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Les différentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ?
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GOFS-106; No. of Pages 8 Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie xxx (2017) xxx–xxx
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Mise au point
Les diffe´rentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ? How to deal with the different serum AMH kits in France in 2017? M. Peigne´ a,*, G. Robin b, S. Catteau-Jonard b, P. Giacobini c, D. Dewailly b, P. Pigny d a
Unite´ de me´decine de la reproduction, service de gyne´cologie-obste´trique, hoˆpital Bichat-Claude-Bernard, AP–HP, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France Service de gyne´cologie-endocrinienne et me´decine de la reproduction, hoˆpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, rue Euge`ne-Avine´e, 59000 Lille, France c Unite´ 1172-eq 2, Inserm, laboratoire de de´veloppement et plasticite´ du cerveau neuroendocrine, JPArc, centre de recherche Jean-Pierre-Aubert, neurosciences et cancer, place de Verdun, 59045 Lille, France d Service de biochimie et hormonologie, centre de biologie pathologie, CHRU de Lille, boulevard du Professeur-J.-Leclercq, 59000 Lille, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 2 juin 2017 ˆ t 2017 Accepte´ le 29 aou Disponible sur Internet le xxx
Le dosage d’hormone anti-mulle´rienne (AMH) est devenu un incontournable en pratique clinique quotidienne, en particulier avant une prise en charge en assistance me´dicale a` la procre´ation (AMP). Cependant, de nombreuses trousses de dosage existent qui ne rendent pas des re´sultats e´quivalents, pouvant induire une confusion dans l’interpre´tation des valeurs d’AMH par le clinicien. Jusqu’a` re´cemment, seuls existaient des dosages Elisa manuels (principalement Gen II Beckman, EIA/AMH Immunotech et les deux dosages d’Anshlab), dont les re´sultats n’e´taient pas interchangeables. Les valeurs seuils hautes et basses, utiles en particulier pour l’adaptation the´rapeutique en AMP, e´taient variables entre les trousses. L’arrive´e sur le marche´ fin 2014 de deux dosages automatise´s (Access Dxi Beckman et AMH Elecsys Roche) semble ame´liorer la sensibilite´ et la reproductibilite´ des mesures de l’AMH ce qui pourrait simplifier l’interpre´tation du dosage et ainsi la prise en charge de nos patients. Cette revue synthe´tise les comparatifs entre les diffe´rents dosages d’AMH disponibles en 2017 pour aider le clinicien dans sa pratique quotidienne.
C 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s.
Mots cle´s : AMH Dosage AMP Automatise´ Comparaison Trousses
A B S T R A C T
Keywords: AMH Kits ART Comparison Automated Measurement
Serum AMH measurement became a key element in clinical practice, especially before using Assisted reproductive techniques (ART). However, many AMH kits exist giving different AMH results, leading to a confusion in their interpretation. Until recently, only manual ELISA kits existed (mainly Gen II Beckman, EIA/AMH Immunotech and two Anshlab kits) reporting non-interchangeable results. High and low AMH cut-off values, mainly useful to adapt therapeutics in ART, were different between kits. Since the end of 2014, the arrival of two automatic assays (Access Dxi Beckman and AMH Elecsys Roche) seems to improve the sensitivity and the reproducibility of AMH measurement. It could simplify the interpretation of AMH values and improve our clinical choices. This review synthetizes the main comparisons between the different AMH kits available in 2017 to help clinicians in their daily clinical practice.
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1. Introduction
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Peigne´).
Chez la femme, l’hormone anti-mulle´rienne (AMH), membre de la famille du transforming growth factor ß (TGFb), est se´cre´te´e par les cellules de la granulosa des follicules pre´antraux et petits antraux [1]. Elle est implique´e dans l’inhibition du recrutement
http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.08.008 C 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s. 2468-7189/
Pour citer cet article : Peigne´ M, et al. Les diffe´rentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ? Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.08.008
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folliculaire permettant le passage du stade de follicule primordial a` celui de follicule primaire [2]. Elle a e´galement pour roˆle de prote´ger les follicules en croissance d’une maturation pre´mature´e en s’opposant aux effets de la FSH [3,4]. En pratique clinique, la concentration se´rique d’AMH est utilise´e pour apporter une information fiable sur la re´serve ovarienne. En effet, cette concentration est corre´le´e au compte de follicules antraux (CFA) (follicules mesurant entre 2 et 9 mm, visibles en e´chographie) et ne varie que tre`s peu au cours du cycle menstruel a` la diffe´rence des autres marqueurs biologiques de la re´serve ovarienne (FSH, E2, inhibine B. . .) [4]. La concentration se´rique d’AMH augmente progressivement chez les jeunes femmes depuis l’adolescence pour atteindre un pic vers 25 ans, puis de´croıˆt au cours de la vie reproductive pour eˆtre nulle a` la me´nopause [5–7]. Elle apparaıˆt comme e´tant un marqueur tre`s sensible de la diminution de re´serve ovarienne, plus sensible que la FSH utilise´ jusqu’alors [7]. Elle est e´galement utilise´e dans les situations ou` le CFA n’est pas ou difficilement re´alisable, a` cause de difficulte´s techniques de l’e´chographie (voie sus-pubienne chez les patientes n’ayant jamais eu de rapports sexuels, e´choge´nicite´ me´diocre, etc). Par ailleurs, le dosage d’AMH est devenu e´galement une aide pour le diagnostic de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). En effet, chez les femmes atteintes d’un SOPK, la concentration se´rique d’AMH est beaucoup plus e´leve´e que chez les femmes te´moin, en raison du nombre plus important de petits follicules antraux dans les ovaires, mais e´galement, du fait d’une expression et d’une se´cre´tion plus importante de l’AMH par les cellules de la granulosa [8]. Ce dosage pourrait meˆme remplacer, voire supplanter le CFA comme crite`re diagnostique du SOPK parmi les crite`res de Rotterdam [9] (crite`res de Rotterdam 2003 : 2 des 3 symptoˆmes suivants pour diagnostiquer un SOPK : trouble du cycle ; hyperandroge´nie clinique ou biologique ; CFA > 12 par ovaire ou volume ovarien > 10 cm3 [10]. Le dosage d’AMH est utilise´ e´galement dans plusieurs autres situations cliniques comme dans le de´pistage et le suivi de tumeurs de la granulosa, la puberte´ pre´coce, le retard pubertaire, les de´sordres de diffe´rentiation sexuelle, etc. Ce dosage a e´galement un inte´reˆt dans l’e´valuation de la re´serve ovarienne en cours et au de´cours de la chimiothe´rapie pour e´valuer sa re´cupe´ration e´ventuelle et accroıˆtre les connaissances sur la gonadotoxicite´ des traitements de chimiothe´rapie [11–14]. Le de´veloppement de dosages tre`s sensibles de l’AMH, permettant d’explorer de manie`re fiable les tre`s basses concentrations, a d’ailleurs un inte´reˆt tout particulier dans cette indication [15]. Enfin, en assistance me´dicale a` la procre´ation (AMP), l’AMH est un indicateur pre´cieux, non seulement pour e´valuer la re´serve ovarienne, mais e´galement pour pre´voir le rendement folliculoovocytaire au de´cours des protocoles d’hyperstimulation ovarienne controˆle´e pour fe´condation in vitro (FIV), bien que ce rendement ne soit pas pre´dictif des chances de grossesse apre`s transfert d’embryon frais [7,16]. Par contre, meˆme si le taux de grossesse apre`s transfert d’embryon frais est identique, plus le nombre d’ovocytes re´cupe´re´ est e´leve´, plus le taux de grossesse cumule´ est e´leve´ [16]. De plus, le taux d’AMH nous donne une indication sur le risque potentiel d’hyperstimulation ovarienne [5,7]. En effet, des taux se´riques d’AMH bas (habituellement de´crits comme infe´rieurs a` 1 ng/mL (7,14 pmol/L) dans les e´tudes) sont pre´dictifs d’une faible re´ponse ovarienne a` la stimulation. A` l’inverse, les femmes avec des taux se´riques d’AMH e´leve´s (habituellement de´crits comme supe´rieurs a` 5 ng/mL (35,74 pmoll/L) dans les e´tudes), situation habituelle chez les femmes atteintes d’un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) [17], ont un risque d’hyper-re´ponse a` la stimulation pouvant
conduire a` un syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Le dosage d’AMH peut donc aider le clinicien a` adapter les doses de me´dicaments inducteurs de l’ovulation (gonadotrophines) pour essayer d’e´viter les hypo-re´ponses comme les syndromes d’hyperstimulation ovarienne. Il a donc e´te´ adopte´ rapidement en AMP pour individualiser les strate´gies de stimulation de l’ovulation et affiner les conseils apporte´s aux patientes. Par exemple en 2013, l’Institut national pour l’excellence de la sante´ et du soin (NICE) et la Socie´te´ europe´enne de reproduction humaine et d’embryologie (ESHRE) ont recommande´ le dosage d’AMH comme une me´thode pour pre´dire la re´ponse ovarienne au traitement par gonadotrophines, sachant que les e´tudes sur lesquelles se sont base´es les experts pour ces recommandations n’ont utilise´ que des dosages manuels de l’AMH [18,19]. Le consensus de NICE fixe le seuil de 0,75 ng/mL (5,4 pmol/L) pour une faible re´ponse a` la stimulation et celui de 3,5 ng/mL (25 pmol/L) pour une forte re´ponse [18]. Plus re´cemment, le groupe POSEIDON a de´fini plusieurs facteurs, dont l’AMH, comme aidant a` la de´cision de choix de traitement. Le seuil d’AMH de´fini comme e´tant associe´ a` une faible re´ponse probable e´tait d’1,2 ng/mL (8,6 pmol/L) [19,20]. Cependant, les seuils de taux d’AMH se´rique permettant de conclure a` une re´serve ovarienne normale, basse ou augmente´e sont actuellement toujours en discussion. Cette discussion est d’autant plus importante que l’AMH tende a` prendre une place pre´ponde´rante, devenant parfois le crite`re principal de de´cision de prise en charge ou non en AMP, bien que l’AMH ne soit pas un bon indicateur pre´dictif de la survenue de grossesse en AMP, mais plutoˆt uniquement un indicateur de « re´ponse a` la stimulation » [7]. De plus, il est important de rappeler que l’AMH est utile avant une prise en charge en AMP, mais dans une population « fertile », elle n’est pas un facteur influenc¸ant en soi les chances de grossesse spontane´e [21]. Jusqu’a` une pe´riode tre`s re´cente, le dosage d’AMH pre´sentait des faiblesses, notamment une sensibilite´ faible et une dispersion des valeurs selon la technique de mesure utilise´e. Ainsi, des techniques diffe´rentes de dosage sur les meˆmes e´chantillons de patientes pouvaient donner des re´sultats diffe´rents. Ceci e´tait en ˆ a` : partie du l’absence de standard international pour l’AMH ; l’utilisation de diffe´rents anticorps dirige´s contre l’AMH dans les diffe´rents kits de dosage ; le caracte`re manuel et donc ope´rateur-de´pendant des techniques Elisa ; des interfe´rences du comple´ment ou des anticorps he´te´rophiles dans le dosage [22,23]. Depuis 2014, de nouveaux dosages automatise´s ont vu le jour, mais la` encore, avec leurs propres normes et leur propres seuils de´cisionnels. La difficulte´ re´side donc encore actuellement dans le fait que plusieurs trousses de dosage sont utilise´es a` travers le monde et diffe`rent dans leurs re´sultats. Ainsi, les e´tudes de « seuils » publie´es dans la litte´rature ne sont pas force´ment transposables d’une trousse a` l’autre et donc d’un laboratoire a` l’autre. Pour pouvoir bien interpre´ter le re´sultat de dosage d’AMH de nos patientes, il est donc indispensable de bien connaıˆtre le type de dosage re´alise´ et les normes spe´cifiques a` celui-ci. Cette mise au point a pour objectif de clarifier la situation en France en 2017 pour permettre au clinicien en pratique clinique quotidienne d’avoir les outils pour mieux prendre en charge ses patientes et utiliser au mieux l’outil « AMH », devenu un des e´le´ments cle´ du bilan avant AMP. 2. Principes de dosage de l’AMH Au niveau ovarien, l’AMH est synthe´tise´e sous la forme d’une pre´-pro-hormone de 560 acides amine´s. Apre`s e´limination du
Pour citer cet article : Peigne´ M, et al. Les diffe´rentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ? Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.08.008
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Fig. 1. Les diffe´rentes formes mole´culaires de l’AMH. Dans le sang circulent les formes pro-AMH de 535 acides amine´s, inactive et AMHN,C. L’AMHN,C correspond a` l’association par une liaison non covalente des fragments clive´s N et C terminaux de l’AMH. Cette forme active peut se lier au re´cepteur de l’AMH au niveau du fragment C terminal. La forme C terminale de l’AMH pourrait, selon certaines hypothe`ses, circuler de fac¸on isole´e dans la circulation sanguine.
peptide signal de 25 acides amine´s dans le re´ticulum endoplasmique, la pro-hormone (pro-AMH) de 535 acides amine´s va pouvoir se dime´riser et rejoindre la voie de se´cre´tion pour eˆtre mature´e. Dans la circulation sanguine, l’AMH existe sous diffe´rentes formes : une forme non clive´e inactive appele´e pro-AMH ; une forme clive´e, biologiquement active, appele´e AMHN,C [24,25] (Fig. 1). La pre´sence de la forme C terminale isole´e (AMHC) dans le sang est actuellement de´battue [24,26]. Les fragments N terminal et C terminal, associe´s de fac¸on non covalente (AMHN,C) et le fragment C terminal seul (AMHC) peuvent se lier au re´cepteur de type II spe´cifique de l’AMH (AMHRII) [27]. L’association de la re´gion N terminale a` la re´gion C terminale de fac¸on non covalente augmenterait la stabilite´ de l’AMH, e´viterait son agre´gation et faciliterait son association au re´cepteur AMHR2 [27,28]. Le dosage de l’AMH en routine, que ce soit par technique manuelle Elisa ou par technique sur automate d’immunoanalyse, fait appel a` une me´thode immunome´trique e´galement appele´e « sandwich » ou` l’hormone a` doser est reconnue par 2 anticorps monoclonaux diffe´rents. On distingue habituellement l’anticorps de capture fixe´ sur la paroi de la plaque (Elisa) ou en solution (automate) et l’anticorps de de´tection couple´ a` une enzyme ou une mole´cule luminescente. En technique Elisa classique, les 2 anticorps sont ajoute´s de manie`re se´quentielle (Fig. 2a) alors qu’en technique automatise´e, les 2 anticorps sont ajoute´s en meˆme temps (Fig. 3a). Chaque anticorps peut lier la partie N terminale ou C terminale et ainsi on de´tecte la pro-AMH et l’AMHN,C, (et e´ventuellement l’AMHC), selon le type de dosage utilise´ (cf. ci-apre`s, Fig. 2 et 3b). La dure´e d’un dosage manuel est e´value´e a` environ 5 a` 6 heures contre une vingtaine de minutes au mieux avec une me´thode automatise´e. 3. Dosages initiaux, dont la commercialisation est arreˆte´e Avant 2010, seuls deux dosages diffe´rents e´taient utilise´s : un en Europe, et principalement en France (EIS- AMH/MIS) ; un autre aux E´tats-Unis (DSL) (Tableau 1). Ces deux dosages ont e´te´ de´veloppe´s se´pare´ment avec diffe´rents anticorps dirige´s contre diffe´rents e´pitopes, avec des
re´sultats de dosages diffe´rents, une sensibilite´ fonctionnelle diffe´rente (plus petite concentration mesurable avec un coefficient de variation (CV) < 20 %), des standards diffe´rents (AMH humaine ou bovine) et utilisant des unite´s diffe´rentes (facteur de conversion de l’AMH : 1 ng/mL = 7,14 pmol/L). Ces diffe´rentes valeurs de dosage ont cre´e´ des confusions dans l’interpre´tation des re´sultats des recherches cliniques et dans la pratique clinique. Jusqu’en de´cembre 2015, la trousse EIA AMH/MIS (Tableau 1) de´veloppe´e depuis 1999 par Immunotech a` Marseille (rachete´e par Beckman-Coulter) e´tait disponible. Cette trousse e´tait surtout utilise´e en France et utilisait deux anticorps monoclonaux de souris diffe´rents : un anticorps de capture dirige´ contre la re´gion C terminale mature ; un anticorps de de´tection biotinyle´ dirige´ contre la pro-re´gion de l’AMH. Elle permettait donc la de´tection de la forme clive´e de l’AMH (AMHN,C) et de la pro-AMH (Fig. 2b). Le dosage DSL a surtout e´te´ utilise´ aux E´tats-Unis et au Royaume-Uni jusqu’a` l’arrive´e de son successeur, Gen II, en 2009. Ce dosage Elisa utilisait lui aussi une paire d’anticorps monoclonaux : un anticorps de capture se fixant sur la portion C terminale mature de l’AMH ; un anticorps de de´tection se fixant e´galement sur la portion C terminale.
4. Dosages disponibles en France en 2017 Actuellement en France, 5 dosages sont encore rencontre´s : 3 dosages manuels et 2 automatiques. 4.1. Les dosages manuels 4.1.1. AMH Gen II (Beckman-Coulter) A` partir de la trousse de dosage Elisa de la socie´te´ DSL, la compagnie Beckman-Coulter a de´veloppe´ en 2009 une nouvelle trousse de dosage de´nomme´e Gen II qui utilise les anticorps de la trousse DSL se fixant sur la re´gion C terminale de l’AMH, mais
Pour citer cet article : Peigne´ M, et al. Les diffe´rentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ? Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.08.008
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Fig. 2. Principe ge´ne´ral du dosage Elisa (a) et exemple du dosage Elisa Immunotech (b).
e´galement sur la pro-re´gion N terminale selon certains auteurs [29] (Tableau 1). Sa spe´cificite´ est donc de´battue, et ce d’autant plus que le standard utilise´ comme re´fe´rence dans cette technique est l’AMH bovine [30]. Il s’agissait du dosage le plus re´pandu dans la litte´rature jusqu’a` re´cemment. 4.1.2. Ultrasensible AL-105i (Anshlabs) La trousse de dosage manuel ultrasensible AL-105i d’Anshlabs, avec une sensibilite´ fonctionnelle plus basse a` 0,06 ng/mL (0,43 pmol/L) [31], serait plus adapte´e pour les patientes pre´sentant un taux se´rique d’AMH abaisse´ (Tableau 1). Elle est commercialise´e depuis de´but 2012. Elle utilise une paire d’anticorps monoclonaux de souris dirige´s contre la pro-AMH (anticorps de capture) et contre la portion C terminale (anticorps de de´tection). 4.1.3. AL-124i (Anshlabs) ou « pico-AMH » En 2013, la socie´te´ Anshlabs a mis sur le marche´ un nouveau kit manuel de dosage (AL-124i), utilisant les deux meˆme anticorps
monoclonaux de souris que le kit Ultrasensible AL-105i, dont la limite de quantification (= sensibilite´ fonctionnelle) est extreˆmement basse a` 0,0039 ng/mL (0,03 pmol/L) (Tableau 1). Cette trousse offre encore plus de pre´cision de dosage chez ces patientes pre´sentant une AMH effondre´e, en particulier apre`s des protocoles de chimiothe´rapie [15]. 4.2. Les dosages automatise´s Les dosages automatise´s actuellement disponibles offrent une meilleure pre´cision ( 4), une plus grande rapidite´ (18 min ou 40 min versus 4–6 h) et une meilleure sensibilite´ fonctionnelle (valeur la plus basse mesurable en pratique courante) ( 10) par rapport aux dosages Elisa ante´rieurs [32,33] (Tableau 1). Ils se de´veloppent de plus en plus en pratique courante. Ils permettent de re´duire les variations interlaboratoires. Deux sont actuellement commercialise´s en France depuis fin 2014 et dans le monde : Elecsys de Roche et Access Dxi de Beckman-Coulter (Tableau 1).
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Fig. 3. Principe de l’Elisa sandwich « libre » avec technologie de l’eclectrochimioluminescence (Roche) (a) et exemple de fixation des anticorps du kit Elecsys de Roche (b).
4.2.1. Elecsys-AMH (Roche) = Cobas Cette me´thode de dosage totalement automatise´e est base´e sur la technologie immunome´trique par e´lectrochimioluminescence (anticorps de de´tection) et sur le couple streptavidine-biotine pour l’anticorps de capture (Fig. 3a). La` encore, une paire d’anticorps monoclonaux de souris est utilise´e, l’anticorps de capture fixant pre´fe´rentiellement la portion C terminale tout comme l’anticorps de de´tection. Ce sont les meˆmes anticorps que pour le test Gen II (Fig. 3b). Il s’agit d’une technique en phase liquide. Ainsi, l’e´chantillon du patient est me´lange´ avec l’anticorps de capture de souris biotinyle´ anti-AMH et un deuxie`me anticorps anti-AMH marque´ au sulfo-ruthe´nium [33,34]. Ce dosage automatise´ de´tecte donc l’AMH totale (pro-AMH, AMHN,C [et AMHC ?]) et sa sensibilite´ fonctionnelle est de 0,03 ng/mL (0,21 pmol/L). Ses atouts sont sa rapidite´ (18 min versus 5 heures par la me´thode manuelle), le faible volume de se´rum requis (50 mL) et sa grande reproductibilite´ par rapport a` une me´thode manuelle. La plage de mesure va de 0,03 a` 23 ng/mL (limite de quantification et maximum de la courbe standard) [34], autorisant donc des dosages pre´cis pour les valeurs faibles de l’AMH [35]. 4.2.2. AMH Access Dxi de Beckman-Coulter Le dosage Access Dxi est e´galement base´ sur la technique de chimioluminescence en phase liquide utilisant les meˆmes
anticorps que pour la trousse Gen II ou pour l’Elecsys de Roche. Les diffe´rences sont que l’anticorps de capture est lie´ a` des particules paramagne´tiques et l’anticorps de de´tection a` une phosphatase alcaline [33], mais surtout, a` la diffe´rence du dosage de Roche, le standard utilise´ dans le dosage Access Dxi est de l’AMH recombinante humaine. Sa sensibilite´ fonctionnelle est de 0,01 ng/mL et sa plage de mesure va de 0,02 a` 25,4 ng/mL [33]. 5. Comparaison des diffe´rents dosages et pratique clinique quotidienne 5.1. Comparaison EIA AMH/MIS, DSL et Gen II Les re´sultats des e´tudes comparatives initiales entre les dosages DSL et Gen II montraient une bonne corre´lation des re´sultats mais avec des valeurs 40 % plus e´leve´s avec le kit Gen II [36] (Tableau 2). A` l’inverse, des e´tudes cliniques ulte´rieures ont de´montre´ que des valeurs ge´ne´re´es par le dosage Gen II e´taient 20 a` 40 % infe´rieures a` celles donne´es par DSL avec des diffe´rences intra et interdosages, des diffe´rences entre laboratoires et des proble`mes de stabilite´ et de stockage des e´chantillons pouvant affecter les re´sultats [37]. De meˆme, les premie`res e´tudes de corre´lation entre Gen II et EIA AMH/MIS ont e´te´ me´diocres avec des re´sultats variant d’un facteur 2 entre les techniques. Il semble donc raisonnable de conside´rer
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Tableau 1 Caracte´ristiques des diffe´rents dosages d’AMH. Standard utilise´
Sensibilite´ fonctionnelle = limite de quantification (ng/mL)
Reproductibilite´ inter-essai/ impre´cision (%)
Dure´e du test (type d’essai)
0,35
< 14 [15]
5h30 (manuel)
0,05–15
AMH recombinante humaine (rhAMH) AMH bovine
0,05 [31]
< 15
5h30 (manuel)
Humain Animal
0,16–22,5
AMH bovine
0,16
< 8 [30]
5 h (manuel)
Humain
0,06–11,6
rhAMH
0,06
<6
5 h (manuel)
Humain
0,003–0,75
rhAMH
0,0039
<6
6 h (manuel)
Humain Animal
0,03–23
AMH bovine
0,03
1,8–2 [33]
18 min (automatique)
Humain
0,02–24,0
rhAMH
0,01
2,87–4,34 [33]
40 min (automatique)
Manufacture
Formes mole´culaires de´tecte´es
Spe´cificite´
EIA/AMH
Immunotech
Pro-AMH et AMHN,C
Humain
0,42–21
DSL
Diagnostic Systems Laboratories BeckmanCoulter
Pro-AMH, AMHN,C (et AMHC ?)
Humain Animal
Pro-AMH, AMHN,C (et AMHC ?)
Ultrasensitive (AL-105i) Pico-AMH
Anshlab
AMH Cobas, Elecsys
Roche
AMH Access Dxi
BeckmanCoulter
Pro-AMH et AMHN,C Pro-AMH et AMHN,C Pro-AMH et AMHN,C (et AMHC ?) Pro-AMH et AMHN,C (et AMHC ?)
Gen II
Anshlab
Plage de mesure (ng/mL)
Sensibilite´ fonctionnelle = limite de quantification = mesure la plus basse possible en pratique quotidienne ; reproductibilite´ interessai/impre´cision : diffe´rence de mesure entre 2 dosages effectue´s sur le meˆme e´chantillon a` deux temps diffe´rents.
Tableau 2 Diffe´rences entre les re´sultats d’AMH rendus par les diffe´rents kits de dosages. Dosage
EIA/AMH Immunotech
Gen II Beckman
Ultrasensible Anshlab
Elecsys Roche
Gen II US Anshlab Elecsys Access Dxi Beckman
Gen II < Immunotech US Anshlab < Immunotech Elecsys << Immunotech Access << Immunotech
– Gen II < US Anshlab Elecsys < Gen II Access = ou < Gen II
– Elecsys < US Anshlab Access < US Anshlab
– Elecsys = ou < Access
avec prudence les valeurs d’AMH publie´es avec Gen II, surtout avant juillet 2013. En effet, en 2013, une interfe´rence du dosage avec le comple´ment a e´te´ mise en e´vidence par Beckman-Coulter et ˆ t 2013, une modification du protocole avec par la suite, depuis aou la pre´dilution du se´rum a permis de re´tablir une bien meilleure e´quivalence de mesure entre les kits [38] et d’accroıˆtre la reproductibilite´ de la me´thode Gen II [39]. 5.2. Comparaison Anshlabs avec Gen II et EIA AMH/MIS Les comparaisons entre Gen II modifie´ et les deux dosages d’Anshlabs ont montre´ de bonnes corre´lations, avec des limites de de´tection et des plages de mesure tout a` fait compatibles avec la pratique clinique [40,41]. Mais la` encore, les valeurs des mesures n’e´taient pas interchangeables puisque diffe´rents standards et diffe´rents anticorps e´taient utilise´s. Les valeurs donne´es par Anshlabs e´taient un peu plus e´leve´es qu’avec Gen II [42] (Tableau 2). 5.3. Les dosages automatise´s Les deux dosages automatise´s disponibles actuellement, et depuis septembre 2014, doivent permettre de rendre plus fiable le dosage d’AMH en pratique clinique courante (Tableau 2). De nombreux articles ont teste´ la bonne fiabilite´, reproductibilite´ et performance de ces dosages et ce dans diffe´rentes conditions de stockage. Ainsi, le dosage Cobas Elecsys de Roche pre´sente une bonne corre´lation avec le dosage Gen II modifie´, et ses performances analytiques sont satisfaisantes [33,35,42–44], de meˆme pour Access Dxi de Beckman-Coulter [32,33,42,45,46]. Le
manque de standards internationaux pour la calibration des dosages, meˆme automatiques, conduit encore a` des diffe´rences de re´sultats entre les tests utilise´s meˆme si les valeurs sont de plus en plus proches. Ainsi dans toutes les e´tudes, les taux d’AMH mesure´s avec Roche Elecsys sont plus bas qu’avec le dosage Gen II, les diffe´rences allant selon les e´tudes de 12 a` 28 % [30,33,34,38,42,44]. De meˆme, pour certaines e´tudes, les re´sultats de dosages d’AMH avec Access Dxi sont plus bas qu’avec Gen II (9 % a` 22 %) [32,33,38,42,45], mais pas pour d’autres ou` elles sont quasie´quivalentes [42,46] (Tableau 2). Des diffe´rences de mesure entre les 2 tests automatiques et le Gen II sont surtout observe´es pour les valeurs basses, proches du seuil de de´tection, du fait de l’impre´cision et de la moins grande sensibilite´ de Gen II pour ces valeurs. En comparaison au dosage EIA AMH/MIS, malgre´ une corre´lation e´galement tre`s bonne, les re´sultats sont diffe´rents, avec des valeurs franchement plus basses pour les deux dosages automatiques (en moyenne 1,075 ng/mL en moins) [38]. Enfin, les re´sultats des deux dosages automatiques semblent identiques entre eux [47] ou proches (4–14 % de diffe´rence) [32,38,42], meˆme pour les valeurs basses d’AMH (< 1 ng/mL) [33,38]. Ces le´ge`res modifications de re´sultats rendus entre les deux dosages automatiques ne semblent pas pourvoir avoir d’impact sur la prise en charge clinique quotidienne puisque les valeurs ne se trouvent que peu modifie´es (en moyenne 0,38 ng/mL [2,7 pmol/L] de moins avec le dosage Elecsys qu’avec l’Access). Par contre, les valeurs ne sont donc pas comple`tement interchangeables lorsque le praticien veut utiliser certains nomogrammes pour de´finir automatiquement la dose de gonadotrophines pour un traitement de stimulation de FIV comme propose´ dans certaines e´tudes [48] et la vigilance est donc ne´cessaire.
Pour citer cet article : Peigne´ M, et al. Les diffe´rentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ? Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.08.008
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Enfin, concernant l’influence du stockage a` 20 8C ou 80 8C, l’e´tude de Li et al. [42] a mis en e´vidence une influence de la conge´lation des e´chantillons sur les deux dosages automatise´s. Ainsi, apre`s conge´lation, les mesures d’AMH sont plus basses qu’avant la conge´lation de l’e´chantillon, avec des valeurs plus basses lorsque la conge´lation a eu lieu a` 208 par rapport a` 808. Malgre´ ces diffe´rences significatives, l’amplitude de modification des mesures est faible, est ne paraıˆt pas importante pour la pratique clinique quotidienne (moins de 0,2 ng/mL de variation). Les premiers seuils calcule´s pour diffe´rencier les femmes en pe´rime´nopause des femmes avec un CFA bas e´taient de 0,056 ng/ mL (0,40 pmol/L) pour le test AMH Access et 0,065 ng/mL (0,46 pmol/L) pour Elecsys Roche avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ proche de 90 %. Dans un travail re´cent re´alise´ a` Lille [38], les valeurs me´dianes d’AMH de´crites dans une population te´moin entre 18 et 35 ans e´taient respectivement de 2,69 ng/mL (5e–95e 1,55–4,24 ng/mL) avec le test Access Dxi et de 2,34 ng/mL (5e–5e 1,25–4,13 ng/mL) avec le test Roche. Depuis, le travail d’Anckaert et al. a de´crit des valeurs me´dianes d’AMH par tranche d’aˆge chez des patientes normo-ovulantes [44] avec le test Elecsys. Ainsi, chez des patientes re´gle´es re´gulie`rement les taux d’AMH me´dians (5e–95e percentile) e´taient respectivement de 4 ng/mL (1,52–9,95) entre 20 et 24 ans, de 3,31 ng/mL (1,20–9,05) entre 25 et 29 ans, de 2,81 ng/mL (0,711–7,59) entre 30 et 34 ans, de 2 ng/mL (0,405– 6,96) entre 35 et 39 ans, 0,882 ng/mL (0,059–4,44) entre 40 et 44 ans et enfin 0,071 ng/mL (0,010–1,79) entre 45 et 50 ans. Pearson et al. [46] ont, quant a` eux, essaye´ de de´finir des seuils d’AMH de re´fe´rence en fonction de l’aˆge chez des femmes fertiles avec le test Access Dxi et concluent que les seuils pre´ce´demment de´finis avec le Gen II sont interchangeables. Ceci reste tout de meˆme discutable au vu des re´sultats d’autres e´quipes et du fait que les patientes teste´es dans l’e´tude de Pearson et al. [46] e´taient toutes au cours du premier trimestre de la grossesse, pe´riode pendant laquelle les taux d’AMH sont modifie´s (souvent plus faibles) qu’en dehors de la grossesse [49–51]. Concernant les seuils de de´tection d’AMH en faveur d’un SOPK, le premier seuil de´crit pour diffe´rencier les femmes avec SOPK e´tait de 5,42 ng/mL (38,7 pmol/L) pour AMH Access et 5,21 ng/mL (37,2 pmol/L) pour Elecsys avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ proche de 90 % [33]. Dans le travail d’Anckaert et al. [44] chez des femmes SOPK, toutes classes d’aˆge confondues, le taux d’AMH me´dian e´tait de 6,81 ng/mL (48,6 pmol/L) (5e–95e 3,12–12,6 ng/ mL). Depuis, notre e´quipe s’est penche´e re´cemment sur la comparaison des valeurs seuils en fonction de 5 types de dosages. Le seuil e´tait diffe´rent entre les dosages manuels teste´s (Gen II, EIA AMH/MIS Immunotech et Ultrasensible Anshlab) et les dosages automatiques (Access Dxi et Elecsys Cobas). Ainsi, le seuil e´tait a` 5,6 ng/mL (40 pmol/L) avec les tests manuels et a` 4,2 ng/mL (30 pmol/L) avec les tests automatiques [38].
6. Conclusion Ainsi, en pratique clinique quotidienne, le premier re´flexe doit donc eˆtre de regarder la technique utilise´e pour le dosage d’AMH pour pouvoir interpre´ter les re´sultats en fonction et pouvoir suivre l’e´volution des mesures chez une meˆme patiente dans le temps. En effet, tant que des standards internationaux, base´s sur des mesures d’AMH recombinante humaine, ne seront pas de´veloppe´s et adopte´s, des erreurs d’interpre´tations sont possibles si les cliniciens ne sont pas attentifs aux diffe´rences de dosages. Par contre, en prenant bien en compte le type de dosage utilise´ et en adaptant la pratique au type de dosage, tous les dosages peuvent eˆtre utilise´s en pratique clinique pour permettre de pre´dire la re´ponse ovarienne a` la stimulation. Les dosages automatiques apportent une se´curite´ supple´mentaire puisque les diffe´rences de
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mesures interlaboratoires ne sont plus retrouve´es comme avec les dosages manuels. Par contre, des diffe´rences entre les dosages automatiques persistent meˆme s’ils sont minimes et obligent toujours le clinicien a` la prudence lors de l’interpre´tation des re´sultats. Les dosages d’AMH tendent a` se standardiser, mais le clinicien doit encore rester vigilant pour l’interpre´tation du re´sultat a` la me´thode de dosage utilise´e et au laboratoire qui a effectue´ l’analyse tant que des standards internationaux ne seront pas de´finis. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Vigier B, Picard JY, Tran D, Legeai L, Josso N. Production of anti-Mu¨llerian hormone: another homology between Sertoli and granulosa cells. Endocrinology 1984;114:1315–20. [2] Durlinger AL, Kramer P, Karels B, de Jong FH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA, et al. Control of primordial follicle recruitment by anti-Mu¨llerian hormone in the mouse ovary. 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Pour citer cet article : Peigne´ M, et al. Les diffe´rentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ? Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.08.008
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Les diffe´rentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ? How to deal with the different serum AMH kits in France in 2017? M. Peigne´ a,*, G. Robin b, S. Catteau-Jonard b, P. Giacobini c, D. Dewailly b, P. Pigny d a
Unite´ de me´decine de la reproduction, service de gyne´cologie-obste´trique, hoˆpital Bichat-Claude-Bernard, AP–HP, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France Service de gyne´cologie-endocrinienne et me´decine de la reproduction, hoˆpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, rue Euge`ne-Avine´e, 59000 Lille, France c Unite´ 1172-eq 2, Inserm, laboratoire de de´veloppement et plasticite´ du cerveau neuroendocrine, JPArc, centre de recherche Jean-Pierre-Aubert, neurosciences et cancer, place de Verdun, 59045 Lille, France d Service de biochimie et hormonologie, centre de biologie pathologie, CHRU de Lille, boulevard du Professeur-J.-Leclercq, 59000 Lille, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 2 juin 2017 ˆ t 2017 Accepte´ le 29 aou Disponible sur Internet le xxx
Le dosage d’hormone anti-mulle´rienne (AMH) est devenu un incontournable en pratique clinique quotidienne, en particulier avant une prise en charge en assistance me´dicale a` la procre´ation (AMP). Cependant, de nombreuses trousses de dosage existent qui ne rendent pas des re´sultats e´quivalents, pouvant induire une confusion dans l’interpre´tation des valeurs d’AMH par le clinicien. Jusqu’a` re´cemment, seuls existaient des dosages Elisa manuels (principalement Gen II Beckman, EIA/AMH Immunotech et les deux dosages d’Anshlab), dont les re´sultats n’e´taient pas interchangeables. Les valeurs seuils hautes et basses, utiles en particulier pour l’adaptation the´rapeutique en AMP, e´taient variables entre les trousses. L’arrive´e sur le marche´ fin 2014 de deux dosages automatise´s (Access Dxi Beckman et AMH Elecsys Roche) semble ame´liorer la sensibilite´ et la reproductibilite´ des mesures de l’AMH ce qui pourrait simplifier l’interpre´tation du dosage et ainsi la prise en charge de nos patients. Cette revue synthe´tise les comparatifs entre les diffe´rents dosages d’AMH disponibles en 2017 pour aider le clinicien dans sa pratique quotidienne.
C 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s.
Mots cle´s : AMH Dosage AMP Automatise´ Comparaison Trousses
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Keywords: AMH Kits ART Comparison Automated Measurement
Serum AMH measurement became a key element in clinical practice, especially before using Assisted reproductive techniques (ART). However, many AMH kits exist giving different AMH results, leading to a confusion in their interpretation. Until recently, only manual ELISA kits existed (mainly Gen II Beckman, EIA/AMH Immunotech and two Anshlab kits) reporting non-interchangeable results. High and low AMH cut-off values, mainly useful to adapt therapeutics in ART, were different between kits. Since the end of 2014, the arrival of two automatic assays (Access Dxi Beckman and AMH Elecsys Roche) seems to improve the sensitivity and the reproducibility of AMH measurement. It could simplify the interpretation of AMH values and improve our clinical choices. This review synthetizes the main comparisons between the different AMH kits available in 2017 to help clinicians in their daily clinical practice.
C 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Peigne´).
Chez la femme, l’hormone anti-mulle´rienne (AMH), membre de la famille du transforming growth factor ß (TGFb), est se´cre´te´e par les cellules de la granulosa des follicules pre´antraux et petits antraux [1]. Elle est implique´e dans l’inhibition du recrutement
http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.08.008 C 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s. 2468-7189/
Pour citer cet article : Peigne´ M, et al. Les diffe´rentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ? Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.08.008
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folliculaire permettant le passage du stade de follicule primordial a` celui de follicule primaire [2]. Elle a e´galement pour roˆle de prote´ger les follicules en croissance d’une maturation pre´mature´e en s’opposant aux effets de la FSH [3,4]. En pratique clinique, la concentration se´rique d’AMH est utilise´e pour apporter une information fiable sur la re´serve ovarienne. En effet, cette concentration est corre´le´e au compte de follicules antraux (CFA) (follicules mesurant entre 2 et 9 mm, visibles en e´chographie) et ne varie que tre`s peu au cours du cycle menstruel a` la diffe´rence des autres marqueurs biologiques de la re´serve ovarienne (FSH, E2, inhibine B. . .) [4]. La concentration se´rique d’AMH augmente progressivement chez les jeunes femmes depuis l’adolescence pour atteindre un pic vers 25 ans, puis de´croıˆt au cours de la vie reproductive pour eˆtre nulle a` la me´nopause [5–7]. Elle apparaıˆt comme e´tant un marqueur tre`s sensible de la diminution de re´serve ovarienne, plus sensible que la FSH utilise´ jusqu’alors [7]. Elle est e´galement utilise´e dans les situations ou` le CFA n’est pas ou difficilement re´alisable, a` cause de difficulte´s techniques de l’e´chographie (voie sus-pubienne chez les patientes n’ayant jamais eu de rapports sexuels, e´choge´nicite´ me´diocre, etc). Par ailleurs, le dosage d’AMH est devenu e´galement une aide pour le diagnostic de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). En effet, chez les femmes atteintes d’un SOPK, la concentration se´rique d’AMH est beaucoup plus e´leve´e que chez les femmes te´moin, en raison du nombre plus important de petits follicules antraux dans les ovaires, mais e´galement, du fait d’une expression et d’une se´cre´tion plus importante de l’AMH par les cellules de la granulosa [8]. Ce dosage pourrait meˆme remplacer, voire supplanter le CFA comme crite`re diagnostique du SOPK parmi les crite`res de Rotterdam [9] (crite`res de Rotterdam 2003 : 2 des 3 symptoˆmes suivants pour diagnostiquer un SOPK : trouble du cycle ; hyperandroge´nie clinique ou biologique ; CFA > 12 par ovaire ou volume ovarien > 10 cm3 [10]. Le dosage d’AMH est utilise´ e´galement dans plusieurs autres situations cliniques comme dans le de´pistage et le suivi de tumeurs de la granulosa, la puberte´ pre´coce, le retard pubertaire, les de´sordres de diffe´rentiation sexuelle, etc. Ce dosage a e´galement un inte´reˆt dans l’e´valuation de la re´serve ovarienne en cours et au de´cours de la chimiothe´rapie pour e´valuer sa re´cupe´ration e´ventuelle et accroıˆtre les connaissances sur la gonadotoxicite´ des traitements de chimiothe´rapie [11–14]. Le de´veloppement de dosages tre`s sensibles de l’AMH, permettant d’explorer de manie`re fiable les tre`s basses concentrations, a d’ailleurs un inte´reˆt tout particulier dans cette indication [15]. Enfin, en assistance me´dicale a` la procre´ation (AMP), l’AMH est un indicateur pre´cieux, non seulement pour e´valuer la re´serve ovarienne, mais e´galement pour pre´voir le rendement folliculoovocytaire au de´cours des protocoles d’hyperstimulation ovarienne controˆle´e pour fe´condation in vitro (FIV), bien que ce rendement ne soit pas pre´dictif des chances de grossesse apre`s transfert d’embryon frais [7,16]. Par contre, meˆme si le taux de grossesse apre`s transfert d’embryon frais est identique, plus le nombre d’ovocytes re´cupe´re´ est e´leve´, plus le taux de grossesse cumule´ est e´leve´ [16]. De plus, le taux d’AMH nous donne une indication sur le risque potentiel d’hyperstimulation ovarienne [5,7]. En effet, des taux se´riques d’AMH bas (habituellement de´crits comme infe´rieurs a` 1 ng/mL (7,14 pmol/L) dans les e´tudes) sont pre´dictifs d’une faible re´ponse ovarienne a` la stimulation. A` l’inverse, les femmes avec des taux se´riques d’AMH e´leve´s (habituellement de´crits comme supe´rieurs a` 5 ng/mL (35,74 pmoll/L) dans les e´tudes), situation habituelle chez les femmes atteintes d’un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) [17], ont un risque d’hyper-re´ponse a` la stimulation pouvant
conduire a` un syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Le dosage d’AMH peut donc aider le clinicien a` adapter les doses de me´dicaments inducteurs de l’ovulation (gonadotrophines) pour essayer d’e´viter les hypo-re´ponses comme les syndromes d’hyperstimulation ovarienne. Il a donc e´te´ adopte´ rapidement en AMP pour individualiser les strate´gies de stimulation de l’ovulation et affiner les conseils apporte´s aux patientes. Par exemple en 2013, l’Institut national pour l’excellence de la sante´ et du soin (NICE) et la Socie´te´ europe´enne de reproduction humaine et d’embryologie (ESHRE) ont recommande´ le dosage d’AMH comme une me´thode pour pre´dire la re´ponse ovarienne au traitement par gonadotrophines, sachant que les e´tudes sur lesquelles se sont base´es les experts pour ces recommandations n’ont utilise´ que des dosages manuels de l’AMH [18,19]. Le consensus de NICE fixe le seuil de 0,75 ng/mL (5,4 pmol/L) pour une faible re´ponse a` la stimulation et celui de 3,5 ng/mL (25 pmol/L) pour une forte re´ponse [18]. Plus re´cemment, le groupe POSEIDON a de´fini plusieurs facteurs, dont l’AMH, comme aidant a` la de´cision de choix de traitement. Le seuil d’AMH de´fini comme e´tant associe´ a` une faible re´ponse probable e´tait d’1,2 ng/mL (8,6 pmol/L) [19,20]. Cependant, les seuils de taux d’AMH se´rique permettant de conclure a` une re´serve ovarienne normale, basse ou augmente´e sont actuellement toujours en discussion. Cette discussion est d’autant plus importante que l’AMH tende a` prendre une place pre´ponde´rante, devenant parfois le crite`re principal de de´cision de prise en charge ou non en AMP, bien que l’AMH ne soit pas un bon indicateur pre´dictif de la survenue de grossesse en AMP, mais plutoˆt uniquement un indicateur de « re´ponse a` la stimulation » [7]. De plus, il est important de rappeler que l’AMH est utile avant une prise en charge en AMP, mais dans une population « fertile », elle n’est pas un facteur influenc¸ant en soi les chances de grossesse spontane´e [21]. Jusqu’a` une pe´riode tre`s re´cente, le dosage d’AMH pre´sentait des faiblesses, notamment une sensibilite´ faible et une dispersion des valeurs selon la technique de mesure utilise´e. Ainsi, des techniques diffe´rentes de dosage sur les meˆmes e´chantillons de patientes pouvaient donner des re´sultats diffe´rents. Ceci e´tait en ˆ a` : partie du l’absence de standard international pour l’AMH ; l’utilisation de diffe´rents anticorps dirige´s contre l’AMH dans les diffe´rents kits de dosage ; le caracte`re manuel et donc ope´rateur-de´pendant des techniques Elisa ; des interfe´rences du comple´ment ou des anticorps he´te´rophiles dans le dosage [22,23]. Depuis 2014, de nouveaux dosages automatise´s ont vu le jour, mais la` encore, avec leurs propres normes et leur propres seuils de´cisionnels. La difficulte´ re´side donc encore actuellement dans le fait que plusieurs trousses de dosage sont utilise´es a` travers le monde et diffe`rent dans leurs re´sultats. Ainsi, les e´tudes de « seuils » publie´es dans la litte´rature ne sont pas force´ment transposables d’une trousse a` l’autre et donc d’un laboratoire a` l’autre. Pour pouvoir bien interpre´ter le re´sultat de dosage d’AMH de nos patientes, il est donc indispensable de bien connaıˆtre le type de dosage re´alise´ et les normes spe´cifiques a` celui-ci. Cette mise au point a pour objectif de clarifier la situation en France en 2017 pour permettre au clinicien en pratique clinique quotidienne d’avoir les outils pour mieux prendre en charge ses patientes et utiliser au mieux l’outil « AMH », devenu un des e´le´ments cle´ du bilan avant AMP. 2. Principes de dosage de l’AMH Au niveau ovarien, l’AMH est synthe´tise´e sous la forme d’une pre´-pro-hormone de 560 acides amine´s. Apre`s e´limination du
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Fig. 1. Les diffe´rentes formes mole´culaires de l’AMH. Dans le sang circulent les formes pro-AMH de 535 acides amine´s, inactive et AMHN,C. L’AMHN,C correspond a` l’association par une liaison non covalente des fragments clive´s N et C terminaux de l’AMH. Cette forme active peut se lier au re´cepteur de l’AMH au niveau du fragment C terminal. La forme C terminale de l’AMH pourrait, selon certaines hypothe`ses, circuler de fac¸on isole´e dans la circulation sanguine.
peptide signal de 25 acides amine´s dans le re´ticulum endoplasmique, la pro-hormone (pro-AMH) de 535 acides amine´s va pouvoir se dime´riser et rejoindre la voie de se´cre´tion pour eˆtre mature´e. Dans la circulation sanguine, l’AMH existe sous diffe´rentes formes : une forme non clive´e inactive appele´e pro-AMH ; une forme clive´e, biologiquement active, appele´e AMHN,C [24,25] (Fig. 1). La pre´sence de la forme C terminale isole´e (AMHC) dans le sang est actuellement de´battue [24,26]. Les fragments N terminal et C terminal, associe´s de fac¸on non covalente (AMHN,C) et le fragment C terminal seul (AMHC) peuvent se lier au re´cepteur de type II spe´cifique de l’AMH (AMHRII) [27]. L’association de la re´gion N terminale a` la re´gion C terminale de fac¸on non covalente augmenterait la stabilite´ de l’AMH, e´viterait son agre´gation et faciliterait son association au re´cepteur AMHR2 [27,28]. Le dosage de l’AMH en routine, que ce soit par technique manuelle Elisa ou par technique sur automate d’immunoanalyse, fait appel a` une me´thode immunome´trique e´galement appele´e « sandwich » ou` l’hormone a` doser est reconnue par 2 anticorps monoclonaux diffe´rents. On distingue habituellement l’anticorps de capture fixe´ sur la paroi de la plaque (Elisa) ou en solution (automate) et l’anticorps de de´tection couple´ a` une enzyme ou une mole´cule luminescente. En technique Elisa classique, les 2 anticorps sont ajoute´s de manie`re se´quentielle (Fig. 2a) alors qu’en technique automatise´e, les 2 anticorps sont ajoute´s en meˆme temps (Fig. 3a). Chaque anticorps peut lier la partie N terminale ou C terminale et ainsi on de´tecte la pro-AMH et l’AMHN,C, (et e´ventuellement l’AMHC), selon le type de dosage utilise´ (cf. ci-apre`s, Fig. 2 et 3b). La dure´e d’un dosage manuel est e´value´e a` environ 5 a` 6 heures contre une vingtaine de minutes au mieux avec une me´thode automatise´e. 3. Dosages initiaux, dont la commercialisation est arreˆte´e Avant 2010, seuls deux dosages diffe´rents e´taient utilise´s : un en Europe, et principalement en France (EIS- AMH/MIS) ; un autre aux E´tats-Unis (DSL) (Tableau 1). Ces deux dosages ont e´te´ de´veloppe´s se´pare´ment avec diffe´rents anticorps dirige´s contre diffe´rents e´pitopes, avec des
re´sultats de dosages diffe´rents, une sensibilite´ fonctionnelle diffe´rente (plus petite concentration mesurable avec un coefficient de variation (CV) < 20 %), des standards diffe´rents (AMH humaine ou bovine) et utilisant des unite´s diffe´rentes (facteur de conversion de l’AMH : 1 ng/mL = 7,14 pmol/L). Ces diffe´rentes valeurs de dosage ont cre´e´ des confusions dans l’interpre´tation des re´sultats des recherches cliniques et dans la pratique clinique. Jusqu’en de´cembre 2015, la trousse EIA AMH/MIS (Tableau 1) de´veloppe´e depuis 1999 par Immunotech a` Marseille (rachete´e par Beckman-Coulter) e´tait disponible. Cette trousse e´tait surtout utilise´e en France et utilisait deux anticorps monoclonaux de souris diffe´rents : un anticorps de capture dirige´ contre la re´gion C terminale mature ; un anticorps de de´tection biotinyle´ dirige´ contre la pro-re´gion de l’AMH. Elle permettait donc la de´tection de la forme clive´e de l’AMH (AMHN,C) et de la pro-AMH (Fig. 2b). Le dosage DSL a surtout e´te´ utilise´ aux E´tats-Unis et au Royaume-Uni jusqu’a` l’arrive´e de son successeur, Gen II, en 2009. Ce dosage Elisa utilisait lui aussi une paire d’anticorps monoclonaux : un anticorps de capture se fixant sur la portion C terminale mature de l’AMH ; un anticorps de de´tection se fixant e´galement sur la portion C terminale.
4. Dosages disponibles en France en 2017 Actuellement en France, 5 dosages sont encore rencontre´s : 3 dosages manuels et 2 automatiques. 4.1. Les dosages manuels 4.1.1. AMH Gen II (Beckman-Coulter) A` partir de la trousse de dosage Elisa de la socie´te´ DSL, la compagnie Beckman-Coulter a de´veloppe´ en 2009 une nouvelle trousse de dosage de´nomme´e Gen II qui utilise les anticorps de la trousse DSL se fixant sur la re´gion C terminale de l’AMH, mais
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Fig. 2. Principe ge´ne´ral du dosage Elisa (a) et exemple du dosage Elisa Immunotech (b).
e´galement sur la pro-re´gion N terminale selon certains auteurs [29] (Tableau 1). Sa spe´cificite´ est donc de´battue, et ce d’autant plus que le standard utilise´ comme re´fe´rence dans cette technique est l’AMH bovine [30]. Il s’agissait du dosage le plus re´pandu dans la litte´rature jusqu’a` re´cemment. 4.1.2. Ultrasensible AL-105i (Anshlabs) La trousse de dosage manuel ultrasensible AL-105i d’Anshlabs, avec une sensibilite´ fonctionnelle plus basse a` 0,06 ng/mL (0,43 pmol/L) [31], serait plus adapte´e pour les patientes pre´sentant un taux se´rique d’AMH abaisse´ (Tableau 1). Elle est commercialise´e depuis de´but 2012. Elle utilise une paire d’anticorps monoclonaux de souris dirige´s contre la pro-AMH (anticorps de capture) et contre la portion C terminale (anticorps de de´tection). 4.1.3. AL-124i (Anshlabs) ou « pico-AMH » En 2013, la socie´te´ Anshlabs a mis sur le marche´ un nouveau kit manuel de dosage (AL-124i), utilisant les deux meˆme anticorps
monoclonaux de souris que le kit Ultrasensible AL-105i, dont la limite de quantification (= sensibilite´ fonctionnelle) est extreˆmement basse a` 0,0039 ng/mL (0,03 pmol/L) (Tableau 1). Cette trousse offre encore plus de pre´cision de dosage chez ces patientes pre´sentant une AMH effondre´e, en particulier apre`s des protocoles de chimiothe´rapie [15]. 4.2. Les dosages automatise´s Les dosages automatise´s actuellement disponibles offrent une meilleure pre´cision ( 4), une plus grande rapidite´ (18 min ou 40 min versus 4–6 h) et une meilleure sensibilite´ fonctionnelle (valeur la plus basse mesurable en pratique courante) ( 10) par rapport aux dosages Elisa ante´rieurs [32,33] (Tableau 1). Ils se de´veloppent de plus en plus en pratique courante. Ils permettent de re´duire les variations interlaboratoires. Deux sont actuellement commercialise´s en France depuis fin 2014 et dans le monde : Elecsys de Roche et Access Dxi de Beckman-Coulter (Tableau 1).
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Fig. 3. Principe de l’Elisa sandwich « libre » avec technologie de l’eclectrochimioluminescence (Roche) (a) et exemple de fixation des anticorps du kit Elecsys de Roche (b).
4.2.1. Elecsys-AMH (Roche) = Cobas Cette me´thode de dosage totalement automatise´e est base´e sur la technologie immunome´trique par e´lectrochimioluminescence (anticorps de de´tection) et sur le couple streptavidine-biotine pour l’anticorps de capture (Fig. 3a). La` encore, une paire d’anticorps monoclonaux de souris est utilise´e, l’anticorps de capture fixant pre´fe´rentiellement la portion C terminale tout comme l’anticorps de de´tection. Ce sont les meˆmes anticorps que pour le test Gen II (Fig. 3b). Il s’agit d’une technique en phase liquide. Ainsi, l’e´chantillon du patient est me´lange´ avec l’anticorps de capture de souris biotinyle´ anti-AMH et un deuxie`me anticorps anti-AMH marque´ au sulfo-ruthe´nium [33,34]. Ce dosage automatise´ de´tecte donc l’AMH totale (pro-AMH, AMHN,C [et AMHC ?]) et sa sensibilite´ fonctionnelle est de 0,03 ng/mL (0,21 pmol/L). Ses atouts sont sa rapidite´ (18 min versus 5 heures par la me´thode manuelle), le faible volume de se´rum requis (50 mL) et sa grande reproductibilite´ par rapport a` une me´thode manuelle. La plage de mesure va de 0,03 a` 23 ng/mL (limite de quantification et maximum de la courbe standard) [34], autorisant donc des dosages pre´cis pour les valeurs faibles de l’AMH [35]. 4.2.2. AMH Access Dxi de Beckman-Coulter Le dosage Access Dxi est e´galement base´ sur la technique de chimioluminescence en phase liquide utilisant les meˆmes
anticorps que pour la trousse Gen II ou pour l’Elecsys de Roche. Les diffe´rences sont que l’anticorps de capture est lie´ a` des particules paramagne´tiques et l’anticorps de de´tection a` une phosphatase alcaline [33], mais surtout, a` la diffe´rence du dosage de Roche, le standard utilise´ dans le dosage Access Dxi est de l’AMH recombinante humaine. Sa sensibilite´ fonctionnelle est de 0,01 ng/mL et sa plage de mesure va de 0,02 a` 25,4 ng/mL [33]. 5. Comparaison des diffe´rents dosages et pratique clinique quotidienne 5.1. Comparaison EIA AMH/MIS, DSL et Gen II Les re´sultats des e´tudes comparatives initiales entre les dosages DSL et Gen II montraient une bonne corre´lation des re´sultats mais avec des valeurs 40 % plus e´leve´s avec le kit Gen II [36] (Tableau 2). A` l’inverse, des e´tudes cliniques ulte´rieures ont de´montre´ que des valeurs ge´ne´re´es par le dosage Gen II e´taient 20 a` 40 % infe´rieures a` celles donne´es par DSL avec des diffe´rences intra et interdosages, des diffe´rences entre laboratoires et des proble`mes de stabilite´ et de stockage des e´chantillons pouvant affecter les re´sultats [37]. De meˆme, les premie`res e´tudes de corre´lation entre Gen II et EIA AMH/MIS ont e´te´ me´diocres avec des re´sultats variant d’un facteur 2 entre les techniques. Il semble donc raisonnable de conside´rer
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Tableau 1 Caracte´ristiques des diffe´rents dosages d’AMH. Standard utilise´
Sensibilite´ fonctionnelle = limite de quantification (ng/mL)
Reproductibilite´ inter-essai/ impre´cision (%)
Dure´e du test (type d’essai)
0,35
< 14 [15]
5h30 (manuel)
0,05–15
AMH recombinante humaine (rhAMH) AMH bovine
0,05 [31]
< 15
5h30 (manuel)
Humain Animal
0,16–22,5
AMH bovine
0,16
< 8 [30]
5 h (manuel)
Humain
0,06–11,6
rhAMH
0,06
<6
5 h (manuel)
Humain
0,003–0,75
rhAMH
0,0039
<6
6 h (manuel)
Humain Animal
0,03–23
AMH bovine
0,03
1,8–2 [33]
18 min (automatique)
Humain
0,02–24,0
rhAMH
0,01
2,87–4,34 [33]
40 min (automatique)
Manufacture
Formes mole´culaires de´tecte´es
Spe´cificite´
EIA/AMH
Immunotech
Pro-AMH et AMHN,C
Humain
0,42–21
DSL
Diagnostic Systems Laboratories BeckmanCoulter
Pro-AMH, AMHN,C (et AMHC ?)
Humain Animal
Pro-AMH, AMHN,C (et AMHC ?)
Ultrasensitive (AL-105i) Pico-AMH
Anshlab
AMH Cobas, Elecsys
Roche
AMH Access Dxi
BeckmanCoulter
Pro-AMH et AMHN,C Pro-AMH et AMHN,C Pro-AMH et AMHN,C (et AMHC ?) Pro-AMH et AMHN,C (et AMHC ?)
Gen II
Anshlab
Plage de mesure (ng/mL)
Sensibilite´ fonctionnelle = limite de quantification = mesure la plus basse possible en pratique quotidienne ; reproductibilite´ interessai/impre´cision : diffe´rence de mesure entre 2 dosages effectue´s sur le meˆme e´chantillon a` deux temps diffe´rents.
Tableau 2 Diffe´rences entre les re´sultats d’AMH rendus par les diffe´rents kits de dosages. Dosage
EIA/AMH Immunotech
Gen II Beckman
Ultrasensible Anshlab
Elecsys Roche
Gen II US Anshlab Elecsys Access Dxi Beckman
Gen II < Immunotech US Anshlab < Immunotech Elecsys << Immunotech Access << Immunotech
– Gen II < US Anshlab Elecsys < Gen II Access = ou < Gen II
– Elecsys < US Anshlab Access < US Anshlab
– Elecsys = ou < Access
avec prudence les valeurs d’AMH publie´es avec Gen II, surtout avant juillet 2013. En effet, en 2013, une interfe´rence du dosage avec le comple´ment a e´te´ mise en e´vidence par Beckman-Coulter et ˆ t 2013, une modification du protocole avec par la suite, depuis aou la pre´dilution du se´rum a permis de re´tablir une bien meilleure e´quivalence de mesure entre les kits [38] et d’accroıˆtre la reproductibilite´ de la me´thode Gen II [39]. 5.2. Comparaison Anshlabs avec Gen II et EIA AMH/MIS Les comparaisons entre Gen II modifie´ et les deux dosages d’Anshlabs ont montre´ de bonnes corre´lations, avec des limites de de´tection et des plages de mesure tout a` fait compatibles avec la pratique clinique [40,41]. Mais la` encore, les valeurs des mesures n’e´taient pas interchangeables puisque diffe´rents standards et diffe´rents anticorps e´taient utilise´s. Les valeurs donne´es par Anshlabs e´taient un peu plus e´leve´es qu’avec Gen II [42] (Tableau 2). 5.3. Les dosages automatise´s Les deux dosages automatise´s disponibles actuellement, et depuis septembre 2014, doivent permettre de rendre plus fiable le dosage d’AMH en pratique clinique courante (Tableau 2). De nombreux articles ont teste´ la bonne fiabilite´, reproductibilite´ et performance de ces dosages et ce dans diffe´rentes conditions de stockage. Ainsi, le dosage Cobas Elecsys de Roche pre´sente une bonne corre´lation avec le dosage Gen II modifie´, et ses performances analytiques sont satisfaisantes [33,35,42–44], de meˆme pour Access Dxi de Beckman-Coulter [32,33,42,45,46]. Le
manque de standards internationaux pour la calibration des dosages, meˆme automatiques, conduit encore a` des diffe´rences de re´sultats entre les tests utilise´s meˆme si les valeurs sont de plus en plus proches. Ainsi dans toutes les e´tudes, les taux d’AMH mesure´s avec Roche Elecsys sont plus bas qu’avec le dosage Gen II, les diffe´rences allant selon les e´tudes de 12 a` 28 % [30,33,34,38,42,44]. De meˆme, pour certaines e´tudes, les re´sultats de dosages d’AMH avec Access Dxi sont plus bas qu’avec Gen II (9 % a` 22 %) [32,33,38,42,45], mais pas pour d’autres ou` elles sont quasie´quivalentes [42,46] (Tableau 2). Des diffe´rences de mesure entre les 2 tests automatiques et le Gen II sont surtout observe´es pour les valeurs basses, proches du seuil de de´tection, du fait de l’impre´cision et de la moins grande sensibilite´ de Gen II pour ces valeurs. En comparaison au dosage EIA AMH/MIS, malgre´ une corre´lation e´galement tre`s bonne, les re´sultats sont diffe´rents, avec des valeurs franchement plus basses pour les deux dosages automatiques (en moyenne 1,075 ng/mL en moins) [38]. Enfin, les re´sultats des deux dosages automatiques semblent identiques entre eux [47] ou proches (4–14 % de diffe´rence) [32,38,42], meˆme pour les valeurs basses d’AMH (< 1 ng/mL) [33,38]. Ces le´ge`res modifications de re´sultats rendus entre les deux dosages automatiques ne semblent pas pourvoir avoir d’impact sur la prise en charge clinique quotidienne puisque les valeurs ne se trouvent que peu modifie´es (en moyenne 0,38 ng/mL [2,7 pmol/L] de moins avec le dosage Elecsys qu’avec l’Access). Par contre, les valeurs ne sont donc pas comple`tement interchangeables lorsque le praticien veut utiliser certains nomogrammes pour de´finir automatiquement la dose de gonadotrophines pour un traitement de stimulation de FIV comme propose´ dans certaines e´tudes [48] et la vigilance est donc ne´cessaire.
Pour citer cet article : Peigne´ M, et al. Les diffe´rentes trousses de dosage d’AMH en France en 2017 : comment s’y retrouver en pratique clinique quotidienne ? Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.08.008
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Enfin, concernant l’influence du stockage a` 20 8C ou 80 8C, l’e´tude de Li et al. [42] a mis en e´vidence une influence de la conge´lation des e´chantillons sur les deux dosages automatise´s. Ainsi, apre`s conge´lation, les mesures d’AMH sont plus basses qu’avant la conge´lation de l’e´chantillon, avec des valeurs plus basses lorsque la conge´lation a eu lieu a` 208 par rapport a` 808. Malgre´ ces diffe´rences significatives, l’amplitude de modification des mesures est faible, est ne paraıˆt pas importante pour la pratique clinique quotidienne (moins de 0,2 ng/mL de variation). Les premiers seuils calcule´s pour diffe´rencier les femmes en pe´rime´nopause des femmes avec un CFA bas e´taient de 0,056 ng/ mL (0,40 pmol/L) pour le test AMH Access et 0,065 ng/mL (0,46 pmol/L) pour Elecsys Roche avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ proche de 90 %. Dans un travail re´cent re´alise´ a` Lille [38], les valeurs me´dianes d’AMH de´crites dans une population te´moin entre 18 et 35 ans e´taient respectivement de 2,69 ng/mL (5e–95e 1,55–4,24 ng/mL) avec le test Access Dxi et de 2,34 ng/mL (5e–5e 1,25–4,13 ng/mL) avec le test Roche. Depuis, le travail d’Anckaert et al. a de´crit des valeurs me´dianes d’AMH par tranche d’aˆge chez des patientes normo-ovulantes [44] avec le test Elecsys. Ainsi, chez des patientes re´gle´es re´gulie`rement les taux d’AMH me´dians (5e–95e percentile) e´taient respectivement de 4 ng/mL (1,52–9,95) entre 20 et 24 ans, de 3,31 ng/mL (1,20–9,05) entre 25 et 29 ans, de 2,81 ng/mL (0,711–7,59) entre 30 et 34 ans, de 2 ng/mL (0,405– 6,96) entre 35 et 39 ans, 0,882 ng/mL (0,059–4,44) entre 40 et 44 ans et enfin 0,071 ng/mL (0,010–1,79) entre 45 et 50 ans. Pearson et al. [46] ont, quant a` eux, essaye´ de de´finir des seuils d’AMH de re´fe´rence en fonction de l’aˆge chez des femmes fertiles avec le test Access Dxi et concluent que les seuils pre´ce´demment de´finis avec le Gen II sont interchangeables. Ceci reste tout de meˆme discutable au vu des re´sultats d’autres e´quipes et du fait que les patientes teste´es dans l’e´tude de Pearson et al. [46] e´taient toutes au cours du premier trimestre de la grossesse, pe´riode pendant laquelle les taux d’AMH sont modifie´s (souvent plus faibles) qu’en dehors de la grossesse [49–51]. Concernant les seuils de de´tection d’AMH en faveur d’un SOPK, le premier seuil de´crit pour diffe´rencier les femmes avec SOPK e´tait de 5,42 ng/mL (38,7 pmol/L) pour AMH Access et 5,21 ng/mL (37,2 pmol/L) pour Elecsys avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ proche de 90 % [33]. Dans le travail d’Anckaert et al. [44] chez des femmes SOPK, toutes classes d’aˆge confondues, le taux d’AMH me´dian e´tait de 6,81 ng/mL (48,6 pmol/L) (5e–95e 3,12–12,6 ng/ mL). Depuis, notre e´quipe s’est penche´e re´cemment sur la comparaison des valeurs seuils en fonction de 5 types de dosages. Le seuil e´tait diffe´rent entre les dosages manuels teste´s (Gen II, EIA AMH/MIS Immunotech et Ultrasensible Anshlab) et les dosages automatiques (Access Dxi et Elecsys Cobas). Ainsi, le seuil e´tait a` 5,6 ng/mL (40 pmol/L) avec les tests manuels et a` 4,2 ng/mL (30 pmol/L) avec les tests automatiques [38].
6. Conclusion Ainsi, en pratique clinique quotidienne, le premier re´flexe doit donc eˆtre de regarder la technique utilise´e pour le dosage d’AMH pour pouvoir interpre´ter les re´sultats en fonction et pouvoir suivre l’e´volution des mesures chez une meˆme patiente dans le temps. En effet, tant que des standards internationaux, base´s sur des mesures d’AMH recombinante humaine, ne seront pas de´veloppe´s et adopte´s, des erreurs d’interpre´tations sont possibles si les cliniciens ne sont pas attentifs aux diffe´rences de dosages. Par contre, en prenant bien en compte le type de dosage utilise´ et en adaptant la pratique au type de dosage, tous les dosages peuvent eˆtre utilise´s en pratique clinique pour permettre de pre´dire la re´ponse ovarienne a` la stimulation. Les dosages automatiques apportent une se´curite´ supple´mentaire puisque les diffe´rences de
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mesures interlaboratoires ne sont plus retrouve´es comme avec les dosages manuels. Par contre, des diffe´rences entre les dosages automatiques persistent meˆme s’ils sont minimes et obligent toujours le clinicien a` la prudence lors de l’interpre´tation des re´sultats. Les dosages d’AMH tendent a` se standardiser, mais le clinicien doit encore rester vigilant pour l’interpre´tation du re´sultat a` la me´thode de dosage utilise´e et au laboratoire qui a effectue´ l’analyse tant que des standards internationaux ne seront pas de´finis. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Vigier B, Picard JY, Tran D, Legeai L, Josso N. Production of anti-Mu¨llerian hormone: another homology between Sertoli and granulosa cells. Endocrinology 1984;114:1315–20. [2] Durlinger AL, Kramer P, Karels B, de Jong FH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA, et al. Control of primordial follicle recruitment by anti-Mu¨llerian hormone in the mouse ovary. 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