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Les effets précoces des antidépresseurs
L’Encéphale (2012) 38, S49-S53
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
Les effets précoces des antidépresseurs P.-M. Llorca CMP B, CHU, Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand, France
Les différentes recommandations, qui fondent en général l’information que l’on délivre au patient, définissent l’objectif du traitement antidépresseur comme l’obtention dans un délai de 4 à 6 semaines, voire à 8 semaines, d’une rémission complète, avec disparition de la majorité des symptômes et retour à un fonctionnement normal [2]. Le suivi de ces recommandations implique de réévaluer la réponse au traitement à l’issue de ce délai de 4 à 8 semaines.
Évaluation habituelle de l’efficacité des traitements antidépresseurs Pour le suivi de l’efficacité d’un traitement antidépresseur [9], on prend en compte dans les études cliniques l’aspect global de la dépression, évalué par un score lui aussi global à une échelle de dépression qui fait la somme des modifications symptomatiques évaluées. On définit ensuite des scores seuils, de manière catégorielle, pour caractériser une rémission complète, une rémission incomplète, ou une absence de rémission. Ces outils de mesure sont souvent de qualité inconstante. De plus, dans les études cliniques, l’évaluation est souvent réalisée seulement à 2, 4 et 6 semaines, et non de manière continue, quotidienne. Si le produit actif est comparé au placebo, l’amélioration spontanée de la dépression n’est généralement pas prise en compte, faute de groupe sans traitement, en parallèle au groupe produit actif et au groupe placebo : or cette amélioration spontanée représenterait une diminution symptomatique de l’ordre de 10 % par mois dans les études où elle est évaluée [11].
des mesures cliniques répétées quotidiennement dès le premier jour de traitement, est celle de Stassen et al. [14], portant sur 429 patients hospitalisés pour un épisode sévère (HAM-D ≥ 28), traités par divers antidépresseurs ou le placebo. Les auteurs montrent une différence entre produits actifs et placebo dès les premiers jours de traitement (Fig. 1). Une méta-analyse de Posternak et Zimmerman [12] a inclus 76 études portant sur 5158 patients traités par antidépresseurs et 3418 sous placebo, et utilisant l’échelle Hamilton (17 ou 21 items). Dans cette méta-analyse, la majorité des effets antidépresseurs observés (différences des scores globaux sur l’échelle HAM-D entre produit actif et placebo) le sont au cours des 2 premières semaines, avec 23 % de la différence observée au cours de la première semaine et 57 % au cours de la deuxième semaine.
Modifications dimensionnelles spécifiques Plusieurs auteurs ont abordé cette question de la précocité d’action des antidépresseurs en mesurant l’effet de façon plus spécifique sur différents symptômes ou dimensions cliniques de la dépression. Katz et al. [4] ont, à partir d’une méta-analyse, identifié 11 dimensions cliniques (humeur
Taux cumulé des patients avec amélioration 100 %
Imipramine
90 % 80 % 70 % 60 % 50 %
Études cliniques sur l’effet précoce des antidépresseurs
Placebo Moclobemide
20 % 0%
0
5
10
15
20
25
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Figure 1 Effet précoce des antidépresseurs. Adapté de Stassen et al. [14].
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (P.-M. Llorca). © L’Encéphale, Paris, 2012
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Effet précoce global L’une des premières études de cohorte de patients déprimés évaluant la précocité de l’effet des antidépresseurs, avec
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dépressive, anxiété, ralentissement psychomoteur, agitation, anxiété, hostilité, somatisation, expression de la détresse physique, sensibilité interpersonnelle et comportement sociaux, altération cognitive, troubles du sommeil), qu’ils ont regroupées en trois domaines cliniques : (I) : humeur dépressive et ralentissement psychomoteur ; (II) : anxiété – agitation – somatisation – sommeil ; (III) : hostilité – sensibilité interpersonnelle. Les auteurs montrent que l’amélioration la plus précoce, après quelques jours, porte sur l’anxiété et le sommeil, symptômes peu spécifiques, n’appartenant pas au « cœur » de la symptomatologie dépressive. Dans un deuxième temps, après 2 semaines, le ralentissement psychomoteur et les idées suicidaires, lorsqu’elles sont présentes, sont améliorés. L’humeur dépressive globale s’améliore seulement après 2 à 4 semaines. L’une des limites de ce type de méta-analyses est qu’elles prennent en compte de façon indistincte les différents antidépresseurs, et ne cherchent pas à différencier les produits les uns des autres. L’évolution dans le temps des symptômes peut également se faire de manière hétérogène en fonction des classes thérapeutiques. Peu d’études permettent d’établir le profil d’effet spécifique des différentes molécules selon ce paramètre d’évolution différentielle des symptômes dans le temps. Katz et al. [4] concluent leur travail en soulignant : • que l’évaluation doit porter sur la dimension prépondérante observée chez un patient donné ; • qu’il est nécessaire, pour confirmer l’amélioration, d’évaluer son aspect « cliniquement significatif », avec une amélioration clairement objectivée à l’examen clinique mais aussi la prise en compte du ressenti subjectif du patient ; • qu’une amélioration précocement observée doit persister dans le temps pour être cliniquement significative.
Outils d’évaluation des effets précoces des antidépresseurs Un score global à une échelle d’évaluation de la dépression ne permet pas d’évaluer de façon précise les effets précoces d’un traitement. Il est intéressant d’utiliser les scores pour des sous-dimensions spécifiques du noyau thymique. Par exemple, les sous-scores de Maier et Philpp [8] concernent la dépression, la culpabilité, le travail et les activités, le ralentissement psychomoteur, l’agitation, et l’anxiété psychique. Parker et Roy [10] ont, de même, développé un outil d’auto-évaluation de 6 dimensions dépressives, les évaluations pouvant être fréquemment répétés (Fig. 2).
Intérêt clinique de l’évaluation précoce des effets des antidépresseurs L’un des principaux intérêts cliniques et thérapeutiques de cette évaluation précoce des effets antidépresseurs est le caractère potentiellement prédictif d’une réponse partielle précoce concernant la réponse complète ultérieure. Dans l’étude STAR*D, un outil plus précis d’auto-évaluation de la symptomatologie dépressive, la Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Rated (QIDS-SR 16, a été utilisé pour évaluer 2280 patients à la deuxième et à la sixième semaine de traitement [6]. Les résultats de
P.-M. Llorca
cette évaluation montrent que le pourcentage de patients répondeurs au traitement (diminution d’au moins 50 % du score) à la 6e semaine est d’autant plus élevé que l’amélioration du score QIDS-SR16 à la 2e semaine était importante. L’absence d’amélioration à la 2e semaine prédisait l’absence de réponse à la 6e semaine avec une probabilité de 80 %, et une amélioration d’au moins 50 % prédisait la réponse à la 6e semaine avec une probabilité de 81 %. Dans une étude observationnelle prospective ayant porté sur 568 patients présentant un épisode dépressif majeur, Kim et al. [5] montrent qu’une amélioration précoce à la deuxième semaine d’au moins 20 % du score initial sur l’HAM-D 17 est prédictive de la rémission à 12 semaines, avec une sensibilité de 81 % (valeur prédictive positive de 44 %), et une spécificité de 37 % (valeur prédictive négative de 85 %). Deux études réalisées chez des patients hospitalisés pour dépression majeure vont dans le sens également d’une valeur prédictive de l’amélioration précoce sur la rémission observée ultérieurement. Chez 124 patients hospitalisés pour un épisode dépressif majeur, Van Claker et al. [16] retrouvent une valeur prédictive de l’amélioration précoce, à 2 semaines, sur le taux ultérieur de rémissions stables (sensibilité de 96 % avec valeur prédictive positive 35 % ; et spécificité de 20 % avec valeur prédictive négative de 90 %). De même, dans une étude observationnelle prospective chez 380 patients hospitalisés pour EDM, Henkel et al. [3] retrouvent une valeur prédictive de l’amélioration à la 2e semaine avec une sensibilité de 80 % (valeur prédictive positive de 58 %) et une spécificité de 43 % (valeur prédictive négative de 69 %). On peut donc retenir que si la sensibilité de ce critère d’amélioration précoce comme prédicteur de l’amélioration ultérieure est bonne, en revanche sa spécificité (capacité à détecter les faux positifs) est moins intéressante. Une méta-analyse de Szegedi et al. [15] ont inclus 41 études, réalisées chez des patients présentant un EDM suivi en ambulatoire ou en hospitalisation, et regroupant 6562 patients : 2098 avec un score HAMD-17 initial < 22, 2161 patients avec un score HAMD-17 initial compris entre 22 et 25, et 2288 patients avec un score HAMD-17 initial > 25. Soixante-cinq pour cent des patients ont été améliorés à la 2e semaine, et 18 % ont obtenu une rémission stable à la 4e semaine. Dans ce travail, 25 % des patients améliorés à S2 évoluaient à S4 vers une rémission stable, alors que c’était le cas pour seulement 4,1 % des patients non améliorés à S2. L’amélioration d’au moins 20 % du score HAMD-17 à S2 prédisait la rémission stable avec une sensibilité de 87 % (valeur prédictive positive de 19 à 28 %) et une spécificité variant de 30 à 53 % (valeur prédictive négative ≥ 95 %). Dans cette même méta-analyse, il n’apparaissait pas de différence nette selon le produit antidépresseur utilisé (Tableaux 1 et 2).
Intérêt clinique de l’évaluation précoce des effets des antidépresseurs : données sur l’agomélatine Dans une étude récente portant sur près de 3000 patients traités pendant 6 semaines par agomélatine, Gorwood et al. [1] ont également retrouvé une valeur prédictive de l’amélioration précoce, quel que soit l’outil d’évaluation utilisé : Impression Clinique Globale du Clinicien (CGI-EI),
Les effets précoces des antidépresseurs
S51
Figure 2 Outils d’évaluation développés par Parker et Roy [12].
Tableau 1 Évaluation précoce de la réponse à un traitement AD : comparaison des différentes molécules. Adapté de Szeguedi et al. [15]. Sensibilité
Spécificité
%
IC 95 %
%
IC 95 %
Placebo
88
82-93
60
56-93
Mirtazapine
91
89-93
48
46-51
Venlafaxine
96
93-100
45
35-54
IRS
88
85-91
50
47-54
TC
89
85-92
46
41-51
Autres
81
72-89
53
45-61
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P.-M. Llorca
Tableau 2 Évaluation précoce de la réponse à un traitement AD : spécificité de la réponse précoce. Étude portant sur 2938 patients traités pendant 6 semaines par agomélatine. D’après [1]. Variables les plus informatives à la deuxième semaine Avec une balance sensibilité/spécificité satisfaisante Instruments
Aire sous la courbe
[IC 95%]
QIDS (amélioration de 20 %)
0,687
[0,663-0,712]
Index d’efficacité (CGI-EI)
0,671
[0,646-0,695]
Humeur selon EVA (patient)
0,659
[0,635-0,683]
QIDS (réponse)
0,636
[0,612-0,661]
Impression Globale du Patient (« Patient Global Impression » PGI), « Leeds Sleep Evaluation Questionnaire » (LSEQ), l’Échelle Visuelle Analogique (EVA-patient), ou Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS). Pour approcher de manière plus précise cette prédictibilité, les auteurs de cette étude ont appliqué une technique statistique, nommée Hypercube® [7]. L’objectif était l’identification de sous-groupes spécifiques de patients présentant des regroupements de caractéristiques cliniques dont la présence est associée à une probabilité plus élevée de réponse à 6 semaines, (définie par la modification du score QIDS). Les résultats permettent d’individualiser 5 sous-groupes de patients dont les caractéristiques sont associées à une probabilité de réponse significativement plus élevée. Ces 5 groupes sont caractérisés par les associations de caractéristiques suivantes : • amélioration du score QIDS à S2 ; et durée plus longue de l’épisode (n = 412) ; • amélioration à S2 de l’Échelle Visuelle Analogique avec une question portant sur le « moral » du patient ; et amélioration de la qualité du sommeil mesurée avec la « Leeds Sleep Evaluation Questionnaire » (LSEQ) à S2 (n = 194) ; • amélioration à S2 de la CGI ; amélioration du sommeil à S2 ; et absence d’antécédents d’EDM (n = 152) ; • niveau élevé d’anxiété à S0 (sur l’échelle MAThyS « Multidimensional assessment of thymic states ») ; amélioration marquée de l’anxiété (MAThyS) à S2 ; et sujet non traité au début de l’étude (n = 178) ; • niveau élevé d’anxiété à S0 (MAThyS) ; amélioration marquée de l’anxiété (MAThyS) à S2 ; amélioration de la tristesse (MAThyS) ; et durée plus longue de l’épisode (n = 406). Au total ces sous-groupes représentent 841 patients parmi les 1302 répondeurs (amélioration de la QIDS de plus de 50 % à S6) de la population générale, et les règles ainsi définies permettent de mieux décrire l’effet spécifique de l’agomélatine. Dans cette étude, on peut donc classer en deux groupes les caractéristiques cliniques qui permettent de prédire la réponse au traitement à 6 semaines : • d’une part des caractéristiques cliniques initiales (niveau d’anxiété initial élevé, durée plus longue de l’épisode en cours, absence de traitement antérieur pour cet épisode, et absence d’antécédents dépressifs) ; • d’autre part des caractéristiques cliniques de l’évolution à la deuxième semaine (diminution de l’intensité de la dépression, amélioration subjective de la dépression en auto-évaluation, amélioration de l’anxiété, et amélioration de la qualité du sommeil).
Limites de la prédiction de réponse par la réponse précoce Si l’amélioration précoce peut être un indice important de la réponse ultérieure à un antidépresseur, il convient toutefois d’être prudent et de garder à l’esprit qu’il ne s’agit pas d’un indicateur absolument fiable, d’autant que cet indice entraîne des comportements thérapeutiques (poursuite ou non du traitement…) qui ont des conséquences importantes. À l’inverse des stratégies d’adaptation précoce du traitement que semblent impliquer les données sur le caractère pronostique de l’amélioration précoce, diverses données récentes soulignent la notion classique de l’intérêt de poursuivre suffisamment longtemps un traitement antidépresseur avant de le modifier. Dans l’étude STAR*D, à l’issue des 4 étapes thérapeutiques de l’étude, seuls la moitié des patients sont considérés comme répondeurs à la prise en charge, c’est-à-dire avec une amélioration d’au moins 50 % sur les échelles de dépressions retenues [13] ; or cette étude montre qu’on peut optimiser ce pourcentage de répondeurs en maintenant le traitement au moins 12 semaines avant de le modifier, puisqu’on obtient un pourcentage supplémentaire non négligeable de rémission entre 6 semaines et 12 semaines de traitement ; par ailleurs, l’augmentation des posologies, en fonction de la tolérance, permet également d’obtenir un effet plus marqué. Quelle que soit la stratégie thérapeutique retenue, l’étude STAR*D souligne l’importance de se fixer la rémission complète comme objectif thérapeutique, puisque cette obtention est l’un des plus importants facteurs pronostiques d’une meilleure évolution ultérieure.
Conclusion L’ensemble des recommandations thérapeutiques concernant la dépression insistent sur l’importance de la réévaluation précoce et fréquente de la symptomatologie en début de traitement, ce qui suppose une fréquence élevée de consultation, ou à défaut des contacts téléphoniques intermédiaires – fréquence qui permet également de conforter le soutien psychothérapique. L’évaluation précoce revêt une particulière importance, car les informations recueillies à ce stade sont cruciales, aussi bien en regard de leur valeur prédictive, que parce que c’est un moment où il est possible, au vu des éléments du tableau clinique, d’ajuster le traitement (posologie, observance, stratégies associées…), et de mieux préciser avec le patient les objectifs thérapeutiques.
Les effets précoces des antidépresseurs
Pour réaliser cette évaluation précoce, des outils spécifiques d’auto-évaluation dimensionnelle sont utiles, mais souvent peu faciles à utiliser en pratique clinique. Il serait néanmoins souhaitable que ce point d’évaluation soit identifié (en particulier dans les recommandations) comme l’une des étapes essentielles et nécessaires du suivi du traitement de tout épisode dépressif majeur.
Déclaration d’intérêts P.-M. Llorca : essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Euthérapie, Lundbeck, AstraZeneca) ; interventions ponctuelles : rapports d’expertise et activités de conseil (Euthérapie, Lundbeck, AstraZeneca, Lilly, Sanofi) ; conférences : invitations en qualité d’intervenant (Euthérapie, Lundbeck, AstraZeneca, Lilly, Sanofi).
Références [1] Gorwood P, Courtet P, Bayle FJ, Vaiva G, Corruble E, Llorca PM. Early improvement with agomelatine is predictive of treatment response at week 6 in a large uncontrolled observational study of outpatients with mdd. Eur Psychiatry 2012;27;S1 [2] Haute Autorité de Santé. Affections psychiatriques de longue durée. Troubles dépressifs récurrents ou persistants de l’adulte. Guide Affection de Longue Durée HAS. 2009. [3] Henkel V, Seemüller F, Obermeier M, et al. Does early improvement triggered by antidepressants predict response/ remission? Analysis of data from a naturalistic study on a large sample of inpatients with major depression. J Affect Disord 2009;115:439-49. [4] Katz MM, Tekell JL, Bowden CL, et al. Onset and early behavioral effects of pharmacologically different antidepressants and placebo in depression. Neuropsychopharmacology 2004;29:566-79.
S53 [5] Kim JM, Kim SY, Stewart R, et al. Improvement within 2 weeks and later treatment outcomes in patients with depressive disorders: the CRESCEND study. J Affect Disord 2011;129:183-90. [6] Kuk AY, Li J, Rush AJ. Recursive subsetting to identify patients in the STAR*D: a method to enhance the accuracy of early prediction of treatment outcome and to inform personalized care. J Clin Psychiatry 2010;71:1502-8. [7] Loucoubar C, Paul R, Bar-Hen A, et al. An exhaustive, noneuclidean, non-parametric data mining tool for unraveling the complexity of biological systems--novel insights into malaria. PLoS One 2011;6:e24085. [8] Maier W, Philipp M. Comparative analysis of observer depression scales. Acta Psychiatr Scand 1985;72:239-45. [9] Mitchell AJ. Two-week delay in onset of action of antidepressants: new évidence. Br J Psychiatry 2006;188:105-6. [10] Parker G, Roy K. The development of a six-item daily selfreport measure assessing identified depressive domains. J Affect Disord 2003;73:289-94. [11] Posternak MA, Miller I. Untreated short-term course of major depression: a meta-analysis of outcomes from studies using wait-list control groups. J Affect Disord 2001;66:139-46. [12] Posternak MA, Zimmerman M. Is there a delay in the antidepressant effect? A meta-analysis. J Clin Psychiatry 2005;66:148-58. [13] Sinyor M, Schaffer A, Levitt A. The sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D) trial: a review. Can J Psychiatry 2010;55:126-35. [14] Stassen HH, Angst J, Delini-Stula A. Delayed onset of action of antidepressant drugs? Survey of recent results. Eur Psychiatry 1997;12:166-76. [15] Szegedi A, Jansen WT, van Willigenburg AP, et al. Early improvement in the first 2 weeks as a predictor of treatment outcome in patients with major depressive disorder: a meta-analysis including 6562 patients. J Clin Psychiatry 2009;70:344-53. [16] Van Calker D, Zobel I, Dykierek P, et al. Time course of response to antidepressants: predictive value of early improvement and effect of additional psychotherapy. J Affect Disord 2009;114:243-53.
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
Les effets précoces des antidépresseurs P.-M. Llorca CMP B, CHU, Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand, France
Les différentes recommandations, qui fondent en général l’information que l’on délivre au patient, définissent l’objectif du traitement antidépresseur comme l’obtention dans un délai de 4 à 6 semaines, voire à 8 semaines, d’une rémission complète, avec disparition de la majorité des symptômes et retour à un fonctionnement normal [2]. Le suivi de ces recommandations implique de réévaluer la réponse au traitement à l’issue de ce délai de 4 à 8 semaines.
Évaluation habituelle de l’efficacité des traitements antidépresseurs Pour le suivi de l’efficacité d’un traitement antidépresseur [9], on prend en compte dans les études cliniques l’aspect global de la dépression, évalué par un score lui aussi global à une échelle de dépression qui fait la somme des modifications symptomatiques évaluées. On définit ensuite des scores seuils, de manière catégorielle, pour caractériser une rémission complète, une rémission incomplète, ou une absence de rémission. Ces outils de mesure sont souvent de qualité inconstante. De plus, dans les études cliniques, l’évaluation est souvent réalisée seulement à 2, 4 et 6 semaines, et non de manière continue, quotidienne. Si le produit actif est comparé au placebo, l’amélioration spontanée de la dépression n’est généralement pas prise en compte, faute de groupe sans traitement, en parallèle au groupe produit actif et au groupe placebo : or cette amélioration spontanée représenterait une diminution symptomatique de l’ordre de 10 % par mois dans les études où elle est évaluée [11].
des mesures cliniques répétées quotidiennement dès le premier jour de traitement, est celle de Stassen et al. [14], portant sur 429 patients hospitalisés pour un épisode sévère (HAM-D ≥ 28), traités par divers antidépresseurs ou le placebo. Les auteurs montrent une différence entre produits actifs et placebo dès les premiers jours de traitement (Fig. 1). Une méta-analyse de Posternak et Zimmerman [12] a inclus 76 études portant sur 5158 patients traités par antidépresseurs et 3418 sous placebo, et utilisant l’échelle Hamilton (17 ou 21 items). Dans cette méta-analyse, la majorité des effets antidépresseurs observés (différences des scores globaux sur l’échelle HAM-D entre produit actif et placebo) le sont au cours des 2 premières semaines, avec 23 % de la différence observée au cours de la première semaine et 57 % au cours de la deuxième semaine.
Modifications dimensionnelles spécifiques Plusieurs auteurs ont abordé cette question de la précocité d’action des antidépresseurs en mesurant l’effet de façon plus spécifique sur différents symptômes ou dimensions cliniques de la dépression. Katz et al. [4] ont, à partir d’une méta-analyse, identifié 11 dimensions cliniques (humeur
Taux cumulé des patients avec amélioration 100 %
Imipramine
90 % 80 % 70 % 60 % 50 %
Études cliniques sur l’effet précoce des antidépresseurs
Placebo Moclobemide
20 % 0%
0
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Figure 1 Effet précoce des antidépresseurs. Adapté de Stassen et al. [14].
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (P.-M. Llorca). © L’Encéphale, Paris, 2012
30 % 10 %
Effet précoce global L’une des premières études de cohorte de patients déprimés évaluant la précocité de l’effet des antidépresseurs, avec
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dépressive, anxiété, ralentissement psychomoteur, agitation, anxiété, hostilité, somatisation, expression de la détresse physique, sensibilité interpersonnelle et comportement sociaux, altération cognitive, troubles du sommeil), qu’ils ont regroupées en trois domaines cliniques : (I) : humeur dépressive et ralentissement psychomoteur ; (II) : anxiété – agitation – somatisation – sommeil ; (III) : hostilité – sensibilité interpersonnelle. Les auteurs montrent que l’amélioration la plus précoce, après quelques jours, porte sur l’anxiété et le sommeil, symptômes peu spécifiques, n’appartenant pas au « cœur » de la symptomatologie dépressive. Dans un deuxième temps, après 2 semaines, le ralentissement psychomoteur et les idées suicidaires, lorsqu’elles sont présentes, sont améliorés. L’humeur dépressive globale s’améliore seulement après 2 à 4 semaines. L’une des limites de ce type de méta-analyses est qu’elles prennent en compte de façon indistincte les différents antidépresseurs, et ne cherchent pas à différencier les produits les uns des autres. L’évolution dans le temps des symptômes peut également se faire de manière hétérogène en fonction des classes thérapeutiques. Peu d’études permettent d’établir le profil d’effet spécifique des différentes molécules selon ce paramètre d’évolution différentielle des symptômes dans le temps. Katz et al. [4] concluent leur travail en soulignant : • que l’évaluation doit porter sur la dimension prépondérante observée chez un patient donné ; • qu’il est nécessaire, pour confirmer l’amélioration, d’évaluer son aspect « cliniquement significatif », avec une amélioration clairement objectivée à l’examen clinique mais aussi la prise en compte du ressenti subjectif du patient ; • qu’une amélioration précocement observée doit persister dans le temps pour être cliniquement significative.
Outils d’évaluation des effets précoces des antidépresseurs Un score global à une échelle d’évaluation de la dépression ne permet pas d’évaluer de façon précise les effets précoces d’un traitement. Il est intéressant d’utiliser les scores pour des sous-dimensions spécifiques du noyau thymique. Par exemple, les sous-scores de Maier et Philpp [8] concernent la dépression, la culpabilité, le travail et les activités, le ralentissement psychomoteur, l’agitation, et l’anxiété psychique. Parker et Roy [10] ont, de même, développé un outil d’auto-évaluation de 6 dimensions dépressives, les évaluations pouvant être fréquemment répétés (Fig. 2).
Intérêt clinique de l’évaluation précoce des effets des antidépresseurs L’un des principaux intérêts cliniques et thérapeutiques de cette évaluation précoce des effets antidépresseurs est le caractère potentiellement prédictif d’une réponse partielle précoce concernant la réponse complète ultérieure. Dans l’étude STAR*D, un outil plus précis d’auto-évaluation de la symptomatologie dépressive, la Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Rated (QIDS-SR 16, a été utilisé pour évaluer 2280 patients à la deuxième et à la sixième semaine de traitement [6]. Les résultats de
P.-M. Llorca
cette évaluation montrent que le pourcentage de patients répondeurs au traitement (diminution d’au moins 50 % du score) à la 6e semaine est d’autant plus élevé que l’amélioration du score QIDS-SR16 à la 2e semaine était importante. L’absence d’amélioration à la 2e semaine prédisait l’absence de réponse à la 6e semaine avec une probabilité de 80 %, et une amélioration d’au moins 50 % prédisait la réponse à la 6e semaine avec une probabilité de 81 %. Dans une étude observationnelle prospective ayant porté sur 568 patients présentant un épisode dépressif majeur, Kim et al. [5] montrent qu’une amélioration précoce à la deuxième semaine d’au moins 20 % du score initial sur l’HAM-D 17 est prédictive de la rémission à 12 semaines, avec une sensibilité de 81 % (valeur prédictive positive de 44 %), et une spécificité de 37 % (valeur prédictive négative de 85 %). Deux études réalisées chez des patients hospitalisés pour dépression majeure vont dans le sens également d’une valeur prédictive de l’amélioration précoce sur la rémission observée ultérieurement. Chez 124 patients hospitalisés pour un épisode dépressif majeur, Van Claker et al. [16] retrouvent une valeur prédictive de l’amélioration précoce, à 2 semaines, sur le taux ultérieur de rémissions stables (sensibilité de 96 % avec valeur prédictive positive 35 % ; et spécificité de 20 % avec valeur prédictive négative de 90 %). De même, dans une étude observationnelle prospective chez 380 patients hospitalisés pour EDM, Henkel et al. [3] retrouvent une valeur prédictive de l’amélioration à la 2e semaine avec une sensibilité de 80 % (valeur prédictive positive de 58 %) et une spécificité de 43 % (valeur prédictive négative de 69 %). On peut donc retenir que si la sensibilité de ce critère d’amélioration précoce comme prédicteur de l’amélioration ultérieure est bonne, en revanche sa spécificité (capacité à détecter les faux positifs) est moins intéressante. Une méta-analyse de Szegedi et al. [15] ont inclus 41 études, réalisées chez des patients présentant un EDM suivi en ambulatoire ou en hospitalisation, et regroupant 6562 patients : 2098 avec un score HAMD-17 initial < 22, 2161 patients avec un score HAMD-17 initial compris entre 22 et 25, et 2288 patients avec un score HAMD-17 initial > 25. Soixante-cinq pour cent des patients ont été améliorés à la 2e semaine, et 18 % ont obtenu une rémission stable à la 4e semaine. Dans ce travail, 25 % des patients améliorés à S2 évoluaient à S4 vers une rémission stable, alors que c’était le cas pour seulement 4,1 % des patients non améliorés à S2. L’amélioration d’au moins 20 % du score HAMD-17 à S2 prédisait la rémission stable avec une sensibilité de 87 % (valeur prédictive positive de 19 à 28 %) et une spécificité variant de 30 à 53 % (valeur prédictive négative ≥ 95 %). Dans cette même méta-analyse, il n’apparaissait pas de différence nette selon le produit antidépresseur utilisé (Tableaux 1 et 2).
Intérêt clinique de l’évaluation précoce des effets des antidépresseurs : données sur l’agomélatine Dans une étude récente portant sur près de 3000 patients traités pendant 6 semaines par agomélatine, Gorwood et al. [1] ont également retrouvé une valeur prédictive de l’amélioration précoce, quel que soit l’outil d’évaluation utilisé : Impression Clinique Globale du Clinicien (CGI-EI),
Les effets précoces des antidépresseurs
S51
Figure 2 Outils d’évaluation développés par Parker et Roy [12].
Tableau 1 Évaluation précoce de la réponse à un traitement AD : comparaison des différentes molécules. Adapté de Szeguedi et al. [15]. Sensibilité
Spécificité
%
IC 95 %
%
IC 95 %
Placebo
88
82-93
60
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Mirtazapine
91
89-93
48
46-51
Venlafaxine
96
93-100
45
35-54
IRS
88
85-91
50
47-54
TC
89
85-92
46
41-51
Autres
81
72-89
53
45-61
S52
P.-M. Llorca
Tableau 2 Évaluation précoce de la réponse à un traitement AD : spécificité de la réponse précoce. Étude portant sur 2938 patients traités pendant 6 semaines par agomélatine. D’après [1]. Variables les plus informatives à la deuxième semaine Avec une balance sensibilité/spécificité satisfaisante Instruments
Aire sous la courbe
[IC 95%]
QIDS (amélioration de 20 %)
0,687
[0,663-0,712]
Index d’efficacité (CGI-EI)
0,671
[0,646-0,695]
Humeur selon EVA (patient)
0,659
[0,635-0,683]
QIDS (réponse)
0,636
[0,612-0,661]
Impression Globale du Patient (« Patient Global Impression » PGI), « Leeds Sleep Evaluation Questionnaire » (LSEQ), l’Échelle Visuelle Analogique (EVA-patient), ou Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS). Pour approcher de manière plus précise cette prédictibilité, les auteurs de cette étude ont appliqué une technique statistique, nommée Hypercube® [7]. L’objectif était l’identification de sous-groupes spécifiques de patients présentant des regroupements de caractéristiques cliniques dont la présence est associée à une probabilité plus élevée de réponse à 6 semaines, (définie par la modification du score QIDS). Les résultats permettent d’individualiser 5 sous-groupes de patients dont les caractéristiques sont associées à une probabilité de réponse significativement plus élevée. Ces 5 groupes sont caractérisés par les associations de caractéristiques suivantes : • amélioration du score QIDS à S2 ; et durée plus longue de l’épisode (n = 412) ; • amélioration à S2 de l’Échelle Visuelle Analogique avec une question portant sur le « moral » du patient ; et amélioration de la qualité du sommeil mesurée avec la « Leeds Sleep Evaluation Questionnaire » (LSEQ) à S2 (n = 194) ; • amélioration à S2 de la CGI ; amélioration du sommeil à S2 ; et absence d’antécédents d’EDM (n = 152) ; • niveau élevé d’anxiété à S0 (sur l’échelle MAThyS « Multidimensional assessment of thymic states ») ; amélioration marquée de l’anxiété (MAThyS) à S2 ; et sujet non traité au début de l’étude (n = 178) ; • niveau élevé d’anxiété à S0 (MAThyS) ; amélioration marquée de l’anxiété (MAThyS) à S2 ; amélioration de la tristesse (MAThyS) ; et durée plus longue de l’épisode (n = 406). Au total ces sous-groupes représentent 841 patients parmi les 1302 répondeurs (amélioration de la QIDS de plus de 50 % à S6) de la population générale, et les règles ainsi définies permettent de mieux décrire l’effet spécifique de l’agomélatine. Dans cette étude, on peut donc classer en deux groupes les caractéristiques cliniques qui permettent de prédire la réponse au traitement à 6 semaines : • d’une part des caractéristiques cliniques initiales (niveau d’anxiété initial élevé, durée plus longue de l’épisode en cours, absence de traitement antérieur pour cet épisode, et absence d’antécédents dépressifs) ; • d’autre part des caractéristiques cliniques de l’évolution à la deuxième semaine (diminution de l’intensité de la dépression, amélioration subjective de la dépression en auto-évaluation, amélioration de l’anxiété, et amélioration de la qualité du sommeil).
Limites de la prédiction de réponse par la réponse précoce Si l’amélioration précoce peut être un indice important de la réponse ultérieure à un antidépresseur, il convient toutefois d’être prudent et de garder à l’esprit qu’il ne s’agit pas d’un indicateur absolument fiable, d’autant que cet indice entraîne des comportements thérapeutiques (poursuite ou non du traitement…) qui ont des conséquences importantes. À l’inverse des stratégies d’adaptation précoce du traitement que semblent impliquer les données sur le caractère pronostique de l’amélioration précoce, diverses données récentes soulignent la notion classique de l’intérêt de poursuivre suffisamment longtemps un traitement antidépresseur avant de le modifier. Dans l’étude STAR*D, à l’issue des 4 étapes thérapeutiques de l’étude, seuls la moitié des patients sont considérés comme répondeurs à la prise en charge, c’est-à-dire avec une amélioration d’au moins 50 % sur les échelles de dépressions retenues [13] ; or cette étude montre qu’on peut optimiser ce pourcentage de répondeurs en maintenant le traitement au moins 12 semaines avant de le modifier, puisqu’on obtient un pourcentage supplémentaire non négligeable de rémission entre 6 semaines et 12 semaines de traitement ; par ailleurs, l’augmentation des posologies, en fonction de la tolérance, permet également d’obtenir un effet plus marqué. Quelle que soit la stratégie thérapeutique retenue, l’étude STAR*D souligne l’importance de se fixer la rémission complète comme objectif thérapeutique, puisque cette obtention est l’un des plus importants facteurs pronostiques d’une meilleure évolution ultérieure.
Conclusion L’ensemble des recommandations thérapeutiques concernant la dépression insistent sur l’importance de la réévaluation précoce et fréquente de la symptomatologie en début de traitement, ce qui suppose une fréquence élevée de consultation, ou à défaut des contacts téléphoniques intermédiaires – fréquence qui permet également de conforter le soutien psychothérapique. L’évaluation précoce revêt une particulière importance, car les informations recueillies à ce stade sont cruciales, aussi bien en regard de leur valeur prédictive, que parce que c’est un moment où il est possible, au vu des éléments du tableau clinique, d’ajuster le traitement (posologie, observance, stratégies associées…), et de mieux préciser avec le patient les objectifs thérapeutiques.
Les effets précoces des antidépresseurs
Pour réaliser cette évaluation précoce, des outils spécifiques d’auto-évaluation dimensionnelle sont utiles, mais souvent peu faciles à utiliser en pratique clinique. Il serait néanmoins souhaitable que ce point d’évaluation soit identifié (en particulier dans les recommandations) comme l’une des étapes essentielles et nécessaires du suivi du traitement de tout épisode dépressif majeur.
Déclaration d’intérêts P.-M. Llorca : essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Euthérapie, Lundbeck, AstraZeneca) ; interventions ponctuelles : rapports d’expertise et activités de conseil (Euthérapie, Lundbeck, AstraZeneca, Lilly, Sanofi) ; conférences : invitations en qualité d’intervenant (Euthérapie, Lundbeck, AstraZeneca, Lilly, Sanofi).
Références [1] Gorwood P, Courtet P, Bayle FJ, Vaiva G, Corruble E, Llorca PM. Early improvement with agomelatine is predictive of treatment response at week 6 in a large uncontrolled observational study of outpatients with mdd. Eur Psychiatry 2012;27;S1 [2] Haute Autorité de Santé. Affections psychiatriques de longue durée. Troubles dépressifs récurrents ou persistants de l’adulte. Guide Affection de Longue Durée HAS. 2009. [3] Henkel V, Seemüller F, Obermeier M, et al. Does early improvement triggered by antidepressants predict response/ remission? Analysis of data from a naturalistic study on a large sample of inpatients with major depression. J Affect Disord 2009;115:439-49. [4] Katz MM, Tekell JL, Bowden CL, et al. Onset and early behavioral effects of pharmacologically different antidepressants and placebo in depression. Neuropsychopharmacology 2004;29:566-79.
S53 [5] Kim JM, Kim SY, Stewart R, et al. Improvement within 2 weeks and later treatment outcomes in patients with depressive disorders: the CRESCEND study. J Affect Disord 2011;129:183-90. [6] Kuk AY, Li J, Rush AJ. Recursive subsetting to identify patients in the STAR*D: a method to enhance the accuracy of early prediction of treatment outcome and to inform personalized care. J Clin Psychiatry 2010;71:1502-8. [7] Loucoubar C, Paul R, Bar-Hen A, et al. An exhaustive, noneuclidean, non-parametric data mining tool for unraveling the complexity of biological systems--novel insights into malaria. PLoS One 2011;6:e24085. [8] Maier W, Philipp M. Comparative analysis of observer depression scales. Acta Psychiatr Scand 1985;72:239-45. [9] Mitchell AJ. Two-week delay in onset of action of antidepressants: new évidence. Br J Psychiatry 2006;188:105-6. [10] Parker G, Roy K. The development of a six-item daily selfreport measure assessing identified depressive domains. J Affect Disord 2003;73:289-94. [11] Posternak MA, Miller I. Untreated short-term course of major depression: a meta-analysis of outcomes from studies using wait-list control groups. J Affect Disord 2001;66:139-46. [12] Posternak MA, Zimmerman M. Is there a delay in the antidepressant effect? A meta-analysis. J Clin Psychiatry 2005;66:148-58. [13] Sinyor M, Schaffer A, Levitt A. The sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D) trial: a review. Can J Psychiatry 2010;55:126-35. [14] Stassen HH, Angst J, Delini-Stula A. Delayed onset of action of antidepressant drugs? Survey of recent results. Eur Psychiatry 1997;12:166-76. [15] Szegedi A, Jansen WT, van Willigenburg AP, et al. Early improvement in the first 2 weeks as a predictor of treatment outcome in patients with major depressive disorder: a meta-analysis including 6562 patients. J Clin Psychiatry 2009;70:344-53. [16] Van Calker D, Zobel I, Dykierek P, et al. Time course of response to antidepressants: predictive value of early improvement and effect of additional psychotherapy. J Affect Disord 2009;114:243-53.