Les bonnes pratiques cliniques Point de vue de l'industriel

Les bonnes pratiques cliniques Point de vue de l'industriel J.F. HENRY*

RI~SUMi~

SUMMARY

Pour l'industriel, l'instauration en France des bonnes pratiques cliniques est une mesure susceptible de contdbuer A favoriser l'essor de l'industrie pharmaceutique, sous r6serve qu'un certain nombre de pr6cautions soit observ6. L'ensemble de ces pr6cautions, parmi lesquelles la n6cessit6 d'un seul texte au niveau europ6en et la formation des investigateurs cliniciens, est rappel6 et discut6.

Good clinical practices as seen by the drug manufacturer.

Mots cl~s: Essais cliniques, bonnes pratiques clini-

For the drug manufacturer the introduction in France of a good clinical practices system will encourage the development of the pharmaceutical industry, provided a number of precautions are observed. These precautions, which include the need for one set of regulations applicable to the whole of Europe and for the training of clinical investigators, are detailed and discussed.

ques, contr61e de qualit6, coot, rbglementation europ6enne.

Rev. Mdd. Interne, 1986; Sp6ciai : 15-20.

A la suite des travaux de la Commission Kennedy, il 6tait apparu que la qualit6 des 6tudes cliniques r6alis6es aux USA ne donnaient pas toute la satisfaction exig6e. Ceci amena l'administration am6ricaine (FDA Food and Drug Administration) ~ proposer des r6gles (1), les bonnes pratiques cliniques (good clinical practices), dont les objectifs 6talent g6n6ralement de deux types (2) : -- L'un, consum6riste, devait permettre de prot6ger le consommateur en lui garantissant d'une part, des produits ~ stirs >~et adapt6s aux indications reconnues, et d'autre part, de recevoir toutes les garanties et informations n6cessaires en cas d'inclusion dans une 6tude. * Directeur du ddpartement d~veloppement et recherche clinique, Laboratoire Jouveinal, 1, rue des Moissons, 94260 Fresnes Cedex Tirds ~ part : J.F. Henry, adresse ci-dessus.

-- L'autre, scientifique, devait permettre de s'assurer que le travail r6alis6 (l'6tude clinique) 6tait de qualit6, c'est-~-dire r6alis6 par une 6quipe comp6tente et que la v6racit6 des donn6es de ces 6tudes 6tait v6rifiable. La proposition de ces bonnes pratiques cliniques par la FDA n'est pas neutre pour l'industrie pharmaceutique. En effet, face ~ cette assurance qualit6 que sont les bonnes pratiques cliniques, les industriels ont dO d6velopper un syst6me de contr61e de qualit6 car, pour toute 6tude, l'industriel dolt ~tre en mesure de prouver que le programme d'assurance qualit6 a 6t6 pris en compte et qu'un contr61e continu et permanent a 6t~ effectu6. En effet, pour un industriel du m6dicament les bonnes pratiques cliniques ont de multiples implications qui toutes sont consommatrices de ressources, ressources humaines (les ~moniteurs>~ d'6tudes cliniques), ressources tempo-

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relies (n6cessit6 de s'assurer d'un certain nombre d'items avant qu'une 6tude clinique puisse 6tre r6ellement entreprise) et donc, de ressources financi6res. En effet, les bonnes pratiques cliniques imposent ~ l'industriel (le promoteur) un certain nombre d'obligations (3).

OBLIGATIONS CLINIQUES

• Dossier pr6elinique: le commanditaire de l'6tude clinique doit s'assurer que les dossiers dont il dispose permettent scientifiquement et 6thiquement d'entreprendre l'6tude consid6r6e. I1 doit s'assurer que l'investigateur aura requ l'information n6cessaire et suffisante en lui adressant, contre, avis de r6ception, une brochure pour investigateur. Cette brochure sera un r6sum6 des dossiers chimique, pharmacologique, cin6tique et m6tabolique, toxicologique. Cette brochure pourra 6tre remise /t des comit6s d'6thique. • Choix de l'investigateur: en terme de bonnes pratiques cliniqUes, le choix ne peut pas ~tre fait que sur la notori~t6. II faut en effet, lors de la visite initiale qui est obligatoire, s'assurer d'un certain nombre de points qui vont garantir a priori la qualit6 du travail effectu~. Ceci se traduit entre autres par la remise d'un curriculum vitae de l'investigateur. • Le protocole: il est ~vident que le protocole doit 6tre bon, c'est-/~-dire que t o u s l e s param6tres concernant le malade, la maladie, les traitements, les crit~res d'6valuations, etc... doivent 6tre d6finis en faisant appel /l des crit~res valides ou commun~ment admis. Quelques points en terme de bonnes pratiques cliniques m6ritent d'6tre soulign~s : -- Le consentement 6clair6: il faut clairement indiquer s'il est pr6vu et s'il sera 6crit ou oral. II faut faire figurer le texte pr6vu pour l'inforrnation des patients. -- Les effets ind6sirables graves: aux USA, ceux-ci doivent ~tre signal,s par une forme ad hoc dans les 15 jours qui suivent leur survenue. En France, il apparait souhaitable de pr~voir que le fabricant sera pr6venu dans les m6mes d61ais. -- La biologie : il ne suffit pas de connaitre les valeurs des diff6rents examens pratiqu~s mais aussi les normes et m6thodes d u / d e s laboratoire(s) impliqu6(s).

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-- La compliance ou l'adh6rence aux traitements afin de s'assurer que les traitements seront bien ou mal pris, il faut pr6ciser la m6thode choisie (comptage des formes gal6niques, s6roth~que, marqueurs, etc...). • L'avis du comit~ d'~thique: avant d'entreprendre l'6tude, le promoteur doit s'assurer que celui-ci a 6t6 donn6. • Les unit6s de traitement : le fabricant doit s'assurer, par des formulaires appropri6s, que les unit6s de traitement sont arriv6es en bon 6tat chez l'exp6rimentateur et que ces unit6s sont soit conserv6es, soit d6truites en fin d'6tude par un personnel qualifi6, soit retourn6es/l l'industriel. Ceci a pour but d'6viter que des m6dicaments non titulaires de I'AMM se prominent n'importe off et n'importe comment. En terme de b o n n e s pratiques cliniques, le fabricant doit 6tre en mesure d'6tablir qui a requ son produit et en quelle quantit6. L'industriel doit s'assurer que, durant r6tude, les unit6s de traitement seront conserv6es dans de bonnes conditions de s6curit6 dans l'6tablissement oil se d6roule l'6tude.

OBLIGATIONS DU MONITEUR

• Les obligations l'~tude •

avant

l'initialisation

de

Le moniteur doit s'assurer que les obligations globales de l'entreprise (cf. supra) sont remplies. • Les obligations pendant l'~tude : Le moniteur doit avoir des contacts r6guliers avec l'investigateur: le contact, si possible mensuel, peut se faire au travers d'un courrier, d'un appel t616phonique ou d'une visite. Cette visite doit avoir lieu au moins une fois par an et aussi d~s lors qu'un ~v~nement important ou grave suit. En ce qui concerne le protocole, le moniteur doit s'assurer que celui-ci est rigoureusement observ6 et que tout 6v~nement ind~sirable est trait6 avec l'attention voulue et en fonction de la rbglementation. Enfin, durant l'6tude, le moniteur doit s'assurer que les unit6s de traitement sont correctement utilis6es et conserv6es.

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Lots de ses contacts, le moniteur v6rifie que les cahiers d'observations sont complets, clairs et sans 6quivoque. A c e titre, une rature doit 6tre paraph6e et dat6e de la main de l'investigateur, voire du moniteur si cela a 6t6 pr6alablement pr6vu. Les donn6es manquantes doivent ~tre indiqu6es comme telles. Aucun membre de l'entreprise non dfiment et clairement mandat6 ne doit ~crire sur le cahier d'observations. • Les obligations de fin d'6tude :

En plus des obligations susmentionn~es, le moniteur doit r6cup6rer les unit6s de traitement partiellement ou pas du tout utilis6es. I1 doit, par 6crit, indiquer le devenir de ces unit6s de traitement et il doit s'assurer qu'il y a ad6quation entre le d6compte des formes gal6niques restantes et la quantit6 th6oriquement consomm6e. En outre, l'industriel doit s'assurer que l'exp~rimentateur (ou investigateur) a correctemerit r6gl6 ses propres obligations et, en particulier les obligations concernant le comit6 d'6thique et la nature de l'information ~ donner au patient. Le concept des bonnes pratiques cliniques a travers6 l'Atlantique, et diff6rents pays euro. p6ens, tout comme la CEE, ont une r6flexion plus ou moins avanc~e sur le sujet. II est certain que ces bonnes pratiques cliniques seront les bienvenues et pourront contribuer fi favoriser l'essor de notre industrie. Cependant, A notre sens, ces bonnes pratiques cliniques n'ont d'avenir qu'au prix d'un certain nombre de pr6cautions. • Prdcaution europdenne:

L'instauration de cette r6glementation doit se faire de faqon simultan6e en Europe et sur un texte commun. Il faut en effet, 6viter que ces bonnes pratiques cliniques aboutissent ~t des propositions non forc6ment compl6mentaires entre les diff6rents 6tats, cette non compl~mentarit6 ayant comme possible cons6quence la non acceptation d'un pays/l un autre des 6tudes r6alis6es. Il convient aussi que ces bonnes pratiques cliniques soient simultan6ment mises en oeuvre dans les diff6rents pays susmentionn6s. Ce texte devra 6tre pr6cis permettant d'6viter que certains 6tats puissent prendre d'autres mesures r6glementaires, limitant ainsi la port6e des bonnes pratiques cliniques. En d'autres termes, se trouve aussi pos6e la question d'une r6glementation europ6enne sur

La Revue de M~decine Interne Novembre 1986

les normes des dossiers pr6cliniques de telle sorte que, d6s lors qu'un dossier satisfait ces normes, il ne puisse 6tre refus6 lots d'une proc6dure pr6alable administrative d'autorisation /l entreprendre des 6tudes cliniques. • Prdcaution internationale :

/k une 6poque oil les temps et les coots de d6veloppement de nouveaux m6dicaments sont particuli~rement longs et 61ev6s, il est indispensable que la r6glementation europ6enne soit reconnue et accept6e par les autres pays (USA, Japon...) avec, bien sur, r6ciprocit6. Il est donc souhaitable que les bonnes pratiques cliniques europ6ennes soient compatibles avec celles des autres pays. • Prdcaution ~ dthique ~ :

La France, en particulier, ne dispose pas officiellement de <
Les bonnes pratiques cliniques n'ont pas pour objectif de s'assurer que la m6thodologie retenue pour un essai th6rapeutique est une bonne m6thodologie quant au fond. En effet, il

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doit demeurer de la responsabilit6 du promoteur et de l'investigateur la libert6 de choisir tel module exp6rimental, tel produit de comparaison, t e l sch6ma th6rapeutique, tel crit~re d'inclusion ou d'6valuation d~s lors que les conditions d'6thique et d'information au patient sont en accord et explicitent clairement les objectifs retenus. En effet, les bonnes pratiques cliniques repr6sentent un ensemble de proc6d6s ayant pour finalit6 l'assurance qualit6 et non pas la valeur scientifique intrins~que du travail propos6. Les bonnes pratiques cliniques different des autres bonnes pratiques en ce sens que pour les bonnes pratiques de laboratoires, chaque 616ment du protocole est v6rifi6 et pr6vu pas pas, alors que pour les bonnes pratiques cliniques il est seulement dit que <>(4). (Texte FDA). • Precaution du c h a m p d'application:

Les bonnes pratiques cliniques doivent-elles s'appliquer ~ toutes les 6tudes cliniques quelles que soient les phases du d6veloppement d'un m6dicament ? Indiscutablement oui, pour les phases I, II, III et toute autre 6tude clinique entreprise avant la date de commercialisation du produit, Indiscutablement oui, pour les premieres 6tudes cherchant h pr6ciser les propri6t6s du produit dans des circonstances particuli~res, quelle que soit sa situation quant h sa commercialisation. La r6ponse est tout aussi affirmative dans le cas d'6tudes dont l'objectif est de s'assurer des effets de certaines th6rapeutiques sur des crit6res tels que mobilit6, mortalit6, etc.., dans le cadre de pathologies telles que HTA, infarctus du myocarde, etc... Par contre, dans le cadre des autres 6tudes de phases IV, il n'apparait pas opportun de proposer d'embl6e l'application des bonnes pratiques cliniques. En effet, les phases IV sont le plus souvent r6alis6es par des praticiens de ville ou des hospitaliers pas toujours bien habitu6s h toutes les contraintes des essais th6rapeutiques. Les standards des bonnes pratiques cliniques appliqu6s ~ ce cadre interdiraient en pratique la r6alisation de telles 6tudes qui, pourtant, permettent au promoteur de toujours mieux connaitre son produit et donc de faire profiter le malade de cette meilleure connaissance.

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• Precaution d e f o r m a t i o n :

En fait, la plus grande difficult6/t la mise en application des bonnes pratiques cliniques tient/l la non pr6paration des investigateurs /l cette entit6. L'application des bonnes pratiques cliniques modifiera le travail des m~decins <
Qui dit assurance qualit6 dit contr61e de qualit6. En effet, sans contr61e possible les principes de l'assurance qualit6 ne seront pas suivis. Ce contr61e revient /l l'administration. II concerne toutes les parties prenantes dont les industriels. Mais en terme de fr6quence, il doit porter plus souvent sur les investigateurs et les comit6s d'6thique.

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L'exp6rience de la FDA montre que c'est en effet au niveau des investigateurs ou des comit6s d'6thique que se situent les probl&mes. Ainsi pour D.L. Segal (5): sur 1 137 contr61es, 1544 d6ficiences ont 6t6 relev6es (soit en moyenne plus d'une par contr61e Tableau I).

Tableau

COOT DES BONNES PRATIQUES CLINIQUES Les bonnes pratiques cliniques repr6sentent pour l'industrie pharmaceutique un investisse-

I

DI~FICIENCESLESPLUSHABITUELLES Consentement du patient inad6quat Mauvaise v6rification de la quantit6 de m6dicaments re~us -- Non adh6rence du protocole -- Manque de pr6cision dans les donn6es -- Donn6es non disponibles Insuffisance d'information du comit6 d'6thique lors du d6roulement de l'6tude Autres - -

525

49 p. 100

350 257 210 43

32 p. 24 p. 19 p. 4 p.

61 148

6 p. 100 14 p. 100

- -

100 100 100 100

- -

- -

Aux USA, ces inspections ont pour cons6quence la possibilit6 de sanctions repr6sent6es au pire par la disqualification de l'exp6rimentateur (sinon par des poursuites pgnales). Or il sera n6cessaire que clairement, au niveau de l'Europe, ce principe de sanctions soit pr6vu et appliqu6 ce qui aura deux avantages : -- L'un, imm6diat, de forcer toutes les parties prenantes/l une 6tude clinique d'appliquer les bonnes pratiques cliniques (ou bien de ne plus faire d'6tudes cliniques). -- L'autre, d'6viter la rumeur sur <} ou, <
ment qui n6cessite d'etre chiffr6. Comme pour tout investissement, les industriels en attendent un retour. La nature de l'investissement va essentiellement se manifester par des engagements de personnes dans r6quipe chargbe de mettre en route et de suivre les 6tudes cliniques. C'est ainsi que se g6n6ralisera le poste de moniteur d'6tudes cliniques. Ce moniteur assistera donc le <
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des activit6s non directement en rapport avec une 6tude clinique (bibliographie g6n6rale, formation continue, congr6s, r6umons, autres t~ches) soit pr6s de 56 jours, il ressort que donc, pour 170 jours consacrables aux 6tudes cliniques, un m6decin seul ne peut conduire et suivre que 7 6tudes par an, tandis qu'un m6decin assist6 d'un ARC peut avoir en responsabilit6 10 6tudes. La m6me analyse a ~t6 men6e pour des 6tudes multicentriques (Tableau II) d'ofi il ressort la n6cessit6 d'adjoindre des ARC ~ un m6decin responsable d'6tudes pour lu i pr6server du temps.

Tableau II

M6decin

ARC

M6decin moins A R C

Nbre de jours

Nbre de jours

Nbre de jours

2

21

12

29

3

22

18

35

4

23

24

41

5

24

30

47

Nombre de centres

6

25

36

53

7

26

42

59

8

27

48

65

9

28

54

71

10

29

60

77

11

30

66

83

12

31

72

89

13

32

78

95

14

33

84

101

15

34

90

107

Temps ~ consacrer ~t une 6tude multicentrique. - C o l o n n e s 2 et 3 : M6decin + A R C - C o l o n n e 4 : M6decin sans A R C

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ARC) afin de permettre aux m6decins de l'industrie pharmaceutique de conserver, en terme de charge de travail, un certain nombre d'6tudes cliniques. Or, ceci est un investissement fort cofiteux d6s lors que l'on se souvient de ce que sont les charges salariales, mais le retour ~ cet investissement existe : • Bien stir, les 6tudes seront de meilleure qualit6, mieux analys6es, et donc nous aurons besoin de moins d'6tudes pour obtenir un enregistrement. • Les dossiers cliniques devraient poser moins de probl6mes en commission d'AMM ou, si questions il y a, celles-ci devraient 6tre plus facilement et rapidement trait6es. • La qualit6 du travail obtenu permettra des conclusions fiables et donc des d6cisions plus rapides et mieux adapt6es quant ~ la n6cessit6 de poursuivre ou non un programme. L'industrie pharmaceutique est donc favorable globalement ~ ces bonnes pratiques clini: ques car la qualit6 a toujours 6t6 son souci majeur et ce concept de bonnes pratiques cliniques n'est rien d'autre qu'une illustration de cette approche. De plus, l'industrie pharmaceutique esp~re que cette r6glementation sera un facteur de d6veloppement des 6tudes cliniques de qualit6 en France, favorisant ainsi l'essor industriel d'une des branches les plus cr6atives sinon dynamiques du tissu industriel hexagonal.

BIBLIOGRAPHIE

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L'application des bonnes pratiques cliniques va donc se traduire par un investissement essentiellement humain (le moniteur d'6tudes -

investigators (Presented Fall Scientific Meeting, Associates of Clinical Pharmacology, Boston, Massachusetts, October 25th, 1984). Clin. Res. Practices & Drug Reg. Affairs. 1985 ; 3(3) : 265-293.