmie; -les curates acEtylcholino-mimEtiques, qui potentialisent les effets tachycardisants des b&a-mimEtiques; --l'analg6sie pdridurale, qui provoque 6galement une vasodilatation et peut, associEe ~ des bata-mimdtiques, entratner un collapsus ~ l'origine d'une soulfrance foetale aigu&

J.M. THOULON, Y. DOMENICHINI

une hypotension : en cas d'hdmorragie, la vasoconstriction est la reaction hEmodynamique habituelle. L'administration d'une substance b&a-mimdtique risque d'entrainer une levee de ce mdcanisme et d'mduire une hypotension notable et prolongde. Le mEme phdnomEne peut se produire sous analgEsie pEridurale. De mEme, chez les patientes migraineuses, deux cas rdcents d'ischEmie cdrEbrale aigufi [15] doivent faire utiliser ces substances avec prudence dans ce contexte. Une efficacitd certaine, mais des effets secondaires importants susceptibles d'entra~ner des accidents parfois graves, tels se prdsentent les b&a-mimdtiques en 1984. Peut-on alors trouver des produits d'efficacit6 sensiblement 6gale, mais d'une innocuitd maternelle ou f~etale plus importante '? En d'autres termes, existe-t-il des solutions de remplacement aux b&a-mimdtiques ? 2. SOLUTIONS DE REMPLACEMENT

Si nous 61iminons d'entrEe les alpha-bloquants de type ifendrodil (Vadilex®), dont l'efficacitd est identique au placebo [2], quatre substances peuvent prdtendre jouer ce rEle.

1.4. Facteurs de risque

La survenue d'accidents ne semble pas toujours le fait du hasard. Un certain nombre de facteurs de risque peuvent &re dEgagds.

Cardiopathie prEexistante. Les effets hEmodynamiques dEcrits, parfaitement toldrEs par un coeur sain, peuvent dEclencher des accidents dramatiques sur un coeur 1Esd, ce qui fair que toute car&opathie ou trouble du rythme est une contre-indication de principe aux b&a-mimEtiques. Grossesses multiples. I1 s'agit vraisemblablement du facteur de risque le plus important [12], du fait de l'expansion trEs importante du secteur plasmatique maternel. Corticothdrapie. UtilisEe en vue d'accEldrer la maturation pulmonaire foetale, elle est souvent retrouvde. Sa responsabilitd rdelle n'est pas prouvEe; tout au plus s'agit-il d'un facteur d'appoint. DurEe du traitement, notion de sevrage ou pratique d'une cEsarienne ne sont, la plupart du temps, que des facteurs surajoutds. 1.5. Precautions d'emploi

I1 faut d'abord un respect absolu des contre-indications formelles des b&a-mimEtiques [9], qu'elles soient cardiaques (maladies cardiovasculaires, trouble du rythme, thyrEotoxicose) ou non (HTA sEvEre, hEmorragie importante, glaucome, asthme ~ recrudescence post-thErapeutique). L'utilisation en cas de diab~te a dEj~ 6td EvoquEe. Plus dElicates sont les situations susceptibles d'entratner

2.1. Anti-inflammatoires non st&o'idiens (AINS)

Leur action inhibitrice sur les prostaglandines est connue depuis le debut des ann6es 1970 [21]. D'abord dEcrite avec l'acide salicylique, l'indomEthacine s'est rapidement impos6e comme la molecule de rEfErence [13, 22]. Les posologies utilisEes sont tr~s variables, allant de 150 mg [14] ~ 250 mg par 24 h [13, 22]. Les rEsultats sont reels. La tocolyse est obtenue en quelques heures dans 8 0 % des cas [13]. Le k6toprofen (Profenid ®) a fait ensuite son apparition avec le mEme pourcentage d'efficacitE [7]; il prEsente de plus l'avantage d'une forme galEnique utilisable par voies intraveineuse ou intramusculaire. Les effets secondaires sont doubles, ~ la fois maternels et foetaux.

Effets maternels. Plus que d'effets secondaires, il s'agit surtout de probl~mes de tolerance. Les contreindications sont classiques : antEcEdents d'ulcEre gastroduodenal, de gastrite ou d'hernie hiatale. Devant la possibilit6 de troubles digestifs, certains accompagnent systEmatiquement le traitement d'un protecteur gastrique. Les hdpatites aiguEs aux AINS sont suffisamment exceptionnelles pour ne pas 6tre prises en compte [5]. Cependant, du fait de leurs effets anti-inflammatoires, les AINS sont susceptibles de masquer une temperature et de laisser Evoluer une Eventuelle chorioamniotite; un intervalle de 6 h entre les prises permet de diminuer ce risque. Effets foetaux. Ils sont au centre du dEbat. Des troubles de la fonction plaquettaire, et donc de la

BCTA-MIMETIQUES ET ACCOUCHEMENT PRC:MATURI~ coagulation, entrainEs par les AINS in vitro, n'ont jamais dtd ddcnts chez le nouveau-hE aprEs administration pendant la gestation. On a pu constater, par l'utilisation des AINS chez le prematurE, une diminution de la diurbse, de la filtration glomdrulaire et de la natriurie. Ce mEme phdnomOne a EtE retrouvd m utero [16]. I1 existe donc une possibilit6 d'oligoamnios, qui est un effet ~ conna~tre afin de ne pas croire ~ une malformation urinaire. II est donc conseill6 de surveiller, par 6chographie, la diurEse f~etale et la quantit6 de liquide amniotique chez tout foetus dont la m6re est traitde par AINS. Ces perturbations de la filtration glomErulaire sont constamment reversibles avec l'arr~t du traitement. Par contre, on sait depuis 1975 que les AINS donnds in utero entra]nent un risque important de fermeture du canal artdriel [17]. Cette fermeture, darts les rares cas oil elle survient, est le plus souvent partielle et transitoire. Lorsqu'elle est definitive, le syndrome dit de ~ persistance de la circulation fcetale ,, peut alors s'installer. Du fait de l'hypertrophie de la musculature lisse des artEres pulmonaires, consecutive ~ la fermeture du canal artdriel, il entra]ne une absence de dilatation des vaisseaux pulmonalres ~ la naissance et l'installation d'une hypertension artErielle pulmonaire. L'ensemble de ces ElEments entraine une hypoxie sEvEre avec acidose mEtabolique d'apparition trEs prEcoce allant jusqu'au decks f~etal. Pour MARIA et coll. [13], le principal facteur de risque correspond au dElai entre arr~t du traitement et accouchement : tous les accidents sont survenus alors que l'indomdthacine n'avait dtd arr~tde que dans les 48 h prdcEdant l'accouchement. Ce fait peut 6tre un argument de plus pour la rdversibflitE in utero de la fermeture du canal artdriel. Les derniEres sdries publldes [11, 14] ne retrouvent aucune atteinte cardiovasculaire foetale, en l'absence de troubles Electrocardiographiques et de modification du rapport pdriode de prEdjection/temps d'Ejection du ventricule droit, dEterminE par dchocardiographie (ce rapport dtant conslddrd comme caractdristique de la pression pulmonaire diastolique). La tendance actuelle des obstdtriciens vis-fi-vis des AINS est de deux types : soit l'abandon complet de la mdthode du fait des risques ndonataux potentiels, s o i t ce qui semble plus raisonnable - - l'utilisation en association avec les b~ta-mimEtiques. Cela permet de diminuer les doses et de Fun et de l'autre, donc d'attEnuer les effets secondaires tout en potentialisant l'effet tocolytique. Les AINS ne doivent ~tre ni rejetds, ni utilisEs en premiere intention, sauf en cas de contre-indication formelle des bEta-mimEtiques. Le risque inherent ~t la prdmaturit6 est largement supErieur la iatrogdnie de la molecule. 2.2. ke sulfate de magnesium

Les effets tocolytiques du sulfate de magnesium ont Et6 rapportEs depuis longtemps, d'une part par les Etudes

69 in vitro sur des fibres isoldes de myombtre, d'autre part

par la constatation que des patientes hypertendues et prEEclamptiques avaient un travail prolong6 lorsqu'on utilisait le sulfate de magnesium comme agent antihypertenseur. Le mdcanisme exact de son action demeure inconnu; il s'agit vraisemblablement d'une competition avec le calcium au niveau de la fibre musculaire lisse, aboutissant ~ un empSchement de l'interaction actinemyosine. Le mode d'administration est intraveineux. On utilise habituellement une solution de 20 mg de sulfate de magnesium dans un litre de glucose ~t 5 %. La posologie ultErieure diffEre selon les auteurs : pour certains [18], on utilise des doses ddgressives sur trois heures de fa~on ~t maintenir 2,5 mg par heure pendant 12 h; pour d'autres [8], aprEs 4 mg par voie intraveineuse directe, on perfuse de fa~on constante 2 mg par heure; la decision d'augmenter ou de diminuer le niveau de perfusion est fonction de la rdponse clinique. La surveillance du traitement se fait par dosage plasmatique de la magndsdmie; un taux de 50 ~ 70 mg par litre est habituellement suffisant. L'efficacitE est bonne, puisque les series publides font dtat d'une prolongation de l'accouchement de plus de 48 h dans 80 fi 85 % des cas. Cependant certains effets secondaires existent, allant de la sensation nausdeuse ou de flush ~ l'~edEme aigu pulmonaire. Pour ce dernier, on retrouve des facteurs de risque ddj~ rencontres avec les bSta-mimEtiques : grossesse multiple, balance hydrique positive. L'incidence de ces effets secondaires serait beaucoup moins importante que pour les bEta-mimdtiques; de plus, aucun effet neonatal n'a 6t6 ddcrit, sauf une dventuelle hypocalcEmie. Tocolytique essentiellement connu aux USA, l'usage de sulfate de magnesium est peu rEpandu en France; on peut considdrer qu'il entralne le moins d'effets secondaires pour une tocolyse efficace seulement ~ court terme. Une des meilleures indications du sulfate de magnEsium semble ~tre l'hdmorragie, permettant d'obtenir la sedation des contractions sans interfErer avec les mdcanismes compensateurs de vasoconstriction. 2.3. Inhibiteurs calciques lls sont trbs sdduisants sur le plan physiologique. L'inhibition des mouvements du calcium ~ l'intdrieur de la cellule musculaire lisse devrait logiquement entrainer une tocolyse, d'autant plus efficace qu'elle s'adresse aux principaux mEcanismes de la contraction. De plus, l?l vitro, ils diminuent au niveau du myocarde l'utilisation d'ATP et le besoin en oxyg~ne. C'est ainsi que l'on a pu les proposer en association systEmanque avec les b~ta-mimEtiques. Cependant ?a dose faible, ils n'entra~nent aucune sedation significative de l'activitd uterine; doses importantes, ils sont susceptibles d'entrainer des risques de perturbation de la conduction atrlo-ventrxculaire. Mame s'ils sont utilisds de fa~on quasl-systdma-

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tique par les auteurs germaniques, il se pourrait que l'adjonction d'inhibiteurs calciques entraine des tachycardies foetales durables, rendant l'association b6tamim6tiques-inhibiteurs calciques inefficace et non souhaitable [3]. 2.4. Ethanol

Le point sur la question a d6j~t 6t6 fait dans un prdc6dent article [19]. L'dthanol, utilis6 en solution ~t 9 %, pourrait inhiber la libdration d'ocytocine ou avoir une action directe sur le myombtre. On ddlivre une dose de charge sur deux heures, puis une dose d'entretien proportionnelle au poids. I1 est ndcessaire d'obtenir une alcool6mie supdrieure ~t 1 g par litre. Les effets maternels sont ais6s ~t comprendre : 6bridt6 avec vertiges, troubles de l'61ocution tr6s frdquents, vomissements (surtout lorsque l'6thanol est administr6 sur une courte pdriode). Enfin, au niveau m6tabolique, c'est l'hypoglycdmie par inhibition de la n6oglycogenbse qui domine. Les effets ndonataux sont surtout reprdsent6s par le risque de d6tresse respiratoire rencontr6e en cas d'dchec du traitement. Les contre-indications sont les maladies h6patiques d6compens6es ou le diab6te. En cas d'anesth6sie, la plus grande m6fiance sera de rigueur du fait des risques de potentialisation. Largement supplant6 par les b6ta-mim6nques sur le plan de l'efficacit6, il ne semble pas que l'6thanol puisse repr6senter une solution de remplacement r6ellement satisfaisante, 3. CONCLUSION

Les b6ta-mimdtiques demeurent le produit de rdfdrence dans le traitement de la menace d'accouchement pr6matur6. D'autres possibilitds thdrapeutiques existent. La seule parfaite, sans aucun effet secondaire maternel ou foetal, est le repos strict au lit qui traite, ne l'oublions pas, 45 % des cas. Plut6t que de parler de solutions de remplacement, il Taut mieux envisager les voies d ' a v e n i r : certaines sont immddiatement applicables, d'autres sont du domaine de la recherche. Se limiter au traitement des seules menaces d'accouchement prdmatur6 rdelles permettra de diminuer de fa~on consid6rable la prescription inconsiddrde de b6tamim6tiques. Le risque d'automddication est rdel, la patiente augmentant spontandment ses doses chaque fois qu'elle croit percevoir une contraction. I1 n'existe de traltement de la menace d'accouchement prdmaturd qu'en milieu hospitalier. Toute thdrapeuttque ambulatoire devrait faire rdfldchir sur la rdalit6 de la menace et donc de la prescription. Une telle ddcision de la part de l'obst6tricien devra toujours s'accompagner d'un bilan complet (bilan clinique, auscultation cardiaque, prise de la tension art6rielle, 61ectrocardiogramme, ionogramme sanguin, cardiotocogramme) afin de rechercher une dventuelle contre-indication.

J.M. THOULON, Y. DOMENICHINI

Une meilleure comprdhension de la parturition et du m6canisme intime du ddclenchement du travail permettra peut-&re de trouver <>. Cependant, les tentatives en ce sens ne sont pas toujours couronndes de succ~s : les inhibiteurs calciques en sont l'exemple. L'amdlioration des moldcules existantes, soit par une meilleure pr6sentation galdnique - - une forme-retard de ritodrine (Pr6par) sera bient6t disponible sur le march6 permettant d'am61iorer la toldrance maternelle, soit surtout par la mise au point d'une substance vdritablement sp6cifique aux r6cepteurs 132, 6viterait ainsi l'ensemble des effets cardiovasculaires responsables de toute la iatrog6nie imputable aux b&a-mim6tiques. -

-

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mod#le pas I'augmentat~on de la perm6abthte pulmona~re induite par I'histamlne, tandts que la rantttdme llmtte tres nettement I'augmentat~on de cette perm6abihte Inversement, l'antt-H1 protege contre la bronchoconstnction de I'histamine, tand~s que la rantt~dme n'a aucun effet protecteur. La bronchoconstrictton de I'h~stamme est donc essentlellement liee b. des recepteurs H1. Par contre, la permeabiht6 epith6hale alveolaLre est seulement hee aux recepteurs H2. II est & s~gnaler que I'mterpretation des vanatlons de la clalrance du 99Tc DTPA n'est pas un~voque. En effet, une augmentation de la cla~rance peut tradutre une augmentatton de la permeabtht6 de 1'6Dthehum alv601a~re ou au contraire une augmentation de la surface d'echange, c'est-a.-dtre une variatton de la ctrculahon pulmonatre. Cette hypothese est egalement possible, pulsqu'~l extste des recepteurs H2 au niveau des vaisseaux pulmonalres. J.P. HABERER.