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Les facteurs de croissance hématopoïétique en cancérologie thoracique
Cours du GOLF 2009 Prise en charge globale
Les facteurs de croissance hématopoïétique en cancérologie thoracique D. Moro-Sibilot, A.-C. Toffart, G. Gereige, M. Coudurier
Résumé L’anémie est une complication habituelle de la chimiothérapie. Dans ce contexte, les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) ont démontré leur efficacité en réduisant l’anémie et les besoins transfusionnels. Ces traitements ont pris une place importante dans les traitements de support associés à la chimiothérapie. Des données récentes suggèrent un excès d’événements thromboemboliques, un risque potentiel de progression tumorale et, de fait, une réduction de la survie chez certains patients. Nous développons dans cet article l’état de la question sur l’utilisation des ASE. La chimiothérapie est parfois compliquée de neutropénie et surtout de neutropénie fébrile conduisant à l’hospitalisation des patients et au traitement par antibiotiques à large spectre. Les facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF) stimulent la prolifération et la différenciation des neutrophiles et diminue la durée des neutropénies sévères et des neutropénies fébriles chez les patients traités par chimiothérapie. Cet article fait le point sur l’utilisation des G-CSF en « oncologie thoracique ». UF Oncologie thoracique, PMAC clinique de pneumologie, CHU Grenoble, BP217X 38043 Grenoble cedex, INSERM U823, France. Correspondance : D. Moro-Sibilot CHRU de Grenoble, Département de médecine Aiguë Spécialisé, BP 217, 38043 Grenoble cedex, France. [email protected]
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Mots-clés : Anémie • Cancer du poumon • Neutropénie • Érythropoïétine, G-CSF.
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© 2009 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Les facteurs de croissance hématopoïétique en cancérologie thoracique
Hematopoietic growth factors in thoracic oncology
D. Moro-Sibilot, A.-C. Toffart, G. Gereige, M. Coudurier
Summary Anaemia is a common complication of systemic anti-cancer treatment. In this context erythropoiesis-stimulating agents (ESA) have a demonstrable efficacy in improving anaemia and reducing the requirement for red cell transfusion. Consequently ESA therapy has gained increasing prominence in the management of chemotherapy related anaemia. However, recent trial data have suggested a higher rate of thromboembolic events, a possible enhancement of tumour progression and reduced survival in some patients with cancer who receive ESA therapy. In the light of these new developments we consider the current role of ESA in the management of chemotherapy related anaemia. The administration of cytotoxic chemotherapy may be complicated by the emergence of neutropenia and, above all, febrile neutropenia, leading frequently to hospital admission and intravenous treatment with broad spectrum antibiotics. Granulocyte growth factors (G-CSF) stimulate the proliferation and differentiation of neutrophils and reduce the duration of severe neutropenia and febrile neutropenia associated with cytotoxic chemotherapy. This article reviews the evidence supporting the use of granulocyte growth factors in thoracic oncology. Key-words: Anaemia • Lung cancer • Neutropenia • Erythropoietin • G-CSF.
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L
es facteurs de croissance hématopoïétiques, que ce soit l’érythropoïétine (EPO) ou les facteurs de croissance des granulocytes sont à notre disposition depuis environ 2 décennies. Leur utilisation se fait majoritairement dans le domaine de la
cancérologie, elle a, dans ce cadre, fait l’objet de consensus et de démarche de bonne pratique que nous rappelons dans cet article. Nous analysons aussi les questions pratiques utiles pour le clinicien relatives à l’utilisation de ces médicaments.
Érythropoïétine et agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) L’érythropoïétine est une hormone de nature glycoprotéique. Cette hormone est un facteur de croissance des précurseurs des érythrocytes dans la moelle osseuse. Nous disposons en thérapeutique de 3 molécules d’EPO de synthèse, qui ne diffèrent que de peu, de la longueur des chaînes glycosylées ou/et de quelques acides aminés. Ces médicaments sont regroupés dans cet article sous le terme d’agents stimulant l’érythropoïèse ou ASE. Les 3 ASE sont la darbépoïétine (Aranesp®), l’époïétine bêta (Neorecormon®) et enfin l’époïétine alfa (Eprex®). Le tableau I résume leurs schémas respectifs d’utilisation. Les SOR (Standards, Options et Recommandations de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer) [1] sur l’utilisation des ASE en cancérologie ont été publiés fin 2003 et révisés en 2007. Le SOR sert de base et de référence principale à cet article et les lecteurs pourront se référer à ce document de synthèse pour approfondir leurs connaissances sur le sujet des ASE. Nous aborderons ici les points consensuels actuels concernant les ASE. En cancérologie thoracique, les ASE sont recommandés pour la prise en charge des patients anémiques traités par chimiothérapie, ils contribuent à l’augmentation du taux d’hémoglobine, à la diminution du nombre de patients transfusés et enfin à l’amélioration de la qualité de vie des patients traités, cependant, ces médicaments n’en sont qu’un des éléments de la prise en charge et, bien entendu, toute anémie doit faire l’objet d’une enquête étiologique pour en appréhender le mécanisme, et pratiquement toute cause corrigeable doit faire l’objet d’un traitement étiologique. La sévérité de l’anémie doit aussi être prise en compte, ainsi une anémie avec un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dl doit principalement faire l’objet d’une compensation par transfusion.
Tableau I.
Modalités de prescription des différents ASE. Médicament
Modalités de prescription ®
Darbépoïétine (Aranesp )
2,25 µg/kg de poids corporel administré une fois par semaine
500 µg (6,75 µg/kg de poids corporel), administré une fois toutes les 3 semaines
Époïétine bêta (Neorecormon®)
450 UI/kg par semaine en une injection
450 UI/kg par semaine réparti en 3 à 7 injections par semaine
Époïétine alpha (Eprex®)
450 UI/kg par semaine en une injection
450 UI/kg 1 fois par semaine
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Pour un taux d’hémoglobine situé entre 8 et 10 g/dl et si une correction rapide (moins de 3 semaines) est nécessaire, les transfusions sont encore envisageables. En pratique cependant, si un traitement par chimiothérapie est en cours ou programmé, il est recommandé d’instaurer un traitement par ASE. En dessous de 10 g/dl d’hémoglobine, il est recommandé de proposer un traitement par ASE, cette proposition est un consensus de la majorité des sociétés savantes [2]. Lorsque le taux d’hémoglobine est compris entre 10 et 12 g/dl, la décision de recourir aux ASE ne doit pas être systématique, elle doit tenir compte de la tolérance de l’anémie, de son impact potentiel sur les comorbidités du patient et enfin bien sûr de la poursuite programmée du traitement par chimiothérapie. L’objectif à atteindre est de conserver un taux d’hémoglobine autour de 12 g/dl, taux ou la qualité de vie du patient est optimale. Au-delà du taux de 12 g/dl, le traitement par ASE est interrompu, puis repris éventuellement en cas de nouvelle baisse du chiffre de l’hémoglobine. Les ASE ne doivent pas être utilisés chez les patients cancéreux en dehors de leur association à la chimiothérapie. L’effet des ASE selon le type de chimiothérapie a été étudié dans une méta-analyse (méta-analyse de Boogaerts et coll. [3]), celle-ci confirme l’effet favorable des ASE sur la réduction du besoin transfusionnel quel que soit le type de chimiothérapie et en particulier que celle-ci contienne ou non du cisplatine. L’impact des ASE sur la survie et la réponse tumorale a été l’objet de controverses avec certaines études qui ont montré un effet délétère [4-8]. Des critiques méthodologiques de ces études ainsi que l’impact positif observé dans la majorité des travaux ont conduit initialement un groupe d’experts de la FDA (Food and Drug Administration) à conclure que les ASE présentent un risque acceptable lorsqu’ils sont administrés dans le but d’atteindre des taux d’hémoglobine relativement faibles. Il n’a pas été montré de façon définitive un impact délétère sur la croissance tumorale comme pouvait le laisser craindre des données in vitro montrant la présence de récepteurs à l’EPO sur de nombreuses lignées tumorales [9]. Cependant, une détérioration de la survie ou du temps jusqu’à progression ont été observés dans des études concernant les cancers du sein, les lymphomes, les cancers bronchiques et de la tête et du cou lorsque le taux d’hémoglobine pris pour objectif dépassait 12 g/dl. Pendant l’été 2008, la FDA restreignait l’utilisation des ESA au contexte de tumeurs traitées par chimiothérapie avec un objectif palliatif. Environ 30 % à 50 % des patients ne montrent pas de réponse significative au traitement par ASE. Cette absence de réponse peut être expliquée par une insuffisance martiale fonctionnelle. Il existe en effet souvent un déficit martial absolu ou relatif, dans ce dernier cas, le stock total de fer dans l’organisme est normal, mais le fer mobilisable rapidement est insuffisant pour répondre aux besoins exprimés lors de la stimulation par l’érythropoïèse entraînée par les ASE ; l’action des ASE s’en trouve entravée et son efficacité diminuée. Ce déficit pourrait être évité par une supplémentation en fer. 316
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Il est recommandé d’effectuer un bilan martial avant et pendant le traitement par érythropoïétine. Cependant, le meilleur indicateur des réserves martiales (saturation de la transferrine ou ferritinémie) n’est pas bien établi chez les patients souffrant d’un cancer où la ferritinémie varie en fonction d’états inflammatoires ou d’infections associées. De ce fait, les recommandations 2005 de l’AFSSAPS concernant le traitement de l’anémie au cours de l’insuffisance rénale chronique de l’adulte sont l’élément pris pour référence pour les patients atteints de cancer. L’objectif de la supplémentation est d’obtenir après apport en fer une ferritinémie supérieure à 100 µg/l et une saturation de la transferrine supérieure à 20 % [10]. La supplémentation martiale par voie intraveineuse est recommandée (complexe hydroxyde ferrique saccharose : Venofer®), la voie orale n’étant proposée qu’en cas d’impossibilité de la voie IV. La supplémentation orale apparaît en effet moins efficace que la voie IV, du fait d’une absorption incertaine et d’une potentielle mauvaise tolérance digestive. Une étude randomisée comparant supplémentation orale, IV et l’absence de traitement martial [11] montre une augmentation statistiquement significative des taux de patients répondeurs à l’ASE, passant de 25 % chez ceux non substitués à 36 % en présence de fer administré par voie orale et 68 % en présence de fer administré par voie intraveineuse. Dans une autre étude randomisée multicentrique [12], des patients présentant un taux de ferritine ⬎ 100 µg/l ou une saturation de la transferrine ⱖ 15 %, l’efficacité du fer administré en IV en association avec l’ASE a été comparée à celle de l’ASE en présence ou en absence de fer oral. Les résultats montrent un bénéfice significatif en faveur du fer intraveineux par rapport au fer oral et ce, en termes d’augmentation significative du taux d’Hb (24 g/l vs 16 g/l vs 15 g/l, respectivement) et en termes de taux de réponse (73 % vs 46 % vs 41 %, respectivement). L’administration concomitante du fer et de l’ASE n’entraîne pas d’augmentation des événements indésirables graves. Si la ferritine dépasse 1 000 µg/l, la supplémentation doit être suspendue jusqu’à une valeur de ferritine inférieure à 500 µg/l. La tolérance des ASE est généralement bonne, une synthèse méthodique de la Cochrane Review Group analysant 27 essais randomisés (3 284 patients) [13] met en évidence une augmentation non significative de l’hypertension artérielle, de l’urticaire et des événements thromboemboliques. L’analyse de la littérature réalisée dans les recommandations de l’EORTC [2] démontre une augmentation modérée du risque d’événements thrombotiques et d’hypertension chez des patients anémiques sous chimiothérapie. Les événements thromboemboliques sont observés chez les patients sous ASE ayant des taux élevés d’Hb (⬎ 14 g/dl). Ceci souligne l’importance de ne pas traiter les patients au-delà d’un objectif de 12 g/dl, cela est d’autant plus important que le risque thrombotique est important chez les patients porteurs de lésions pulmonaire (hypercoagulabilité paranéoplasique, prescription d’anti-angiogènes, patients en mauvais état général).
Les facteurs de croissance hématopoïétique en cancérologie thoracique
Les facteurs de croissance granulocytaires Le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ou facteur de croissance granulocytaire est une glycoprotéine de 174 acides aminés. Il est libéré par les macrophages, les cellules endothéliales et les fibroblastes en réponse à diverses stimulations. Le G-CSF stimule la différenciation, la prolifération et la maturation de la lignée des granulocytes. Il favorise la transformation des CFU-G (colony forming unit granulocyte) en polynucléaires neutrophiles, augmente la capacité migratrice des polynucléaires neutrophiles, leur activité phagocytaire et leur production d’ions superoxyde. Le G-CSF est disponible en thérapeutique, avec 3 médicaments commercialisés, le Filgrastim (Neupogen®), sa forme pégylée le Pegfilgrastim (Neulasta®) de longue durée d’action et enfin le Lenograstim (Granocyte®) qui a des effets très comparables a ceux du Filgrastim. Les G-CSF sont le plus souvent administrés par voie souscutanée, entre 24 et 72 heures après la fin de la chimiothérapie. En dehors du Pegfilgrastim qui est administré par une seule injection, les autres G-CSF doivent être injectés jusqu’à ce que le taux de neutrophiles ait atteint 2 à 3 x 109/l. L’expérience clinique de ces médicaments est longue. Initialement indiqués pour réduire la durée des neutropénies et l’apparition des neutropénies liées à l’utilisation des chimiothérapies cytotoxiques, ces médicaments ont rapidement été développés dans le contexte de l’intensification thérapeutique et de la greffe de moelle en oncologie-hématologie. En oncologie thoracique, les carcinomes à petites cellules, du fait de leur chimiosensibilité, ont été la pathologie de choix pour tenter de valider le concept d’intensification thérapeutique. Dans ce cadre, les G-CSF ont été une des pierres angulaires de ces traitements, intensifiés, accélérés, dose-dense avec ou sans autogreffe de moelle. Après des premiers résultats prometteurs, presque 2 décennies de recherche clinique n’ont pas pu démontrer de façon satisfaisante la supériorité de cette approche par rapport aux stratégies de chimiothérapie à dose conventionnelle, un des facteurs limitant de l’intensification demeurant la toxicité de ces traitements à la fois sur le plan hématologique mais aussi viscéral. Les G-CSF rentrent donc maintenant dans l’âge de raison en se limitant essentiellement au contexte de la prophylaxie primaire ou secondaire des neutropénies fébriles. En oncologie thoracique, les G-CSF ont leur place à la fois dans les carcinomes à petites cellules, mais aussi dans les autres types histologiques de tumeurs thoraciques. Une des limitations de leur utilisation n’est liée ni à leur profil d’efficacité ou de toxicité, mais plus simplement au type et au mode d’administration de la chimiothérapie. En effet, les chimiothérapies actuelles et notamment celles associant des médicaments cytotoxiques de 3e génération sont moins « hématotoxiques » que les associations plus anciennes, de plus,
le mode d’administration hebdomadaire de certaines de ces chimiothérapies complique les possibilités d’administrer les G-CSF. Il y a peu d’études sur ce sujet concernant les traitements hebdomadaires, les recommandations des NCCN [14] proscrivent l’utilisation du Pegfilgrastim pour les schémas thérapeutiques hebdomadaires et ceux donnés dans des cycles de moins de 2 semaines, cependant, certains auteurs considèrent cette association comme possible [15] ou encore préconisent le G-CSF à partir de J9 chez les patients recevant un traitement à J1 et J8 [16]. Les méta-analyses ont confirmé l’efficacité de l’utilisation des G-CSF en prophylaxie [17, 18]. Le traitement réduit l’incidence, la durée des neutropénies et le risque d’infection et la mortalité qui lui est reliée. Le traitement par G-CSF donne peu d’effets secondaires qui sont essentiellement des douleurs osseuses, des réactions allergiques cutanées ou respiratoires, des modifications de certains paramètres biologiques : élévation des phosphatases alcalines, de l’activité de la lactate déshydrogénase, très rarement des ruptures spléniques. L’administration de G-CSF pourrait augmenter le risque d’apparition d’une hémopathie maligne ou éventuellement stimuler la croissance de tumeurs solides comportant des récepteurs au G-CSF. Ce risque est théorique, il a été suggéré un risque plus important de leucémie aigue dans des études épidémiologiques, mais les preuves définitives sont encore manquantes. La prescription en prophylaxie primaire de G-CSF doit reposer sur l’évaluation avant toute chimiothérapie du risque de neutropénie fébrile. L’algorithme décisionnel doit prendre en compte le type de la maladie, les modalités de la chimiothérapie, les facteurs de risque liés au patient (tableau II) et Tableau II.
Facteurs de risque de neutropénie associés au patient. Âge ⱖ 65 ans Antécédents de chimiothérapie ou radiothérapie Métastases ostéomédullaires ou préexistence d’une neutropénie Antécédents Neutropénie Infection/plaie ouverte Chirurgie récente Mauvais état de performance Mauvaise fonction rénale Anomalies hépatiques, augmentation de la bilirubine
enfin l’objectif thérapeutique. La prise en compte de ces facteurs permet de distinguer des groupes à haut risque, risque intermédiaire ou faible risque de neutropénie fébrile (fig. 1) [19]. Parmi nos standards thérapeutiques, le topotecan monothérapie, les association PCDE, cisplatine-étoposide ou CAV (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine) utilisés dans les carcinomes à petites cellules sont associés à un risque important de neutropénie fébrile, un risque intermédiaire est attri© 2009 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Étape 1 Évaluation du risque de neutropénie fébrile selon le type de chimiothérapie Risque de neutropénie fébrile ≥ 20 %
Risque de neutropénie fébrile 10-20 %
Risque de neutropénie fébrile < 10 %
Étape 2 Évaluations des facteurs de risque de neutropénie fébrile Haut risque
Âge ≥ 65 ans
Risque augmenté
Maladie étendue Antécédents de neutropénie fébrile Pas de prophylaxie antibiotique ou G-CSF
Autres facteurs
Mauvais état nutritionnel Mauvais état de performance Sexe féminin Hémoglobine < 12 g/dl Comorbidité hépatique cardiaque ou rénale
Étape 3 Évaluation du risque global de neutropénie fébrile
Risque global ≥ 20 %
G-CSF recommandé
Risque global < 20 %
G-CSF non recommandé
Fig. 1.
profonde ⬍ 0,1 x 109/l, âge ⬎ 65 ans, tumeur non contrôlée, pneumonie, défaillance multiviscérale, infection fungique systémique, fièvre apparue en cas d’hospitalisation) [20]. L’association des G-CSF avec la chimioradiothérapie n’est pas recommandée [20], ces recommandations insistent particulièrement sur les irradiations médiastinales, qui sont inévitables dans les cancers bronchopulmonaires.
Conclusions À la différence de la lignée érythroblastique et de la lignée granulocytaire, la lignée plaquettaire reste le parent pauvre depuis l’échec de la thrombopoiétine à contrôler la thrombopénie des patients traités par chimiothérapie. L’introduction des agonistes de la thrombopoïétine de seconde génération [21] viendra surement compléter l’apport thérapeutique des facteurs de croissance hématopoïétiques actuellement disponibles pour permettre une tolérance encore meilleure de nos chimiothérapies. L’impact médico-économique devra être pris en compte pour prévenir une croissance exagérée des coûts à la fois des chimiothérapies et des prophylaxies de leurs complications.
Indication des G-CSF en fonction du risque de neutropénie fébrile (d’après Aapro M. [20]).
Références bué aux associations : étoposide-carboplatine, cisplatine-étoposide, docetaxel monothérapie, carboplatine-paclitaxel, cisplatine-docetaxel, cisplatine-vinorelbine, gemcitabine-cisplatine, gemcitabine-carboplatine, pemetrexed-cisplatine ou pemetrexed-carboplatine. Les monothérapies sont associées à un risque faible, de plus, leur mode d’administration souvent hebdomadaire rend l’utilisation des G-CSF plus incertaine. La prophylaxie secondaire s’applique aux patients n’ayant pas été traités par G-CSF et dont le cycle précédent de traitement a été associé avec une neutropénie compliquée de fièvre ou d’infection. Dans ce cadre, 2 situations s’affrontent, celle ou l’objectif thérapeutique est curatif, pour laquelle il est recommandé de maintenir la dose de chimiothérapie et qui peut bénéficier à l’évidence des G-CSF. À l’opposé, dans les situations de chimiothérapies palliatives, la réduction de dose de la chimiothérapie ou le décalage des cycles de traitement est une option possible tout comme l’utilisation de GCSF. Lorsqu’il existe une chimiothérapie équivalente en termes d’efficacité, il faut privilégier celle qui ne nécessite pas de G-CSF. Les G-CSF ne doivent pas être utilisés pour traiter une neutropénie non compliquée. De même, une neutropénie fébrile évoluant favorablement sous antibiotiques ne doit pas être traitée par G-CSF. En revanche, les G-CSF peuvent être recommandés devant une neutropénie fébrile à haut risque de complication infectieuse ou associée à des facteurs de mauvais pronostic (neutropénie prolongée ⬎ 10 jours, neutropénie 318
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Hematopoietic growth factors in thoracic oncology
D. Moro-Sibilot, A.-C. Toffart, G. Gereige, M. Coudurier
Summary Anaemia is a common complication of systemic anti-cancer treatment. In this context erythropoiesis-stimulating agents (ESA) have a demonstrable efficacy in improving anaemia and reducing the requirement for red cell transfusion. Consequently ESA therapy has gained increasing prominence in the management of chemotherapy related anaemia. However, recent trial data have suggested a higher rate of thromboembolic events, a possible enhancement of tumour progression and reduced survival in some patients with cancer who receive ESA therapy. In the light of these new developments we consider the current role of ESA in the management of chemotherapy related anaemia. The administration of cytotoxic chemotherapy may be complicated by the emergence of neutropenia and, above all, febrile neutropenia, leading frequently to hospital admission and intravenous treatment with broad spectrum antibiotics. Granulocyte growth factors (G-CSF) stimulate the proliferation and differentiation of neutrophils and reduce the duration of severe neutropenia and febrile neutropenia associated with cytotoxic chemotherapy. This article reviews the evidence supporting the use of granulocyte growth factors in thoracic oncology. Key-words: Anaemia • Lung cancer • Neutropenia • Erythropoietin • G-CSF.
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es facteurs de croissance hématopoïétiques, que ce soit l’érythropoïétine (EPO) ou les facteurs de croissance des granulocytes sont à notre disposition depuis environ 2 décennies. Leur utilisation se fait majoritairement dans le domaine de la
cancérologie, elle a, dans ce cadre, fait l’objet de consensus et de démarche de bonne pratique que nous rappelons dans cet article. Nous analysons aussi les questions pratiques utiles pour le clinicien relatives à l’utilisation de ces médicaments.
Érythropoïétine et agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) L’érythropoïétine est une hormone de nature glycoprotéique. Cette hormone est un facteur de croissance des précurseurs des érythrocytes dans la moelle osseuse. Nous disposons en thérapeutique de 3 molécules d’EPO de synthèse, qui ne diffèrent que de peu, de la longueur des chaînes glycosylées ou/et de quelques acides aminés. Ces médicaments sont regroupés dans cet article sous le terme d’agents stimulant l’érythropoïèse ou ASE. Les 3 ASE sont la darbépoïétine (Aranesp®), l’époïétine bêta (Neorecormon®) et enfin l’époïétine alfa (Eprex®). Le tableau I résume leurs schémas respectifs d’utilisation. Les SOR (Standards, Options et Recommandations de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer) [1] sur l’utilisation des ASE en cancérologie ont été publiés fin 2003 et révisés en 2007. Le SOR sert de base et de référence principale à cet article et les lecteurs pourront se référer à ce document de synthèse pour approfondir leurs connaissances sur le sujet des ASE. Nous aborderons ici les points consensuels actuels concernant les ASE. En cancérologie thoracique, les ASE sont recommandés pour la prise en charge des patients anémiques traités par chimiothérapie, ils contribuent à l’augmentation du taux d’hémoglobine, à la diminution du nombre de patients transfusés et enfin à l’amélioration de la qualité de vie des patients traités, cependant, ces médicaments n’en sont qu’un des éléments de la prise en charge et, bien entendu, toute anémie doit faire l’objet d’une enquête étiologique pour en appréhender le mécanisme, et pratiquement toute cause corrigeable doit faire l’objet d’un traitement étiologique. La sévérité de l’anémie doit aussi être prise en compte, ainsi une anémie avec un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dl doit principalement faire l’objet d’une compensation par transfusion.
Tableau I.
Modalités de prescription des différents ASE. Médicament
Modalités de prescription ®
Darbépoïétine (Aranesp )
2,25 µg/kg de poids corporel administré une fois par semaine
500 µg (6,75 µg/kg de poids corporel), administré une fois toutes les 3 semaines
Époïétine bêta (Neorecormon®)
450 UI/kg par semaine en une injection
450 UI/kg par semaine réparti en 3 à 7 injections par semaine
Époïétine alpha (Eprex®)
450 UI/kg par semaine en une injection
450 UI/kg 1 fois par semaine
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Pour un taux d’hémoglobine situé entre 8 et 10 g/dl et si une correction rapide (moins de 3 semaines) est nécessaire, les transfusions sont encore envisageables. En pratique cependant, si un traitement par chimiothérapie est en cours ou programmé, il est recommandé d’instaurer un traitement par ASE. En dessous de 10 g/dl d’hémoglobine, il est recommandé de proposer un traitement par ASE, cette proposition est un consensus de la majorité des sociétés savantes [2]. Lorsque le taux d’hémoglobine est compris entre 10 et 12 g/dl, la décision de recourir aux ASE ne doit pas être systématique, elle doit tenir compte de la tolérance de l’anémie, de son impact potentiel sur les comorbidités du patient et enfin bien sûr de la poursuite programmée du traitement par chimiothérapie. L’objectif à atteindre est de conserver un taux d’hémoglobine autour de 12 g/dl, taux ou la qualité de vie du patient est optimale. Au-delà du taux de 12 g/dl, le traitement par ASE est interrompu, puis repris éventuellement en cas de nouvelle baisse du chiffre de l’hémoglobine. Les ASE ne doivent pas être utilisés chez les patients cancéreux en dehors de leur association à la chimiothérapie. L’effet des ASE selon le type de chimiothérapie a été étudié dans une méta-analyse (méta-analyse de Boogaerts et coll. [3]), celle-ci confirme l’effet favorable des ASE sur la réduction du besoin transfusionnel quel que soit le type de chimiothérapie et en particulier que celle-ci contienne ou non du cisplatine. L’impact des ASE sur la survie et la réponse tumorale a été l’objet de controverses avec certaines études qui ont montré un effet délétère [4-8]. Des critiques méthodologiques de ces études ainsi que l’impact positif observé dans la majorité des travaux ont conduit initialement un groupe d’experts de la FDA (Food and Drug Administration) à conclure que les ASE présentent un risque acceptable lorsqu’ils sont administrés dans le but d’atteindre des taux d’hémoglobine relativement faibles. Il n’a pas été montré de façon définitive un impact délétère sur la croissance tumorale comme pouvait le laisser craindre des données in vitro montrant la présence de récepteurs à l’EPO sur de nombreuses lignées tumorales [9]. Cependant, une détérioration de la survie ou du temps jusqu’à progression ont été observés dans des études concernant les cancers du sein, les lymphomes, les cancers bronchiques et de la tête et du cou lorsque le taux d’hémoglobine pris pour objectif dépassait 12 g/dl. Pendant l’été 2008, la FDA restreignait l’utilisation des ESA au contexte de tumeurs traitées par chimiothérapie avec un objectif palliatif. Environ 30 % à 50 % des patients ne montrent pas de réponse significative au traitement par ASE. Cette absence de réponse peut être expliquée par une insuffisance martiale fonctionnelle. Il existe en effet souvent un déficit martial absolu ou relatif, dans ce dernier cas, le stock total de fer dans l’organisme est normal, mais le fer mobilisable rapidement est insuffisant pour répondre aux besoins exprimés lors de la stimulation par l’érythropoïèse entraînée par les ASE ; l’action des ASE s’en trouve entravée et son efficacité diminuée. Ce déficit pourrait être évité par une supplémentation en fer. 316
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Il est recommandé d’effectuer un bilan martial avant et pendant le traitement par érythropoïétine. Cependant, le meilleur indicateur des réserves martiales (saturation de la transferrine ou ferritinémie) n’est pas bien établi chez les patients souffrant d’un cancer où la ferritinémie varie en fonction d’états inflammatoires ou d’infections associées. De ce fait, les recommandations 2005 de l’AFSSAPS concernant le traitement de l’anémie au cours de l’insuffisance rénale chronique de l’adulte sont l’élément pris pour référence pour les patients atteints de cancer. L’objectif de la supplémentation est d’obtenir après apport en fer une ferritinémie supérieure à 100 µg/l et une saturation de la transferrine supérieure à 20 % [10]. La supplémentation martiale par voie intraveineuse est recommandée (complexe hydroxyde ferrique saccharose : Venofer®), la voie orale n’étant proposée qu’en cas d’impossibilité de la voie IV. La supplémentation orale apparaît en effet moins efficace que la voie IV, du fait d’une absorption incertaine et d’une potentielle mauvaise tolérance digestive. Une étude randomisée comparant supplémentation orale, IV et l’absence de traitement martial [11] montre une augmentation statistiquement significative des taux de patients répondeurs à l’ASE, passant de 25 % chez ceux non substitués à 36 % en présence de fer administré par voie orale et 68 % en présence de fer administré par voie intraveineuse. Dans une autre étude randomisée multicentrique [12], des patients présentant un taux de ferritine ⬎ 100 µg/l ou une saturation de la transferrine ⱖ 15 %, l’efficacité du fer administré en IV en association avec l’ASE a été comparée à celle de l’ASE en présence ou en absence de fer oral. Les résultats montrent un bénéfice significatif en faveur du fer intraveineux par rapport au fer oral et ce, en termes d’augmentation significative du taux d’Hb (24 g/l vs 16 g/l vs 15 g/l, respectivement) et en termes de taux de réponse (73 % vs 46 % vs 41 %, respectivement). L’administration concomitante du fer et de l’ASE n’entraîne pas d’augmentation des événements indésirables graves. Si la ferritine dépasse 1 000 µg/l, la supplémentation doit être suspendue jusqu’à une valeur de ferritine inférieure à 500 µg/l. La tolérance des ASE est généralement bonne, une synthèse méthodique de la Cochrane Review Group analysant 27 essais randomisés (3 284 patients) [13] met en évidence une augmentation non significative de l’hypertension artérielle, de l’urticaire et des événements thromboemboliques. L’analyse de la littérature réalisée dans les recommandations de l’EORTC [2] démontre une augmentation modérée du risque d’événements thrombotiques et d’hypertension chez des patients anémiques sous chimiothérapie. Les événements thromboemboliques sont observés chez les patients sous ASE ayant des taux élevés d’Hb (⬎ 14 g/dl). Ceci souligne l’importance de ne pas traiter les patients au-delà d’un objectif de 12 g/dl, cela est d’autant plus important que le risque thrombotique est important chez les patients porteurs de lésions pulmonaire (hypercoagulabilité paranéoplasique, prescription d’anti-angiogènes, patients en mauvais état général).
Les facteurs de croissance hématopoïétique en cancérologie thoracique
Les facteurs de croissance granulocytaires Le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ou facteur de croissance granulocytaire est une glycoprotéine de 174 acides aminés. Il est libéré par les macrophages, les cellules endothéliales et les fibroblastes en réponse à diverses stimulations. Le G-CSF stimule la différenciation, la prolifération et la maturation de la lignée des granulocytes. Il favorise la transformation des CFU-G (colony forming unit granulocyte) en polynucléaires neutrophiles, augmente la capacité migratrice des polynucléaires neutrophiles, leur activité phagocytaire et leur production d’ions superoxyde. Le G-CSF est disponible en thérapeutique, avec 3 médicaments commercialisés, le Filgrastim (Neupogen®), sa forme pégylée le Pegfilgrastim (Neulasta®) de longue durée d’action et enfin le Lenograstim (Granocyte®) qui a des effets très comparables a ceux du Filgrastim. Les G-CSF sont le plus souvent administrés par voie souscutanée, entre 24 et 72 heures après la fin de la chimiothérapie. En dehors du Pegfilgrastim qui est administré par une seule injection, les autres G-CSF doivent être injectés jusqu’à ce que le taux de neutrophiles ait atteint 2 à 3 x 109/l. L’expérience clinique de ces médicaments est longue. Initialement indiqués pour réduire la durée des neutropénies et l’apparition des neutropénies liées à l’utilisation des chimiothérapies cytotoxiques, ces médicaments ont rapidement été développés dans le contexte de l’intensification thérapeutique et de la greffe de moelle en oncologie-hématologie. En oncologie thoracique, les carcinomes à petites cellules, du fait de leur chimiosensibilité, ont été la pathologie de choix pour tenter de valider le concept d’intensification thérapeutique. Dans ce cadre, les G-CSF ont été une des pierres angulaires de ces traitements, intensifiés, accélérés, dose-dense avec ou sans autogreffe de moelle. Après des premiers résultats prometteurs, presque 2 décennies de recherche clinique n’ont pas pu démontrer de façon satisfaisante la supériorité de cette approche par rapport aux stratégies de chimiothérapie à dose conventionnelle, un des facteurs limitant de l’intensification demeurant la toxicité de ces traitements à la fois sur le plan hématologique mais aussi viscéral. Les G-CSF rentrent donc maintenant dans l’âge de raison en se limitant essentiellement au contexte de la prophylaxie primaire ou secondaire des neutropénies fébriles. En oncologie thoracique, les G-CSF ont leur place à la fois dans les carcinomes à petites cellules, mais aussi dans les autres types histologiques de tumeurs thoraciques. Une des limitations de leur utilisation n’est liée ni à leur profil d’efficacité ou de toxicité, mais plus simplement au type et au mode d’administration de la chimiothérapie. En effet, les chimiothérapies actuelles et notamment celles associant des médicaments cytotoxiques de 3e génération sont moins « hématotoxiques » que les associations plus anciennes, de plus,
le mode d’administration hebdomadaire de certaines de ces chimiothérapies complique les possibilités d’administrer les G-CSF. Il y a peu d’études sur ce sujet concernant les traitements hebdomadaires, les recommandations des NCCN [14] proscrivent l’utilisation du Pegfilgrastim pour les schémas thérapeutiques hebdomadaires et ceux donnés dans des cycles de moins de 2 semaines, cependant, certains auteurs considèrent cette association comme possible [15] ou encore préconisent le G-CSF à partir de J9 chez les patients recevant un traitement à J1 et J8 [16]. Les méta-analyses ont confirmé l’efficacité de l’utilisation des G-CSF en prophylaxie [17, 18]. Le traitement réduit l’incidence, la durée des neutropénies et le risque d’infection et la mortalité qui lui est reliée. Le traitement par G-CSF donne peu d’effets secondaires qui sont essentiellement des douleurs osseuses, des réactions allergiques cutanées ou respiratoires, des modifications de certains paramètres biologiques : élévation des phosphatases alcalines, de l’activité de la lactate déshydrogénase, très rarement des ruptures spléniques. L’administration de G-CSF pourrait augmenter le risque d’apparition d’une hémopathie maligne ou éventuellement stimuler la croissance de tumeurs solides comportant des récepteurs au G-CSF. Ce risque est théorique, il a été suggéré un risque plus important de leucémie aigue dans des études épidémiologiques, mais les preuves définitives sont encore manquantes. La prescription en prophylaxie primaire de G-CSF doit reposer sur l’évaluation avant toute chimiothérapie du risque de neutropénie fébrile. L’algorithme décisionnel doit prendre en compte le type de la maladie, les modalités de la chimiothérapie, les facteurs de risque liés au patient (tableau II) et Tableau II.
Facteurs de risque de neutropénie associés au patient. Âge ⱖ 65 ans Antécédents de chimiothérapie ou radiothérapie Métastases ostéomédullaires ou préexistence d’une neutropénie Antécédents Neutropénie Infection/plaie ouverte Chirurgie récente Mauvais état de performance Mauvaise fonction rénale Anomalies hépatiques, augmentation de la bilirubine
enfin l’objectif thérapeutique. La prise en compte de ces facteurs permet de distinguer des groupes à haut risque, risque intermédiaire ou faible risque de neutropénie fébrile (fig. 1) [19]. Parmi nos standards thérapeutiques, le topotecan monothérapie, les association PCDE, cisplatine-étoposide ou CAV (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine) utilisés dans les carcinomes à petites cellules sont associés à un risque important de neutropénie fébrile, un risque intermédiaire est attri© 2009 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Étape 1 Évaluation du risque de neutropénie fébrile selon le type de chimiothérapie Risque de neutropénie fébrile ≥ 20 %
Risque de neutropénie fébrile 10-20 %
Risque de neutropénie fébrile < 10 %
Étape 2 Évaluations des facteurs de risque de neutropénie fébrile Haut risque
Âge ≥ 65 ans
Risque augmenté
Maladie étendue Antécédents de neutropénie fébrile Pas de prophylaxie antibiotique ou G-CSF
Autres facteurs
Mauvais état nutritionnel Mauvais état de performance Sexe féminin Hémoglobine < 12 g/dl Comorbidité hépatique cardiaque ou rénale
Étape 3 Évaluation du risque global de neutropénie fébrile
Risque global ≥ 20 %
G-CSF recommandé
Risque global < 20 %
G-CSF non recommandé
Fig. 1.
profonde ⬍ 0,1 x 109/l, âge ⬎ 65 ans, tumeur non contrôlée, pneumonie, défaillance multiviscérale, infection fungique systémique, fièvre apparue en cas d’hospitalisation) [20]. L’association des G-CSF avec la chimioradiothérapie n’est pas recommandée [20], ces recommandations insistent particulièrement sur les irradiations médiastinales, qui sont inévitables dans les cancers bronchopulmonaires.
Conclusions À la différence de la lignée érythroblastique et de la lignée granulocytaire, la lignée plaquettaire reste le parent pauvre depuis l’échec de la thrombopoiétine à contrôler la thrombopénie des patients traités par chimiothérapie. L’introduction des agonistes de la thrombopoïétine de seconde génération [21] viendra surement compléter l’apport thérapeutique des facteurs de croissance hématopoïétiques actuellement disponibles pour permettre une tolérance encore meilleure de nos chimiothérapies. L’impact médico-économique devra être pris en compte pour prévenir une croissance exagérée des coûts à la fois des chimiothérapies et des prophylaxies de leurs complications.
Indication des G-CSF en fonction du risque de neutropénie fébrile (d’après Aapro M. [20]).
Références bué aux associations : étoposide-carboplatine, cisplatine-étoposide, docetaxel monothérapie, carboplatine-paclitaxel, cisplatine-docetaxel, cisplatine-vinorelbine, gemcitabine-cisplatine, gemcitabine-carboplatine, pemetrexed-cisplatine ou pemetrexed-carboplatine. Les monothérapies sont associées à un risque faible, de plus, leur mode d’administration souvent hebdomadaire rend l’utilisation des G-CSF plus incertaine. La prophylaxie secondaire s’applique aux patients n’ayant pas été traités par G-CSF et dont le cycle précédent de traitement a été associé avec une neutropénie compliquée de fièvre ou d’infection. Dans ce cadre, 2 situations s’affrontent, celle ou l’objectif thérapeutique est curatif, pour laquelle il est recommandé de maintenir la dose de chimiothérapie et qui peut bénéficier à l’évidence des G-CSF. À l’opposé, dans les situations de chimiothérapies palliatives, la réduction de dose de la chimiothérapie ou le décalage des cycles de traitement est une option possible tout comme l’utilisation de GCSF. Lorsqu’il existe une chimiothérapie équivalente en termes d’efficacité, il faut privilégier celle qui ne nécessite pas de G-CSF. Les G-CSF ne doivent pas être utilisés pour traiter une neutropénie non compliquée. De même, une neutropénie fébrile évoluant favorablement sous antibiotiques ne doit pas être traitée par G-CSF. En revanche, les G-CSF peuvent être recommandés devant une neutropénie fébrile à haut risque de complication infectieuse ou associée à des facteurs de mauvais pronostic (neutropénie prolongée ⬎ 10 jours, neutropénie 318
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