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Les marqueurs de la maladie d’Alzheimer prodromale
revue neurologique 168 (2012) 815–824
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Journe´e du pre´sident – de´cembre 2011
Les marqueurs de la maladie d’Alzheimer prodromale Markers of prodromal Alzheimer’s disease L.C. de Souza a,b,c,d, M. Sarazin a,b,c,d, O. Uspenskaya a,b,c,d, M.-O. Habert e,f, F. Lamari g, S. Lehe´ricy c,d,h, B. Dubois a,b,c,d,* a
Hoˆpital de la Pitie´-Salpeˆtrie`re, institut de la me´moire et de la maladie d’Alzheimer, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France UMR-S975, centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle e´pinie`re (ICM), universite´ Pierre-et-Marie-Curie Paris-6, 47–83, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France c CNRS, UMR 7225, 47–83, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France d Institut du cerveau et de la moelle e´pinie`re (ICM), 47–83, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France e Service de me´decine nucle´aire, groupe hospitalier Pitie´-Salpeˆtrie`re, AP–HP, Paris, France f Universite´ Pierre-et-Marie-Curie Paris-6, Inserm, 75013 Paris, France g Service de biochimie me´tabolique, hoˆpital de la Pitie´-Salpeˆtrie`re, AP–HP, Paris, France h Service de neuroradiologie, centre de neuro-imagerie de recherche (CENIR), hoˆpital de la Pitie´-Salpeˆtrie`re, AP–HP, Paris, France b
info article
r e´ s u m e´
Historique de l’article :
Le diagnostic de maladie d’Alzheimer a longtemps e´te´ conside´re´ comme un diagnostic de
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probabilite´, la certitude ne pouvant eˆtre e´tablie que par la preuve histologique. L’acce`s aux
1er septembre 2012
biomarqueurs du vivant du patient, conside´re´s comme le reflet de la pathologie sousjacente, a fondamentalement modifie´ la vision de la maladie. De nouveaux crite`res ont
Mots cle´s :
e´te´ propose´s qui inte`grent ces outils issus de l’e´tude du liquide ce´phalo-rachidien, de l’IRM,
Maladie d’Alzheimer Biomarqueurs du LCR
de la scintigraphie ou de la TEP avec FDG ou ligand amyloı¨de. L’inte´reˆt de ces nouveaux crite`res dans le diagnostic de la maladie au stade prodromal et dans le de´veloppement des
TEP-PIB
me´dicaments disease-modifiying est discute´.
TEP-FDG
# 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
IRM
abstract Keywords : Alzheimer’s disease CSF biomarkers PET-PIB FDG-PET MRI
The diagnosis of Alzheimer’s disease has long been considered a diagnosis of probability, as the definitive diagnosis can only be established by histopathological examination. However, the development of in-vivo biomarkers, considered a reflection of physiopathological processes, has changed our view of the disease. New criteria have recently been proposed that integrate such biomarkers as found in the cerebrospinal fluid (CSF) using new diagnostic tools such as magnetic resonance imaging (MRI), brain scintigraphy, FDG-positron emission tomography (PET) and PET amyloid ligand uptake studies. The value of these new criteria for the diagnosis of prodromal Alzheimer’s disease and the prospect of diseasemodifying drugs are also discussed. # 2012 Published by Elsevier Masson SAS.
* Auteur correspondant. Unite´ Inserm U610, centre des maladies cognitives et comportementales, hoˆpital de la Salpeˆtrie`re, 47, boulevard de l’hoˆpital, 75013 Paris, France. Adresse e-mail : [email protected] (B. Dubois). 0035-3787/$ – see front matter # 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2012.07.005
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Dans la maladie d’Alzheimer (MA), l’identification du processus le´sionnel sous-jacent est reste´e longtemps inaccessible au clinicien. Les premiers crite`res diagnostiques de la MA, propose´s par le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) et par le National Institute of Neurological and Communication Disorders and Stroke– Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NINCDS–ADRDA) s’appuyaient donc sur une description phe´notypique de la maladie, de´finie principalement par la pre´sence de troubles de la me´moire associe´s a` une de´mence. Selon ces crite`res, le diagnostic clinique de MA ne pouvait eˆtre e´tabli que si le de´ficit mne´sique e´tait associe´ a` une autre atteinte cognitive et a` une perte d’autonomie (McKhann et al., 1984). Ces crite`res ont e´te´ rediscute´s re´cemment a` la lecture d’une meilleure connaissance de la maladie : le stade de´mentiel est pre´ce´de´ de plusieurs anne´es par une phase pre´de´mentielle et pre´symptomatique ; cette phase prodromale se manifeste par l’atteinte de la me´moire e´pisodique sans re´percussion majeure sur l’autonomie ; l’accumulation de prote´ine Tau pre´ce`de les premiers symptoˆmes de dix a` 15 ans (phase asymptomatique) ; des biomarqueurs sont accessibles du vivant du patient qui peuvent te´moigner de la pathologie Alzheimer (Dubois et al., 2010 ; Jack et al., 2011 ; McKhann et al., 2011 ; Sperling et al., 2011 ; Godbolt et al., 2004 ; Perrin et al., 2009 ; Blennow et al., 2010). L’enjeu actuel du diagnostic de MA se situe a` ce stade pre´de´mentiel de la maladie, dans la perspective du de´veloppement des me´dicaments susceptibles d’agir sur l’e´tiologie de la maladie (disease-modifying) (Cummings et al., 2007). Les crite`res NINCDS-ADRDA ne permettant pas le diagnostic a` un stade pre´de´mentiel, le concept de « de´ficit cognitif le´ger » (mild cognitive impairment [MCI]) a e´te´ introduit, mais le MCI ne pre´suppose pas un me´canisme e´tiologique sous-jacent (Petersen et al., 2001). La deuxie`me limite des crite`res diagnostiques NINCDSADRDA concerne leur spe´cificite´. Ils stipulent que le diagnostic de MA soit fait selon des degre´s de probabilite´ : possible, probable ou certifie´ par la confirmation neuropathologique. Ces crite`res ont montre´ un recouvrement de diagnostic de 65 a` 96 % dans des e´tudes avec ve´rification pathologique et une spe´cificite´ insuffisante : 23 % par rapport a` la de´mence fronto-temporale (Petrovitch et al., 2001 ; Varma et al., 1999). Le de´veloppement des nouveaux traitements cense´s agir sur le processus physiopathologique a` l’origine de la perte neuronale, comme l’immunothe´rapie antiamyloı¨de et les inhibiteurs de secre´tases, rend impe´ratif de disposer des crite`res avec une spe´cificite´ optimale. La re´cente mise en e´vidence de marqueurs cognitifs, et en neuro-imagerie vient modifier biologiques radicalement cette proble´matique et de proposer dans une certaine mesure une nouvelle de´finition de la maladie.
1. Les marqueurs du diagnostic pre´coce de la maladie d’Alzheimer 1.1. Marqueur neuropsychologique : le syndrome amne´sique du type hippocampique Les troubles de la me´moire e´pisodique constituent le symptoˆme majeur de la MA (tout au moins dans sa forme typique que regroupe plus de 80 % des cas) et sont pre´sents de`s les premiers stades cliniques. Ils sont lie´s directement a` l’atteinte des structures temporales internes, qui jouent un roˆle essentiel dans la me´moire a` long terme. Les difficulte´s de la me´moire ne sont pas spe´cifiques de la MA et peuvent eˆtre pre´sentes dans d’autres pathologies, neurologiques ou non. Pour identifier un de´ficit de la me´moire e´pisodique lie´ a` un dysfonctionnement des structures temporales internes, il est important d’e´valuer les diffe´rentes e´tapes du processus de me´morisation. Meˆme si toutes les e´tapes du processus de me´morisation sont perturbe´es dans la MA, le de´ficit de me´moire e´pisodique est principalement caracte´rise´ par un trouble du stockage et de la consolidation de l’information qui correspond a` l’atteinte hippocampique. La proce´dure propose´e par Grober et al. (1988), fonde´e sur le principe d’un controˆle de l’encodage et d’une facilitation du rappel par l’indic¸age se´mantique permet de mettre en e´vidence le profil des troubles de me´moire classiquement observe´ dans la MA de´butante :
performances effondre´es en rappel libre ; re´activite´ insuffisante aux indices se´mantiques ; performances re´duites en rappel total (libre + indice´) ; nombreuses intrusions ; fausses reconnaissances.
Ce profil neuropsychologique, de´crit sous le nom de « syndrome amne´sique de type hippocampique » (Dubois et albert, 2004), diffe`re de celui observe´ lors du vieillissement normal, de la de´pression (Fossati et al., 2002), des de´mences fronto-temporales (Lavenu et al., 1998) ou sous-corticofrontale (Pillon et al., 1995), pour lesquels le rappel libre est nettement moins de´ficitaire et le rappel total (apre`s l’apport de l’indic¸age) est normal ou quasinormal. La valeur diagnostique du test du RL/RI 16 a e´te´ e´value´e dans le cadre d’une e´tude prospective longitudinale multicentrique, qui a suivi pendant trois ans 251 sujets (72 5,4 ans en moyenne) re´pondants aux crite`res de MCI. Le bilan neuropsychologique initial comprenait une batterie de tests incluant une e´valuation de la me´moire verbale (RL/RI 16), et visuelle (test de Benton), du langage, de la me´moire de travail, des capacite´s d’e´laboration conceptuelle et des fonctions exe´cutives (Sarazin et al., 2007). Pendant le suivi, 59 ont e´volue´ vers une de´mence d’Alzheimer. L’analyse statistique a montre´ que, parmi les tests employe´s dans cette e´tude, le test du RL/RI 16 e´tait le test le plus sensible et le plus spe´cifique pour e´valuer le risque d’e´volution vers la de´mence de type Alzheimer. Pour un score de rappel libre infe´rieur ou e´gal a` 17 sur 48 et de rappel total infe´rieur ou e´gal a` 40 sur 48, la probabilite´ de conversion a` trois ans e´tait de 95 %, alors que le risque n’e´tait que de 5,6 %
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chez les sujets ne re´pondant a` aucun de ces deux crite`res. De plus, les scores e´taient corre´le´s aux mesures volume´triques des re´gions temporales internes (y compris l’hippocampe) par trois me´thodes comple´mentaires en IRM, confortant donc l’ide´e que le RL/RI 16 explore le de´ficit mne´sique associe´ a` l’atteinte hippocampique dans la MA (Sarazin et al., 2010). Il convient de rappeler que le « syndrome amne´sique hippocampique » n’est pas pathognomonique de la MA de´butante, car ce syndrome est aussi observe´ dans d’autres pathologies affectant les structures temporales internes, telle que l’ence´phalite limbique, la scle´rose hippocampique, et meˆme certaines de´mences fronto-temporales.
1.2. Marqueur d’IRM volume´trique : l’atrophie temporale interne La neuro-imagerie structurelle dans la de´marche diagnostique de la MA a longtemps e´te´ indique´e pour e´liminer d’autres e´tiologies : de le´sions neurochirurgicales, hydroce´phalie a` pression normale ou le´sions vasculaires. Elle est devenue aujourd’hui un outil essentiel au diagnostic. L’atrophie corticale globale, visible sur l’IRM par un e´largissement des sillons et des ventricules ce´re´braux, s’observe dans des pathologies neurologiques extreˆmement varie´es (y compris la MA), et au cours du vieillissement normal. Cette donne´e ne sera donc pas contributive au diagnostic de MA. Ainsi, l’exploration par l’IRM vise plutoˆt a` objectiver l’atrophie d’une structure-cible spe´cifique, par exemple, les hippocampes, car il est e´tabli que ces structures sont pre´cocement atteintes par la pathologie Alzheimer (Gosche et al., 2002 ; Jagust et al., 2008) et que leur volumes sont re´duits de fac¸on significative chez des patients MA, meˆme a` un stade pre´coce, par rapport a` des te´moins aˆge´s (Lehericy et al., 2007). Ainsi, la mesure du volume de l’hippocampe et du cortex entorhinal permet de diffe´rencier les malades MA des te´moins apparie´s en aˆge avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ respectives de 80–100 % et 80–95 % (Lehericy et al., 2007). De plus, chez les sujets MCI, l’atrophie des hippocampes et du cortex entorhinal est associe´e a` une augmentation du risque de « conversion » vers une MA (Apostolova et al., 2006 ; Tapiola et al., 2008). La volume´trie hippocampique permet de distinguer les patients MCI « converteurs » et « nonconverteurs » (Apostolova et al., 2006 ; De Leon et al., 2007). Une e´tude re´cente a montre´ que la morphologie hippocampique en trois dimensions est capable d’identifier les patients MCI « converteurs » un an avant le diagnostic clinique de MA avec 80 % de recouvrement diagnostique (sensibilite´ de 77 % et spe´cificite´ de 80 %) (Costafreda et al., 2011).
1.3. Marqueurs en me´decine nucle´aire : l’hypoperfusion et l’hypome´tabolisme re´gional Bien que, la`-encore, non spe´cifiques, les donne´es d’imagerie fonctionnelle contribuent significativement a` ame´liorer la performance diagnostique. Dans la MA, l’e´tude en tomographie d’e´mission monophotonique (TEMP) montre une hypoperfusion temporoparie´tale (notamment une hypoperfusion dans le cortex associatif poste´rieur), associe´e a` une pre´servation de la
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perfusion des aires primaires, du cervelet et des ganglions de la base. Ce pattern permet une bonne distinction entre patients MA et sujets te´moins, avec des indices de sensibilite´ et de spe´cificite´ qui varient entre 85 et 90 % (Jagust, 2004). L’observation d’une hypoperfusion temporo-me´diale augmente la spe´cificite´ du diagnostic de MA. La pre´sence d’une hypoperfusion dans le cortex cingulaire poste´rieur et les aires associatives temporo-parie´tales chez les patients MCI est associe´e a` un risque d’e´volution vers une MA (Farid et Habert, 2007 ; Jagust, 2004). La combinaison d’un de´ficit mne´sique avec une hypoperfusion dans les hippocampes et dans le cortex parie´tal permet de distinguer les sujets MCI « converteurs » de « non converteurs » avec une sensibilite´ de 77– 82 % et une spe´cificite´ de 77–93 % (Borroni et al., 2006 ; Habert et al., 2011). Ainsi, la combinaison de deux marqueurs — neuropsychologie et TEMP — ame´liore la qualite´ du diagnostic de MA au stade de MCI, avant le stade de de´mence. En ce qui concerne la tomographie par e´mission de positrons au FDG (TEP-FDG), l’alte´ration la plus fre´quemment observe´e dans la MA est une re´duction du me´tabolisme dans les aires associatives ne´ocorticales (cortex cingulaire poste´rieur et cortex temporoparie´tal) (Noble et Scarmeas, 2009 ; Nordberg et al., 2010), associe´e a` une relative pre´servation du me´tabolisme des re´gions visuelles et sensorimotrices et du cervelet. La sensibilite´ de l’examen TEP-FDG pour diffe´rencier les sujets te´moins et MA est de 89–99 % et la spe´cificite´ de 60– 87 % lorsque le diagnostic est confronte´ a` l’examen postmortem (Noble et Scarmeas, 2009). Un hypome´tabolisme en TEP-FDG peut eˆtre aussi observe´ a` un stade pre´symptomatique. Cela a e´te´ montre´ chez six sujets porteurs d’une mutation du ge`ne de la PSEN1 (Scholl et al., 2009), chez des sujets jeunes (20–39 ans), porteurs de l’alle`le e4 de l’ApoE (Reiman et al., 2004) et meˆme chez des sujets cognitivement normaux ayant un parent atteint de MA a` de´but tardif (Mosconi et al., 2009). Un hypome´tabolisme du cortex temporal me´dial chez les sujets asymptomatiques est associe´ a` un risque d’e´volution vers un MCI (Mosconi, 2005). Dans la population MCI, l’hypome´tabolisme du cortex cingulaire poste´rieur et des re´gions temporo-parie´tales est un marqueur de risque d’e´volution vers une MA (Noble et Scarmeas, 2009 ; Nordberg et al., 2010).
1.4. Marqueurs du LCR : le dosage des prote´ines Ab42, Tau et P-Tau Les principaux marqueurs biologiques actuellement disponibles pour le diagnostic de la MA sont la prote´ine Tau totale (Tau), les isoformes de la prote´ine Tau hyperphosphoryle´e (P-Tau181 et P-Tau231) et les peptides b-amyloı¨des Ab40 et Ab42. La re´duction d’Ab42 et l’augmentation des concentrations des prote´ines Tau et de P-Tau dans le LCR sont les anormalite´s les plus caracte´ristiques de la MA (Blennow et al., 2010 ; Hampel et al., 2008 ; Koric et al., 2011). Les e´tudes mene´es ces 15 dernie`res anne´es montrent que chacun de ces biomarqueurs diffe´rencie les patients MA des sujets te´moins aˆge´s avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ entre 80 et 90 % (Blennow et al., 2010 ; Hampel et al., 2008). Le dosage de l’Ab42 chez les patients atteints de MA est environ 50 % plus bas que celui des te´moins sains de meˆme aˆge (Hampel et al., 2008). Mais une re´duction d’Ab42 peut aussi
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s’observer dans d’autres pathologies, comme la de´mence a` Corps de Lewy ou les de´mences vasculaires (Blennow et al., 2010 ; Hampel et al., 2008). Le dosage de la prote´ine Tau est e´leve´ jusqu’a` trois fois plus chez les patients MA compare´s a` des te´moins apparie´s de meˆme aˆge (Hampel et al., 2008). Une augmentation du dosage de la prote´ine Tau est e´galement observe´e dans d’autres maladies neurode´ge´ne´ratives et dans les agressions ce´re´brales aigue¨s, telles que les traumatismes craˆniens et les accidents vasculaires ce´re´braux (AVC) (Blennow et al., 2010). C’est la raison pour laquelle une e´le´vation de la prote´ine Tau est conside´re´e comme un marqueur non spe´cifique de souffrance neuronale (Blennow et al., 2010). Le dosage de la prote´ine Tau phosphoryle´e (notamment les sous-types P-Tau181 et P-Tau231) est, quant a` lui, un marqueur plus spe´cifique de la MA et n’est pas modifie´ dans des autres pathologies ou` la concentration de prote´ine Tau peut eˆtre, elle, augmente´e, comme dans la maladie de Creutzfeldt-Jacob et dans les AVC (Blennow et al., 2010). C’est donc l’approche combine´e des trois biomarqueurs qui s’ave`re le plus efficace pour diffe´rencier les patients MA des te´moins (Blennow et al., 2010 ; De Meyer et al., 2010 ; Hampel et al., 2008). La combinaison d’Ab42 avec Tau ou P-Tau augmente la sensibilite´ et la spe´cificite´ du diagnostic de MA par rapport a` chacun de ces marqueurs pris isolement, avec une sensibilite´ qui varie entre 86–96 % et une spe´cificite´ qui varie entre 97–100 % (Hu et al., 2002 ; Maddalena et al., 2003). Pour tenir compte de l’analyse couple´e des biomarqueurs, des ratios ont e´te´ propose´s : le IATI, de´fini par le ratio Ab42/(240 + 1,18 Tau) (Hulstaert et al., 1999) et les ratios Tau/ Ab42 et P-Tau/Ab42. L’inte´reˆt du dosage combine´ des biomarqueurs dans le LCR a e´te´ confirme´ par une e´tude avec ve´rification pathologique (Tapiola et al., 2009) montrant que le rapport P-Tau/Ab42 a une sensibilite´ de 91,6 % et une spe´cificite´ de 85,7 % pour le diagnostic de MA. De plus, plusieurs e´tudes ont de´montre´ que la mesure combine´e des biomarqueurs du LCR permettait d’identifier les patients pre´sentant des troubles cognitifs le´gers (MCI) qui vont e´voluer vers une MA quelques anne´es plus tard (Blennow et al., 2010 ; Hansson et al., 2006). L’index IATI diffe´rentie les patients MCI « converteurs » des patients MCI « stables » avec une sensibilite´ de 88–91 % et une spe´cificite´ de 52–90 % (Andreasen et al., 1999 ; Herukka et al., 2005 ; Riemenschneider et al., 2002).
1.5.
Ligand amyloı¨de en me´decine nucle´aire
La visualisation in vivo des de´poˆts amyloı¨des en TEP-PiB a repre´sente´ une avance´e majeure dans l’approche diagnostique de la MA. Le 11C-PiB (Pittsburg Compound B) est le marqueur qui a e´te´ le plus employe´ dans la recherche dans la MA. Il s’agit d’un de´rive´ neutre de la thioflavine-T qui pre´sente une affinite´ nanomolaire pour la forme fibrillaire insoluble du peptide amyloı¨de (Ikonomovic et al., 2008). La premie`re e´tude clinique avait montre´ que les patients MA ont une re´tention corticale du marqueur 11C-PiB significativement supe´rieure a` celle des sujets normaux (Klunk et al., 2004). La fixation du traceur dans le cervelet e´tait en revanche comparable a` celle des sujets te´moins (Klunk et al., 2004). Ainsi, les re´sultats des examens TEP-PiB sont propose´s sous
forme de ratio en utilisant le cervelet comme re´gion de re´fe´rence. Ce ratio permet l’obtention d’un index global de fixation cortical du ligand. Un index global a` 1,5 signifie que la re´tention du ligand dans le cortex est 1,5 fois supe´rieure a` celle du cervelet. Les re´sultats pionniers rapporte´s par Klunk et al. ont e´te´ confirme´s dans plusieurs se´ries ulte´rieures (Engler et al., 2006 ; Kemppainen et al., 2006 ; Nordberg, 2007 ; Rabinovici et al., 2010), montrant une fixation du 11C-PiB deux a` trois fois plus intense chez les patients MA que chez les te´moins. Ces e´tudes ont e´galement confirme´ que les re´gions les plus discriminantes pour distinguer les patients MA des te´moins sont le cortex frontal, parie´tal, temporal et le cingulaire poste´rieur, alors que le cortex sensorimoteur primaire, le cortex visuel primaire, le cortex temporal interne et le thalamus sont peu discriminants (Kemppainen et al., 2006 ; Noble et Scarmeas, 2009). La sensibilite´ de l’examen en TEP-PiB pour diffe´rencier les patients MA des sujets te´moins varie de 89 % a` 100 % (Edison et al., 2007 ; Ng et al., 2007). La spe´cificite´ du TEP-PiB pour le diagnostic de la MA est de 73–96 % (Noble et Scarmeas, 2009). Les e´tudes re´alise´es dans le MCI ont montre´ un profil bimodal de re´tention du ligand (Jack et al., 2008 ; Nordberg et al., 2010), distinguant un sous-groupe « PiB positif » (fixation similaire a` celle observe´e chez les patients avec MA) et un autre « PiB ne´gatif » (fixation similaire a` celle observe´e chez les sujets te´moins). Cela n’est pas surprenant et refle`te l’he´te´roge´ne´ite´ fondamentale du concept de MCI. Dans une des plus grandes se´ries publie´es (218 sujets MCI issus de la base ADNI), 165 sujets MCI (76 %) avaient un profil « PiB positif », avec un index global de fixation du ligand supe´rieur a` 1,5 (Jack et al., 2010a,b). Les e´tudes longitudinales apportent des renseignements essentiels pour mieux interpre´ter ces donne´es au sein des sujets MCI. Elles montrent que les patients MCI qui vont de´velopper une MA se diffe´rencient des patients MCI « stables » par une fixation plus importante du 11C-PiB (Jack et al., 2010a,b ; Visser et Knopman, 2009). Les re´gions les plus discriminantes semblent eˆtre le cortex cingulaire poste´rieur, le cortex frontal dorsolate´ral et le cortex temporal (Forsberg et al., 2008 ; Koivunen et al., 2011 ; Okello et al., 2009). Les limites de la spe´cificite´ du TEP-PiB sont lie´es aux nombreux faux-positifs de sujets te´moins sans atteinte cognitive. En employant le cut-off de 1,5 pour l’index global de fixation corticale du 11C-PiB, environ 30 % des te´moins cognitivement normaux avaient un marquage amyloı¨de positif (Jack et al., 2008, 2009). Pour un cut-off de 1,6, Pike et al. (2007) ont observe´ que sept sur 32 (22 %) des sujets aˆge´s normaux e´taient PiB positifs. La meˆme proportion (21 %) a e´te´ trouve´e par Aizenstein et al. (2008), alors que 29 sujets sur 43 (67 %) e´taient conside´re´s ne´gatifs et 5 sur 43 (12 %) « interme´diaires ». Cependant, cette fixation du 11C-PiB chez les te´moins normaux peut exprimer une fixation non-spe´cifique du ligand sur les plaques amyloı¨des. Les e´tudes de corre´lations entre le 11 C-PiB et les le´sions neuropathologiques ont montre´ que la fixation du 11C-PiB in vivo est fortement corre´le´e a` la quantite´ des plaques se´niles (Ikonomovic et al., 2008 ; Sojkova et al., 2011), ainsi qu’aux de´poˆts amyloı¨des diffus et a` l’angiopathie amyloı¨de ce´re´brale (AAC) (Ikonomovic et al., 2008 ; Lockhart et al., 2007). Ainsi, la faible spe´cificite´ du TEP-PiB pour
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diagnostiquer la MA pourrait re´sulter en partie de la fre´quence e´leve´e des plaques diffuses chez les sujets aˆge´s sans de´ficit cognitif (Duyckaerts et al., 2009 ; Noble et Scarmeas, 2009). De plus, quelques e´tudes longitudinales sugge`rent que la fixation du ligand amyloı¨de pourrait identifier des patients encore asymptomatiques. Lors d’un suivi de 159 sujets normaux (aˆge = 71,5 8,6 ans) pendant 2,4 ans, Morris et al. (2009) montrent qu’une fixation augmente´e du ligand amyloı¨de constituait un facteur pre´dictif de progression vers la MA. Des e´tudes re´centes confortent ces re´sultats en montrant qu’une re´tention augmente´e du ligand amyloı¨de chez des sujets normaux pre´lude un de´clin cognitif (perte de performance cognitive e´value´e par le MMSE et par des tests de me´moire e´pisodique verbale) (Resnick et al., 2010).
2. Tentative d’inte´gration des biomarqueurs dans l’histoire naturelle et le continuum de la maladie d’Alzheimer Les de´veloppements re´cents dans le domaine des biomarqueurs ont eu des conse´quences importantes concernant notamment le concept de continuum de la maladie. Les outils de la neuro-imagerie mole´culaire (ligand amyloı¨de 11C-PiB) et de la biologie (Ab42, Tau et P-Tau dans le LCR) ont permis d’identifier une sous-population de patients MCI avec un profil similaire a` celui de patients atteints de MA (Hansson et al., 2006 ; Koivunen et al., 2011). De plus, les observations neuropathologiques de Morris et al., retrouvant des le´sions de MA chez des patients qui avaient un de´ficit mne´sique sans atteinte de l’autonomie, sugge`rent que le syndrome de´mentiel n’est pas un crite`re ne´cessaire au diagnostic de MA (Morris et al., 1996, 2001 ; Morris, 2006). L’ensemble de ces donne´es a conduit a` reconside´rer la de´finition de la MA et a` proposer de nouveaux crite`res diagnostiques (Dubois et al., 2007, 2010 ; Jack et al., 2011 ; McKhann et al., 2011 ; Sperling et al., 2011). Chacun de ces nouveaux crite`res s’appuie sur la pre´sence de biomarqueurs qui sont cependant regroupe´s de fac¸on diffe´rente selon les cas (Tableau 1).
2.1. Classification des biomarqueurs par rapport a` leur signification Le groupe d’experts international (International Working Group [IWG]) distingue les marqueurs topographiques et les marqueurs physiopathologiques (Dubois et al., 2010). Les premiers incluent l’atrophie hippocampique a` l’IRM et
l’hypoperfusion/hypome´tabolisme parieto-temporal en neuro-imagerie nucle´aire. On pourrait leur associer le syndrome amne´sique du type hippocampique dans les formes typiques ou la pre´sence d’un phe´notype spe´cifique dans les formes atypiques. Les marqueurs biologiques du LCR (Ab42, Tau et P-Tau) et le marquage des plaques amyloı¨des (11C-PiB) apportent des informations sur le me´canisme physiopathologique. Ainsi, le diagnostic de MA prodromale (pre´de´mentielle) est e´tabli sur la base : d’un syndrome amne´sique hippocampique isole´ ou associe´ a` d’autres troubles cognitifs ou comportementaux mais sans atteinte de l’autonomie ; la pre´sence d’un marqueur physiopathologique de la MA (Dubois et al., 2010). Des e´tudes pre´liminaires montrent que l’association d’un syndrome amne´sique hippocampique, de modifications du LCR et d’une atrophie temporale me´diale ou hippocampique a` l’IRM augmente la spe´cificite´ du diagnostic de MA, en comparaison des crite`res NINCDS-ADRDA (Bouwman et al., 2010 ; De Jager et al., 2010 ; Schoonenboom et al., 2008). Le Workgroup du NIA (Albert et al., 2011), quant a` lui, distingue marqueurs « du de´poˆt amyloı¨de » (re´duction d’Ab42 dans le LCR et re´tention d’un ligand amyloı¨de en PET) et marqueurs « d’agression neuronale » (atrophie hippocampique en IRM, hypome´tabolisme/hypoperfusion en TEP-FDG/TEMP et augmentation des prote´ines Tau et P-Tau dans le LCR). La proposition du NIA garde la de´finition du MCI comme une entite´ clinique he´te´roge`ne du point de vue e´tiologique. Dans cette classification, l’apport des biomarqueurs permet de pre´ciser le me´canisme e´tiologique du MCI (« MCI duˆ a` une MA »), avec des diffe´rents degre´s de probabilite´ diagnostique (Tableau 2).
2.2. Inte´gration des biomarqueurs dans l’histoire naturelle de la maladie L’e´tude fine des biomarqueurs a permis d’e´tablir que leur pre´sence n’e´tait pas superposable au cours de l’e´volution de la maladie, ce qui est en accord avec le fait qu’ils repre´sentent diffe´rents aspects de l’affection (marqueurs d’e´tat, marqueurs de stade de se´ve´rite´, marqueurs de le´sions, marqueurs de localisation. . .). Des tentatives de mode´lisation de leur survenue dans l’e´volution de la maladie ont e´te´ propose´es dont la plus influente est celle pre´sente´e sur la Fig. 1.
Tableau 1 – Les diffe´rentes interpre´tations de biomarqueurs dans la pratique clinique. Marqueur
De´ficit neuropsychologique Atrophie hippocampique (IRM) Hypome´tabolisme re´gional (TEP-FDG) Augmentation de Tau et de P-Tau (LCR) Re´duction d’Ab42 (LCR) Re´tention du ligand amyloı¨de IWG: International Working Group.
Classification IWG
NIA/AA
Topographique Topographique Topographique Physiopathologique Physiopathologique Physiopathologique
Agression neuronale Agression neuronale Agression neuronale Agression neuronale De´poˆt amyloı¨de De´poˆt amyloı¨de
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Tableau 2 – Crite`res de mild cognitive impairment. Probabilite´ diagnostique
Biomarqueurs
MCI duˆ a` MA
Haute probabilite´
amyloı¨de-b (+) ET agression neuronale (+)
MCI duˆ a` MA
Probabilite´ moyenne
amyloı¨de-b (+) OU agression neuronale (+)
MCI
Situation non informative
BM : re´sultats ambigus, conflictuels ou non obtenus
MCI
Probablement non lie´ a` la MA
Absence e´tablie de marqueur mole´culaire de MA et pre´sence, possible de marqueur sugge´rant une pathologie non MA
Adapte´ d’Albert et al., 2011. MCI : mild cognitive impairment ; MA : maladie d’Alzheimer ; BM : biomarqueur.
Selon ce mode`le, l’apparition des symptoˆmes serait pre´ce´de´e d’une phase initiale lente d’accumulation amyloı¨de et qui pourrait atteindre un plateau avant meˆme la phase clinique. L’accumulation d’amyloı¨de serait donc un e´ve´nement pre´coce dans la physiopathologie de la MA ce qui explique que la re´duction d’Ab42 du LCR et la re´tention du ligand amyloı¨de soient les premie`res anomalies observe´es. Cette charge amyloı¨de semble rester stable tout au long de la maladie et, pour cette raison, le dosage d’Ab42 au LCR et la fixation du ligand PiB ne semblent pas se modifier de fac¸on significative au cours de l’e´volution de la maladie. En revanche, la symptomatologie et la se´ve´rite´ clinique seraient plus lie´es aux modifications de la prote´ine Tau (Jack et al., 2010a,b). L’apparition des alte´rations en imagerie fonctionnelle (hypoperfusion/hypome´tabolisme), les troubles cognitifs (notamment le syndrome amne´sique hippocampique), les alte´rations structurelles (atrophie des structures temporales internes en IRM) apparaitraient de fac¸on se´quentielle et seraient e´troitement corre´le´s a` la pathologie Tau.
2.3. Influence des biomarqueurs dans la nouvelle approche conceptuelle de la maladie d’Alzheimer Dans les nouveaux crite`res propose´s par le groupe d’experts internationaux, le concept de maladie d’Alzheimer change radicalement : a` la de´finition clinico-pathologique de la maladie, selon laquelle la preuve histologique est ne´cessaire pour la certitude diagnostique, fait place une de´finition clinico-biologique dans laquelle le biomarqueur, conside´re´
alors comme un substitut de la preuve histologique (ce qui est bien suˆr a` valider), permet d’acce´der au diagnostic du vivant du patient avec un haut degre´ de garantie (Fig. 2). Dans ces conditions, les principes qui pre´valaient dans les crite`res NINCDS-ADRDA (incertitude d’un diagnostic clinique qui ne peut eˆtre que probable et envisage´e qu’au stade tardif de de´mence) deviennent obsole`tes. De plus, toute re´fe´rence au seuil de de´mence n’est plus utile, puisque le biomarqueur identifie la maladie quel que soit son stade de se´ve´rite´. Ainsi, les nouveaux crite`res, en supprimant toute re´fe´rence a` la de´mence pour le diagnostic, rendent possible l’identification de la maladie au stade prodromal, pre´de´mentiel (Dubois et al., 2010). Cela a pour conse´quence de remettre en question le concept de MCI dans la mesure ou` l’on peut maintenant en extraire les patients souffrants de MA prodromale. Cette strate´gie pre´sente l’immense avantage de pouvoir inclure des patients MA au stade pre´coce dans les e´tudes cliniques de traitements disease modifying tels que l’immunothe´rapie antiamyloı¨de ou les inhibiteurs de secre´tases. Enfin, le diagnostic pre´coce de la MA peut permettre de proposer aux patients une prise en charge adapte´e et de de´buter toˆt les nouvelles modalite´s de traitement pharmacologiques ou non pharmacologiques dont on peut penser que les be´ne´fices sont d’autant plus importants qu’ils sont de´bute´s pre´cocement.
2.4.
Limites et perspectives d’avenir
Cette nouvelle approche diagnostique de la MA qui s’appuie sur la pre´sence de biomarqueurs et propose de ne plus faire
Fig. 1 – Chronologie des alte´rations cliniques et des biomarqueurs dans la maladie d’Alzheimer. Adapte´ d’Aisen et al., 2010.
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Fig. 2 – Maladie d’Alzheimer : le passage d’une entite´ clinico-pathologique a` une entite´ clinico-biologique.
re´fe´rence a` la de´mence, peut eˆtre conside´re´e comme une avance´e. Elle pre´sente cependant des limites car elle peut ne pas eˆtre applicable en pratique clinique quand ces biomarqueurs ne sont pas accessibles (zone rurale, pays e´mergents notamment. . .). Reste aussi souleve´e la question du couˆt de ces marqueurs pour une maladie a` forte pre´valence, ou` les traitements actuels sont en fait peu spe´cifiques et ont une efficacite´ modeste. Les crite`res du NIA (McKhann et al., 2011) ont l’avantage de pouvoir eˆtre utilise´s aussi dans le soin courant, meˆme dans des services qui n’ont pas a` leur disposition la ressource des biomarqueurs. Les limites me´thodologiques doivent eˆtre e´galement souligne´es. L’he´te´roge´ne´ite´ des dosages dans les e´tudes multicentriques (Mattsson et al., 2009) indique que toute comparaison des re´sultats entre les diffe´rents centres est ale´atoire. D’ailleurs, il n’y a pas de cut-off international valide´ pour le diagnostic ni pour les biomarqueurs du LCR ni pour la mesure de re´tention du 11C-PiB en TEP. La transition entre un concept clinico-pathologique de la MA vers un concept clinico-biologique doit donc se faire avec prudence. D’une part, l’e´tat actuel de nos connaissances sur les biomarqueurs physiopathologiques (marqueurs du LCR et ligand amyloı¨de) ne permet pas d’e´tablir un diagnostic in vivo de MA avec certitude, compte tenu de faux-ne´gatifs avec la possibilite´ d’un examen normal en TEP-PiB chez des malades avec confirmation neuropathologique de MA (Cairns et al., 2009). Ainsi, un raisonnement diagnostique sans ve´rification neuropathologique post-mortem risque d’eˆtre tautologique (Giaccone et al., 2011).
D’autre part, l’applicabilite´ de ces crite`res est sujette a` caution car leur validation est en cours : la sensibilite´ et la spe´cificite´ des crite`res doivent eˆtre de´montre´es dans des e´tudes multicentriques et avec ve´rification diagnostique par l’examen neuropathologique post-mortem. Quoiqu’il en soit, ces nouveaux crite`res de MA ont accompagne´ (ou induit) une nouvelle conception de la maladie et il n’est pas douteux qu’ils s’imposeront dans les anne´es a` venir dans la pratique courante, tout au moins dans les pays ou` les ressources technologiques seront disponibles et pour les patients chez qui une certitude diagnostique sera requise : patients jeunes, formes atypiques, inclusions dans des protocoles de recherche acade´miques ou industriels ou dans des cohortes hautement phe´notype´es.
De´claration d’inte´reˆts L.C. de Souza : Confe´rences : invitations en qualite´ d’intervenant (Lundbeck). B. Dubois : L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts concernant cet article.
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Journe´e du pre´sident – de´cembre 2011
Les marqueurs de la maladie d’Alzheimer prodromale Markers of prodromal Alzheimer’s disease L.C. de Souza a,b,c,d, M. Sarazin a,b,c,d, O. Uspenskaya a,b,c,d, M.-O. Habert e,f, F. Lamari g, S. Lehe´ricy c,d,h, B. Dubois a,b,c,d,* a
Hoˆpital de la Pitie´-Salpeˆtrie`re, institut de la me´moire et de la maladie d’Alzheimer, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France UMR-S975, centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle e´pinie`re (ICM), universite´ Pierre-et-Marie-Curie Paris-6, 47–83, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France c CNRS, UMR 7225, 47–83, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France d Institut du cerveau et de la moelle e´pinie`re (ICM), 47–83, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France e Service de me´decine nucle´aire, groupe hospitalier Pitie´-Salpeˆtrie`re, AP–HP, Paris, France f Universite´ Pierre-et-Marie-Curie Paris-6, Inserm, 75013 Paris, France g Service de biochimie me´tabolique, hoˆpital de la Pitie´-Salpeˆtrie`re, AP–HP, Paris, France h Service de neuroradiologie, centre de neuro-imagerie de recherche (CENIR), hoˆpital de la Pitie´-Salpeˆtrie`re, AP–HP, Paris, France b
info article
r e´ s u m e´
Historique de l’article :
Le diagnostic de maladie d’Alzheimer a longtemps e´te´ conside´re´ comme un diagnostic de
Disponible sur Internet le
probabilite´, la certitude ne pouvant eˆtre e´tablie que par la preuve histologique. L’acce`s aux
1er septembre 2012
biomarqueurs du vivant du patient, conside´re´s comme le reflet de la pathologie sousjacente, a fondamentalement modifie´ la vision de la maladie. De nouveaux crite`res ont
Mots cle´s :
e´te´ propose´s qui inte`grent ces outils issus de l’e´tude du liquide ce´phalo-rachidien, de l’IRM,
Maladie d’Alzheimer Biomarqueurs du LCR
de la scintigraphie ou de la TEP avec FDG ou ligand amyloı¨de. L’inte´reˆt de ces nouveaux crite`res dans le diagnostic de la maladie au stade prodromal et dans le de´veloppement des
TEP-PIB
me´dicaments disease-modifiying est discute´.
TEP-FDG
# 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
IRM
abstract Keywords : Alzheimer’s disease CSF biomarkers PET-PIB FDG-PET MRI
The diagnosis of Alzheimer’s disease has long been considered a diagnosis of probability, as the definitive diagnosis can only be established by histopathological examination. However, the development of in-vivo biomarkers, considered a reflection of physiopathological processes, has changed our view of the disease. New criteria have recently been proposed that integrate such biomarkers as found in the cerebrospinal fluid (CSF) using new diagnostic tools such as magnetic resonance imaging (MRI), brain scintigraphy, FDG-positron emission tomography (PET) and PET amyloid ligand uptake studies. The value of these new criteria for the diagnosis of prodromal Alzheimer’s disease and the prospect of diseasemodifying drugs are also discussed. # 2012 Published by Elsevier Masson SAS.
* Auteur correspondant. Unite´ Inserm U610, centre des maladies cognitives et comportementales, hoˆpital de la Salpeˆtrie`re, 47, boulevard de l’hoˆpital, 75013 Paris, France. Adresse e-mail : [email protected] (B. Dubois). 0035-3787/$ – see front matter # 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2012.07.005
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Dans la maladie d’Alzheimer (MA), l’identification du processus le´sionnel sous-jacent est reste´e longtemps inaccessible au clinicien. Les premiers crite`res diagnostiques de la MA, propose´s par le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) et par le National Institute of Neurological and Communication Disorders and Stroke– Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NINCDS–ADRDA) s’appuyaient donc sur une description phe´notypique de la maladie, de´finie principalement par la pre´sence de troubles de la me´moire associe´s a` une de´mence. Selon ces crite`res, le diagnostic clinique de MA ne pouvait eˆtre e´tabli que si le de´ficit mne´sique e´tait associe´ a` une autre atteinte cognitive et a` une perte d’autonomie (McKhann et al., 1984). Ces crite`res ont e´te´ rediscute´s re´cemment a` la lecture d’une meilleure connaissance de la maladie : le stade de´mentiel est pre´ce´de´ de plusieurs anne´es par une phase pre´de´mentielle et pre´symptomatique ; cette phase prodromale se manifeste par l’atteinte de la me´moire e´pisodique sans re´percussion majeure sur l’autonomie ; l’accumulation de prote´ine Tau pre´ce`de les premiers symptoˆmes de dix a` 15 ans (phase asymptomatique) ; des biomarqueurs sont accessibles du vivant du patient qui peuvent te´moigner de la pathologie Alzheimer (Dubois et al., 2010 ; Jack et al., 2011 ; McKhann et al., 2011 ; Sperling et al., 2011 ; Godbolt et al., 2004 ; Perrin et al., 2009 ; Blennow et al., 2010). L’enjeu actuel du diagnostic de MA se situe a` ce stade pre´de´mentiel de la maladie, dans la perspective du de´veloppement des me´dicaments susceptibles d’agir sur l’e´tiologie de la maladie (disease-modifying) (Cummings et al., 2007). Les crite`res NINCDS-ADRDA ne permettant pas le diagnostic a` un stade pre´de´mentiel, le concept de « de´ficit cognitif le´ger » (mild cognitive impairment [MCI]) a e´te´ introduit, mais le MCI ne pre´suppose pas un me´canisme e´tiologique sous-jacent (Petersen et al., 2001). La deuxie`me limite des crite`res diagnostiques NINCDSADRDA concerne leur spe´cificite´. Ils stipulent que le diagnostic de MA soit fait selon des degre´s de probabilite´ : possible, probable ou certifie´ par la confirmation neuropathologique. Ces crite`res ont montre´ un recouvrement de diagnostic de 65 a` 96 % dans des e´tudes avec ve´rification pathologique et une spe´cificite´ insuffisante : 23 % par rapport a` la de´mence fronto-temporale (Petrovitch et al., 2001 ; Varma et al., 1999). Le de´veloppement des nouveaux traitements cense´s agir sur le processus physiopathologique a` l’origine de la perte neuronale, comme l’immunothe´rapie antiamyloı¨de et les inhibiteurs de secre´tases, rend impe´ratif de disposer des crite`res avec une spe´cificite´ optimale. La re´cente mise en e´vidence de marqueurs cognitifs, et en neuro-imagerie vient modifier biologiques radicalement cette proble´matique et de proposer dans une certaine mesure une nouvelle de´finition de la maladie.
1. Les marqueurs du diagnostic pre´coce de la maladie d’Alzheimer 1.1. Marqueur neuropsychologique : le syndrome amne´sique du type hippocampique Les troubles de la me´moire e´pisodique constituent le symptoˆme majeur de la MA (tout au moins dans sa forme typique que regroupe plus de 80 % des cas) et sont pre´sents de`s les premiers stades cliniques. Ils sont lie´s directement a` l’atteinte des structures temporales internes, qui jouent un roˆle essentiel dans la me´moire a` long terme. Les difficulte´s de la me´moire ne sont pas spe´cifiques de la MA et peuvent eˆtre pre´sentes dans d’autres pathologies, neurologiques ou non. Pour identifier un de´ficit de la me´moire e´pisodique lie´ a` un dysfonctionnement des structures temporales internes, il est important d’e´valuer les diffe´rentes e´tapes du processus de me´morisation. Meˆme si toutes les e´tapes du processus de me´morisation sont perturbe´es dans la MA, le de´ficit de me´moire e´pisodique est principalement caracte´rise´ par un trouble du stockage et de la consolidation de l’information qui correspond a` l’atteinte hippocampique. La proce´dure propose´e par Grober et al. (1988), fonde´e sur le principe d’un controˆle de l’encodage et d’une facilitation du rappel par l’indic¸age se´mantique permet de mettre en e´vidence le profil des troubles de me´moire classiquement observe´ dans la MA de´butante :
performances effondre´es en rappel libre ; re´activite´ insuffisante aux indices se´mantiques ; performances re´duites en rappel total (libre + indice´) ; nombreuses intrusions ; fausses reconnaissances.
Ce profil neuropsychologique, de´crit sous le nom de « syndrome amne´sique de type hippocampique » (Dubois et albert, 2004), diffe`re de celui observe´ lors du vieillissement normal, de la de´pression (Fossati et al., 2002), des de´mences fronto-temporales (Lavenu et al., 1998) ou sous-corticofrontale (Pillon et al., 1995), pour lesquels le rappel libre est nettement moins de´ficitaire et le rappel total (apre`s l’apport de l’indic¸age) est normal ou quasinormal. La valeur diagnostique du test du RL/RI 16 a e´te´ e´value´e dans le cadre d’une e´tude prospective longitudinale multicentrique, qui a suivi pendant trois ans 251 sujets (72 5,4 ans en moyenne) re´pondants aux crite`res de MCI. Le bilan neuropsychologique initial comprenait une batterie de tests incluant une e´valuation de la me´moire verbale (RL/RI 16), et visuelle (test de Benton), du langage, de la me´moire de travail, des capacite´s d’e´laboration conceptuelle et des fonctions exe´cutives (Sarazin et al., 2007). Pendant le suivi, 59 ont e´volue´ vers une de´mence d’Alzheimer. L’analyse statistique a montre´ que, parmi les tests employe´s dans cette e´tude, le test du RL/RI 16 e´tait le test le plus sensible et le plus spe´cifique pour e´valuer le risque d’e´volution vers la de´mence de type Alzheimer. Pour un score de rappel libre infe´rieur ou e´gal a` 17 sur 48 et de rappel total infe´rieur ou e´gal a` 40 sur 48, la probabilite´ de conversion a` trois ans e´tait de 95 %, alors que le risque n’e´tait que de 5,6 %
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chez les sujets ne re´pondant a` aucun de ces deux crite`res. De plus, les scores e´taient corre´le´s aux mesures volume´triques des re´gions temporales internes (y compris l’hippocampe) par trois me´thodes comple´mentaires en IRM, confortant donc l’ide´e que le RL/RI 16 explore le de´ficit mne´sique associe´ a` l’atteinte hippocampique dans la MA (Sarazin et al., 2010). Il convient de rappeler que le « syndrome amne´sique hippocampique » n’est pas pathognomonique de la MA de´butante, car ce syndrome est aussi observe´ dans d’autres pathologies affectant les structures temporales internes, telle que l’ence´phalite limbique, la scle´rose hippocampique, et meˆme certaines de´mences fronto-temporales.
1.2. Marqueur d’IRM volume´trique : l’atrophie temporale interne La neuro-imagerie structurelle dans la de´marche diagnostique de la MA a longtemps e´te´ indique´e pour e´liminer d’autres e´tiologies : de le´sions neurochirurgicales, hydroce´phalie a` pression normale ou le´sions vasculaires. Elle est devenue aujourd’hui un outil essentiel au diagnostic. L’atrophie corticale globale, visible sur l’IRM par un e´largissement des sillons et des ventricules ce´re´braux, s’observe dans des pathologies neurologiques extreˆmement varie´es (y compris la MA), et au cours du vieillissement normal. Cette donne´e ne sera donc pas contributive au diagnostic de MA. Ainsi, l’exploration par l’IRM vise plutoˆt a` objectiver l’atrophie d’une structure-cible spe´cifique, par exemple, les hippocampes, car il est e´tabli que ces structures sont pre´cocement atteintes par la pathologie Alzheimer (Gosche et al., 2002 ; Jagust et al., 2008) et que leur volumes sont re´duits de fac¸on significative chez des patients MA, meˆme a` un stade pre´coce, par rapport a` des te´moins aˆge´s (Lehericy et al., 2007). Ainsi, la mesure du volume de l’hippocampe et du cortex entorhinal permet de diffe´rencier les malades MA des te´moins apparie´s en aˆge avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ respectives de 80–100 % et 80–95 % (Lehericy et al., 2007). De plus, chez les sujets MCI, l’atrophie des hippocampes et du cortex entorhinal est associe´e a` une augmentation du risque de « conversion » vers une MA (Apostolova et al., 2006 ; Tapiola et al., 2008). La volume´trie hippocampique permet de distinguer les patients MCI « converteurs » et « nonconverteurs » (Apostolova et al., 2006 ; De Leon et al., 2007). Une e´tude re´cente a montre´ que la morphologie hippocampique en trois dimensions est capable d’identifier les patients MCI « converteurs » un an avant le diagnostic clinique de MA avec 80 % de recouvrement diagnostique (sensibilite´ de 77 % et spe´cificite´ de 80 %) (Costafreda et al., 2011).
1.3. Marqueurs en me´decine nucle´aire : l’hypoperfusion et l’hypome´tabolisme re´gional Bien que, la`-encore, non spe´cifiques, les donne´es d’imagerie fonctionnelle contribuent significativement a` ame´liorer la performance diagnostique. Dans la MA, l’e´tude en tomographie d’e´mission monophotonique (TEMP) montre une hypoperfusion temporoparie´tale (notamment une hypoperfusion dans le cortex associatif poste´rieur), associe´e a` une pre´servation de la
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perfusion des aires primaires, du cervelet et des ganglions de la base. Ce pattern permet une bonne distinction entre patients MA et sujets te´moins, avec des indices de sensibilite´ et de spe´cificite´ qui varient entre 85 et 90 % (Jagust, 2004). L’observation d’une hypoperfusion temporo-me´diale augmente la spe´cificite´ du diagnostic de MA. La pre´sence d’une hypoperfusion dans le cortex cingulaire poste´rieur et les aires associatives temporo-parie´tales chez les patients MCI est associe´e a` un risque d’e´volution vers une MA (Farid et Habert, 2007 ; Jagust, 2004). La combinaison d’un de´ficit mne´sique avec une hypoperfusion dans les hippocampes et dans le cortex parie´tal permet de distinguer les sujets MCI « converteurs » de « non converteurs » avec une sensibilite´ de 77– 82 % et une spe´cificite´ de 77–93 % (Borroni et al., 2006 ; Habert et al., 2011). Ainsi, la combinaison de deux marqueurs — neuropsychologie et TEMP — ame´liore la qualite´ du diagnostic de MA au stade de MCI, avant le stade de de´mence. En ce qui concerne la tomographie par e´mission de positrons au FDG (TEP-FDG), l’alte´ration la plus fre´quemment observe´e dans la MA est une re´duction du me´tabolisme dans les aires associatives ne´ocorticales (cortex cingulaire poste´rieur et cortex temporoparie´tal) (Noble et Scarmeas, 2009 ; Nordberg et al., 2010), associe´e a` une relative pre´servation du me´tabolisme des re´gions visuelles et sensorimotrices et du cervelet. La sensibilite´ de l’examen TEP-FDG pour diffe´rencier les sujets te´moins et MA est de 89–99 % et la spe´cificite´ de 60– 87 % lorsque le diagnostic est confronte´ a` l’examen postmortem (Noble et Scarmeas, 2009). Un hypome´tabolisme en TEP-FDG peut eˆtre aussi observe´ a` un stade pre´symptomatique. Cela a e´te´ montre´ chez six sujets porteurs d’une mutation du ge`ne de la PSEN1 (Scholl et al., 2009), chez des sujets jeunes (20–39 ans), porteurs de l’alle`le e4 de l’ApoE (Reiman et al., 2004) et meˆme chez des sujets cognitivement normaux ayant un parent atteint de MA a` de´but tardif (Mosconi et al., 2009). Un hypome´tabolisme du cortex temporal me´dial chez les sujets asymptomatiques est associe´ a` un risque d’e´volution vers un MCI (Mosconi, 2005). Dans la population MCI, l’hypome´tabolisme du cortex cingulaire poste´rieur et des re´gions temporo-parie´tales est un marqueur de risque d’e´volution vers une MA (Noble et Scarmeas, 2009 ; Nordberg et al., 2010).
1.4. Marqueurs du LCR : le dosage des prote´ines Ab42, Tau et P-Tau Les principaux marqueurs biologiques actuellement disponibles pour le diagnostic de la MA sont la prote´ine Tau totale (Tau), les isoformes de la prote´ine Tau hyperphosphoryle´e (P-Tau181 et P-Tau231) et les peptides b-amyloı¨des Ab40 et Ab42. La re´duction d’Ab42 et l’augmentation des concentrations des prote´ines Tau et de P-Tau dans le LCR sont les anormalite´s les plus caracte´ristiques de la MA (Blennow et al., 2010 ; Hampel et al., 2008 ; Koric et al., 2011). Les e´tudes mene´es ces 15 dernie`res anne´es montrent que chacun de ces biomarqueurs diffe´rencie les patients MA des sujets te´moins aˆge´s avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ entre 80 et 90 % (Blennow et al., 2010 ; Hampel et al., 2008). Le dosage de l’Ab42 chez les patients atteints de MA est environ 50 % plus bas que celui des te´moins sains de meˆme aˆge (Hampel et al., 2008). Mais une re´duction d’Ab42 peut aussi
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s’observer dans d’autres pathologies, comme la de´mence a` Corps de Lewy ou les de´mences vasculaires (Blennow et al., 2010 ; Hampel et al., 2008). Le dosage de la prote´ine Tau est e´leve´ jusqu’a` trois fois plus chez les patients MA compare´s a` des te´moins apparie´s de meˆme aˆge (Hampel et al., 2008). Une augmentation du dosage de la prote´ine Tau est e´galement observe´e dans d’autres maladies neurode´ge´ne´ratives et dans les agressions ce´re´brales aigue¨s, telles que les traumatismes craˆniens et les accidents vasculaires ce´re´braux (AVC) (Blennow et al., 2010). C’est la raison pour laquelle une e´le´vation de la prote´ine Tau est conside´re´e comme un marqueur non spe´cifique de souffrance neuronale (Blennow et al., 2010). Le dosage de la prote´ine Tau phosphoryle´e (notamment les sous-types P-Tau181 et P-Tau231) est, quant a` lui, un marqueur plus spe´cifique de la MA et n’est pas modifie´ dans des autres pathologies ou` la concentration de prote´ine Tau peut eˆtre, elle, augmente´e, comme dans la maladie de Creutzfeldt-Jacob et dans les AVC (Blennow et al., 2010). C’est donc l’approche combine´e des trois biomarqueurs qui s’ave`re le plus efficace pour diffe´rencier les patients MA des te´moins (Blennow et al., 2010 ; De Meyer et al., 2010 ; Hampel et al., 2008). La combinaison d’Ab42 avec Tau ou P-Tau augmente la sensibilite´ et la spe´cificite´ du diagnostic de MA par rapport a` chacun de ces marqueurs pris isolement, avec une sensibilite´ qui varie entre 86–96 % et une spe´cificite´ qui varie entre 97–100 % (Hu et al., 2002 ; Maddalena et al., 2003). Pour tenir compte de l’analyse couple´e des biomarqueurs, des ratios ont e´te´ propose´s : le IATI, de´fini par le ratio Ab42/(240 + 1,18 Tau) (Hulstaert et al., 1999) et les ratios Tau/ Ab42 et P-Tau/Ab42. L’inte´reˆt du dosage combine´ des biomarqueurs dans le LCR a e´te´ confirme´ par une e´tude avec ve´rification pathologique (Tapiola et al., 2009) montrant que le rapport P-Tau/Ab42 a une sensibilite´ de 91,6 % et une spe´cificite´ de 85,7 % pour le diagnostic de MA. De plus, plusieurs e´tudes ont de´montre´ que la mesure combine´e des biomarqueurs du LCR permettait d’identifier les patients pre´sentant des troubles cognitifs le´gers (MCI) qui vont e´voluer vers une MA quelques anne´es plus tard (Blennow et al., 2010 ; Hansson et al., 2006). L’index IATI diffe´rentie les patients MCI « converteurs » des patients MCI « stables » avec une sensibilite´ de 88–91 % et une spe´cificite´ de 52–90 % (Andreasen et al., 1999 ; Herukka et al., 2005 ; Riemenschneider et al., 2002).
1.5.
Ligand amyloı¨de en me´decine nucle´aire
La visualisation in vivo des de´poˆts amyloı¨des en TEP-PiB a repre´sente´ une avance´e majeure dans l’approche diagnostique de la MA. Le 11C-PiB (Pittsburg Compound B) est le marqueur qui a e´te´ le plus employe´ dans la recherche dans la MA. Il s’agit d’un de´rive´ neutre de la thioflavine-T qui pre´sente une affinite´ nanomolaire pour la forme fibrillaire insoluble du peptide amyloı¨de (Ikonomovic et al., 2008). La premie`re e´tude clinique avait montre´ que les patients MA ont une re´tention corticale du marqueur 11C-PiB significativement supe´rieure a` celle des sujets normaux (Klunk et al., 2004). La fixation du traceur dans le cervelet e´tait en revanche comparable a` celle des sujets te´moins (Klunk et al., 2004). Ainsi, les re´sultats des examens TEP-PiB sont propose´s sous
forme de ratio en utilisant le cervelet comme re´gion de re´fe´rence. Ce ratio permet l’obtention d’un index global de fixation cortical du ligand. Un index global a` 1,5 signifie que la re´tention du ligand dans le cortex est 1,5 fois supe´rieure a` celle du cervelet. Les re´sultats pionniers rapporte´s par Klunk et al. ont e´te´ confirme´s dans plusieurs se´ries ulte´rieures (Engler et al., 2006 ; Kemppainen et al., 2006 ; Nordberg, 2007 ; Rabinovici et al., 2010), montrant une fixation du 11C-PiB deux a` trois fois plus intense chez les patients MA que chez les te´moins. Ces e´tudes ont e´galement confirme´ que les re´gions les plus discriminantes pour distinguer les patients MA des te´moins sont le cortex frontal, parie´tal, temporal et le cingulaire poste´rieur, alors que le cortex sensorimoteur primaire, le cortex visuel primaire, le cortex temporal interne et le thalamus sont peu discriminants (Kemppainen et al., 2006 ; Noble et Scarmeas, 2009). La sensibilite´ de l’examen en TEP-PiB pour diffe´rencier les patients MA des sujets te´moins varie de 89 % a` 100 % (Edison et al., 2007 ; Ng et al., 2007). La spe´cificite´ du TEP-PiB pour le diagnostic de la MA est de 73–96 % (Noble et Scarmeas, 2009). Les e´tudes re´alise´es dans le MCI ont montre´ un profil bimodal de re´tention du ligand (Jack et al., 2008 ; Nordberg et al., 2010), distinguant un sous-groupe « PiB positif » (fixation similaire a` celle observe´e chez les patients avec MA) et un autre « PiB ne´gatif » (fixation similaire a` celle observe´e chez les sujets te´moins). Cela n’est pas surprenant et refle`te l’he´te´roge´ne´ite´ fondamentale du concept de MCI. Dans une des plus grandes se´ries publie´es (218 sujets MCI issus de la base ADNI), 165 sujets MCI (76 %) avaient un profil « PiB positif », avec un index global de fixation du ligand supe´rieur a` 1,5 (Jack et al., 2010a,b). Les e´tudes longitudinales apportent des renseignements essentiels pour mieux interpre´ter ces donne´es au sein des sujets MCI. Elles montrent que les patients MCI qui vont de´velopper une MA se diffe´rencient des patients MCI « stables » par une fixation plus importante du 11C-PiB (Jack et al., 2010a,b ; Visser et Knopman, 2009). Les re´gions les plus discriminantes semblent eˆtre le cortex cingulaire poste´rieur, le cortex frontal dorsolate´ral et le cortex temporal (Forsberg et al., 2008 ; Koivunen et al., 2011 ; Okello et al., 2009). Les limites de la spe´cificite´ du TEP-PiB sont lie´es aux nombreux faux-positifs de sujets te´moins sans atteinte cognitive. En employant le cut-off de 1,5 pour l’index global de fixation corticale du 11C-PiB, environ 30 % des te´moins cognitivement normaux avaient un marquage amyloı¨de positif (Jack et al., 2008, 2009). Pour un cut-off de 1,6, Pike et al. (2007) ont observe´ que sept sur 32 (22 %) des sujets aˆge´s normaux e´taient PiB positifs. La meˆme proportion (21 %) a e´te´ trouve´e par Aizenstein et al. (2008), alors que 29 sujets sur 43 (67 %) e´taient conside´re´s ne´gatifs et 5 sur 43 (12 %) « interme´diaires ». Cependant, cette fixation du 11C-PiB chez les te´moins normaux peut exprimer une fixation non-spe´cifique du ligand sur les plaques amyloı¨des. Les e´tudes de corre´lations entre le 11 C-PiB et les le´sions neuropathologiques ont montre´ que la fixation du 11C-PiB in vivo est fortement corre´le´e a` la quantite´ des plaques se´niles (Ikonomovic et al., 2008 ; Sojkova et al., 2011), ainsi qu’aux de´poˆts amyloı¨des diffus et a` l’angiopathie amyloı¨de ce´re´brale (AAC) (Ikonomovic et al., 2008 ; Lockhart et al., 2007). Ainsi, la faible spe´cificite´ du TEP-PiB pour
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diagnostiquer la MA pourrait re´sulter en partie de la fre´quence e´leve´e des plaques diffuses chez les sujets aˆge´s sans de´ficit cognitif (Duyckaerts et al., 2009 ; Noble et Scarmeas, 2009). De plus, quelques e´tudes longitudinales sugge`rent que la fixation du ligand amyloı¨de pourrait identifier des patients encore asymptomatiques. Lors d’un suivi de 159 sujets normaux (aˆge = 71,5 8,6 ans) pendant 2,4 ans, Morris et al. (2009) montrent qu’une fixation augmente´e du ligand amyloı¨de constituait un facteur pre´dictif de progression vers la MA. Des e´tudes re´centes confortent ces re´sultats en montrant qu’une re´tention augmente´e du ligand amyloı¨de chez des sujets normaux pre´lude un de´clin cognitif (perte de performance cognitive e´value´e par le MMSE et par des tests de me´moire e´pisodique verbale) (Resnick et al., 2010).
2. Tentative d’inte´gration des biomarqueurs dans l’histoire naturelle et le continuum de la maladie d’Alzheimer Les de´veloppements re´cents dans le domaine des biomarqueurs ont eu des conse´quences importantes concernant notamment le concept de continuum de la maladie. Les outils de la neuro-imagerie mole´culaire (ligand amyloı¨de 11C-PiB) et de la biologie (Ab42, Tau et P-Tau dans le LCR) ont permis d’identifier une sous-population de patients MCI avec un profil similaire a` celui de patients atteints de MA (Hansson et al., 2006 ; Koivunen et al., 2011). De plus, les observations neuropathologiques de Morris et al., retrouvant des le´sions de MA chez des patients qui avaient un de´ficit mne´sique sans atteinte de l’autonomie, sugge`rent que le syndrome de´mentiel n’est pas un crite`re ne´cessaire au diagnostic de MA (Morris et al., 1996, 2001 ; Morris, 2006). L’ensemble de ces donne´es a conduit a` reconside´rer la de´finition de la MA et a` proposer de nouveaux crite`res diagnostiques (Dubois et al., 2007, 2010 ; Jack et al., 2011 ; McKhann et al., 2011 ; Sperling et al., 2011). Chacun de ces nouveaux crite`res s’appuie sur la pre´sence de biomarqueurs qui sont cependant regroupe´s de fac¸on diffe´rente selon les cas (Tableau 1).
2.1. Classification des biomarqueurs par rapport a` leur signification Le groupe d’experts international (International Working Group [IWG]) distingue les marqueurs topographiques et les marqueurs physiopathologiques (Dubois et al., 2010). Les premiers incluent l’atrophie hippocampique a` l’IRM et
l’hypoperfusion/hypome´tabolisme parieto-temporal en neuro-imagerie nucle´aire. On pourrait leur associer le syndrome amne´sique du type hippocampique dans les formes typiques ou la pre´sence d’un phe´notype spe´cifique dans les formes atypiques. Les marqueurs biologiques du LCR (Ab42, Tau et P-Tau) et le marquage des plaques amyloı¨des (11C-PiB) apportent des informations sur le me´canisme physiopathologique. Ainsi, le diagnostic de MA prodromale (pre´de´mentielle) est e´tabli sur la base : d’un syndrome amne´sique hippocampique isole´ ou associe´ a` d’autres troubles cognitifs ou comportementaux mais sans atteinte de l’autonomie ; la pre´sence d’un marqueur physiopathologique de la MA (Dubois et al., 2010). Des e´tudes pre´liminaires montrent que l’association d’un syndrome amne´sique hippocampique, de modifications du LCR et d’une atrophie temporale me´diale ou hippocampique a` l’IRM augmente la spe´cificite´ du diagnostic de MA, en comparaison des crite`res NINCDS-ADRDA (Bouwman et al., 2010 ; De Jager et al., 2010 ; Schoonenboom et al., 2008). Le Workgroup du NIA (Albert et al., 2011), quant a` lui, distingue marqueurs « du de´poˆt amyloı¨de » (re´duction d’Ab42 dans le LCR et re´tention d’un ligand amyloı¨de en PET) et marqueurs « d’agression neuronale » (atrophie hippocampique en IRM, hypome´tabolisme/hypoperfusion en TEP-FDG/TEMP et augmentation des prote´ines Tau et P-Tau dans le LCR). La proposition du NIA garde la de´finition du MCI comme une entite´ clinique he´te´roge`ne du point de vue e´tiologique. Dans cette classification, l’apport des biomarqueurs permet de pre´ciser le me´canisme e´tiologique du MCI (« MCI duˆ a` une MA »), avec des diffe´rents degre´s de probabilite´ diagnostique (Tableau 2).
2.2. Inte´gration des biomarqueurs dans l’histoire naturelle de la maladie L’e´tude fine des biomarqueurs a permis d’e´tablir que leur pre´sence n’e´tait pas superposable au cours de l’e´volution de la maladie, ce qui est en accord avec le fait qu’ils repre´sentent diffe´rents aspects de l’affection (marqueurs d’e´tat, marqueurs de stade de se´ve´rite´, marqueurs de le´sions, marqueurs de localisation. . .). Des tentatives de mode´lisation de leur survenue dans l’e´volution de la maladie ont e´te´ propose´es dont la plus influente est celle pre´sente´e sur la Fig. 1.
Tableau 1 – Les diffe´rentes interpre´tations de biomarqueurs dans la pratique clinique. Marqueur
De´ficit neuropsychologique Atrophie hippocampique (IRM) Hypome´tabolisme re´gional (TEP-FDG) Augmentation de Tau et de P-Tau (LCR) Re´duction d’Ab42 (LCR) Re´tention du ligand amyloı¨de IWG: International Working Group.
Classification IWG
NIA/AA
Topographique Topographique Topographique Physiopathologique Physiopathologique Physiopathologique
Agression neuronale Agression neuronale Agression neuronale Agression neuronale De´poˆt amyloı¨de De´poˆt amyloı¨de
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Tableau 2 – Crite`res de mild cognitive impairment. Probabilite´ diagnostique
Biomarqueurs
MCI duˆ a` MA
Haute probabilite´
amyloı¨de-b (+) ET agression neuronale (+)
MCI duˆ a` MA
Probabilite´ moyenne
amyloı¨de-b (+) OU agression neuronale (+)
MCI
Situation non informative
BM : re´sultats ambigus, conflictuels ou non obtenus
MCI
Probablement non lie´ a` la MA
Absence e´tablie de marqueur mole´culaire de MA et pre´sence, possible de marqueur sugge´rant une pathologie non MA
Adapte´ d’Albert et al., 2011. MCI : mild cognitive impairment ; MA : maladie d’Alzheimer ; BM : biomarqueur.
Selon ce mode`le, l’apparition des symptoˆmes serait pre´ce´de´e d’une phase initiale lente d’accumulation amyloı¨de et qui pourrait atteindre un plateau avant meˆme la phase clinique. L’accumulation d’amyloı¨de serait donc un e´ve´nement pre´coce dans la physiopathologie de la MA ce qui explique que la re´duction d’Ab42 du LCR et la re´tention du ligand amyloı¨de soient les premie`res anomalies observe´es. Cette charge amyloı¨de semble rester stable tout au long de la maladie et, pour cette raison, le dosage d’Ab42 au LCR et la fixation du ligand PiB ne semblent pas se modifier de fac¸on significative au cours de l’e´volution de la maladie. En revanche, la symptomatologie et la se´ve´rite´ clinique seraient plus lie´es aux modifications de la prote´ine Tau (Jack et al., 2010a,b). L’apparition des alte´rations en imagerie fonctionnelle (hypoperfusion/hypome´tabolisme), les troubles cognitifs (notamment le syndrome amne´sique hippocampique), les alte´rations structurelles (atrophie des structures temporales internes en IRM) apparaitraient de fac¸on se´quentielle et seraient e´troitement corre´le´s a` la pathologie Tau.
2.3. Influence des biomarqueurs dans la nouvelle approche conceptuelle de la maladie d’Alzheimer Dans les nouveaux crite`res propose´s par le groupe d’experts internationaux, le concept de maladie d’Alzheimer change radicalement : a` la de´finition clinico-pathologique de la maladie, selon laquelle la preuve histologique est ne´cessaire pour la certitude diagnostique, fait place une de´finition clinico-biologique dans laquelle le biomarqueur, conside´re´
alors comme un substitut de la preuve histologique (ce qui est bien suˆr a` valider), permet d’acce´der au diagnostic du vivant du patient avec un haut degre´ de garantie (Fig. 2). Dans ces conditions, les principes qui pre´valaient dans les crite`res NINCDS-ADRDA (incertitude d’un diagnostic clinique qui ne peut eˆtre que probable et envisage´e qu’au stade tardif de de´mence) deviennent obsole`tes. De plus, toute re´fe´rence au seuil de de´mence n’est plus utile, puisque le biomarqueur identifie la maladie quel que soit son stade de se´ve´rite´. Ainsi, les nouveaux crite`res, en supprimant toute re´fe´rence a` la de´mence pour le diagnostic, rendent possible l’identification de la maladie au stade prodromal, pre´de´mentiel (Dubois et al., 2010). Cela a pour conse´quence de remettre en question le concept de MCI dans la mesure ou` l’on peut maintenant en extraire les patients souffrants de MA prodromale. Cette strate´gie pre´sente l’immense avantage de pouvoir inclure des patients MA au stade pre´coce dans les e´tudes cliniques de traitements disease modifying tels que l’immunothe´rapie antiamyloı¨de ou les inhibiteurs de secre´tases. Enfin, le diagnostic pre´coce de la MA peut permettre de proposer aux patients une prise en charge adapte´e et de de´buter toˆt les nouvelles modalite´s de traitement pharmacologiques ou non pharmacologiques dont on peut penser que les be´ne´fices sont d’autant plus importants qu’ils sont de´bute´s pre´cocement.
2.4.
Limites et perspectives d’avenir
Cette nouvelle approche diagnostique de la MA qui s’appuie sur la pre´sence de biomarqueurs et propose de ne plus faire
Fig. 1 – Chronologie des alte´rations cliniques et des biomarqueurs dans la maladie d’Alzheimer. Adapte´ d’Aisen et al., 2010.
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Fig. 2 – Maladie d’Alzheimer : le passage d’une entite´ clinico-pathologique a` une entite´ clinico-biologique.
re´fe´rence a` la de´mence, peut eˆtre conside´re´e comme une avance´e. Elle pre´sente cependant des limites car elle peut ne pas eˆtre applicable en pratique clinique quand ces biomarqueurs ne sont pas accessibles (zone rurale, pays e´mergents notamment. . .). Reste aussi souleve´e la question du couˆt de ces marqueurs pour une maladie a` forte pre´valence, ou` les traitements actuels sont en fait peu spe´cifiques et ont une efficacite´ modeste. Les crite`res du NIA (McKhann et al., 2011) ont l’avantage de pouvoir eˆtre utilise´s aussi dans le soin courant, meˆme dans des services qui n’ont pas a` leur disposition la ressource des biomarqueurs. Les limites me´thodologiques doivent eˆtre e´galement souligne´es. L’he´te´roge´ne´ite´ des dosages dans les e´tudes multicentriques (Mattsson et al., 2009) indique que toute comparaison des re´sultats entre les diffe´rents centres est ale´atoire. D’ailleurs, il n’y a pas de cut-off international valide´ pour le diagnostic ni pour les biomarqueurs du LCR ni pour la mesure de re´tention du 11C-PiB en TEP. La transition entre un concept clinico-pathologique de la MA vers un concept clinico-biologique doit donc se faire avec prudence. D’une part, l’e´tat actuel de nos connaissances sur les biomarqueurs physiopathologiques (marqueurs du LCR et ligand amyloı¨de) ne permet pas d’e´tablir un diagnostic in vivo de MA avec certitude, compte tenu de faux-ne´gatifs avec la possibilite´ d’un examen normal en TEP-PiB chez des malades avec confirmation neuropathologique de MA (Cairns et al., 2009). Ainsi, un raisonnement diagnostique sans ve´rification neuropathologique post-mortem risque d’eˆtre tautologique (Giaccone et al., 2011).
D’autre part, l’applicabilite´ de ces crite`res est sujette a` caution car leur validation est en cours : la sensibilite´ et la spe´cificite´ des crite`res doivent eˆtre de´montre´es dans des e´tudes multicentriques et avec ve´rification diagnostique par l’examen neuropathologique post-mortem. Quoiqu’il en soit, ces nouveaux crite`res de MA ont accompagne´ (ou induit) une nouvelle conception de la maladie et il n’est pas douteux qu’ils s’imposeront dans les anne´es a` venir dans la pratique courante, tout au moins dans les pays ou` les ressources technologiques seront disponibles et pour les patients chez qui une certitude diagnostique sera requise : patients jeunes, formes atypiques, inclusions dans des protocoles de recherche acade´miques ou industriels ou dans des cohortes hautement phe´notype´es.
De´claration d’inte´reˆts L.C. de Souza : Confe´rences : invitations en qualite´ d’intervenant (Lundbeck). B. Dubois : L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts concernant cet article.
r e´ f e´ r e n c e s
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