Les modifications de la sensibilité aux hormones au cours du vieillissement : conséquences métaboliques et nutritionnelles

Nutr Clin Mktabol 1998; 12:161-86

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REVUES

Les modifications de la sensibilit6 aux hormones au cours du vieillissement : cons6quences m6taboliques et nutritionnelles Jean-Pascal de Bandt 1, 2, Fran(~oise Blond(~-Cynober 1' 3, Phuong Nhi Bories 1, 4, Catherine Cassereau 3, Luc Cynober 1,s,6,7, Michel Devanlay 1'4, Jacques Le Boucher l,s, Rdgine Minet-Quinard 7, Karine Pailla ~, 3, Marie-Paule Vasson 7, Franqoise Villi(~ 7 1. Groupe Nutrition du Groupe d'E~valuation et de Recherche des Biologistes de rAssistance Publique des H6pitaux de Paris (G.E.R.B.A.P.) (J.-P. De Bandt, coordonnateur). 2. Laboratoire de Biochimie A, H6pital Necker- Enfants Malades, Paris. 3. Laboratoire de Biochimie, H6pital Emile-Roux, LimeiI-Br6vannes. 4. Laboratoire de Biochimie, H6pital A.-Chenevier, Cr~teil. 5. GRENEMH, CHU Saint-Antoine, Paris. 6. Laboratoire de Biochimie A, H6teI-Dieu, Paris. 7. Laboratoire de Biochimie, Biologie mol6culaire et Nutrition, EA 1742, Facult6 de Pharmacie et Centre de Recherche en Nutrition Humaine, Clermont-Ferrand.

R~sum(~ L'allongement de l'esp~rance de vie et le vieillissement global de la population font de r~tude du vieillissemerit un sujet d'actualit& Une meilleure comprehension des modifications m~taboliques li~es fi l'~ge devrait permettre une amelioration de la prise en charge de ces patients. Ainsi, l'~ge est un facteur ind~pendant de gravit~ chez le malade agress& Si l'on met fi part le rSle des diff~rentes pathologies dont la fr~quence augmente avec l'~ge (obesitY, diab~te non insulinod~pendant, maladies cardio-vasculaires), l'~ge en soi pourrait induire une alteration de la r~ponse du m~tabolisme aux diff~rentes hormones. Nous avons essay~ ici de faire le point sur les donn~es de la litt~rature quant fi une ~ventuelle modification de la sensibilit~ aux hormones anaboliques (insuline) et cataboliques (glucagon, glucocorticoides, cat~cholamines et hormones thyroidiennes) au cours de l'avanc~e en age. Si un certain nombre de travaux sugg~rent des anomalies de cette sensibilitY, celles-ci semblent discr~tes et leurs consequences d'autant plus difficiles {t ~valuer Correspondance : J.-P. de Bandt, Laboratoire de Biochimie A, H0pital Necker - Enfants Malades, 149, rue de Sevres, 75743 Paris cedex 15. Re(;u le 7 mai 1998, accept6 apr6s revision le 13 juillet 1998.

161

GERBAP N U T R I T I O N

que coexistent certains facteurs confondants tels que les anomalies du m6tabolisme 6nerg6tique en rapport avec le mode de vie des individus.

Mots cl#s : cat#cholamines, glucagon, hormones thyroZdiennes, insuline, nutrition.

glucocorticoides,

Le vieillissement repr~sente un sujet d'actualit6 en m~decine et devient une preoccupation majeure de sant6 publique, l'allongement de la dur6e de vie moyenne conduisant/t un vieillissement global de la population dans de nombreux pays. En dehors du d6bat sur les theories du vieillissement, ses consequences biologiques retiennent de plus en plus l'attention. Une meilleure compr6hension des m~canismes /t l'origine des alt6rations de la r6ponse /t l'agression avec l'avanc~e en gtgepermettrait d'am61iorer la prise en charge et l'~volution clinique des patients fig~s. En effet, les 6tudes cliniques indiquent que l'gtge constitue un facteur ind6pendant de gravit~ chez le malade agress~ : pour un score de gravit6 ISS (Injury Severity Score, indice de gravit6 6tabli en fonction de la gravit6 des 16sions anatomiques) identique, le risque de d~c6s est plus important chez la personne fig6e [1]. Ainsi, le risque 50 % de d~c~s est atteint pour un ISS de 40 chez des patients d'gtge compris entre 15 et 44 ans, alors qu'il est d6j~t atteint pour un ISS de 20 au-del/t de 60 ans [2]. L'origine de cette r6ponse inadapt~e/t l'agression est bien e n t e n d u multifactorielle. En premier lieu, les diff6rentes pathologies dont la fr~quence augmente avec l'fige (diab~te non insulino-d~pendant, maladies cardio-vasculaires et hypertension, etc.) constituent par elles-mames un facteur de risque suppl~mentaire. Par ailleurs, il a +t6 largement d6montr6, au cours du vieillissement, une alt6ration progressive de la r~ponse immunitaire avec une augmentation des lymphocytes T m~moires aux d6pens des lymphocytes T naifs et une augmentation des lymphocytes TH2 au d6triment du ph6notype TH1 [3]. Si les consequences en sont mod6r~es chez la personne ~tg6e en bonne sant~, l'agression, qui expose au risque de d~nutrition, peut conduire / t u n d6ficit immunitaire majeur [4]. Enfin, les modifications du m~tabolisme 6nerg6tique et de la composition corporelle avec l'avanc6e en gtge sont bien document6es. La diminution de la d~pense ~nerg~tique para]t relativement plus importante que la r6duction des ap-

ports comme le sugg~rent la fr~quente prise de masse grasse et perte de masse maigre chez les patients fig6s [5]. Toutefois, il semble que la r6duction de l'activit~ physique plus que le vieillissement lui-m~me soit ~t l'origine de ces modifications [6] : Horber et al. [7] ont ainsi montr~ que la r~duction de l'oxydation lipidique observ6e entre 30 et 70 ans peut ~tre pr6venue par la pratique r~guli~re d'une activit6 physique, avec comme corollaire un maintien de la composition corporelle avec l'fige. En tout 6tat de cause, une diminution de la capacit~ d'adaptation fi l'agression de l'individu avec l'avanc~e en fige peut relever 6galement d'autres ph6nom6nes : une diminution de l'activit6 de certaines voies m~taboliques, une r6duction de la sensibilit6 de ces m6tabolismes aux effecteurs, une modification de la production de ces derniers... Compte tenu des notions admises d'alt~rations par exemple du contr61e glyc6mique au cours du vieillissement, nous nous sommes int~ress6s aux modifications de la r6ponse aux hormones tant cataboliques (glucagon, glucocorticoides, cat~cholamines, hormones thyro~diennes) qu'anaboliques (insuline) avec l'gge, plus particuli6rement sous l'angle de la sensibilit~/t l'action de ces effecteurs. La question de 1'hormone de croissance ne sera pas abord6e ici. Pr~cisons enfin que l'interpr6tation des donn6es de la litt6rature doit tenir compte de la d6finition m~me du ph~nom~ne de vieillissement 6tudi6. En effet, pour les travaux r~alis6s chez l'homme, il faut distinguer, d'une part, les 6tudes portant sur un +chantillon d'individus, sans pathologie patente, repr6sentatifs de la population g6n6rale fig~e saine et donc sur le vieillissement <>, et, d'autre part, les 6tudes portant sur le vieillissement <> c'est-/t-dire sur des 6chantillons d'individus fig~s s61ectionn6s comparables /t des sujets jeunes quant /t leur mode de vie, leur activit~ physique et leurs habitudes alimentaires. Cette distinction est importante si l'on tient compte de la tendance g6n6rale de nos populations ~i l'exc6s pond~ral avec ses cons6162

SENSIBILITI~ AUX HORMONES ET V I E I L L I S S E M l f N T

quences m6taboliques et de l'influence de la composition corporelle sur la sensibilit6 aux hormones comme nous le reverrons plus loin. Dans le cas des ~tudes chez l'animal, la plupart des travaux chez le rat portent sur des animaux nourris ad libitum qui accumulent un exc~s de masse grasse avec l'~ge ; il s'agit ici d'un module de vieillissement <> mais non << physiologique >>. Peu d'6tudes ont ~t~ r6alis6es chez le rat restreint qui pourrait repr6senter un mod61e de vieillissement <~physiologique >>.

mesure du quotient respiratoire, est diminu6e chez le sujet ~g6 tant sain [12] qu'agress~ [13], elle peut ~tre stimul6e par l'exercice physique du fair de la prise de masse maigre et d'une activit6 sympathique accrue [6].

Insuline L'alt6ration de la tol6rance au glucose avec l'avanc6e en ~ge est un ph6nom+ne d6crit depuis plusieurs d6cennies, et on admet g6n6ralement qu'environ 40 % des personnes fig6es pr+sentent une intol6rance au glucose. De ce fait, les modifications de la sensibilit~ tissulaire ~t l'insuline ont 6t~ tr6s largement explor6es. Paradoxalement, un consensus ne semble passe d6gager dans la d6finition des modifications de la sensibilit~/t l'insuline li~es au processus de s6nescence proprement dit. Comme nous venons de le mentionner, de tr+s nombreux facteurs peuvent contribuer/t la d6t6rioration de la tol6rance au glucose, notamment les habitudes alimentaires, les modifications de la composition corporelle ou le niveau d'activit6 physique. Le probl+me se situe ainsi au niveau de la d~finition des crit6res de s61ection des sujets fig6s sains : si certaines 6tudes ont retenu des sujets simplement non-ob~ses, sans ant6c6dents diab6tiques ni pathologie patente connue repr6sentatifs du vieillissement normal, d'autres ont s61ectionn~ leurs patients sur la base de tests de tol6rance au glucose, de leur glyc6mie de base, de leur pratique sportive habituelle, d'absence de toutes m6dications pouvant 6ventuellement interagir sur le m&abolisme des glucides .... sujets repr6sentatifs du vieillissement physiologique. Enfin, les m~thodes d'exploration varient fr6quemment d'une ~tude/t l'autre : hyperglyc~mie provoqu~e par voie orale ou IV, clamp euglyc6mique.

M6tabolisme ~nerg6tique, vieillissement et composition corporelle On admet classiquement que la composition corporelle varie avec l'~ge associant, pour une masse corporelle globale peu modifi6e, une diminution de la masse maigre et une augmentation de la masse grasse. Le d6s~quilibre entre apports et besoins ~nerg&iques pourrait ~tre fi l'origine de l'augmentation relative de la masse grasse avec l'avanc6e en fige. Le vieillissement parait associ~ /tune r6duction des besoins ~nerg6tiques, cons6quence des effets conjugu6s d'une diminution du m6tabolisme de base, d'une r6duction de la thermogen6se li6e aux nutriments et surtout d'une diminution de la d6pense 6nerg&ique li6e/t l'activit6 physique [5]. Roberts et al. [8], en utilisant une technique/t l'eau doublement marquee, ont montr6 que la dimiriution du m&abolisme de base rend compte d'environ 36% de la r~duction de la d~pense 6nerg&ique totale. En premi+re approximation, cela est imputable aux modifications de la composition corporelle, et, plus sp~cifiquement, /t la perte de masse maigre [6]. La diminution de l'activit6 physique correspond/t environ 54 % de la r6duction de la d6pense +nerg6tique [8]. La question reste pos6e du rfle respectif du mode de vie et du processus de vieillissement en luim~me, par exemple par l'interm6diaire d'une alt6ration de la sensibilit~ aux hormones [5], dans cette ~volution de la d6pense 6nerg~tique et de la composition corporelle. Les modifications de la composition corporelle doivent &re imp~rativement prises en compte pour interpr&er les r6sultats de l'6tude des variations de la sensibilit6 aux hormones au cours du vieillissement. Ainsi, si la tol+rance au glucose diminue fr~quemment avec l'gge, l'activit6 physique permet une am61ioration de la sensibilit6 ~t l'insuline parall+lement au gain de masse maigre [9] ; de mame, il existe une corr61ation entre la diminution de la masse grasse associ6e A un r6gime hypocalorique et l'am61ioration de la tol6rance au glucose [10]. Par ailleurs, Calles-Escandon et al. [11] ont observ6 une relation inverse entre la masse maigre et l'oxydation lipidique ind~pendamment de l'gtge. Or, si l'oxydation lipidique, appr6ci~e par la

M~tabolisme de l'insuline Insulindmie

De nombreuses &udes ont observ6 une insulin~mie basale comparable chez le sujet gtg6 par rapport /t des populations d'fige moyen de l'ordre de 35 ans [14-18]. Si certains auteurs [19] ont observ+ une insulin6mie augment6e, l'origine pouvait en atre attribute au mode de s61ection des patients (sujets fig6s pr~sentant un surpoids notable par exemple). L'augmentation de l'insulin6mie avec l'gtge n'est donc pas un ph6nom+ne de vieillissement physiologique. Rdgulation de ia sdcrdtion

Comme l'indiquait, en 1979, une revue g~n6rale de Davidson [20] qui fait r6f6rence dans le domaine, le contenu du pancreas en insuline ne semble pas varier avec l'fige chez l'homme comme chez l'animal. Ainsi, 163

GERBAP NUTRITION

phosphorylation stimul6e par l'insuline dans le muscle et le foie [28, 34]. Sans exclure l'influence du vieillissement physiologique, ces r6sultats semblent plutbt la cons6quence d'un vieillissement non physiologique. En effet, l'accumulation fr6quente de masse grasse chez le sujet figb entraine une augmentation des acides gras libres circulants et de la production de diff~rents m~diateurs tels que le Tumor Necrosis Factor, deux facteurs susceptibles d'interf6rer avec la liaison de l'hormone ~t son r6cepteur et la transduction du signal insulinique [35].

chez le rat, tant le volume des cellules des ilots de Langerhans que le contenu total en insuline et la s~cr6tion d'insuline in vitro sont pr6serv~s au cours du vieillissement. De m~me, la stimulation de la s~cr~tion en r6ponse ~tdes stimuli, tels que l'arginine administr6e en bolus par voie intraveineuse, n'est pas modifi6e [14, 20]. En revanche, de nombreuses 6tudes indiquent une r6ponse insulinique accrue, et souvent retard6e, au test de charge en glucose, crit+re utilis6 pour d6finir l'intol6rance au glucose, au cours de l'avanc6e en gtge. Mais il ne s'agit pas/t proprement parler d'une alteration de la capacit~ de r~ponse pancr~atique et ce point sera discut~ ult~rieurement. Le maintien de la fonction pancr6atique avec l'fige reste cependant fi confirmer. Ainsi, Pacini et al. [16] ont r6alis6 une 6tude chez des sujets jeunes et fig~s s61ectionn6s sur la base de param~tres de sensibilit~ /t l'insuline comparables tant /t l'6tat basal qu'au cours d'un test d'hyperglyc~mie provoqu6e par voie orale (HGPO). Ces auteurs ont observ6 une diminution de la concentration plasmatique du peptide C chez la personne gtg6e. A partir des r6sultats d'une hyperglyc6mie provoqu6e par voie intraveineuse (HGPIV), ces auteurs concluent/t une r6duction de la s6cr6tion d'insuline avec l'fige. Cela est/t rapprocher des r6sultats d'une ~tude r6cente [21] indiquant, au cours de I'HGPO, l'existence d'une hyperproinsulin~mie chez les sujets gg~s.

Effets m~taboliques Glucides Vieillissement, intoldrance au glucose et sensibilitd gt l'insuline

Si de nombreuses 6tudes concluent fi une diminution de la sensibilit6 ~t l'insuline fi l'origine de la r~duction de la tolerance au glucose avec l'avanc6e en gtge [29, 31, 36-46], une quantit6 notable de travaux n'ont pas mis en ~vidence de diff6rences entre sujets jeunes et ~g+s [18, 22, 32, 47-51]. Si on exclut les travaux n'ayant p a s ~tudi6 ~ part les sujets pr~sentant une intol6rance au glucose [22, 29, 37-39, 41, 47], la discordance persiste entre les diff~rentes 6tudes (tableau I). L'analyse d6taill6e des populations &udi~es permet de distinguer diff~rents facteurs qui expliqueraient cette discordance : - Tout d'abord, l'influence de ph6nom~nes ind6pendants du vieillissement physiologique parait pr~dominante. Ainsi, certaines ~tudes indiquent que l'effet de l'~tge disparaR apr+s ajustement par exemple par rapport ~t la masse grasse abdominale [45] ou ~t l'indice de masse corporelle (IMC) [46]. L'influence de l'activit6 physique doit ~tre prise en compte : Pacini et al. [32] n'observent pas d'influence de l'fige chez des sujets qu'ils qualifient de tr6s actifs et qui pr~sentent une composition corporelle et une tol+rance au glucose comparables ~t celles des sujets jeunes, tandis que Khan et al. [44] montrent que la sensibilit~ fi l'insuline se normalise chez leurs sujets fig6s apr~s 6 mois d'activit6 sportive r~guli~re. Enfin, l'apport alimentaire de glucides pourrait bgalement intervenir [18, 43]. - Par ailleurs, il existe des problbmes d'ordre m6thodologique. L'amplitude de l'effet de l'~ge semble faible, ce qui implique d'analyser des groupes importants de sujets : l'~tude de Shimokata et al. [42] sur un effectif cons6quent (877 sujets) montre que l'gtge n'explique que 5/t 15 % de la variance de la tol6rance au glucose lorsqu'on tient compte de la composition corporelle, de la r6partition de la masse grasse et de l'activitb physique. Egalement, les r~sultats des btudes recourant au clamp insulinique doivent ~tre interprbt6s en fonction des niveaux d'insulin~mie

M$tabolisme

La demi-vie et la clairance m&abolique de l'insuline ne semblent pas modifi~es au cours de l'avanc~e en fige [15, 20, 22]. Liaison de l'insuline ~ ses rdcepteurs

Si diff~rentes &udes chez l'animal indiquent une diminution avec l'fige du nombre de r6cepteurs de l'insuline dans le foie [20], le muscle [23] et le tissu adipeux [24-26], ces rbsultats n'ont pas bt6 retrouvbs par tous [27, 28]. En fait, si l'on regarde les modbles animaux btudi6s, la diminution du nombre de rbcepteurs apparait dans le premier tiers de la vie et est associ6e au processus de croissance plut6t qu'/t la s~nescence [20, 26]. Chez l'homme, le nombre des rbcepteurs des adipocytes [29], des monocytes [30-32], des 6rythrocytes [32] et des fibrobastes en culture [33] ne semble pas &re affect~ par l'fige. Notons que certains auteurs tels Pagano et al. [15] ont observ~ chez l'homme une r6duction de la liaison de l'hormone au tissu adipeux (dans une population dont la composition corporelle n'est pas document6e). Cela est ~t rapprocher de l'observation, chez l'animal, d'anomalies de la transduction du signal en aval du r6cepteur avec une diminution de l'auto164

SENSIBILITI~ AUX HORMONES

ET VIEILLISSEME~T

Tableau I" Effets de l~ge sur la toldrance au glucose et la sensibilitd gt l'insuline. Effects of age on glucose tolerance and insulin sensitivity.

Effet de l'~ge

1~ auteur

Effeetif

Age

Donn6es M6thode anthropom6triques

Boden [18]

6H 6H

24-40 62-70

IMCm %MG IMCm %MG

R o w e [31]

17 H 10 H

22-37 63-77

% P I : 99 fi 115 MG:23% % P I : 99 fi 125 M G : 27 %

EC

Pacini [32]

10 H 17 H

23-29 60-80

% P I : 85/t 110 %PI:89fi105

HGPIV

De Fronzo [361

24 H / 1 5 F 9 H/6 F 14 H / 1 6 F

21-29 30-49 50-74

% P I : 97/t 110 % P I :103 h 111 % P I :100/t 110

EC-HC

+

s61ection peu restrictive

Shimokata

467 H / 4 1 0 F

17-92

HGPO

+

6tude de r6gression multiple [5ge, comp. corp. et r~partition masse grasse (anthropom~trie), activit~ physique (questionnaire et VO2 max)]

Chen[43]

8H 10H

18-36 65-82

HGPIV

+

A : normalisation p a r 5-8 jours d ' u n r6gime riche en glucides

K h a n [44]

10H 14H

24-31 61-82

I M C • 19 fi 31 I M C : 21/t 30

HGPIV

+

A : tol6rance normatis~e par 6 mois d'exercice physique r~gulier

K o h r t [45]

11 H / 6 F 34 H / 3 3 F

21-33 60-72

%MG : H J : 10/t 21 F J : 20 ~i 29 H A : 20 ~ 34 F A : 3 4 / t 44

EC

pas d'activit6 sportive r~guli6re ; D N I D chez 19 A l'effet de l'fige disparait apr~s ajustement du r a p p o r t taille/ hanche

Ferrannini [46] 562 H / 5 8 4 F

18-85

I M C : 15/t 55

EC

&ude de corr61ation ; l'effet de l'fige dispara~t apr+s ajustem e n t de I ' I M C

C o o n [50]

19-36 47-73 47-73

I M C : 21/t 29 I M C • 2 4 / t 32 I M C : 27/t 35

EC

corr61ation avec le r a p p o r t taille/hanche

EC

stratification en fonction de l'ob6sit6 et de la m 6 n o p a u s e ; I G dans les groupes ob~ses

: 26,5 : 15/t 18 : 27,2 : 15/t 31

EC

c o m p o s i t i o n corporelle c o m p a r a b l e ; 1 A sportif r~gulier ; apports glucidiques > 250 g/j +

O'Shaughnessy 7 F [51] 7 F 7 F 7F

21-32 27-37 56-67 59-70

A suivis depuis 11/t 20 ans ; sujets p a r t i c i p a n t / t une 6tude normative de l'administration des V6t~rans A <>

[421

13 H 18 H 18 H (IG)

Remarques

H : homme ; F : femme ; A : patient ~g~ ; J : sujet jeune ; EC : clamp euglyc~mique ; HC : clamp hyperglyc~mique ; HGPIV : test de tolerance au glucose par voie IV ; HGPO : test de tol6rance au glucose par voie orale ; IG : intol6rance au glucose ; IMC : indice de masse corporelle 2 (kg/m) ; m : valeur moyenne ; o½MG : pourcentage de masse grasse ; 0VoPI: pourcentage du poids id6al. + : effet de l'~ge. 165

GERBAP N U T R I T I O N

r~alisbs : Rowe et al. [31], en utilisant trois d6bits de perfusion d'insuline (20, 80 et 200 mU/ma.min), observent que la r~ponse maximale est normale mais qu'il existe un d~calage de la courbe doser6ponse. Au total, le vieillissement physiologique n'affecte que peu la tolerance au glucose.

inverse. Des biopsies musculaires ont permis /~ ces auteurs d'6tablir que l'activit6 glycog+ne synth~tase n'6tait pas affect~e par l'gge. Ces r6sultats confortent l'hypoth6se d'une modification simultan~e de la captation et de l'oxydation du glucose contribuant /t l'insulino-r6sistance des sujets ~g~s.

L'intol6rance au glucose observ6e darts la population g~n6rale gtg6e affecte /~ la fois le transport et l'utilisation intracellulaire du glucose. La diminution de la captation induite par l'insuline se manifeste en premier lieu dans les ~tudes de clamp insulinique par une r~duction de la quantit+ de glucose n6cessaire pour maintenir l'euglyc6mie chez des sujets gtg+s (pr6sentant une masse grasse significativement augment6e) par rapport fi des sujets jeunes [52]. In vitro, la captation de glucose 6valu~e par le transport de 3-O-m6thyl glucose est diminu6e fi l'6tat basal dans des adipocytes isol~s de sujets fig6s par rapport fi des sujets jeunes, mais devient comparable en presence de concentrations blev+es d'insuline [15]. Exp6rimentalement, sur des preparations de muscle de rat, des btudes ont montrb une r6duction du hombre de transporteurs GLUT-4 membranaires sans modification du pool cellulaire, cons+quence d'une alteration de la translocation de GLUT-4 [27]. Chez l'homme, cette observation doit ~tre nuanc6e en fonction du muscle 6tudi+ : Houmard et aL [53] out montr6 une corr+lation inverse entre l'g~ge et le contenu en prot+ines GLUT-4 dans le vastus lateralis mais pas dans le gastrocnemius, deux muscles dont l'activit~ contractile diff6re (notons que la pratique r~guli~re d'une activit~ physique pendant les deux ans prbc6dant l'6tude 6tait un crit6re d'exclusion). L'6tude de Gumbiner et al. [17], r6alis6e chez 10 sujets jeunes et 9 sujets ~g6s, appari6s pour le poids, la taille, I'IMC et la composition corporelle, et r6ellement comparables pour la tolerance au glucose (HGPO) ; permet d'appr~cier l'influence du vieillissement physiologique. Afin d'+liminer l'influence des modifications de captation de glucose, ces auteurs ont pratiqu6 des 6preuves de clamp insulinique associant deux perfusions d'insuline (40 et 600 m U / m2.min) avec des apports variables de glucose permettaut d'obtenir une captation de glucose comparable entre sujets jeunes et ~g6s. Dans les conditions standard, la captation de glucose, diminu6e chez les suiets fig~s pour une perfusion d'insuline/t 40 mU/ m'.min, 6tait comparable fi 600 mU/m2.min. Dans des conditions de captation de glucose comparable, l'oxydation du glucose btait significativement diminude de 28 %/t l'~tat basal et de 15 % lots du clamp/~ 40 mU/m 2 .min, mais comparable/t 600 mU/m 2 .min. L'utilisation non oxydative du glucose, obtenue par diff6rence entre captation et oxydation, varie en sens

Faeteurs susceptibles de modifier la toldrance au glucose

Comme nous l'avons d6jfi mentionn6, et en dehors de facteurs g6n6tiques de pr6disposition ~t l'intol6rance au glucose, le r61e par exemple du mode de vie, de l'activit+ physique ou de l'alimentation dans la diminution de la tol6rance au glucose observ6e dans la population g6n6rale gtg6e ne peut ~tre n6glig& I1 s'agit ici du vieillissement <
SENSIBILITI~ AUX HORMONES ET V I E I L L I S S E M E ' N T

la perte de masse grasse 6tait associ6e ~ une am6lioration de la sensibilit6 /t l'insuline [10, 57] et il existait une corr61ation entre la r6duction de la masse grasse abdominale et l'am61ioration de la glyc6mie au cours de I'HGPO [10].

augmentation de la VO2max tandis que le RT induisait une augmentation de la force musculaire. Si le poids corporel 6tait maintenu dans les deux groupes, I'ET induisait une diminution de la masse grasse. Seul I'ET permettait une amelioration de la sensibilit6 ~ l'insuline avec une diminution de la glyc6mie /t 60 min. au cours de I'HGPO, et il existait une corr61ation significative entre les modifications de la sensibilit6 A l'insuline et du pourcentage de masse grasse. L'effet diff6rent du RT entre cette 6rude et celle de Zachwieja et al. [9] pourrait s'expliquer par l'fige des sujets 6tudi6s (70/t 79 ans vs 64/t 68 ans), mais surtout par la dur6e de l'6tude (6 mois vs 16 semaines) et le programme d'exercice lui-m6me.

Un certain nombre de travaux se sont int6ress6s l'influence de l'activit6 physique sur la sensibilit6 /t l'insuline. Ainsi, une 6tude chez 20 hommes (53 /t 82 arts), pratiquant (n = 7) ou non (n = 13) une activit6 sportive r6guli6re, montrait une relation directe entre la consommation maximale d'oxyg6ne (VO2max) et la sensibilit6 /t l'insuline [58]. Afin d'explorer plus pr6cis6ment l'influence de l'activit6 physique, deux types d'exercices, respectivement en endurance (endurance training, ET) et en force (resistance training, RT), ont 6t6 6valu6s. Dans ces ~tudes, la sensibilit6/t l'insuline est 6valu6e avant la mise en route du programme d'exercice puis en fin de programme, de pr6f6rence /t distance de la derni6re s6ance d'entrainement (en g6n6ral 7 jours) afin de limiter l'interf6rence des effets aigus de l'exercice. Dans une 6tude p o r t a n t sur 9 h o m m e s sains (66,3 + 1,8 ans ; IMC : 25,7 _+ 2,4 kg/m 2 ;% moyen de masse grasse : 29,8 %) [9], un programme de RT relativement intensif pendant 16 semaines permettait une augmentation de la vitesse d'utilisation du glucose (4,0 + 0,4 vs 3,0 + 0,3 mg/100 ml/min) et une tendance/t l'am61ioration de la sensibilit6 ~ l'insuline (+ 24 %, p = 0,06). Toutefois, les modifications limit6es de la composition corporelle (augmentation de la masse maigre + 2,5 % et perte de masse grasse 2,4%) expliquent sans doute, au moins partiellement, pourquoi la tol6rance au glucose reste significativement plus faible que celle de sujets jeunes (constante de disparition du glucose Kg : 1,5 + 0,2%/rain vs 2,2 + 0,1%/rain sujets jeunes, p < 0,05). Comme d'autres auteurs [59, 60], Hughes et aL [61] ont montr6 qu'un programme d'ET de 12 semaines, n'induisant pas de modifications notables de la composition corporelle, permettait une amelioration de la tol6rance au glucose associ~e/t une augmentation de la sensibilit6 p6riph6rique au glucose et de l'expression membranaire de GLUT-4 au niveau musculaire. Certains auteurs ont soulign6 tant chez l'homme que chez l'animal la possibilit6 d'une relation entre la diminution de l'activit6 GLUT-4 avec l'gtge et l'activit6 contractile de certains groupes musculaires [53], et d6montr6 l'augmentation de l'activit6 GLUT-4 avec I'ET [62, 63]. Les effets sp6cifiques de I'ET et du RT ont 6t6 6valu6s par Hersey et al. [64] dans une 6tude portant sur 42 hommes et femmes gg6s de 70 fi 79 ans. Seize d'entre eux participaient/t un programme de 6 mois d'ET, 17 ~ un programme de RT, les 9 autres sujets constituant le groupe contr61e. L'ET permettait une

Un dernier facteur fi prendre en compte est celui du r6gime alimentaire des sujets 6tudi6s. Chen et al. [43] ont 6tudi6 chez 8 sujets jeunes (18-36 ans) et 10 sujets 5g6s (65-82 ans) la tol6rance au glucose, soit dans leurs conditions habituelles d'alimentation soit apr6s 3 /t 5 jours d'une alimentation comportant 30 ou 85 % de glucides. La tol6rance au glucose, diminu6e chez les sujets gtg6s (kg : 1,5 _+ 0,2%/rain vs 2,3 _+ 0,3 %/rain sujets jeunes, p < 0,025), se normalisait apr6s une alimentation enrichie en glucides (kg : 2,0 + 0,2%/min) alors qu'elle diminuait chez les sujets jeunes apr6s une alimentation/t 30 % de glucides (kg : 1,6 _+ 0,2%/min), la sensibilit6/t l'insuline 6voluant de fagon comparable. Ces r6sultats sont tout ~ fait en accord avec les donn6es actuelles sur l'influence du r6gime alimentaire sur le d6veloppement de l'insulino-r6sistance qui ont conduit conseiller pour la population g6n6rale une alimentation apportant 50 fi 60 % de la ration calorique sous forme de glucides et moins de 30 % sous forme de lipides [65, 66].

Lipides Dans sa revue g6n6rale de 1979, Davidson [20] notait que, de fagon surprenante, il 6tait g6n6ralement admis que la concentration plasmatique des acides gras libres augmente avec l'~ge. Cette concentration 6tant corr616e/t l'ob6sit6 et le pourcentage de masse grasse augmentant avec l'Sge, un effet direct de l'gge par lui-mSme n'est pas 6vident. Des 6tudes ult6rieures ont confirm6 ce point en montrant que, chez des sujets comparables pour la composition corporelle, les concentrations plasmatiques des acides gras libres ne variaient pas avec l'fige [17, 18]. Au cours du clamp insulinique, la diminution des concentrations plasmatiques des acides gras libres et de l'oxydation lipidique 6tait comparable chez les sujets jeunes et gtg6s [17, 18]. Le vieillissement physiologique ne semble pas affecter la r6ponse du m6tabolisme lipidique fi l'insuline. 167

GERBAP N U T R I T I O N

augmentait de fagon comparable entre sujets jeunes et sujets ~g6s.

Prot~ines

la diff6rence du m+tabolisme 6nerg~tique, le r61e de l'insuline dans la r6gulation du m6tabolisme prot6ique ne semble pas ~tre affect6 par le vieillissement. Ainsi, la contribution des prot6ines au m6tabolisme oxydatif et l'effet de l'insuline sur l'oxydation des prot6ines, estim6s par calorim6trie indirecte, sont conserves avec l'~ge [17]. L'~tude des modifications du m6tabolisme prot~ique avec l'gtge a parfois conduit /t des r6sultats discordants. Par exemple, Yarasheski et al. [67] ont ~tudi+ le renouvellement prot~ique /t l'aide d'isotopes stables (13C-leucine) chez 6 sujets jeunes (2 hommes et 4 femmes ; 23-25 ans) et 6 sujets gg6s (4 hommes et 2 femmes ; 60-73 ans). Les r6sultats indiquent une diminution significative fi la fois de la vitesse de synth~se et de la vitesse de catabolisme prot6ique chez les sujets fig~s par rapport aux sujets jeunes. Toutefois, apr~s un entra~nement physique, les vitesses de synth+se augmentaient pour atteindre des valeurs comparables dans les deux groupes, sans modifications du catabolisme prot~ique. L'interpr6tation des r6sultats obtenus fi l'6tat basal doit ~tre nuanc6e du fait de la population ~tudi6e, les auteurs rapportant des diff+rences de force musculaire en fonction de l'ftge et du sexe : la plus faible chez les femmes fig6es, comparables entre femmes jeunes et hommes fig6s, la plus 61ev6e chez les hommes jeunes. Ainsi, une 6tude portant uniquement sur des sujets de sexe masculin [52] n'a pas montr~ de differences entre sujets jeunes et gtg6s en termes de flux et d'oxydation de la leucine, de catabolisme et de synth~se prot~ique. Fukagawa et al. [54] ont 6tudi6 la cin~tique de la 13C-leucine et de la 15N-alanine chez 5 hommes jeunes (21-25 ans) et 5 hommes ~g6s (67-84 ans) ~t l'6tat basal et lors d'un clamp insulinique euglyc6mique. I l s ont observ6 une r6duction dose d6pendante de la concentration plasmatique de certains acides amin6s (leucine, isoleucine, valine, tyrosine, ph6nylalanine, proline, s~rine et thr6onine) comparable entre les deux groupes, tandis que la concentration plasmatique d'alanine restait inchang6e vraisemblablement du fait d'une induction de sa synth6se de novo. I1 existait une diminution dose d6pendante du flux plasmatique de leucine, ind6pendante de l'gge. Ces auteurs ont conclu au maintien de l'effet suppresseur de l'insuline sur le catabolisme prot~ique avec l'fige. Dans une deuxi+me ~tude, les m~mes auteurs [52] ont d~termin6 Finfluence de la perfusion d'acides amines sur la cin~tique de la leucine lors d'un clamp insulinique euglyc6mique. Dans ces conditions, la lib6ration de la leucine par le catabolisme prot6ique diminuait et l'utilisation de la leucine dans la synth+se prot+ique

Conclusion De l'ensemble des donn6es de la litt6rature concernant l'6volution de la sensibilit6 ~t l'insuline au cours du vieillissement, trois conclusions semblent pouvoir ~tre d6gag6es. Tout d'abord, et du point de vue 6pid~miologique, il existe fr6quemment une r6duction de la sensibilit~ fi l'insuline et une diminution de la tol6rance au glucose dans la population g~n6tale ~g6e. Ensuite, le r61e de facteurs favorisants non sp6cifiquement li~s ~i l'gge tels que l'exc6s de masse grasse (et surtout la masse grasse abdominale), l'activit6 physique ou les habitudes alimentaires est non n~gligeable. Enfin, si l'on tient compte de ces diff6rents facteurs, l'effet de l'~ge semble limit6 [20, 68] ; le vieillissement physiologique, peut~tre par l'interm~diaire d'alt6rations de l'utilisation oxydative du glucose [17], expliquerait environ 10% de la variation de la sensibilit6 ~t l'insuline [42] avec l'fige.

Glucagon L'influence du vieillissement sur les effets du glucagon a 6t6 essentiellement 6tudi6e chez l'animal. L'extrapolation /t l'homme des donn~es exp~rimentales doit ~tre prudente en particulier dans la mesure o3, si, chez le rat, l'effet du glucagon sur la lipolyse adipocytaire est bien d~montr~, en revanche son action lipolytique chez l'homme semble r6duite [69].

M~tabolisme du glucagon I1 faut noter d'embl6e des diff6rences notables entre les r6sultats obtenus chez le rat et chez l'homme. Ainsi, diff6rents travaux semblent indiquer une modification de la r6gulation de la s6cr6tion de glucagon avec l'ftge chez 1'animal mais pas chez l'homme. En revanche, chez l'homme, si la concentration basale de glucagon ne semble pas ~tre influenc6e par l'~ge, certains auteurs sugg+rent que le m6tabolisme de cette hormone pourrait ~tre modifi&

R~gulation de la s~cr~tion Le vieillissement entraine des modifications ultrastructurales des cellules des Slots de Langherans comparables ~t celles constat6es au cours de tout processus involutif [70] :hypertrophie de l'appareil de Gotgi et du r~ticulum endoplasmique, presence de mitochondries g~antes et d'un grand nombre de v6sicules de s~cr6tion. Toutefois, les capacit6s prolif~ratives de ces cellules ne semblent pas modifi~es par l'~ge [71]. 168

r

SENSIBILITI~ AUX HORMONES ET VIEILLISSEMENT

ginine fi 5 ou 10 % ; 0,5 g/kg en 30 min.) ou fi une charge intraveineuse de glucose (40 m L de glucose 50 % en 20 secondes).

Le contenu pancr6atique en glucagon est comparable entre l'animal adulte et ~g6, mais la sensibilit~ de l'organe aux diff6rents stimuli pourrait varier avec l'fige. Par exemple, dans un mod+le de pancr+as de rat isol~ perfus6, Starnes et al. [72] ont montr6 une diminution avec l'fige de la s6cr6tion de glucagon en rbponse fi des perfusions de glucose fi faible concentration. De m6me, lors du passage fi une concentration physiologique de glucose et d'acides amines, le pic de s~cr~tion puis le niveau de s~crbt i o n / t l'~quilibre sont toujours plus faibles chez les rats figbs. A l'inverse, Sartin et al. [73] ont montr~ in vivo que la r6ponse ~ l'administration intragastrique de glucose variait en fonction de l'~ge : la glucagonbmie portale diminue chez le jeune rat (2 mois), elle est inchang6e chez le rat de 12 mois et augmente chez le rat de 24 mois. Ces auteurs mentionnent, en outre, que le rapport glucagon/insuline augmente de fagon consid6rable dans le sang portal pendant les premi+res heures de la rbponse au glucose chez le rat fig~, alors que la deuxi+me phase de la r6ponse insulinique au glucose, en termes de capacit6 fi adapter la synth6se de la glucokinase, est conserv6e. Dans le m~me ordre d'id~e, la concentration plasmatique du glucagon apr6s charge orale en glucose est significativement plus ~lev6e chez le rat ~gb, alors que ni la glyc6mie ni la concentration plasmatique d'insuline ne sont modifi~es [74]. Cela indique que, chez le rat, la r6ponse de la glucagon6mie ~i une charge en glucose augmente avec l'fige. Les m6canisrues /t l'origine de ce ph6nombne ne sont pas connus. Chez l'homme, Simonson et DeFronzo [75] se sont int6ress~s/t une population dite figbe (en fait 32 sujets de 62 + 2 ans [50-75 ans]) qu'ils ont compar6e/t des sujets d'~ges moyens respectifs de 24 et 41 ans. Ces auteurs ont montr6 qu'un clamp hyperglyc6mique de + 2,2 ou de + 6,9 m m o t / L entra~nait une r~duction comparable de la concentration plasmatique de glucagon quel que soit l'~ge. De m~me, un clamp euglyc6mique hyperinsulinique /t 100 m U / L induisait une rbduction identique en amplitude de la glucagon6mie. En r6ponse/t une charge en alanine, l'amplitude de l'augmentation de la glucagonbmie 6tait comparable chez les sujets jeunes ou fig6s. De la m~me mani6re, Meneilly et al. [76] ont btudi+ la r6ponse m6tabolique / t u n e diminution modbr6e de la glyc6mie suite ~i une perfusion d'insuline (20 mU/m2.min) chez des sujets jeunes (n = 7 ; 20/t 42 arts) et chez des sujets gtgbs (n = 7 ; 66/t 77 ans). I1 n'existait pas de diffbrences entre les deux groupes en termes de concentrations basale et maximale de glucagon. Enfin, au cours d'une 6tude portant sur 44 sujets sains d'~ge compris entre 22 et 81 ans, Dudl et Ensick [14] n'ont pas montr6 de modifications avec l'~ge de la sbcr~tion de glucagon en r6ponse/t la perfusion intraveineuse d'arginine (chlorure d'ar-

En ce qui concerne le m6tabolisme du glucagon, Simonson et DeFronzo [75] n'ont pas observ6, lors d'une perfusion de cette hormone, de diff6rences entre tranches dYtge en termes de glucagon6mie l'6quilibre et de clairance m6tabolique de l'hormone. Toutefois, au cours d'une 6tude portant sur 13 sujets adultes (21 A 55 ans) et 11 sujets ~g6s (65 fi 84 ans), Shima et al. [77] rapportent que les vitesses d'absorption et d'61imination du glucagon administr6 par voie sous-cutan~e (2 sg/kg) sont diminu6es avec l'fige. Deux organes sont des sites importants du m6tabolisme du glucagon circulant : le rein et le foie. Des travaux exp6rimentaux [78] sugg~rent que le m~tabolisme h~patique de l'hormone n'est pas modifi~ avec l'~ge. En revanche, Shima et al. [77] ont observ6 une corr61ation entre les param6tres d'61imination de l'hormone et la clairance de la cr6atinine. La diminution de la filtration glom~rulaire observ6e fr6quemment chez le sujet ~g~ pourrait ainsi expliquer ces r6sultats. Liaison de l'hovmone ~ ses v~cepteurs

S'il n'existe pas de donn~es chez l'homme, les travaux de Lockwood et East [78] et de Dax et al. [79] chez le rat montrent que ni la liaison du glucagon aux membranes des h~patocytes, ni la d6gradation h6patique du glucagon, 6valu~e in vitro, ne sont modifi6es au cours de la maturation et du vieillissement des animaux. En revanche, diff6rents travaux soulignent l'existence d'une diminution de la lipolyse adipocytaire avec l'avanc~e en gtge. Parmi les m6canismes impliqu6s, on note une diminution du nombre de r~cepteurs du glucagon [80]. En fait, chez des rats restreints (fi 60 % de leurs apports habituels), Bertrand et al. [80] montrent que la restriction alimentaire instaur6e d~s la 6e semaine de vie pr~vient cette diminution de la lipolyse et que cela s'accompagne du maintien du nombre des r6cepteurs. De m~me, l'instauration de la restriction/t partir du 6 e mois restaure la lipolyse et le nombre de r6cepteurs. La diminution du hombre de r6cepteurs serait ainsi ind6pendante du vieillissement physiologique.

Effets m~taboliques I1 ne semble pas exister d'alt6rations univoques de la sensibilit~ tissulaire au glucagon avec l'avanc6e en fige, comme nous venons de le voir en ce qui concerne la liaison de l'hormone aux h6patocytes et adipocytes. De plus, il a 6t+ sugg~r6, par exemple au niveau h6patique, que, en d6pit d'une r6duction de 169

GERBAP NUTRITION

Meneilly et al. [76] n'ont pas observ6 de diffbrences de r6ponse ~t une diminution mod6r6e de la glyc6mie induite par une perfusion d'insuline (20 mU/m2.min) entre des sujets jeunes et fig6s en termes de glyc6mie basale, de niveau de l'hyperglycbmie secondaire, de d61ai de retour fi la glycbmie initiale et de concentrations basale et maximale de glucagon. I1 ne semble donc pas qu'en situation d'hypoglyc6mie mod6r6e, l'activit6 r6gulatrice du gtucagon soit modifi6e avec l'fige.

certaines activit6s enzymatiques avec l'fige, leur capacit6 d'adaptation en r~ponse aux hormones telles que le glucagon est conserv6e [81]. Enfin, certains travaux exp6rimentaux soulignent l'influence possible de l'activit6 physique et de l'accumulation de masse grasse.

Mdtabolisme $nergdtique Si de tr~s nombreux travaux ont ~t~ consacr~s au rSle de l'insuline et des cat~cholamines dans les modifications du m~tabolisme 6nerg~tique avec l'avanc6e en ~ge, celui du glucagon n'est pas connu.

Lipides

Les r~sultats de la litt6rature concernant la rbponse du tissu adipeux au glucagon sont contradictoires, vraisemblablement du fait de probl6mes m6thodologiques [86]. Dans la mesure o~ certains auteurs ont comparb le mbtabolisme d'adipocytes de petite taille provenant de rats jeunes A celui de grands adipocytes provenant d'animaux adultes et non r6ellement ~g~s, diff6rentes publications [87-89] rel6vent de l'6tude de la maturation et non de celle du vieillissement. Au niveau de l'adipocyte, le glucagon se lie / t u n r6cepteur membranaire et induit la prot6ine N activatrice de l'ad6nylate cyclase. Cette enzyme catalyse la conversion de I'ATP en AMPc qui va stimuler la lipolyse par activation de prot6ine-kinases, les phosphodiestbrases assurant la dbgradation de I'AMPc. Bertrand et al. [80] ont dbmontr6 une diminution de la lipolyse adipocytaire avec l'avanc6e en fige, associ6e fi une diminution de la liaison du glucagon/t son r~cepteur tandis que l'activit6 phosphodiest6rase ne varie pas. L'instauration d'un r6gime restrictif (60 % des apports normaux) pr6vient la diminution de la lipolyse ; dans les limites du mod61e du rat restreint, cela souligne l'influence probable de l'apport alimentaire et des modifications de la composition corporelle associ6e au vieillissement <>.

Glucides

Chez le rat, la production basale de glucose semble maintenue avec l'fige [82], en d6pit d'une r6duction progressive de l'activit6 phospho6nolpyruvate carboxykinase ~PEPCK) [83]. A concentration physiologique (10-" M), le glucagon entraine une augmentation significative de la production de glucose fi partir du glycog6ne, comparable chez les rats adultes et fig6s. L'effet antagoniste de l'insuline n'est pas modifib au cours du vieillissement [84]. Si la liaison du glucagon/t ses r6cepteurs h6patiques et l'activit6 de l'ad6nylate cyclase paraissent pr6serv~es au cours du vieillissement [79, 85], il pourrait exister des modifications affectant la transduction du signal en aval du r~cepteur et de l'ad6nylate cyclase. Katz et al. [82] ont en effet montr6 une dissociation entre r6ponse glycog6nolytique au glucagon et r6ponse de l'ad6nylate cyclase, la r6ponse de la production de glucose aux agents ~-adr6nergiques devenant sup6rieure /t celle au glucagon en d6pit d'une stimulation moindre de l'ad~nylate cyclase [82]. La n6oglucogen~se serait ~galement affect6e, comme l'indique la diminution avec l'fige de l'effet inducteur du glucagon sur l'utilisation du lactate. I1 faut toutefois noter que cette diminution peut ~tre partiellement pr~venue par l'entralnement physique [83]. Chez l'homme, l'6tude de Simonson et DeFronzo [75] indique que la production h~patique basale de glucose, l~g~rement plus basse chez les sujets fig~s, augmente de mani6re plus importante lors d'une perfusion de glucagon, ce qui s'accompagne d'une augmentation plus marqu6e de la glyc6mie. Lors d'une charge en alanine, ces auteurs observent une augmentation comparable en amplitude de la glucagon6mie et de la glyc~mie, chez les sujets jeunes ou fig6s. Toutefois, la glyc~mie revient beaucoup plus lentement fi la normale chez les sujets fig~s (120 vs 50 min). Ces r6sultats, en accord avec la fr6quente intol6rance au glucose avec l'gtge, sont/t rapprocher de ceux de Dudl et Ensick [14] qui ont observ6, apr+s une charge en glucose, un retour fi la normale de la glyc6mie plus lent chez les sujets fig6s. Enfin,

Protdines I1 existe avec l'gtge une diminution de la prot6olyse h6patique de base [90] et une r6duction significative de la synth~se prot6ique globale [91]. Toutefois, si la prot6olyse diminue entre 6 et 24 mois, la capacit6 prot6olytique est toujours sup6rieure chez les animaux en r6gime restreint par rapport aux animaux nourris ad libitum et la restriction alimentaire entraine une 616vation du renouvellement prot6ique chez l'animal fig6 comme chez l'animal adulte [90, 92]. Le glucagon 6tant l'un des principaux mbdiateurs de la r~ponse prot6olytique du foie au jefine, il semble que cette composante des effets du glucagon soit pr6serv6e avec l'avanc6e en fige. 170

SENSIBILITI3 AUX HORMONES ET V I E I L L I S S E M E ~ N T

Conclusion

fi leur action sur le m6tabolisme d'un acide amin6 (AA) qui joue un r61e cl~ dans la r6ponse fi l'agression : la glutamine (GLN).

I1 existe des modifications de la sensibilit~ tissulaire fi Faction du glucagon avec l'avanc6e en fige, mais celles-ci semblent assez modestes. I1 s'agit principalement d'une diminution de l'activit6 lipolytique du glucagon par rapport ~t celle exerc6e par les cat~cholamines. M~me sur ce point, il est difficile de faire la distinction entre les alt6rations relevant directement d'une diminution de la sensibilit6 du tissu adipeux fi l'action de l'hormone et celles imputables au d6s6quilibre progressif de la composition corporelle et, plus particuli~rement, fi la prise relative de masse grasse. I1 n'existe pas de donn6es en ce qui concerne une ~ventuelle alt6ration de la r6ponse au glucagon en situation d'agression chez la personne fig~e.

Concentrations plasmatiques et r6gulation de la s6cr6tion des glucocorticoides : effet de l'~ge Les donn6es de la litt6rature sont discordantes en ce qui concerne les concentrations plasmatiques de glucocorticoides au cours du vieillissement. Bien que g6n6ralement d6crites comme augment6es, certains travaux font ~tat de concentrations normales ou diminu6es. Chez le rat, les concentrations plasmatiques de corticost~rone augmenteraient au cours du vieillissement [98]. Toutefois, dans l'6tude de Scaccianoce et al. [99], les concentrations plasmatiques basales de corticost6rone sont plus faibles chez les rats fig6s que chez les adultes. De m~me, Brudieux et al. [100] ont obtenu, chez des rats femelles de race Long Evans, un r6sultat 6quivalent qu'ils expliquent par une diminution avec l'fige des capacit~s de l'hypophyse et des surr6nales fi s~cr6ter respectivement I'ACTH et la corticostbrone. Selon Van Eackelen et al. [101], la fonction s6cr6toire des surr6nales est effectivement alt6r6e au cours du vieillissement, tandis que le relargage hypophysaire d'ACTH est augment6. Enfin, chez des rats ~g6s restreints, Sabatino et al. [102] n'ont pas observ6 de modifications de la corticost6ron~mie. Notons qu'il est clairement 6tabli que la corticost~ron6mie s'616ve apr6s un stress et se normalise plus lentement chez le rat fig~ que chez l'animal jeune [102, 103]. Ainsi, des diff6rences dans le soin apport~ aux manipulations des animaux pourraient expliquer certaines discordances. Chez l'homme, les concentrations plasmatiques de cortisol [104-106] augmenteraient au cours du vieillissement, tout au moins dans la population g6n6rale fig6e mais pas chez des sujets sains hypers61ectionn6s. Une corr61ation entre la cortisol6mie et l'fige a d'ailleurs 6t6 6tablie [104]. Ces alt6rations li6es au vieillissement normal mais pas au vieillissement physiologique pourraient r6sulter d'une diminution de la concentration plasmatique de la prot6ine de transport des st6roides, la corticosteroid-binding globulin (CBG) ou transcortine, d'une insensibilit6 de l'axe hypothalamo-hypophysaire au r6trocontr61e n6gatif exerc6 par les glucocorticoides, et/ou d'une alteration du nombre de r6cepteurs p~riph6riques. Dans la circulation sanguine, le cortisol est lib pour 80 % fi une cq-globuline : la CBG [107]. La fraction restante est soit libre soit li6e fi l'albumine. Seule la fraction libre (10%) est physiologiquement active [108]. On peut supposer qu'une diminution de la concentration plasmatique de CBG chez le sujet fig6 pourrait induire une augmentation de la cortisol6mie libre. Cette hypoth+se n'est pas v6rifi6e puisque, avec

Glucocortico'ides Les glucocorticoides sont des st6roides synth~tisbs dans le cortex surr6nalien sous l'action d'une hormone hypophysaire, I'ACTH. La synth~se de celle-ci est modul6e par une hormone hypothalamique, la corticolibbrine (CRH). L'hormone glucocorticoide physiologique est le cortisol chez l'homme et la corticost6rone chez le rongeur. Les concentrations circulantes de glucocorticoides sont r6gul~es par un m6canisme de r6trocontrble nbgatif sur l'axe hypothalamo-hypophysaire. Ainsi, l'administration in vivo d'une forte dose de gtucocorticoYdes entraine une diminution des s6cr+tions de C R H et d'ACTH, provoquant une diminution de la s6cr6tion de cortisol chez l'homme et de corticost6rone chez le rongeur. Chez la personne ~g~e, ce r6trocontrble n6gatif serait alt6r~, ce qui, selon certains auteurs [93], favoriserait le processus de sbnescence. Un rythme nycth6mbral caract6rise les s6cr6tions d'ACTH et de cortisol : elles sont maximales entre 7 et 8 heures et pr6sentent un minimum en fin de soir6e chez un individu normal dont le sommeil est nocturne. En outre, interviennent, toutes les demiheures environ, des pics de sbcrbtion d'ACTH et de cortisol qui semblent bchapper fi la rbgulation au niveau central. Avec l'gtge, l'activation diurne de l'axe hypothalamo-hypophysaire se produirait plus prbcocement dans la journ6e chez l'homme [94] mais plus tardivement chez le rat [95]. Les glucocorticoides sont des hormones de contrerbgulation qui permettent fi l'organisme de rbpondre ~t une agression en agissant sur le syst6me immunitaire et sur le m6tabolisme interm~diaire des glucides et des prot~ines [96]. Parce que le sujet fig6 pr~sente une masse prot6ique et une r~sistance fi l'agression plus faibles que celles du sujet jeune [97], nous nous, int~resserons surtout fi l'action des glucocorticoides sur le m6tabolisme prot~ique, qui est la plus document~e dans la litt6rature, et, plus particuli~rement, 171

GERBAP NUTRITION

l'fige, les concentrations plasmatiques de CBG ne sont pas altSrSes [109]. L'existence d'une alt6ration de la sensibilit6 de l'axe hypothalamo-hypophysaire au r~trocontrble des glucocorticoides a 8t~ propos6e par Sapolsky et al. [93] sur la base de leurs travaux chez le rat indiquant une normalisation plus lente de la corticost6ron6mie apr6s un stress chez le rat gtg& Ces auteurs proposent (glucocorticoid cascade hypothesis of aging) que l'augmentation de la concentration plasmatique des glucocorticoides consScutive ~t un stress diminue le nombre de leurs r6cepteurs hypophysaires et, par consequent, supprime le r6trocontrble n6gatif exerc6 par ces motScules sur leur propre s6crStion. Cela aboutit A une hypers+cr&ion permanente de st6roides. Toutefois, ce ph6nom+ne ne se produirait que chez le rat gtg6 car, chez le rat adulte, les r~cepteurs hypophysaires auraient la capacit6 de se renouveler. L'existence d'un tel phSnomSne chez l'homme est sugg6r6e par l'6tude de Wilkinson et al. [110], montrant qu'une perfusion de cortisol induit une s6cr6tion retard~e voire abolie d'ACTH chez la personne gtg~e compar6e ~ celle de l'adulte. Une diminution du nombre de rScepteurs aux glucocorticoides a ~galement ~t6 d6montr+e darts les cellules s6minif~res [111] et dans le muscle [112] chez le rat, et dans des leucocytes mononucl6aires chez l'homme en bonne sant6 apparente [104, 105] (dans les limites des crit6res peu restrictifs de s61ection de ces 6tudes). Dans ce dernier type de cellules, une correlation n~gative entre l'fige et le hombre de r~cepteurs a ~t~ ~tablie. De plus, il a ~t6 prouv~ que cette rbduction du nombre de r~cepteurs avec l'ftge n'est pas la cons+quence mais la cause de l'augmentation de la cortisol~mie [104]. Enfin, une alt6ration de la capacitb de liaison des glucocorticoides/t leurs r~cepteurs peut &re incrimin+e puisqu'en effet celleci est diminu6e chez le sujet gtg6 [113].

prot6ique et de la r+ponse immunitaire chez le rat s6nescent. Alt~rations du m$tabolisme prot$ique

Chez le rat ~g~, l'action des glucocorticoides sur le m6tabolisme prot6ique a ~t6 tout particuli6rement 6tudi6e par Dardevet et al. [115, 116]. Ces auteurs ont administr~ quotidiennement 0,65 mg/j de dexam~thasone dans de l'eau de boisson /t des rats de 22 mois ou de 6 mois pendant respectivement 5 et 6 jours. Les rats ~g6s se sont r~v616s plus sensibles aux glucocorticoides puisqu'ils pr6sentent une fonte musculaire plus pr6coce. De plus, la restauration des r6serves prot+iques musculaires se produit en 3 jours chez les animaux adultes et en 7 jours chez les rats 8gSs. Cette r6cup6ration plus lente du capital prot6ique apr~s agression est li6e ~t une diff6rence de dynamique : chez l'adulte, la r~cup6ration associe une diminution de la protSolyse et un accroissement de la prot6osynth+se ; chez l'animal ~g6, seule cette seconde composante est activ6e. Le m~canisme responsable de la fonte musculaire serait lui aussi diff6rent en fonction de l'~ge des animaux. En effet, les glucocorticoides d6primeraient la synthSse protSique chez les animaux gtg6s mais stimuleraient la prot6olyse chez le rat adulte [115]. La stimulation de la protSolyse par les glucocorticoides chez le rat adulte est toutefois controvers6e. En effet, des &udes ant6rieures ont montr6 que la prot6olyse peut &re soit diminu6e [117], soit inchang6e [118] en r+ponse aux glucocorticoides. Chez l'homme gtgS,~tnotre connaissance, aucune +tude clinique ne s'est int6ress6e sp6cifiquement ~t l'action des glucocorticoides sur le m6tabolisme prot+ique. Soulignons toutefois que l'hypercatabolisme musculaire a des cons6quences dramatiques chez des sujets ~tg6s qui pr6sentent fr~quemment des r6serves protidiques d6jfi fortement diminu~es. En effet, dans la population gSn6rale ~g~e, la masse musculaire diminue en moyenne de 30 ~t40 % entre 25 et 65 ans [97]. Quoi qu'il en soit, en situation d'agression, les glucocorticoides sont des rSgulateurs importants du m6tabolisme prot~ique grgtce ~t leurs actions sur la synth6se et la d~gradation des prot~ines, mais aussi via leurs effets sur le m6tabolisme musculaire de la GLN (AA ayant un rble c18 dans le contr61e du turnover prot6ique) [119]. I1 est d~sormais clairement 6tabli que les glucocorticoides augmentent la synth~se de novo et le relargage musculaire de GLN, afin de fournir aux territoires visc~raux une quantit6 plus importante de cet AA et permettre ainsi une proliferation rapide des cellules du syst+me immunitaire et le maintien de la trophicit6 intestinale. Ces hormones contribuent donc ~ la disponibilit~ de la GLN libre musculaire qui, du fait de son importance quantitative, repr6sente une r6-

Actions m~taboliques des glucocorticoides au cours du vieillissement

C'est au cours de la r6ponse ~ l'agression que les glucocorticoides d6voilent leurs principales actions m&aboliques. Ces derni+res int6ressent les m6tabolismes protSique et glucidique, et le systSme immunitaire. Ainsi, au cours d'un stress comme le sepsis, les concentrations des glucocorticoides sont augment~es et seraient largement responsables de l'atrophie musculaire et de la n6gativation du bilan d'azote observ6es dans cette situation [114]. Cet hypercatabolisme prot6ique vise ~t fournir au foie les AA n~cessaires pour la synth6se des prot~ines de l'inflammation et pour la n6oglucogen+se. L'action des glucocorticoides au cours de la r~ponse it l'agression a 6t6 ~tudi~e sur le plan du m6tabolisme 172

SENSIBILIT]~ AUX HORMONES ET VIEILLISSEME}qT

serve dans laquelle l'organisme peut puiser. Toutelois, si l'agression persiste, le pool musculaire puis le pool plasmatique de GLN s'appauvrissent. Or, certaines ~tudes [120] ont 6tabli une corr61ation positive entre la concentration musculaire de GLN et le taux de synthbse prot6ique. Par consbquent, la rbsultante d'une d6plbtion musculaire de GLN est un catabolisme prot6ique net. De plus, dans de telles conditions, l'organisme ne peut plus couvrir les besoins accrus en GLN des tissus consommateurs (intestin, cellules immunitaires). Le processus aboutit notamment/t une augmentation de la permbabilit6 intestinale, responsable d'une translocation bact6rienne, et fi une dysimmunit6. Les glucocortico[des sont donc des acteurs trbs importants de la rbponse au stress chez les adultes. En 1996, l'6quipe de Meynial-Denis [121] s'est int6ress6e /t Faction des glucocorticoides sur le m6tabolisme musculaire de la G L N chez l'animal 5g6. Ces auteurs ont montr~ qu'un traitement prolong6 par la dexam~thasone (0,65 mg/rat.j darts l'eau de boisson pendant cinq jours) augmente la concentration plasmatique de GLN et l'activitb glutamine-synth&ase (GS) musculaire de fagon similaire chez des rates adultes de 6 mois et des rates gtg6es de 22 mois. Ces r6sultats ont &6 partiellement retrouvbs par une autre 6quipe [122]. En effet, aprbs injection de dexam~thasone par voie intrap6ritonbale i la dose de 1,5 mg/kg.j pendant cinq jours/t des rats de 3 ou de 24 mois, l'activit6 GS musculaire est augment6e chez tous les animaux. En revanche, la concentration plasmatique de GLN n'est pas modifi6e chez les rats adultes tandis qu'elle est effondr6e chez les animaux gtg6s. La variabilitb de rbsultats entre ces deux 6tudes peut &re expliqu6e par des diffbrences d'approche mbthodologique. En effet, la seconde ~tude a 6t6 r6alis6e sur des rats mSles Sprague-Dawley tandis que, dans la premibre, des femelles Wistar 6taient utilis~es. Or, on sait qu'il existe un nombre plus important de r6cepteurs musculaires aux glucocorticoides chez les raffles que chez les femelles, ce qui entra~ne une r6ponse diff@ente selon le sexe [112]. Toutefois, ces deux 6tudes s'accordent pour affirmer que la capacit6 des glucocorticoides fi stimuler l'activitb GS dans le muscle squelettique est pr6serv6e avec l'fige. Si, comme cela est vraisemblable, la production de novo de GLN induite par les glucocorticoides n'est pas alt6r~e avec l'gtge, il peut ~tre sugg6rb que l'exportation musculaire de cet AA vers les territoires visc6raux est diminu6e chez les rats, ce qui expliquerait/t la fois la diminution de la glutamin6mie et une tendance fi l'accumulation de cet AA au niveau musculaire.

les cytokines, telles que l'interleukine 1 (IL-1), le tumor necrosis f a c t o r ~ (TNF00 et l'interf~ron y (IFNy). Ces mol6cules jouent un r61e majeur darts les processus inflammatoires, immunologiques et m6taboliques en favorisant l'anorexie, la stimulation de la n6oglucogen~se et la synth6se des prot6ines de l'inflammation [123]. La production d'IL-1, d'IL-6 et de TNF par les macrophages est 6troitement li6e fi la s6cr6tion des glucocorticoides. En effet, ces cytokines induisent une s6cr6tion hypophysaire d'ACTH et, par voie de cons6quence, stimulent la synth~se des glucocorticoides. En retour, ces hormones surr6naliennes exercent un r6trocontr61e n6gatif sur la s6cr6tion de cytokines [124]. L'alt6ration de la r6gulation de la s6cr6tion de glucocorticoides observ6e dans la population g6n6rale fig6e serait ainsi susceptible de modifier celle des cytokines. Toutefois, des travaux r6cents chez le sujet fig6 sain ont montr~ que les concentrations de cytokines et leur production par les macrophages en r6ponse au lipopolysaccharide &aient maintenues [125]. Alterations du m$tabolisme glucidique Comme nous l'avons mentionn~ pr6c6demment, la tol6rance au glucose est fr6quemment diminu6e chez la personne ~g6e [20, 126] en raison d'une insulinor6sistance. L'augmentation des concentrations plasmatiques de glucocortico~des observ6e chez certains sujets ~tg~spourrait contribuer fi ce ph~nom~ne du fait du rSle modulateur de ces hormones in vivo sur la sensibilit~ du m6tabolisme du glucose fi l'insuline [127]. Conclusion

L'alt6ration de la sensibilit~ aux glucocorticoides au cours du vieiliissement est un probl6me peu abord6 dans la litt6rature. Les glucocorticoides sont des m6diateurs de la r6ponse catabolique fi l'agression mais leur mode d'action varie selon l'~ge des animaux. Ces st@oides sont aussi des r6gulateurs du m6tabolisme musculaire de la GLN. En situation d'agression, ils permettent chez l'adulte l'approvisionnement des territoires visc6raux en GLN, en favorisant la synth6se de novo et l'exportation musculaire de cet AA. Chez l'animal ~g6, si la pr6servation de la synth6se de novo de GLN a bien ~t~ montr6e, aucune donn6e n'est encore disponible quant fi la capacit6 musculaire d'exporter cet AA.

Catdcholamines Les cons6quences du vieillissement sur les concentrations plasmatiques des cat6cholamines et sur leurs r6ponses/t divers stimuli physiologiques ou m6taboliques ont fait l'objet de nombreuses ~tudes durant ces 20 derni6res ann6es, en raison du r61e de ces m6diateurs dans la r6gulation du syst~me cardio-vasculaire

Altdrations du syst~me immunitaire La r~ponse physiologique/t l'agression, dite r~ponse de phase aigu~, est m6di6e par des mol6cules solubles, 173

GERBAP NUTRITION

et du m~tabolisme ~nerg6tique d'une part, et de leur importante activit6 lipolytique [128] d'autre part. La noradr6naline (NA) provient essentiellement des terminaisons nerveuses synaptiques post-ganglionnaires et, pour une faible partie, de la glande m6dullosurr6natienne. La N A lib~r6e dans l'espace synaptique est recapt~e ~i quatre-vingt-dix pour cent par les terminaisons nerveuses, une faible part subissant Faction de la cat6cholamine-O-m6thyltransf6rase et de la monoamine oxydase. Enfin, une fraction tr6s faible passe directement dans la circulation sanguine et repr~sente ainsi une mesure indirecte de l'activit~ du syst+me sympathique. L'adr6naline (A), s6cr6t6e presque exclusivement par la m6dullosurr6nale dans le sang, est transport6e jusqu'aux cellules cibles. L'hormone circulante est rapidement catabolis~e au niveau du foie par voie enzymatique. Sa concentration plasmatique est le reftet direct de la s6cr6tion surr6nalienne. La dopamine (DA) est relargu6e dans la circulation en partie par la m~dullosurr6nale, en partie par les

terminaisons nerveuses sympathiques ; une fraction provient 6galement de la d~carboxylation de la dihydroxyph6nylalanine (DOPA) circulante par les cellules tubulaires proximales. Les m~canismes de r6cup6ration de la DA sont semblables/t ceux de la NA.

Effet de l'~ge sur les concentrations circulantes et le m~tabolisme des cat~cholamines Concentrations des hormones circulantes chez le sujet dgd La concentration plasmatique des cat6cholamines r6sulte d'au moins deux processus dynamiques, apparition et 61imination de la circulation, qui sont appr~ci6s respectivement par la mesure de leur vitesse d'apparition et de leur clairance. Les variations de la concentration plasmatique de N A et d'A avec l'fige ont fait l'objet de tr~s nombreuses 6tudes (tableau IX). Celles-ci concernent des sujets fig~s en bonne sant6 apparente qui pr~sentent un 61ectrocar-

Tableau H: Effets de lT~gesur les concentrations plasmatiques des catdcholamines. Effects of aging on plasma catecholamines concentrations. 1~r Auteur

.g.ge

n

NA plasmatique (ng/L)

M~thode

A plasmatique (ng/L)

Sujets ~g~s

Sujets jeunes

Sujets ~g~s

Sujets jeunes

41_+5

36___3

Blandini[129]

68+1

40

CLHP

214+16

153+9

Young [130]

67-83

12

RE

444 +_ 58

401 +_ 46

Esler [131]

50-70

RE

228-279

169-220

Rubin [132]

65-78

8

RE

422-1 048

220-794

Minaker [133]

63-77

9

RE

281 _+ 37

239 +_ 35

Sowers [134]

65-75

7

RE

478 _+ 32

214_+ 16

Prinz [135]

60-82

8

RE

239 + 30

125 + 10

82 + 27

49 +_ 10

Fleg [136]

68-77

7

RE

330 _+ 45

273 + 172

46 +_ 26

24 _+ 9

Morrow [137]

64-74

8

RE

217 _+ 13

149 _+ 12

98 + 8

104 + 10

Schwartz [138]

64_+7

9

RE

280+_86

211+46

77_+28

82+19

Featherstone [139]

57-78

6

RE

355 + 58

197 +_ 22

79 + 24

52 +_ 11

Poehlman [1401

59-76

26

CLHP

200-230

140-160

Schwartz [141]

67+7

12

RE

309+109

220+49

96+48

73+29

Klein [142]

68+5

12

RE

225_+ 18

2 0 2 + 19

n :nombre de sujets ; NA : noradr6naline ; A : adrenaline ; RE : m6thode radioenzymatique ; CLHP : chromatogaphie liquide haute performance. 174

r

SENSIBILITI~ AUX HORMONES ET VIEILLISSEMENT

diogramme normal au repos et apr6s test d'effort, une pression art6rielle inf6rieure/t 140/90, un poids stable dans l'ann6e pr~c6dant l'6tude ; ces sujets, non-ob6ses, n'ont pas un contexte familial de diab6te et ne prennent pas de m6dicament influant sur la fonction cardio-vasculaire. Le nombre de sujets inclus dans ces 6tudes est faible (n = 6 fi 12) ; une seule 6tude, r6alis6e par Blandini et al. [129], concerne un collectif important : 40 sujets ~tg6s de 68 + 1 ans. Le pr61~vement est r6alis6 chez des sujets /t jeun, en position allong6e, au repos depuis au moins 30 min. La plupart des auteurs d6crivent une augmentation de la concentration plasmatique de NA de 25 fi 50 % environ chez la personne gtg6e en bonne sant6 apparente par rapport/t l'adulte jeune. La correlation positive entre NA et l'fige d'une part [129], les concentrations plasmatiques 61ev6es observ6es chez le sujet fig6 d'autre part, confirment l'existence d'une hyperactivit+ sympathique de base. En revanche, l'absence de variations de la concentration plasmatique d'A au cours du vieillissement est une donn6e concordante de la litt6rature. Les rares donn6es concernant la D A n e montrent aucune diff6rence li6e/t l'fige. I1 faut pr6ciser que ces 6tudes ne prennent g6n6ralement pas en compte l'influence de la masse grasse et plus particuli+rement de la masse grasse abdominale dont nous verrons plus loin les cons6quences sur l'activit6 du syst+me sympathique.

rapport fi des sujets t6moins ayant un poids normal. Or,/t poids 6gal, les sujets ~g6s ont fr6quemment une masse grasse plus importante que les sujets jeunes. Une partie de l'augmentation de l'activit6 du syst6me nerveux sympathique pourrait &re associ6e ~i cette masse grasse augment6e. En effet, des corr61ations sont observ6es chez le sujet fig6 entre : -vitesse d'apparition de la NA et pourcentage de masse grasse [138] ; - concentration plasmatique en NA et rapport tour de taille/tour de hanche [57] ; -vitesse d'apparition de la NA et tour de taille : Poehlman et al. [143] trouvent une concentration et une vitesse d'apparition de la NA plus 61ev6es chez les hommes fig6s, en relation avec un tour de taille plus grand ; excr6tion urinaire de DA et de NA d'une part, et poids, indice de masse corporelle, tour de taille, rapport tour de taille/tour de hanche d'autre part [144]. En revanche, aucun param6tre cat6cholaminergique n'est reli6 fi la masse maigre ou fi la masse grasse totale (exprim6e en kg). Schwartz et al. [138] ont 6valu6, chez des sujets jeunes et ~g6s, la contribution respective de la masse grasse et de l'~ge dans les modifications de l'activit6 sympathique. Leurs r6sultats indiquent que le pourcentage de masse grasse et l'fige sont deux facteurs ind6pendants qui expliquent plus de 50 % de la variation de la vitesse d'apparition de la NA. Ces auteurs trouvent 6galement une relation entre le pourcentage de masse grasse et la taille des cellules adipeuses abdominales. Par ailleurs, chez des sujets fig6s ob~ses soumis/t un r~gime di6t6tique, on observe une diminution du poids, de la masse grasse et, fi un moindre degr6, de la masse maigre [57]. De plus, le rapport tour de taille/tour de hanche diminue en rapport avec une fonte du tissu adipeux abdominal. Les variations tour de taille/tour de hanche sont corr616es /t celles de la concentration plasmatique en NA qui diminue suite au r6gime. Chez le sujet obbse d'fige mfir, la concentration plasmatique et la vitesse d'apparition de la NA paraissent donc associ6es au profil de distribution du tissu adipeux, n o t a m m e n t / t l'ob6sit6 abdominale. L'activit~ physique, qui repr6sente un stimulus imp o r t a n t de la d6pense 6nerg6tique totale et sa composante la plus variable (environ 30% des d6penses bnerg6tiques totales chez un sujet ayant une activit6 mod6r6e), peut 6galement jouer un r61e dans l'activation du syst~me sympathique chez le sujet gtg6. Les personnes ~g6es pratiquant une activit6 physique plus ou moins r6guli~re ont des concentrations au repos et une vitesse d'apparition de la NA plus 61ev6es que celles qui sont peu actives. En revanche, la clairance reste inchang6e. Ces variations ne sont pas observ6es chez l'adulte jeune [140]. Un programme d'entra~nement sur bicyclette pen-

Modifications du mdtabolisme des catdcholamines chez le sujet ?~g$ L'augmentation de la concentration plasmatique de NA chez le sujet ~tg6 rbsulte fi la fois d'une augmentation de 30 fi 40 % environ de sa vitesse d'apparition et d'une clairance 16g6rement diminu6e (14 ~t 17% selon les auteurs [131, 137-139, 141]), le premier facteur semblant jouer un rfle d6terminant. La cin6tique de I'A a ~t~ moins bien btudibe : une augmentation discrete de la clairance est d6crite alors que la vitesse d'apparition reste inchangbe [137]. Les m6canismes d'inactivation, qui sont r6alis6s par recapture par les terminaisons nerveuses de fagon pr~dominante pour la NA ou par conversion enzymatique pour I'A, seraient maintenus de fa~on in6gale au cours du vieillissement. Modifications des effets m6taboliques des cat6cholamines au cours du vieillissement

Relation avec le mdtabolisme dnerg$tique et la composition corporelle

Le degr6 d'ob6sit6 et, plus particuli~rement, le mode de r6partition du tissu adipeux peuvent jouer un r61e dans l'activit6 du syst6me sympathique. En effet, une augmentation de la concentration plasmatique de NA est observ~e chez des adultes jeunes ob~ses par 175

GERBAP NUTRITION

dant 8 semaines chez le sujet fig6 conduit / t u n e augmentation du m+tabolisme de base et de la concentration de NA au repos en rapport avec une augmentation de vitesse d'apparition alors que la clairance n'est pas modifi~e. L'augmentation de la d6pense ~nerg6tique de repos est corr61~e A une vitesse d'apparition de la NA plus 61ev~e et /t un apport 6nerg6tique plus important [145, 146]. L'entrainement physique induit ainsi une augmentation de la d+pense ~nerg~tique totale chez des individus fig6s par le cofit 6nerg~tique direct de l'activit6 physique et par une augmentation de la d6pense ~nerg~tique de repos, celle-ci ~tant m~di6e par une augmentation de la vitesse d'apparition de la NA et des ingesta. La composante facultative de la thermogen~se alimentaire, qui repr6sente 10% des d~penses ~nerg~tiques totales, est r~gul6e par te systbme nerveux sympathique pour 20 % environ. Ce dernier est un facteur important de la r6gulation du poids /t long terme. Apr6s un repas apportant 800 kcal et riche en glucides, l'effet thermique des aliments est moins 61ev~ chez le sujet ~g6. Les variations de la glyc~mie sont inversement reli~es/t la concentration plasmatique d'A quel que soit l'fige du sujet, mais la concentration, la vitesse d'apparition et la clairance de la NA n'augmentent significativement que chez les adultes jeunes ; l'effet thermique des aliments est corr616 aux variations de la vitesse d'apparition et de la clairance de la NA, mais pas aux concentrations plasmatiques de NA et d'A chez les sujets jeunes [141]. Un facteur contribuant /t la r6duction de l'effet thermique des aliments pourrait ~tre une diminution de la r+ponse du syst~me sympathique fi la prise alimentaire. Au cours du vieillissement, les m6canismes ~-adrbnergiques sont alt6r~s alors que ceux relevant du syst~me e-adr6nergique sont pr6serv6s [147, 148]. Le dbs+quilibre entre les r6ponses e / ~ pourrait r6duire la thermogen+se alimentaire par une diminution du relargage et de l'action de l'insuline. Cette thermogen+se diminube pourrait jouer un r61e dans l'augmentation de la masse du tissu adipeux observ6e fr~quemment au cours du vieillissement.

cyclase, protbines G, phosphodiest6rases, complexe prot6ine kinase-lipase. L'alt6ration de la r6ponse lipolytique in vitro aux cat6cholamines chez le sujet ~gb est raise en 6vidence par l'utilisation d'agents stimulant s61ectivement diff+rentes btapes de la lipolyse. Les r6ponses observ~es sont environ 50% plus basses chez des sujets ~g6s (58 ~t 72 ans) par rapport /t des sujets plus jeunes (21 /t 35 ans) [150]. Les propri~t6s des r6cepteurs ~- ou ~2-adr6nergiques des cellules adipeuses humaines ne paraissent pas modifi6es au cours du vieillissement du point de vue du nombre de r6cepteurs et de leur constante d'affinit~, de la proportion de r~cepteurs/t haute affinit6 et de la concentration d'agoniste qui produit 50 % de l'effet maximum (EDs0). Certains 616ments sugg6rent que la diminution de la r6ponse lipolytique serait li6e ~i la derni6re 6tape de Faction des hormones c'est-/t-dire g leur effet sur le complexe prot6ine kinase-lipase. En revanche, l'alt6ration de la r6ponse tipolytique in vivo semble plus mod6r~e puisque l'augmentation du glyc6rol plasmatique induite par l'exercice n'est que 16g6rement plus faible chez le sujet ~g6. Parall+lement, les variations des concentrations d'A et de NA sont moindres chez le sujet gtg~ et pourraient expliquer la diminution de la r6ponse lipolytique fi l'exercice [150]. Une approche diff6rente pour 6tudier la r~ponse lipolytique in vivo a 6t6 utilis~e par Klein et al. [142] qui ont administr6 un agoniste ~-adr6nergique A des sujets sains. Ces auteurs n'ont pas observ6 de diff6rences dans les concentrations plasmatiques de glycerol entre adultes jeunes et personnes fig~es. En revanche, les concentrations de NA augmentent davantage chez les sujets ~g6s. I1 appara~t ainsi une diffbrence de r6action lipolytique entre la r6ponse d'adipocytes isol6s de tissu abdominal, qui est franchement diminu6e, et celle induite in vivo par l'exercice ou par l'administration d'un agoniste tel que l'isoprot~r~nol, qui semble peu alt~r6e. Le fair que la masse grasse abdominale ne repr~sente que 10 /t 20 % de la masse grasse totale et que les adipocytes ont une sensibilit6 variable aux agents lipolytiques suivant leur origine (abdominale, souscutan6e...) [151] explique peut-~tre en partie ces discordances. Le m6canisme proposb pour expliquer l'alt6ration de la lipolyse induite par les cat~cholamines au cours du vieillissement est diff6rent chez le rat et met en cause une augmentation de l'activit~ phosphodiest~rase ou un effet anti-lipolytique plus prononc~ de l'ad~nosine.

Relation avec les m~tabolismes glucidiques et

lipidiques MOtabolisrne des lipides

Les cat~cholamines sont les hormones ayant l'effet lipolytique le plus marqu6 sur le tissu adipeux chez l'adulte. La lipolyse induite in vitro par les cat6cholamines est diminu~e chez le sujet gtg~ [149]. L'action de ces hormones au niveau des adipocytes peut ~tre d~compos6e en plusieurs ~tapes : ~-r~cepteurs lipolytiques, ~2-r~cepteurs anti-lipolytiques, ad~nylate

Mktabolisme des glueides

L'activit~ du syst~me nerveux sympathique varie avec les apports ~nerg6tiques. L'excr~tion urinaire de NA diminue lors d'un jefine de trois jours ou 176

SENSIBILITI~ AUX HORMONES ET VIEILLISSEMEfqT

Hormones thyro'idiennes

d'une restriction calorique [152]. En revanche, la m6dullosurr6nale semble l~g~rement stimul6e car l'excr~tion d'A est augment~e, probablement en relation avec l'hypoglyc~mie mod6r6e qui accompagne le jefme. A l'inverse, l'ingestion d'un solut~ glucos6 augmente la concentration plasmatique de NA alors que des repas iso6nerg~tiques contenant uniquement des lipides ou des protides ne l'augmentent pas significativement [153]. Chez le sujet ~g~, le pic de NA est plus 61ev~ et apparait de fagon plus tardive ; cette alteration ne r6sulte pas d'une diminution de la clairance de la NA [130]. L'ingestion de fructose, qui augmente l'oxydation des glucides de fa~on 6quivalente au glucose mais sans induire d'hyperinsulin~mie, ne modifie pas la concentration de NA. En revanche, un clamp euglyc6mique hyperinsulin6mique permet d'augmenter la concentration plasmatique de NA chez l'adulte jeune. En consequence, c'est l'hyperinsulin6mie qui constitue le premier signal conduisant/t l'activation du syst+me sympathique [153]. Chez le sujet Ag6, il n'y a pas d'augmentation significative de la concentration de NA au cours du clamp ; l'activation du syst~me nerveux sympathique induite par l'insuline parah ainsi diminu6e [133]. La discordance entre l'augmentation de la r~ponse de NA /t la charge orale en glucose et la diminution de la r~ponse /t l'administration intraveineuse de glucose et d'insuline sugg~rent que des facteurs splanchniques pourraient m6dier l'activation du syst~me sympathique apr~s ingestion de glucose. Chez des sujets subissant un test de tol6rance /t l'insuline et pr6sentant une hypoglyc6mie franche, la concentration de NA augmente d'environ 50 % alors que celle d'A est multipli6e par sept. En situation d'hypoglyc~mie, la r~ponse de l'organisme est avant tout d'origine surr~nalienne. Chez le sujet ~g6, le test de tol6rance/t l'insuline permet d'observer des augmentations des cat6cholamines plasmatiques semblables /t celles du sujet jeune, sugg~rant que la fonction surr~nalienne est pr6serv~e au cours du vieillissement [129].

Si l'effet du vieillissement sur la fonction thyro~dienne a fait l'objet de nombreuses ~tudes fi la fois chez l'homme et chez l'animal, la litt6rature concernant l'effet du vieillissement sur Faction des hormones thyro~diennes s'est souvent limit+e ~ la simple 6tude des concentrations s~riques de triiodothyronine (T3), de thyroxine (T4) et d'hormone thyr6otrope (TSH : Thyroid-Stimulating Hormone) fi l'~tat basal ou apr6s stimulation par la thyr6olib~rine (TRH : Thyrotropin-Releasing Hormone). Par ailleurs, l'interpr6tation des r6sultats est rendue d61icate par la difficult6 ~t 6valuer les influences respectives de l'~ge, des pathologies non thyroidiennes aigufis ou chroniques et des traitements m6dicamenteux. On peut cependant noter des ressemblances entre les signes cliniques de l'hypothyroidie et ceux observ6s au cours du vieillissement, laissant supposer une diminution de la r6ponse des tissus cibles aux hormones thyroidiennes avec l'~ge. Effet de l'~ge sur le m6tabolisme des hormones thyro'idiennes Concentrations circulantes des hormones thyro~diennes et de la T S H

E,tudes exp~rimentales chez le rat Chez le rat, les concentrations circulantes des formes totales et libres de T4 et T3 diminuent avec l'fige [154-157]. Cette diminution apparait au cours de la maturation [158] et devient significativement plus marquee chez l'animal gtg~ [157]. En revanche, le vieillissement ne modifie pas les concentrations circulantes de TSH [154-157].

Etudes cliniques Chez l'homme ~g6, la quasi-totalit6 des ~tudes ne montre pas de modifications des concentrations de T4 totale [159-164] et de T4 libre [159, 161, 165, 166] (tableau III). Si, chez des sujets repr~sentatifs de la population g6n6rale gtg~e, on observe fr6quemment une diminution de la T3 totale et de la T3 libre [159162, 167] (tableau III), l'effet sp6cifique de l'~ge sur les concentrations de T3 est difficile/t 6valuer du fait de la fr~quence de pathologies non thyroidiennes et d'6tats d'hypercatabolisme chez les sujets ~g6s, pathologies dont la r~percussion sur les concentrations des hormones thyroidiennes est document6e [162]. On peut citer, par exemple, l'existence du syndrome de << basse T3 >> qui correspond /t un d6faut de conversion de la T4 en T3 avec formation de rT3 [161]. Ce syndrome est retrouv6 au cours des ~tats de d~nutrition [166] ; or, malgr~ la relation connue entre restriction calorique et diminution des concen-

Conclusion Chez le sujet fig6 en apparente bonne sant6, la s~cr+tion surr~nalienne parait inchang6e alors que l'expression de base du syst+me sympathique est augment6e. Celle-ci para~t associ6e en partie /t l'augmentation de la masse grasse et au niveau d'activit6 physique. En revanche, au cours du vieillissement, un d6s6quilibre entre les m~canismes e et ~-adr~nergiques conduit fi des variations plus faibles de la r~ponse sympathique par rapport au sujet jeune en r~ponse/t des situations d'hyperinsulin~mie, de thermogen~se postprandiale ou de lipolyse. 177

GERBAP NUTRITION

Tableau III ." Effets de l~ge sur le mdtabolisme des hormones thyroMiennes. Influence o f age on thyroid hormones metabolism. 1 ~" Auteur

Sujets ~tudi~s

TSH

T4

T41

T3

T31

Commentaire

Sawin[159]

101 H/203 F > 6 0 a n s 91 H/98 F 20-59 ans

N

N

N

,[H > 6 0 et F > 8 0

4 H >60 et F > 8 0

apr~sexclusion des sujets TSH augment6e

T > 70

N

H a r m a n [160174 H 30-96 ans

4 N

4

6tude de corr61ation

Herrmann [161]

20 H / 4 5 F 69-86 ans 62 H / 4 7 F 19-43 ans

N

4

TSH non mesur6e

Bermudez [162]

43 sujets 20-75 ans

N

4

&ude de correlation

Van Coevorden [163]

8 H 67-84 ans 8 H 20-27 ans

N

N

N

sujets s61ectionnbs sur une fonction thyroidienne normale

Greenspan [164]

6 H 69-83 ans 6 H 20-35 ans

N

N

N

sujets tr6s s~lectionn6s : <~

Mariotti [165]

28 H / 7 0 F 20-64 ans 6 H / 2 7 F 65-80 ans 9 H/32 F 100-110 ans

4

N

4 > 100

apr6s exclusion des centenaires avec TSH ~lev6e (mais pas des 6 centenaires avec TSH basse)

Goichot [166]

72 sujets 67-83 ans

N

N

N

sujets d~finis comme btant en excellente sant6 (absence de pathologie et de traitement, et appr6ciation subjective)

Monzani [167]

6 H / 5 F 81-92 ans 11 H/12 F 65-80 ans 17 H/15 F 20-60 ans

4>81

T>81

4>81

concentrations toujours comprises dans l'intervalle des valeurs normales

T3 : triiodothyronine (1 : libre) ; T4 : thyroxine (1 : libre) ; TSH : hormone thyr6otrope ; N : normal ; T : augmentation ; J, : diminution. trations de T3, rares sont les 6tudes qui ont pris en compte ce param&re. En revanche, sur des populations d~finies par les auteurs comme 6tant en excellente sant~, deux ~tudes [164, 166] n'observent pas de diff6rences en termes de concentration de T3 totale ou libre. Notons +galement que, dans les 6tudes de Mariotti et al. [165] et de Monzani et al. [167], la concentration de T3 libre, qui reste toutefois dans l'intervalle des valeurs normales, n'est diminu6e que pour la tranche d'fige sup6rieure fi 80 ans en d6pit d'une s~lection peu restrictive des sujets. En ce qui concerne les concentrations de TSH, les r+sultats de la litt~rature sont 6galement discordants [159, 160, 163-167] (tableau III). I1 faut mentionner

que certaines 6tudes ont d'embl6e exclu les sujets pr6sentant une c o n c e n t r a t i o n a n o r m a l e de T S H [159, 163], alors que d'autres n'ont 61imin6 de leur analyse que les sujets fig6s avec une TSH 61ev6e [165]. De plus, la fr6quence des thyroidites auto-immunes subcliniques augmentant avec l'fige [168], certains auteurs [169] n'observent des valeurs de TSH 61ev6es que chez les sujets dont le sbrum contenait des anticorps antithyroidiens. L'interpr6tation des variations de TSH doit aussi tenir compte de l'existence de maladies associ6es et de traitements m6dicamenteux, tels que l'amiodarone et les corticoides [170]. Globalement, les concentrations de TSH semblent peu affect6es. Ainsi, Monzani et al. [167] ont montr~ 178

SENSIBILITI3 AUX HORMONES ET VIEILLISSEMEI~T

une corr61ation inverse entre l'fige et la TSH chez des sujets gtg6s de plus de 65 ans, cette diminution ne devenant significative qu'au-del/t de 80 ans ; les concentrations s~riques de TSH restaient cependant dans l'intervalle des valeurs normales. Certains auteurs indiquent, toutefois, chez des sujets pr~sentant une concentration normale de TSH, une alt6ration du rythme circadien de cette hormone chez les sujets 5g6s avec une disparition totale ou une diminution de l'amplitude des fluctuations diurnes [163, 171]. Globalement, le vieillissement physiologique ou non ne semble donc pas affecter les concentrations des hormones thyroidiennes chez l'homme, si ce n'est, peut-~tre, dans la tranche d'~ge la plus ~lev6e (> 80 ans).

Les variations observ~es pourraient ~tre la consequence d'une modification du contr61e hypothalamo-hypophysaire de la fonction thyroidienne dans la population 6tudi~e [161, 175], comme l'indique la diminution de la r6ponse de la TSH apr~s stimulation par la TRH [161]. Les renseignements fournis par ces deux &udes sont cependant insuffisants pour appr6cier le caract~re r6ellement sain des sujets &udi6s.

Catabolisme (d~siodation des hormones thyvoFdlennes) Etudes expkrimentales chez le rat I1 a 6t6 observ~ un effet de l'gtge sur le m6tabolisme p6riph~rique des hormones thyro~diennes. Sous l'action de la d~siodinase, la d6gradation p6riph6rique de la T4 augmente, conduisant/t une augmentation de la production de T3 dans diff6rents organes (foie, rein, muscle) [177]. Cependant, l'6tude de Donda et Lemarchand-Beraud [156] montre que l'activit6 des d6siodinases de type I et II (5'D-I et 5'D-II) varierait avec l'fige de mani6re diff~rente selon les tissus. La 5'D-I diminue dans le foie et la thyro~de de rats gtg6s, ce qui refl6te, dans ces organes, une moins bonne disponibilit6 en hormones thyro~diennes avec l'fige. En revanche, l'activit6 des 5'D-I et 5'D-II augmente au niveau ad6no-hypophysaire. Cela peut ~tre consid6r6 comme un m6canisme visant fi compenser la diminution des concentrations circulantes de T3. De plus, ce processus permet de conserver, au niveau pituitaire, des concentrations de T3 identiques /t celles de rats jeunes et, par cons6quent, de maintenir constantes les concentrations plasmatiques de TSH [1561.

S$cr$tion des hormones thyroi'diennes Etudes exp4rimentales chez le rat Chez le rat fig~, on note une baisse de la s~cr6tion de T4 [172]. Concernant la s6cr6tion de T3, les r6sultats de la litt6rature sont divergents, montrant tantft une diminution [172], tantbt une augmentation [173]. L'origine exacte de la diminution des s6cr~tions est encore inconnue. L'hypoth~se la plus souvent retenue est une diminution de r6ponse de la thyroide/t la TSH. En effet, il a 6t6 montr6 une diminution du nombre de sites de liaison de la TSH [154]. In vitro, 'une production r~duite d'AMPc des cellules thyroidiennes a 6t~ mise en +vidence apr6s stimulation par la TSH, alors que la capacit6 de s~cr6tion des hormones thyroidiennes ~tait normale apr6s addition d'AMPc. Ces derniers r~sultats sugg~rent une anomalie du r~cepteur de la TSH et/ou de l'activit6 de l'ad6nylate cyclase. Cependant, d'autres m6canismes peuvent aussi ~tre impliqu6s dans la diminution de s6cr6tion des hormones thyro~diennes. Une diminution de la production de TSH ne semble pas impliqu~e d'autant qu'il semble que le contenu de l'hypophyse en TSH, ainsi que le nombre de r~cepteurs ~t la TRH sur les cellules thyr~otropes, soient augment6s avec l'fige [155]. Une autre hypoth6se pourrait 6tre retenue : la s6cr~tion de TSH anormale, d'activit6 biologique plus faible [168], cons6quence par exemple d'une oxydation de la prot6ine, compte tenu de l'importance de ces ph6nom6nes au cours du vieillissement [174].

Etudes cliniques La d6gradation de la T4 en T3 est diminu6e chez l'homme ~g6 [161, 165, 166, 175, 178], sans doute en relation avec la pr6sence de pathologies non thyro~diennes associ6es, fr~quemment rencontr6es chez les sujets figbs, entrainant une inhibition de la 5'd6siodinase. Vieillissement et sensibilit~ des tissus cibles aux hormones thyroidiennes : consequences nutritionnelles

M~tabolisme $nerg$tique

Etudes cliniques

Le vieillissement dans la population g6n6rale s'accompagne d'une diminution du m6tabolisme de base [179] et de la d~pense +nerg&ique totale quotidienne [180] qui peut en partie s'expliquer par la diminution de la masse maigre avec l'fige [179, 181-183]. Cependant, Poehlman et al. [179] ont trouvb une corr61ation entre le m6tabolisme basal et les concentrations plasmatiques de T3 libre et de T3 li~e. La

Certains auteurs sugg6rent que les s6cr6tions de T4 et de T3 pourraient &re diminu6es 6galement chez l'homme gtg6 [161, 175]. Cependant, la r~serve de sbcr&ion de la glande thyro~de est normale, comme l'ont montr~ les mesures de l'augmentation des concentrations en T3 apr6s administration de TRH [163, 176]. 179

GERBAP N U T R I T I O N

diminution du m6tabolisme basal chez les sujets gtg~s pourrait donc s'expliquer 6galement par la diminution des concentrations des hormones thyroidiennes ou encore par une moindre sensibilit6 fi ces hormones. Exp6rimentalement, il a 6t6 observ6 que l'augmentation de la consommation d'oxyg6ne apr6s administration d'hormones thyroidiennes est plus faible chez les rats ~g6s que chez les jeunes rats [184]. Le m6canisme de cet effet pourrait passer par une diminution progressive de l'activitb de la Na+-K+-ATPase dbbutant au cours de la maturation et se poursuivant au cours du vieillissement [184]. Toutefois, Gambert et al. [185] ont montr~ que l'activit~ de cette enzyme ne variait pas avec l'~ge chez des animaux rendus hypothyroidiens, ce qui indique que ce ph~nom+ne est d~pendant des hormones thyroidiennes. De plus, l'expression de la Na+-K+-ATPase varie en fonction des cellules 6tudi6es : Davis et al. [186] n'observent pas d'effet de l'gtge sur l'activit6 de l'enzyme 6rythrocytaire.

g6ne de la M D h [189]. Notons que cette diminution se produit surtout au cours de la maturation [158, 189]. L'influence du r6gime alimentaire est difficile/t appr6cier, Mooradian et al. [189] ayant d~montr6 qu'une diminution de la prise alimentaire conduirait /tune augmentation de l'activit6 de la MDh. G~ne $14 Le g+ne S14, fortement exprim6 dans les tissus lipog~niques comme le foie et le tissu adipeux, code pour une petite prot6ine nucl6aire (pI 4,9 ; Mr 17010) qui stimulerait la lipogen~se [188]. Comme pour la MDh, la synth~se de I'ARNm issu du g~ne S14 est r6gul~e ~t la fois par les glucides et les hormones thyroidiennes. Chez le rat, les glucides et la T3 sont des inducteurs rapides et puissants de I'ARNm du g+ne S14 [191]. l'~tat basal, l'expression du g6ne S14 augmente avec !'fige [191, 192]. Cette a u g m e n t a t i o n est la cons6quence de modifications au niveau pr~traductionnel, li6es /t des changements au niveau des facteurs transcriptionnels, mais aussi de modifications structurelles, telles qu'une d6m6thylation du g6ne [192]. Mooradian et al. [193] ont montr6 que les taux d'ARNm de S14 &aient quantitativement plus 61ev6s chez les rats adultes que chez les rats fig6s, traduisant une diminution de la sensibilit6 du g~ne S14 au cours du vieillissement.

Peroxydation lipidique Chez le rat ~tg~, le taux d'exhalation de l'6thane, reflet de la peroxydation lipidique, est plus faible que chez le rat jeune [187]. De plus, l'effet positif des hormones thyroidiennes sur la peroxydation lipidique semble moins marqu6 chez les rats fig6s [187]. L'origine de cette perturbation reste inconnue ; elle ne semble pas li6e /t la diminution de la prise alimentaire [183].

Conclusion

Si on ne retient que les 6tudes portant sur des populations tr6s s61ectionnbes de sujets gg6s en bonne sant6, sans affection patente et ne recevant aucun traitement, la fonction thyro~dienne ne paralt pas affect6e sensiblement par l'gge. I1 existe apparemment chez le rat une dbt6rioration marqube de la fonction thyroidienne avec l'gtge. Les 6tudes disponibles n'ont que rarement fait la distinction entre les modifications du m6tabolisme li6es /t l'alt6ration de cette fonction et celles li6es au vieillissement proprement dit. I1 est ainsi impossible de conclure/t l'existence ou non d'une diminution de la sensibilit~ p~riph6rique aux hormones thyroidiennes au cours du vieillissement.

M~tabolisme des lipides Les hormones thyroidiennes ont une action r~gulatrice directe ou indirecte sur l'expression de certains g~nes : elles peuvent notamment augmenter ou diminuer l'expression de 8 % des g6nes h6patiques [188]. L'effet de l'fige sur les 6tapes en aval de l'interaction hormone/r6cepteur n'est pas encore totalement caract6ris6, mais, chez l'animal gtg~, le vieillissement semble associ6/t une diminution des effets des hormones thyroidiennes sur certains marqueurs cellulaires tels que la malate-d6shydrog6nase (MDh) et sur l'expression du g6ne S14 [188-190]. Malate-ddshydrogdnase

Conclusion g6ndrale

La malate-d6shydrog~nase est une enzyme h~patocytaire cytosolique impliqu6e dans la lipogen+se et consid6r6e comme un marqueur de l'action des hormones thyroidiennes [189]. En effet, son activit~ augmente sous l'action des glucides et des hormones thyroidiennes [190]. Chez le rat, l'activit6 de la M D h diminue avec l'age, que ce soit/t l'&at basal ou apr+s stimulation par la T3, cons6quence de la diminution de l'expression du

Si, au cours de l'avanc6e en age, !a d&~rioration de la capacit6 de lutte contre les ph6nom6nes agressifs peut r~sulter d'une alt6ration de l'adaptation du m+tabolisme du fait de modifications de la sensibilit6 aux hormones anaboliques (insuline) et cataboliques (glucagon, glucocorticoides, cat6cholamines et hormones thyroidiennes), l'importance de ce ph6nom~ne est pour le moins difficile /t pr~ciser d'autant 180

SENSIBILITI~ A U X H O R M O N E S ET V I E I L L I S S E M E ~ T

que certains facteurs, tels que le d6s+quilibre de la c o m p o s i t i o n corporelle et plus p a r t i c u l i 6 r e m e n t l'exc~s de masse grasse, pourraient jouer un r61e non n~gligeable. De plus, les donn~es de la litt~rature sont souvent parcellaires voire s'int6ressent plut6t aux modifications li6es /t la maturit6 qu'/t la s~nescence proprement dite. Globalement, la sensibilit~ aux hormones n'est que faiblement modifi6e au cours du vieillissement physiologique. Elle est, en revanche, plus fr+quemment et plus notablement alt6r~e au cours du vieillissement courant, cons6quence par exemple du m o d e de vie des individus. I1 existe fr6quemment une r6duction de la sensibilit~ /t l'insuline et une diminution de la tol6rance au glucose avec l'avanc~e en gtge, mais l'effet de l'~ge semble limit6 par rapport /t celui de facteurs non sp~cifiques tels que le m o d e de vie, l'activit6 physique ou les habitudes alimentaires. Les modifications de la sensibilit6 tissulaire /t l'action du glucagon semblent assez m o d e s t e s , avec s u r t o u t une diminution relative de l'activit6 lipolytique du glucagon par rapport aux cat6cholamines. L'alt6ration de la sensibilit~ aux glucocorticoides au cours du vieillissement est un p r o b l 6 m e p e u abord6 dans la litt6rature ; ces hormones pourraient contribuer /t l'insutino-r6sistance fr~quemment observ6e chez la personne gtg6e. Si l'expression de base du syst6me sympathique est augment6e, il faut noter la contribution de l'ob~sit~ et du niveau d~activit6 physique dans ce ph6nom+ne. Enfin, il pourrait exister une diminution de la sensibilit~ p6riph6rique aux hormones thyroidiennes ; toutefois, les donn6es sont assez limit6es sur ce sujet.

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