Les médicaments chimioprotecteurs. Mécanismes d'action et applications cliniques

Rev M&d

hterne l996;17:936-944 0 Elsevier,

Paris

Mouvement thkapeutique

Les mkdicaments chimioprotecteurs. Mkanismes d’action et applications cliniques E Raymond Service

de m&de&e

inturwoncologie,

h8pital

Saint-Antoine,

(Re~u k 13 jatwier

184, rue du Fallbo~r~-Suint-Ant(~ine,

7S571 Puris

cedex

12, France

1996 ; accept& le 7 juin 1996)

R&urn&-La toxicite des chinktherapies est une composante importante dam la prise en charge des patients cancereux. Depuis quelques annees, de nouvelles molecules saris activite anticancereuse propre ant ete developpees pour diminuer la toxicite ou augmenter l’efficacite des chimiotherapies. Parmi les medicaments utilises contre la toxicite des agents anticancereux, dew classes peuvent &re identifiees : fes chimioprotecteurs qui interagissent par une inhibition specifique du mecanisme d’action de la chimiotherapie sur les cellules saines, et les chimiocorrecteurs qui accekent la reconstitution des cellutes normales apres exposition aux chimiotherapies. Le chimioprotecteur le plus communement employe est le 2.mercaptoethanesulfonate (mesna) qui protege contre la toxicite vesicale de l’ifosfamide et du cyclophosphamide. Neanmoins, d’autres medicaments comme l’amifostine et le dextrazoxane ant ete ou seront prochainement commercialises contre respectivement la toxicite du cisplatine et des anthracyclines. Les mecanismes d’action et les applications cliniques de ces nouvelles families de medicaments sent revus. chimioprotecteur

chemoprotector

/ amifostine

/ amifostine

/ dextrazoxane

/ dextrazoxane

/ ORG

/ ORG

2766

2766

Malgre les progres therapeutiques realises, la chimiotherapie ne fait pas de difference entre le patient et son cancer, et les strategies therapeutiques se sont toutes heurtees aux toxicites argues et cumulatives des chimiotherapies. L’as sociation de plusieurs anticancereux augmente le nombre des effets indesirables. De plus, l’apparition de nouvelles molecules ayant des modes d-actions originaux a fait decouvrir de nouvelles toxicit& L’augmentation des dosesde chimiotherapies a et6 possible grace au progrks de la r&rnimation hematologique conjuguee a l’autogreffe de moelle et aux facteurs de croissancehematopot’etiques ] l-41. Plusieurs voies de recherche sont apparues au tours des dernieres annees. La premiere a et6 de mettre au point des molecules pouvant diminuer la toxicite des traitements anticancereux (chimio- et radiotherapies).

La seconde a et6 de developper des molecules ayant en elles-memes peu d’effets antitumoraux (et souvent peu d’effets secondaires) mais qui, en association avec les traitements anticancereux, permettaient d’en augmenter l’efficacite. De nombreux medicaments sont actuellement utilises, conjointement aux chimiotherapies ou aux associations radio-chimiotherapies, pour en augmenter l’efficacite et en reduire la toxicite. Les medicaments modificateurs de la reponse aux traitements anticancereux peuvent se classer selon leurs roles respectifs, en modulateurs de l’activite antitumorale et modulateurs de la toxicite (tableau I). On peut actuellement distinguer, dans la famille des agents susceptibles de reduire la toxicite des chimiotherapies, les medicaments chimiocorrecteurs et les chi-

Les medicaments Tableau

I. Caracteristiques

Administrationkhimiotherapie Doses Activite Type Type Effets Effete

de chimiotherapie de protection indesirables propres sur la cellule tumorale

distinctiltes

dcs chimioprotccteurs

Avant-pendant Unique Specifique du sur la celhde Specifique de Toxicite aigue Oui Non

chimioprotecteurs

et chimiocorrecteurs

(d’ap&s

M Marty% Eurocancer

mode d’action du cytotoxique normak certain? anticancereux et cumulative

Fig 1. Distinction des different< agents modificateurs de la reponse aux traitements anticancereux, On peut definir comme etant des agents modificateurs de la reponse aux traitemcnts anticancereux. les medicaments don& avant, pendant ou apres la chimiothempie (et/au la radiotherapie), permettant d’augmenter l’index therapeutique en diminuant la toxicite ou en optimisant l’effet antitumoml 15, 61.

-

IYYS).

Apr.&s Rep&tee Specifique de la physiologic de l’organc consider& Non specifique d’un anticancereux Toxicite aigue surtout Faible Inconnu chez l’homme

caracteristiques permettent d’introduire une classification : - les chimioprotecteurs pleiotropes ; - les chimioprotecteurs specifiques d’organes, soit par antagonisme direct et specifique de l’effet cytotoxique d’un anticancereux, soit par antagonisme d’un metabolite agissant sur un organe-cible ou soit par un mecanisme different de la cytotoxicite exercee envers les cellules tumorales. Parallelement a leur effet protecteur, demontre in vitro, chew l’animal et chew l’homme, ces medicaments doivent presenter des caracteristiques pharmacologiques telles que leur utilisation ne modifiera pas le deroulement habitue1 des chimiotherapies. Ces molecules ne doivent pas interagir avec l’activite antitumorale et ne pas modifier les parametres pharmacocinetiques des anticancereux auxquels elles sent associees ou, si c’est le cas, de facon parfaitement reproductible. De plus. leur principal interet etant de diminuer la toxicite des chimiotherapies, elles se doivent de ne presenter que des effets indesirables limit& et rapidement reversibles.

mioprotecteurs qui peuvent etre definis selon les crit&es figurant dans le tableau I et sur la figure 1. DltFINITION

ET CLASSIFICATION

Les medicaments chimioprotecteurs sont des molecules de classespharmacologiques tres differentes, susceptibles d’ameliorer la tolerance d’une chimiotherapie en diminuant la toxicite qui s’exerce sur les cellules normales. Les chimioprotecteurs peuvent soit exercer leur action protectrice envers toutes les cellules saines de l’organisme, soit 6tre specifiques d’un certain type de cellules ou d’organes. Leur action peut etre directement antagoniste de l’effet cytotoxique de la chimiotherapie sur la cellule saine ou etre dirigee contre des metabolites toxiques pour les cellules saines agissant par des mecanismes differents des mecanismes de cytotoxicite diriges envers les cellules tumomles. Ces differentes

LES CHIMIOPROTECTEURS

PLIhOTROPES

La decouverte que la cysteine, et plus generalement les medicaments possedant une fonction sulfhydrile, pouvait reduire de facon considerable la letalite chez l’anima1 soumis a de fortes doses de radiations ionisantes a et6 le point de depart de recherche par l’armee ameriCaine de medicaments radioprotecteurs. Parmi ceux qui ont et6 decouverts, l’amifostine ou acide S2-[j-aminopropylamino]ethylphosphorothioi’que est le medicament qui s’est revele etre le plus efficace et le mieux tolere. Les autres medicaments sont principalement la cysteine, la cysteamine. le gluthathion et le diethyldithiocarbamate. Tres rapidement, ces memes medicaments ont et6 etudies en association avec une chimiotherapie pour en diminuer les effets secondaires [7].

938 L’amifostine

E Raymond

(WR 2721)

Pharmacologic et m&anismes d’action 11a ete montre sur des modeles animaux que l’amifostine protegeait les tissus normaux de la toxicite du cisplatine, du cyclophosphamide, des nitrosourees et de la L-phenylalanine. L’amifostine ameliore la tolerance r&ale du cisplatine et la tolerance hematopoYetique du cyclophosphamide [S-IO]. Les mecanismes par lesquels les composes sulfhydriles protegent les cellules de la radiotherapie ou de la chimiotherapie sont imparfaitemem connus [4]. Les hypotheses proposees sont : - la captation de radicaux libres ; - le transfert d’atomes d’hydrogene aux radicaux de I’ADN ; - la depletion de l’oxygene pres de I’ADN ; - l’augmentation des mecanismes biochimiques de i-eparation de 1’ADN. La charge electrolytique contenue dam le groupe phosphate et la faible lipophilie de la molecule expliquent sa faible diffusion au travers de l’ensemble des systemes membranaires de l’organisme. L’amifostine est une <
Fig 2. Mkxnisme thyoIL

d’xtion

simplifik

de l’amifostine

(WR272

l-e-

importante dans les tissus normaux en raison d’une meilleure vascularisation. De plus, l’activite des phosphatases alcalines membranaires des cellules saines est superieure a celle des cellules tumorales et le pH des tissus sains est plus eleve que celui des tissus cancereux. La conjonction d’une meilleure vascularisation et d’une activite enzymatique qualitativement superieure dans les tissus sains permet une augmentation de la vitesse et de la quantite d’amifostine convertie en WR 1065, une augmentation de la concentration intracellulaire en WR 1065, et explique l’effet protecteur differentiel [15-171. Chez l’homme comme chez l’animal, 90 % de l’amifostine administree par voie intraveineuse dispara?t en 6 minutes de la circulation sanguine, pour entrer dans les tissus sous la forme de WR 1065 qui reste actif dans la cellule saine pendant plus de 2 heures. Ces resultats suggerent que des doses multiples d’amifostine puissent etre necessaires pour proteger contre la toxicite des cytotoxiques a duke de vie longue. Le metabolisme ulterieur du WR 1065 est inconnu. Chez l’animal, l’accumulation se fait dans la moelle osseuse, la muqueuse intestinale, la peau, le foie, les glandes salivaires sousmandibulaires. Des taux faibles ont ete retrouves dans le sang et les muscles. La concentration dans le cerveau est pratiquement nulle [ 13, 18-231. Tolbrance Au tours du developpement clinique, les nausees et les vomissements ont ete les effets secondaires les plus frequemment observes. 11ssont prevenus par les antiemetiques usuels, notamment les corticoi’des par voie

La

mkdicaments

intraveineuse associes aux anti-SHT3. 11ssemblent fa vorises par une longue duree de perfusion. les perfusions courtes diminuant de facon significative la frequence des nausees et des vomissements. Une hypotension arterielle est observee chez environ 19 % des patients, une interruption du traitement n’etant necessaire que chez 5 % d’entre eux. l&udes cliniques Une recherche clinique approfondie a ete conduite pour definir l’activite de l’amifostine en combinaison avec les principaux agents anticancereux et principalement avec les alkylants et les analogues du platine. Association de l’amifostine aux sels de platine La chimioprotection envers la toxicite cumulative du cisplatine, pour laquelle il n’existe pas a ce jour de tmtement preventif ou curatif, est particulierement interessante. En effet, dans bon nombre de pathologies neoplasiques, potentiellement curables par une chimiotherapie contenant du cisplatine, cette toxicite est un facteur rapidement limitant ou invalidant. Chez les patients ayant un traitement palliatif, elle a un lourd retentissement sur le choix du tmitement et la qualite de vie des patients. Les resultats des premiers essais cliniques montrent que l’administration d’amifostine au tours de chimiotherapie par cisplatine peut diminuer la frequence des effets indesirables les plus frequents du cisplatine telle la nephrotoxicite, la neurotoxicite et l’ototoxicite. Differents essaisont montre que l’association de l’amifostine au cisplatine permet une amelioration de la tolerance r&ale. Ainsi, pour une dose de cisplatine de 120 mg/m?, la nephrotoxicite n’est observee que dans 7 % des cas et de faGon transitoire puisque, dans tous les cas, la creatinine s’est normalisee en moyenne en 15 jours et qu’aucun patient n’a garde d’insuffisance r&ale chronique [24, 251. Un essai a ete realise chez 21 patients presentant un melanome malin evolue. Les patients recevaient une chimiotherapie par cisplatine a la dose de 120 mg/mZ associee a de l’amifostine a la dose de 9 10 mg/m>. La toxicite a ete principalement digestive avec des nausees et des vomissements chez 8 1 % des patients. Une hypotension a ete notee chez 29 % des patients, une leucopenie chez 33 %, une neuropathie chez 10 % et une ototoxicite chez 29 %. Aucune toxicite renale n’a ete observee. Les taUX de reponses objectives etaient de 35 %, dont 14 % de reponses completes ]26]. L’association cisplatine (20 mg/mYj pendant 5 jours) et radiotherapie a ete etudiee chez 20 patientes (19 evaluables) presentant un cancer du co1 u&in non operable. Ces patientes recevaient 825 mg/mYj d’ami-

chimioprotecteurs

939

fostine. L’hypotension arteriehe a ete la toxicite limitante. Les frequences respectives de la leucopenie, de l*anemie, des vomissements, des neuropathies, des nephropathies et de l’hypocalcemie sont respectivement de 45,20,20, 15,25 et 10 % [27]. D’autres auteurs ont etudie chez 15 patients presentant un cancer bronchique non a petites cellules stade III l’association amifostine (740 mg/m?), cisplatine (120 mg/m?), vinblastine (5 mg/mZ) et radiotherapie (60 Gy). Dans cet essai, aucurie toxicite renale (superieure a un grade 2) n’a ete observee. Quatre patients ont presente une hypotension arterielle et huit une neutropenie. Cinq patients seulement ont present6 des nausees sous traitement. Le taux de reponses objectives est de 75 % dont une remission complete. La survie moyenne est de 17 mois ]28]. L’association carboplatine (300 mg/mZ), Yisplatine (100 mg/m’) et amifostine chez neuf patients a permis d’observer respectivement une ototoxicite, une neurotoxicite, une toxicite renale, une neutropenie et une thrombopenie dans 33, 33.44,.56 et 22 % des cas. Les auteurs suggerent dans cet essai non controle un role protecteur d’amifostine sur la toxicite medullaire de la chimiotherapie [29]. Quatre etudes ont ete realisees chez des patientes recevant une monotherapie par carboplatine, cytotoxique connu pour sa toxicite plaquettaire a forte dose. La frequence et la profondeur des thrombopenies etaient peu differente de celle attendue saris traitement chimioprotecteur [30-351. Dans tow les essais utilisant une association de cisplatine ou carboplatine avec l’amifostine, les taux de reponse observes sont identiques a ceux observes avec le cisplatine seul, ce qui comirmeque l’amifostine ne semble pas diminuer l’efficacite antitumorale du cisplatine. Association de l’amifostine au cyclophosphamide Une protection hematologique a ete observee avec l’amifostine contre les effets myelotoxiques du cyclophosphamide et d’autres alkylants. Cet effet de protection des lignees hematopo’ietiques concerne actuellement la protection immediate contre la neutropenie. 11est encore trop tot pour savoir s’il existe un effet protecteur de la myelotoxicite cumulative de certains alkylants et une protection de la survenue des dysmyelopoi’eses et des leucemies induites tardivement par la chimiotherapie. Au regard du mode d’action de cette molecule, cet effet de protection a moyen et a long termes est envisageable et pourrait etre particulierement interessant. la encore, chez des patients potentiellement curables par une chimiotherapie alkylante. Un essai de phase II chez 2 1 malades a etudie la protection hematologique d’amifostine a la dose de 740 mg/m; en perfusion avant l’administration de cyclophosphamide a la dose de 1 500 mg/mZ [36, 371.

940

E Raymond

Tableau Il. Comparaison des toxicit& obse~-v&es dans lc carcinoma owrien a\*zub trait6 Far cispl~ti~~c/c~cl~)ph~)sph~mid~. avcc (ACP) ou szms (CP) pr&xitcmcnt par amirosline [X)1. TMkit4.Y Neutropknies Toxicitk r&&s Ototoxicitk Ncurotoxicitk Toxicit& cumuks

CP (PI = 102)

AC/= cn = 56’1

P

x 1 I4 I

I 0 1 0

0.02 0,00x 0.05

22

7

0.004

Cette etude a montre une diminution significative de la profondeur de la leucopenie et de la neutropenie. La duke moyenne du nadir etait statistiquement plus courte chez les patients pretraites par amifostine. Aucune thrombopenie n’a et6 observee dans le groupe pretraite par amifostine contre deux dans le groupe non trait6 (10 %). Ces resultats suggerent qu’une protection de la myelotoxicite du cyclophosphamide puisse etre obtenue par un pretraitement par amifostine.

Association de l’amifostine au 4HC (mktabolite actifdu cyclophosphamide) Certains auteurs ont utilise I’amifostine in vitro en association avec divers cytotoxiques utilises dans Ia purge des moelIes avant greffe en hematologie. Les resultats semblent montrer un effet protecteur d’amifostine sur les cellules-souches [41-431. LES CHIMIOPROTECTEURS SPikIFIQUES D’ORGANES Par antagonisme direct de l’effet cytotoxique Nous ne citerons que les molecules avec 1esquelIes une activite chimioprotectrice clinique a et6 observee.

Utilisation combint?e d’amifostine, cyclophosphamide et cisplatine Cette combinaison a fait l’objet d’une large etude randomisee incluant des patientes atteintes de carcinome ovarien avance (stade Figo III ou IV). Quatre-vingtdix-huit patientes ont et6 randomisees pour recevoir amifostine suivie de cyclophosphamide et cisplatine (ACP), 102 ont regu cyclophosphamide et cisplatine (CP). L’incidence des neutropenies febriles etait de 27 ‘% dans le bras CP contre IO ‘% dans le bras ACP (tableau II). Le total des journees d’hospitalisation a et6 de 202 dans le bras CP et de 70 dans le bras ACP. Les resultats des toxicites observees sent resumes dans le tableau II. Pour un suivi de 40 mois en moyenne. la mediane de survie a et6 de 36, I mois dans Ie bras CP et de 34,l mois dans le bras ACP. Les effets indesirables dus a amifostine ont et6 l’hypotension et l’emesis, tous deux reversibles a l’arret de la perfusion. L’effet chimioprotecteur pleiotrope d’amifostine vis-a-vis des tissus sains se confirme, sarisalteration de l’efficacite therapeutique du cyclophosphamide et du cisplatine [38,39].

Le thiosulfate Le thiosulfate de sodium est un compose soufre capable de se her de faGon covalente avec le cisplatine. Apres injection intraveineuse, il se distribue rapidement dans l’ensemble de I’organisme. Chez l’animal, il a& montre que le thiosulfate neutralisait le cisplatine circulant. De meme, en interagissant avec le cispIatine au niveau des tubules renaux, le thiosulfate est apparu comme un agent interessant dans la prevention de la nephrotoxicite induite par les seIs de platine. Howell et al [44] ont montre que la toxicite renale du cisplatine, donne par voie intraperitoneale, a une dose de plus de 200 mg/ml pouvait etre reduite par l’injection concomitante de thiosulfate a la dose de 2, I3 mg/m2/h pendant 12 heures. D’apres ces resultats, cette substance ne semble pas proteger de la neurotoxicite du cisplatine qui constitue actuelIement la toxicite cumulative limitante la plus importante. 11n’existe pas non plus d’effet protecteur sur la moelle hematopoi’etique. Mais surtout, en se complexant avec le cisplatine dans la circulation sanguine, le thiosulfate reduit la quantite de cisplatine intratumora1 et ainsi l’efficacite de la chimiotherapie. Sa seule indication actueIle pourrait etre la chimiotherapie intraperitoneale des cancers de I’ovaire, puisque dans cette indication l’objectif est limit6 au traitement de la cavite peritoneale.

Association de l’amifostine & la mitomycine-C Une etude randomike a montre que le pretraitement par amifostine a la dose de 9 10 mg/ml pouvait reduire significativement la severite des thrombopenies chez 97 patients trait& par mitomycine-C a la dose de 20 mg/ml pour cancer colique [40]. La frequence des thrombopenies s&&es au premier cycle etait de IO 5% dans le groupe pretraite par amifostine contre 23 5% dans le groupe controle.

Le dit%hyldithiocarbamate (DDTC) Le DDTC est un chelateur, metabolite du disuIfirame, dont les resultats preliminaires ont montre qu’il etait capable de reduire la toxicite du cisplatine tout en preservant son activite anticancereuse. Chez l’animal, le DDTC a egalement et6 capable de proteger contre la toxicite extrarenaIe des sels de pIatine. Certaines dontrees biologiques suggerent par ailIeurs que le DDTC pourrait agir apres l’injection de cisplatine une fois les aduits trees dans I’ADN. Dans un essai de phase I, le

cisplatine (100 mg/ml sur 3 heures) a ete suivi d’une injection de DDTC (4 g/m: pendant 3 heures, debut6 45 minutes apres l’injection de cisplatine). Dans cette etude, 62 % des 22 patients trait& ont presente un taux serique de 400 pM (taux eflicace). La pharmacocinetique du cisplatine n’a pas ete modifiee. Les effets indesirables en rapport avec le DDTC sont une hypertension arterielle, un flush ou une agitation. Le plus souvent, ces reactions sent reversibles mais des troubles prolong& ont pu etre observes chez certains patients, rendant necessaire la realisation d’etudes pour s’assurer de l’innocuite de ce medicament. Par ailleurs, un effet antabuse avec l’alcool est decrit, en rapport avec le fait que ce medicament est l’un des metabolites du disulfirame. Les etudes cliniques ont montre un effet protecteur de la toxicite r&ale du cisplatine alors qu’aucun effet protecteur significatif ou reproductible n’a ete observe pour les toxicites neurologiques et hematologiques. Ces resultats preliminaires suggerent que le DDTC puisse Etre utilise comme chimioprotecteur de la toxicite r&ale des sels de platine. Bien que son mecanisme d’action et les etudes animales suggerent un effet non selectif d’organe, la seule toxicite ayant reellement ete reduite chez l’homme est la toxicite renale. C’est pourquoi nous avons class? le DDTC dans les <>de la toxicite r&ale des chimiotherapies. Compte tenu des toxicites observees, les modalites optimales d’administration du DDTC restent a definir [45-491. L’ORG 2766 L’ORG 2766 est un fragment de neuropeptide analogue de l’ACTH, mais d&me d’effet corticotrope, susceptible d’attenuer la neurotoxicite des sels de platine. Les premieres observations realisees chez le rat ont montre qu’il etait susceptible de retarder la survenue des neuropathies induites par le cisplatine et d-en accelerer la recuperation. Les mecanismes d’action sont tres partiellement connus. Son utilisation clinique reste actuellement tres preliminaire. Neanmoins, il a ete montre dans une etude contre placebo en double aveugle sur une serie de 55 patients traites par cisplatine (75 mg/mZ) avec (33 patients) ou saris ORG 2766 (22 patients), qu’il etait possible de diminuer significativement l’incidence et la severite de la neurotoxicite saris reduire l’effet antitumoral de la chimiotherapie [56]. Le glutathion Le glutathion est un des agents responsables de la resistance aux sels de platine dans les ceilules tumorales. Le glutathion complexe rapidement les sels de platine. Chez l’animal, un traitement par glutathion avant l’administration de la chimiotherapie permet de reduire la

lemlite et les effets toxiques de la chimiotherapie par cisplatine. Dans une etude realisee en 1988 chez des patients recevant de fortes doses de sels de platine, un effet protecteur de la toxicite renale et neurologique a ete observe sarisdiminution apparente de l’activite antitumorale 1501. Le probtfntkide Le probenecide permet d-augmenter la clairance du platine ultrafiltrable chez les rats. Sur des modeles animaux, une diminution de la toxicite r&ale a ete observee. Chez l’homme, les etudes realisees par Jacobs en 1986 suggeraient qu’un traitement par probenecide puisse permettre d’augmenter la dose de cisplatine administre [50]. Par antagonisme de certains mbtabolites toxiques Le mesna Le mesna, developpe dans les annees 1980. s’est rev&? etre un medicament remarquablement bien tolere et efficace dans la prevention des cystites hematuriques induites par les oxazaphosphorines. Le mesna apres injection intraveineuse est transform6 en quelques minutes en un compose stable, Ie dimesna, compose de deux molecules de mesna likes par un pont disulfure. incapable de sortir du compartiment vasculaire et incapable d’interagir avec les metabolites du cyclophosphamide ou de I’ifosfamide. Apres reduction dans les tubules renaux, Ie mesna est de nouveau capable d’interagir avec l’acroleine en formant un thioether inactif non toxique pour la muqueuse vesicale. Sa toxicite chez l’homme est faible et n’appara?t que pour des doses tres elevees. Depuis maintenant plusieurs annees, le mesna est utilise en clinique humaine sarisqu’aucune modification de l’activite antitumorale des medicamerits avec lesquels il est utilise n’ait ete observee. Demazoxane (ICRF-187, ADR-529) Phat-mucologie et mkwkmes d’uction La toxicite myocardique des anthracyclines est probablement le principal facteur limitant leur utilisation en clinique. Pour la doxorubicine et la plupart de sesderives, on sait qu’il existe une dose cumulee toxique pour le myocarde qui ne doit pas etre depassee de crainte de voir survenir une insuffisance cardiaque. La survenue d’une cardiomyopathie sous anthracycline est un evenement grave puisque 58 % des patients decederont dans un tableau d’insuffisance cardiaque. 11semble que les dommages causes aux myocytes par les anthracyclines font intervenir une peroxydation des lipides du reticulum sarcoplasmique et que l’extension de ces le-

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E Raymond

sions aux membranes soit associee a des modifications du flux calcique et provoque des alterations de la contraction myocardique. Le (S- (+)-4,4- (l-methyl1,2-ethanediyl) bis [2,6-piperazinedione]) ou dexrazoxane est un chelateur intracellulaire ayant demontre une activite chimioprotectrice contre l’adriamycine. Le dexrazoxane agirait comme chelateur du fer et diminuerait ainsi la formation de radicaux libres oxygen& responsables de la cardiotoxicite. Chez l’animal, le dexrazoxane permet de reduire significativement la frequence des lesions histologiques myocardiques likes aux anthracyclines, la frequence des insuffisances cardiaques et done d’augmenter la dose cumulee. Cette protection cellulaire semble specifique des cellules myocardiques et ne permet pas de reduire la toxicite medullaire des anthracyclines ou la frequence des alopecies. .!hde.s cliniques Le dexrazoxane a ete etudie a la dose de 500 mg/m? en 1.5 minutes chez 12 patients en association avec la doxorubicine (50 mg/m*). Le dexrazoxane etait don& 15 minutes avant le debut de la perfusion de doxorubitine. Les demi-vies de distribution et d’elimination sont respectivement de 19 minutes et 2,5 heures. 11 existe un large volume de distribution. La clairance urinaire represente 34 % de la clairance totale [32,5 l]. La toxicite du dexrazoxane est proche de la toxicite des cytotoxiques. Dans les essais de phase I/II, la toxicite limitante a ete hematologique (leucopenies et thrombopenies). Des nausees et des vomissements ont ete observes ainsi que des alopecies. Dans certains cas, une elevation transitoire des transaminases a ete observee de meme qu’une augmentation de l’elimination urinaire du fer et du zinc. L’utilisation de fortes doses doit faire craindre une majoration de la toxicite hematologique des chimiotherapies. Une etude randomisee chez 349 patientes, presentant un cancer du sein, traitees par doxorubicine (50 mg/m:), cyclophosphamide (500 mg/m>) et 5-FU (500 mg/m2) toutes les 3 semaines (FAC) a ete realisee en 1992. Aucune patiente n’avait jamais re$u d’anthracycline precedemment. Dans cet essai, 168 patientes ont requ 500 mg/m: de dexrazoxane par voie veineuse dans les 30 minutes precedant l’injection de doxorubitine. Le risque d’avoir une toxicite cardiaque etait deux fois et demie plus eleve dans le groupe controle que dans le groupe trait& Des 400 mg/mZ de doxorubicine, le risque de cardiotoxicite etait dix fois plus eleve dans le groupe controle. La survie sans rechute et la survie globale etaient les memes dans les deux groupes [52, 531. Dans un autre essai, le dexrazoxane a ete administre

a la dose de 1 000 mg/m: dans les 30 minutes precedant l’injection de doxorubicine (50 mg/mZ), de cyclophosphamide (500 mg/m?) et de 5-FU (500 mg/ml) a 76 patientes presentant egalement un cancer du sein. Dans cet essai randomise, 74 patientes ont reGula meme chimiotherapie sans dexrazoxane. La survie globale et la survie sans rechute sont identiques dans les deux groupes. La frequence des episodes de toxicite myocardique clinique (grade 1) est de 38 % dans le groupe controle contre 4 % dans le groupe trait6 par dexrazoxane. La probabilite d’observer une fraction d’ejection ventriculaire gauche normale apres une dose cumulee de doxorubicine de 400 mg/mZ etait significativement plus elevee dans le groupe trait6 @ < 0,001). Dix-sept patientes ont eu une biopsie myocardique dans chaque groupe. Le score histologique de Billingham permettait de mesurer la myocardiotoxicite des anthracyclines. Un score de 2 a ete observe chez 35 % des patientes du groupe controle contre 0 % dans le groupe trait6 par dexrazoxane [54]. Un essai randomise a et& realise chez 155 patients presentant un cancer bronchique a petites cellules. Le traitement consistait en l’administration toutes les 3 semaines de cyclophosphamide (750 mg/m>), de doxorubicine (50 mg/m*) et de vincristine (2 mg). Quarantetrois patients ont recu une dose intraveineuse de 500 mg/m? de dexrazoxane 30 minutes avant l’injection de doxorubicine. Douze pour cent des patients ont presente un episode de cardiopathie dans le groupe traite par dexrazoxane contre 29 % dans le groupe controle. Apres une dose cumulee de 600 mg/mZ, la fraction d’ejection ventriculaire gauche des patients trait& par dexrazoxane etait plus elevee que dans le groupe controle. Dans cet essai, les taux de reponses etaient de 67 % dans le groupe trait6 par dexrazoxane contre 68 % dans le groupe temoin [55]. Les resultats des differents essais utilisant le dexrazoxane comme cardioprotecteur en association aux anthracyclines ont montre une toxicite faible et une cardioprotection significative. CONCLUSION L’apparition progressive sur le marche de chimioprotecteurs ayant une activite specifique contre les principales toxicites des chimiotherapies permettra sans doute dans l’avenir d’ameliorer la qualite de vie des patients. De nombreuses autres molecules ont ete ou sont actuellement etudiees pour leurs proprietes chimioprotectrices, parmi lesquelles nous citerons, 1’AcSDKP (seraspenide), la nimodipine, le carbetimer, le glucane, l’arotinoid RO 40-8757 et l’IL1. Les mecanismes par lesquels un effet protecteur est obtenu avec

Les medicaments

ces molfhles sont encore imparfaitement connus et la plupart de ces molkcules sont h des stades de dheloppement clinique prkcoces [56-591. RkFfiRENCES I Muggia

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