Les mucopolysaccharidoses vues chez l’adulte en rhumatologie

Revue du rhumatisme 85 (2017) 30–38

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Mise au point

Les mucopolysaccharidoses vues chez l’adulte en rhumatologie夽 Stéphane Mitrovic a,b,∗,1 , Hélène Gouze a,b,1 , Laure Gossec a,b , Thierry Schaeverbeke c , Bruno Fautrel a,b a b c

GRC-UPMC 08 (EEMOIS), institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique, université UPMC Paris 06, Sorbonne universités, 75005 Paris, France Service de rhumatologie, AP–HP, hôpital Pitié Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, hôpital universitaire de Bordeaux, 33076 Bordeaux, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Accepté le 13 janvier 2017 Disponible sur Internet le 26 juillet 2017 Mots clés : Mucopolysaccharidoses Maladies de surcharge lysosomale Contractures articulaires Dysplasies spondylo-épiphysaires Maladies rares Enzymothérapie substitutive

r é s u m é Les mucopolysaccharidoses (MPS) constituent un groupe de maladies de surcharge lysosomale rares, comprenant un grand nombre d’affections polymorphes, chacune liée à une mutation particulière responsable du déficit d’une des enzymes impliquées dans la dégradation des glycosaminoglycanes, aboutissant à leur accumulation tissulaire. La plupart d’entre elles sont diagnostiquées chez l’enfant ou l’adolescent et sont de mauvais pronostic en raison de l’atteinte viscérale, et ne sont par conséquent pas vues par le rhumatologue adulte. Il existe cependant des formes modérées lentement progressives, avec une atteinte musculosquelettique au premier plan et une espérance de vie proche de celle de la population générale. Ces formes cliniques atténuées sont plus susceptibles d’être diagnostiquées à l’âge adulte, après plusieurs années, voire plusieurs décennies d’évolution et d’errance diagnostique. En effet, l’expression clinique de ces pathologies mime parfois celle des rhumatismes inflammatoires chroniques, ce qui engendre un retard diagnostic. La reconnaissance et le diagnostic de ces formes atténuées de mucopolysaccharidoses sont difficiles en raison des manifestations cliniques modérées et/ou non-spécifiques, telles que des douleurs ou des raideurs articulaires. Il est donc important que les rhumatologues soient sensibilisés à reconnaître ces affections. Le diagnostic précoce est essentiel, puisque des thérapeutiques spécifiques telles que le traitement par enzymothérapie substitutive sont actuellement disponibles selon le type de MPS et peuvent, lorsqu’instaurées précocement, ralentir la progression des lésions tissulaires qui sont malheureusement irréversibles. Cet article a pour objectif de passer en revue les principales caractéristiques cliniques et radiographiques, les stratégies diagnostiques et l’actualisation de la prise en charge, qui doit être validée de fac¸on multidisciplinaire par les experts d’un centre labellisé de référence. Le rôle du rhumatologue prend ici toute son importance tant pour la surveillance des symptômes que pour la prévention des complications. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ es. © 2017 Societ

1. Introduction Les mucopolysaccharidoses (MPS) constituent un groupe de maladies de surcharge lysosomale rares, comprenant un grand nombre d’affections polymorphes [1]. La plupart d’entre elles sont diagnostiquées chez l’enfant ou l’adolescent et sont de mauvais pronostic en raison de l’atteinte viscérale, ce qui explique qu’elles ne sont généralement pas observées en rhumatologie adulte [1,2].

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2017.01.008. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Mitrovic). 1 Stéphane Mitrovic et Hélène Gouze ont contribué équitablement à ce travail.

Il existe cependant des formes modérées lentement progressives avec une atteinte ostéoarticulaire au premier plan et une espérance de vie proche de celle de la population générale [3]. Ces formes cliniques atténuées sont principalement diagnostiquées à l’âge adulte, chez des patients souffrant de cette affection et d’une errance diagnostique pendant plusieurs années, voire plusieurs décennies. [4,5]. En effet, l’expression clinique de ces pathologies mime parfois celle des rhumatismes inflammatoires chroniques, ce qui engendre un retard de diagnostic. C’est pourquoi les rhumatologues doivent être en mesure de les reconnaître et de poser le diagnostic le plus tôt possible, car des thérapeutiques spécifiques, telles que les traitements enzymatiques substitutifs, sont désormais disponibles et susceptibles, lorsqu’instaurées précocement, d’interrompre ou de ralentir la progression des lésions qui sont malheureusement irréversibles une fois constituées [6].

https://doi.org/10.1016/j.rhum.2017.07.030 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ 1169-8330/© 2017 Societ es.

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Tableau 1 Classification des mucopolysaccharidoses (MPS). Type

Nom

Enzyme déficitaire

GAG accumulés

Nom et localisation du gène

Transmission

Incidence (1/100 000 naissances)

Enzymothérapie substitutive

MPS I

Maladie de Hurler, Scheie, ou Hurler-Scheie Maladie de Hunter

␣-L-iduronidase

DS et HS

IDUA 4p16.3

Autosomique récessive

0,69–1,66

Laronidase ® Aldurazyme

Iduronate-2-sulfatase

DS et HS

IDS Xq28

Récessive liée à l’Xa

0,3–0,71

Idursulfase ® Elaprase

Héparane-N-sulfatase

HS

En cours de développement

HS

Autosomique récessive Autosomique récessive Autosomique récessive

0,29–1,89

␣-Nacétylglucosaminidase Acétyl-CoA : ␣-glucosamine-Nacétyltransférase N-acétylglucosamine 6-sulfatase Galactose-6-sulfatase (Nacétylgalactosamine-6sulfatase) ␤-galactosidase

SGSH 17q25.3 NAGLU 17q21 HGSNAT 8p11.1 GNS 12q14 GALNS 16q24.3

Autosomique récessive Autosomique récessive

0,1

KS DS

Autosomique récessive Autosomique récessive

0,02–0,14

Arylsulfatase B

GLB1 3p21.33 ARSB 5q11.q13

0,36–1,3

Galsulfase ® Nalgazyme

␤-glucuronidase

DS, HS et CS

En cours de développement

AH

Autosomique récessive Autosomique récessive

0,05–0,29

Hyaluronidase I

GUSB 7q21.11 HYAL1 3p21.3-p21.2

MPS II

MPS IIIA MPS IIIB MPS IIIC

MPS IIID MPS IVA

MPS IVB MPS VI

MPS VII MPS IX

Maladie de Sanfilippo A Maladie de Sanfilippo B Maladie de Sanfilippo C Maladie de Sanfilippo D Maladie de Morquio A

Maladie de Morquio B Maladie de MaroteauxLamy Maladie de Sly Maladie de Natowicz

HS

HS KS et CS

0,42–0,72 0,07–0,21

0,22–1,3

Elosulfase alpha ® Vimizim

< 0,01

À ce jour, 11 déficits enzymatiques donnant lieu à 7 types de MPS ont été individualisés (les dénominations MPS V et VIII ne sont plus utilisées). Les MPS sont des maladies génétiques de transmission autosomique récessive, à l’exception de la MPS de type II qui est liée au chromosome X. Un traitement par enzymothérapie substitutive (recombinante de l’enzyme déficiente) est désormais disponible pour quatre d’entre elles et en cours de développement pour deux autres MPS. Compte tenu de la multiplicité des enzymes impliquées dans la dégradation des GAG et de leurs déficits respectifs, il existe un nombre important de sous-types cliniques de MPS avec une grande hétérogénéité des manifestations cliniques et un large éventail de phénotypes au sein d’un même sous-type. À titre d’exemple, les différentes mutations d’une même enzyme, l’alphaL-iduronidase, peuvent conduire à une forme très sévère appelée maladie de Hurler, à une forme intermédiaire (maladie de Hurler-Scheie) et à une forme très atténuée (maladie de Scheie) au sein de la MPS de type I. Les formes atténuées d’évolution progressive, diagnostiquées plus tardivement à l’âge adulte, appartiennent généralement aux sous-types MPS I (maladie de Scheie), IV, VI et VII. D’autres types de MPS sont presque exclusivement des maladies pédiatriques caractérisées par une espérance de vie plus courte. Les MPS les plus couramment observées en rhumatologie adulte sont les types IVA (maladie de Morquio), VI (maladie de Maroteaux-Lamy) et VII (maladie de Sly) où les manifestations ostéoarticulaires dominent le tableau, sans déficit intellectuel et avec une moindre fréquence des atteintes viscérales. GAG : glycosaminoglycanes ; DS : dermatane suflate ; HS : héparane sulfate ; KS : kératane sulfate ; CS : chondroïtine sulfate ; AH : acide hyaluronique ou hyaluronane. a La plupart des patients sont de sexe masculin.

2. Physiopathologie et classification La plupart des MPS sont de transmission autosomique récessive et constituent un groupe de maladies de surcharge lysosomale comprenant un grand nombre d’affections polymorphes, chacune liée à une mutation spécifique (Tableau 1). Ces mutations sont responsables du déficit de l’activité d’une des enzymes impliquées dans la dégradation des glycosaminoglycanes (GAG), entraînant l’accumulation tissulaire de GAG à l’origine de détériorations. La multiplicité des enzymes impliquées dans le catabolisme des GAG, et le grand nombre de possibles mutations et déficits qui en découlent, expliquent la grande variété de sous-types cliniques de MPS, mais également l’hétérogénéité des manifestations cliniques et les divers phénotypes observés au sein d’un même type de MPS, allant des atteintes multiviscérales infantiles graves aux formes modérées avec atteinte ostéoarticulaire prédominante de diagnostic plus tardif. Les GAG sont des chaînes linéaires sulfatées qui peuvent s’attacher à un core protéique, formant ainsi la famille des protéoglycanes que l’on retrouve en abondance dans la plupart des tissus de l’organisme. Les enzymes lysosomales permettent la dégradation des GAG. C’est pourquoi, le déficit de l’activité d’une des enzymes impliquées dans le catabolisme des GAG entraîne l’accumulation des GAG et perturbe l’homéostasie cellulaire, tissulaire et organique par l’altération de multiples voies complexes. Les GAG ne sont actuellement plus considérés comme de simples

substrats inertes accumulés dans les tissus, mais sont des molécules biologiquement actives impliquées dans de nombreuses voies cellulaires et tissulaires primordiales, telles que la transduction de signal, la séquestration de facteurs humoraux extracellulaires et la modulation de l’interaction entre les cellules [7,8]. Si l’on n’en comprend pas encore parfaitement tous les mécanismes, l’accumulation de GAG semble entraîner une série de réponses métaboliques, inflammatoires et immunologiques dans les os, les cartilages [8] mais aussi le tissu conjonctif [7], par l’intermédiaire de mécanismes tels que l’activation du récepteur de Toll 4 (TLR4) [9], ou la libération d’oxyde nitrique et de cytokines pro-inflammatoires [10]. Les lésions secondaires à l’accumulation tissulaire de GAG sont irréversibles, c’est pourquoi il est indispensable d’instaurer précocement un traitement par enzymothérapie substitutive afin d’améliorer l’évolution à long terme [7]. La symptomatologie articulaire des MPS résulte de l’atteinte du cartilage articulaire et des structures conjonctives avoisinantes, mais aussi de l’atteinte osseuse primaire [7,11,12] (Tableau 2). En raison de la large distribution tissulaire des GAG, et de leur accumulation potentielle dans différents organes, les manifestations cliniques des MPS peuvent être multisystémiques. 3. Épidémiologie Compte tenu de la rareté et de l’hétérogénéité clinique des MPS, il est particulièrement difficile d’en préciser l’épidémiologie

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Tableau 2 Mécanismes de l’atteinte ostéoarticulaire dans les MPS (adapté de [7]). Cartilage articulaire

Cartilage de conjugaison

Accumulation de GAG Apoptose chondrocytaire augmentée Augmentation de la production d’oxyde nitrique Augmentation de la production des cytokines, chimiokines Recrutement des macrophages

Accumulation de GAG Altération du cartilage de croissance Altération de l’architecture trabéculaire Dysfonctionnement des ostéoclastes Inhibition de l’activité collagénase de la cathepsine K Altération de la voie de signalisation STAT Baisse de l’IL-6 et des chimiokines de la famille de l’IL-6

Activation de la voie de signalisation TLR4 Augmentation des taux de MMPs, TNF-␣

GAG : glycosaminoglycanes ; TLR4 : toll-like receptor 4 ; MMPs : métalloprotéinases matricielles ; TNF-␣ : facteur de nécrose tumorale ␣ ; STAT : transducteur de signal et activateur de la transcription ; IL-6 : interleukine 6.

(Tableau 1). L’incidence cumulée des MPS varie, selon les pays, de ∼1 pour 16 000 à ∼ 1/29 000 naissances [13–16]. La prévalence de toutes les MPS rapportées dans les pays scandinaves varie de 4 à 7 pour 1 000 000 habitants en 2007 [17]. La MPS de type I est la plus fréquente des MPS, avec une incidence comprise entre 0,69 et 1,66 pour 100 000 nouveaux nés [18]. La prévalence de la MPS de type IV-A varie de 1 pour 323 000 habitants au Danemark, à 1 pour 640 000 habitants en Australie, mais ces résultats sont compromis par l’insuffisance des données et la faible validité interne des études. A noter que la consanguinité des parents est retrouvée dans 20 % des cas de MPS IV A [19]. Les MPS restent toutefois des maladies sous-diagnostiquées en raison de la sensibilisation insuffisante des professionnels de santé, de l’accès limité aux techniques de dépistage et de diagnostic, et de leur grande hétérogénéité clinique [14]. Dans une récente étude menée en Amérique du Nord et en Europe auprès de 60 rhumatologues adultes et pédiatriques, ∼ 80 % d’entre eux n’étaient pas en mesure de reconnaître la symptomatologie de la MPS I ni de prescrire les tests diagnostiques appropriés [20]. Les formes atténuées de MPS, d’évolution progressive, rendent le diagnostic encore plus difficile. D’après une récente étude, le dépistage systématique des MPS dans un échantillon de patients suivis en rhumatologie et en orthopédie pour des plaintes articulaires d’étiologie inconnue permettrait d’identifier 1 cas sur 55 patients [14]. 4. Caractéristiques cliniques

Tableau 3 Manifestations cliniques multisystémiques pouvant être observées dans les mucopolysaccharidoses (liste non exhaustive). Ostéoarticulaires Enraidissement des articulations (à l’exception de la maladie de Morquioa : hyperlaxité distale contrastant avec l’enraidissement articulaire proximal) Limitation fonctionnelle Contractures articulaires Dysmorphie, ostéochondrodysplasies, dysostose multiple Variations de la taille (allant du nanisme à une taille quasi-normale) Pectus excavatum, hyperlordose, scoliose, cyphose, dysplasie de l’odontoïde Dysplasie de la hanche, genu valgum, pieds plats Dysostose, dysplasie spondylo-épyphysaire, dysplasie spondylométaphysaire, platyspondylie Arthrose précoce Enraidissement, rhumatisme chondrodysplasiqueb Autres Neuropathie de compression (principalement syndrome du canal carpien), doigts à ressaut, mains en griffe (contracture des articulations interphalangiennes) Morphologiques (dysmorphies) Traits épais (narines larges, lèvres et oreilles épaissies, macroglossie, cheveux drus) Organomégalie Neurologiques Retard des acquisitions psychomotrices, troubles du comportement, atteinte du système nerveux central, compression périphérique, hydrocéphalie, compression médullaire (hypoplasie de l’apophyse odontoïde et instabilité atlanto-axiale) Cardiaques Valvulopathie, infiltration myocardique, coronaropathie Respiratoires Collapsus trachéobronchique expiratoire, atteinte pulmonaire restrictivec ORL/stomatologiques Macroglossie, hypertrophie amygdalienne, surdité de perception, otite moyenne, infections récurrentes des voies respiratoires supérieures, apnées obstructives du sommeil, colorations dentaires et gencives rétractées Ophtalmologiques Opacité du cristallin, opacification de la cornée, rétinopathie, cécité Digestives Hernie inguinale et/ou ombilicale, hépatosplénomégalie Cutanées Aspect en peau d’oranged , lésions papuleuses d’aspect granuleuxe a

Aussi connue sous le nom de MPS type IV. Exacerbations aiguës d’allure arthrosique chez les patients souffrant de dysplasie épiphysaire, avec articulations gonflées et synovites, mais avec liquide synovial mécanique et absence de syndrome inflammatoire biologique [26,27]. c Causée par les déformations rachidiennes [28]. d La peau des patients atteints de MPS peut être épaissie et rugueuse. e La MPS II [29], et rarement la MPS I [30] peuvent être associées à des lésions cutanées caractéristiques sous la forme de papules blanches d’aspect granuleux de 2 à 10 mm de diamètre parfois coalescentes et striées. b

4.1. Grande hétérogénéité clinique Il est important de noter qu’il n’existe aucune symptomatologie spécifique des MPS, qui présentent une très grande hétérogénéité clinique. Chaque patient est un cas unique sur le plan de l’âge d’apparition des symptômes, de l’ordre d’apparition des signes cliniques, de la sévérité et de l’évolution de la maladie. On décrit ainsi un continuum allant des formes très sévères, entraînant le décès prématuré durant l’enfance (principalement causé par les complications viscérales), aux formes très modérées où l’espérance de vie est presque normale [21]. L’identification et le diagnostic de ces formes modérées peuvent être rendus difficiles en raison de la symptomatologie discrète et/ou non spécifique, qui amène souvent à poser le diagnostic plus tardivement, à l’âge adulte [14]. C’est pourquoi il est important qu’en rhumatologie de l’adulte, les praticiens soient préparés à reconnaître et diagnostiquer les MPS. 4.2. Manifestations musculosquelettiques Malgré la grande hétérogénéité des manifestations cliniques et de leur sévérité, les anomalies musculosquelettiques font

partie du spectre clinique commun à tous les types de MPS [22]. Les symptômes sont variés (Tableau 3) puisque l’accumulation de GAG peut avoir des répercussions sur les os, le cartilage, les ligaments et tous les tissus mous [12,22–24]. L’âge de révélation est variable, mais l’apparition précoce des symptômes est très évocatrice. Les signes cliniques les plus fréquents sont les douleurs et contractures articulaires sans inflammation concomitante [1]. L’ostéochondrodysplasie, secondaire à une anomalie de l’ossification endochondrale, est la plus typique des manifestations osseuses. Des raideurs et contractures articulaires peuvent être retrouvées dans tous les types de MPS à l’exception des MPS IV et IX [25], et touchent toutes les articulations. L’examen physique révèle souvent une limitation articulaire en extension tandis que la flexion est généralement préservée. Au niveau des mains, l’enraidissement intéresse préférentiellement les articulations interphalangiennes, mais peut également siéger au niveau des autres articulations. Lorsque les articulations interphalangiennes sont affectées, on note alors une déformation des mains dite « en griffe », souvent invalidante [22]. Si la raideur et les contractures articulaires

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Fig. 1. Mucopolysaccharidose (MPS) de type IVA (maladie de Morquio) avec dysplasie spondylo-épiphysaire diagnostiquée chez un adulte de 52 ans. Le diagnostic de rhumatisme psoriasique sine psoriasis avait été posé à l’âge de 37 ans et pris en charge par méthotrexate et étanercept (sans efficacité clinique), avant le diagnostic final de MPS IVA porté 15 ans plus tard. Dans les antécédents, on retrouvait une apparition des symptômes durant l’adolescence, un diagnostic d’« ostéochondrite » bilatérale, survenue respectivement à l’âge de 10 et 13 ans, et ayant entraîné à terme la pose de deux prothèses totales de hanche à l’âge de 28 et 29 ans pour arthrose secondaire. Un syndrome inflammatoire biologique modéré avait été rapporté au cours des premières années du suivi, mais qui s’est avéré en fait être en rapport avec un kyste pilonidal surinfecté, et qui a disparu après exérèse de ce dernier. Les marqueurs immunologiques (facteur rhumatoïde, anticorps anti-protéines citrullinées, anticorps antinucléaires) étaient négatifs. Noter l’aspect en crochet du versant radial des articulations métacarpophalangiennes et la dysplasie épiphysaire au niveau des pieds, la cyphoscoliose et la platyspondylie, ainsi que la dysmorphie faciale avec cou court et élargi. Le diagnostic erroné de rhumatisme psoriasique était lié au rhumatisme chondrodysplasique responsable de la synovite clinique et échographique et de la destruction du canal carpien, du coude droit et des épaules. Cependant, la ponction articulaire a retrouvé un liquide articulaire mécanique aseptique sans cristaux.

peuvent mimer rhumatismes inflammatoires chroniques (tels que la polyarthrite rhumatoïde [PR], l’arthrite juvénile idiopathique [AJI] ou l’arthrite psoriasique) [22], il existe cependant plusieurs différences majeures [25] : la douleur n’est pas de type inflammatoire (raideurs plus marquées le matin et soulagées par l’activité), les signes inflammatoires locaux (rougeur, chaleur et douleur) et généraux (fièvre et/ou syndrome inflammatoire biologique) sont absents. Enfin, la corticothérapie n’a aucun effet, mais les traitements anti-inflammatoires non-stéroïdiens peuvent parfois soulager certains symptômes. Certaines articulations peuvent

apparaître gonflées en raison de l’élargissement osseux sous-jacent et/ou d’une entité clinique rapportée par plusieurs auteurs, appelée rhumatisme chondrodysplasique. Celle-ci se caractérise, chez les patients atteints de dysplasie poly-épiphysaire, par des exacerbations aiguës d’allure arthrosique, avec présence d’articulations gonflées et de synovites, mais avec un liquide synovial mécanique et sans syndrome inflammatoire biologique [26,27] (Fig. 1). Les contractures interphalangiennes retrouvées dans la MPS rappellent également l’aspect des mains dans la camptodactylie ou la chéiroarthropathie diabétique. Elles peuvent s’accompagner d’un

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durcissement et d’un épaississement de la peau imitant les modifications cutanées observées dans la sclérodermie [22]. Lorsque l’enraidissement et les contractures siègent au niveau des chevilles et des tendons d’Achille, il n’est pas rare de noter un trouble de la marche de type digitigrade. Contrastant avec les autres formes de MPS qui sont enraidissantes, on retrouve dans la maladie de Morquio (MPS IV) une hyperlaxité articulaire causée par une déformation métaphysaire, une hypoplasie osseuse et une dégradation du tissu conjonctif entourant les articulations [21]. Dans la majorité des cas, on constate une hyperlaxité distale contrastant avec l’enraidissement des articulations proximales, ce qui entraîne une démarche dandinante [21]. Cette hyperlaxité distale engendre souvent des difficultés progressives à la préhension et à l’exécution des tâches quotidiennes, comme l’habillement et l’hygiène personnelle. Le syndrome du canal carpien et autres neuropathies par compression sont très fréquents dans les MPS et touchent jusqu’à 50 % des patients [2]. La compression du nerf médian résulte de l’épaississement des tendons fléchisseurs et des tissus entourant les gaines tendineuses [2]. Les doigts à ressaut constituent une autre caractéristique fréquente des MPS. Si le syndrome du canal carpien et les doigts à ressaut sont des affections très fréquentes chez l’adulte sain et sont considérées comme banales, il convient de rester vigilant lorsque ces pathologies surviennent chez l’enfant ou le jeune adulte. Par ailleurs, l’association de ces deux pathologies chez un même patient est bien reconnue comme étant un signe caractéristique de MPS [2]. Les dysmorphies sont évocatrices bien que non pathognomoniques : on peut observer un cou et un tronc courts, un thorax en carène, une cyphoscoliose, une dysplasie spondylo-épiphysaire, un flessum de la hanche, un genu valgum et des pieds plats (Fig. 1). Si les troubles de la croissance à l’origine d’un nanisme ou d’une petite taille sont fréquents dans les formes pédiatriques sévères, la croissance peut être normale ou quasi-normale dans les formes atténuées de MPS [22]. Le terme « dysostose multiple » désigne l’ensemble des anomalies osseuses et des modifications radiologiques caractéristiques des MPS [22]. Les radiographies montrent des anomalies vertébrales typiques, avec hypoplasie antérieure précoce au niveau de T12, L1 ou L2 visible sous la forme de vertèbres en rostre, et souvent responsable d’une cyphose thoracolombaire. L’atteinte vertébrale s’aggrave avec le temps, pouvant conduire à un aplatissement vertébral diffus et un élargissement des espaces intervertébraux à l’origine de l’aspect radiographique typique de « platyspondylie » (Fig. 1). La scoliose et le spondylolisthésis, bien que n’étant pas spécifiques de la MPS, sont des anomalies souvent associées. L’hypoplasie de l’apophyse odontoïde, la sténose et l’instabilité cervicales sont des manifestations courantes et sévères (principalement dans les MPS IV et VI et dans certains cas de MPS I), pouvant résulter en une instabilité atlanto-axiale, une compression de la moelle épinière cervicale et induire des complications durant l’intubation endotrachéale. Parmi les modifications touchant les membres inférieurs, on note une dysplasie de la tête fémorale (favorisée par le développement incomplet de l’épiphyse fémorale proximale), un aplatissement des toits acétabulaires, une hypoplasie des portions inférieures des os iliaques avec évasement des ailes iliaques, une coxa valga ou vara, un genu valgum (50 % des patients) [2]. Une dysplasie épiphysaire peut également être observée au niveau des articulations interphalangiennes des mains et des pieds. Pour finir, l’ostéopénie est une manifestation courante, mais semble plus fréquente dans les MPS VI et VII. 4.3. Manifestations générales et évolution Les manifestations cliniques des MPS sont polymorphes, et peuvent inclure une dysmorphie faciale, une organomégalie et des signes liés aux atteintes viscérales, principalement d’ordre

Tableau 4 Diagnostics différentiels et erreurs diagnostiques courantes des MPS basés sur les symptômes ostéoarticulaires. Rhumatismes inflammatoires chroniques Polyarthrite rhumatoïde Arthrite juvénile idiopathique Arthrite psoriasique Spondylarthrite Connectivites Sclérodermie Poly/dermatomyosite Autres maladies de surcharge lysosomale (MSL) Maladie de Gaucher Maladie de Fabry Maladie de Pompe Mucolipidoses Autres Dystrophies musculaires Ostéochondrodysplasies Dysplasies épyphysaires incluant les maladies génétiques (les anomalies vertébrales sont de sévérité moindre) Dysplasie spondylo-épiphysaire congénitale (incluant la forme liée à l’X) Dysplasie spondylométaphysaire Dysplasies dystrophiques Ostéogenèse imparfaite Autres dysplasies Hypophosphatasie Survenant durant l’enfance Maladie de Legg-Perthes-Calvé Douleurs de croissance Polyneuropathies Fibromyalgie

neurologique, cardiologique et ophtalmologique (Tableau 3) [1,2,28–30]. Elles ne sont pas toujours présentes selon le type de MPS, en particulier dans les formes atténuées d’évolution progressive, mais doivent toujours être recherchées. L’espérance de vie est fonction de la sévérité du phénotype et plus particulièrement de la présence ou de l’absence d’atteintes viscérales : si les formes pédiatriques rapidement progressives se soldent par le décès du patient durant l’enfance ou l’adolescence, une espérance de vie proche de la normale peut être retrouvée dans les formes atténuées. Toutefois, l’espérance de vie n’a cessé d’augmenter au cours des dernières décennies, grâce à la reconnaissance précoce des patients atteints d’une forme lentement progressive, à une meilleure prise en charge multidisciplinaire, et au développement de traitements spécifiques pour certains types de MPS [31]. 5. Diagnostics différentiels Les diagnostics différentiels sont nombreux et les MPS sont souvent mal diagnostiquées (Tableau 4). Les MPS font partie d’un groupe plus large de maladies de surcharge lysosomale, qui partagent toutes un spectre clinique commun [32,33]. Cependant, les MPS sont plus souvent confondues avec des rhumatismes inflammatoires par les rhumatologues de l’adulte : PR (ou AJI lorsque d’apparition précoce), arthrite psoriasique et parfois spondylarthrite selon les symptômes. Les manifestations musculosquelettiques et cutanées peuvent mimer celles des connectivites, telles que la sclérodermie ou la polydermatomyosite. L’ostéochondrodysplasie est l’un des signes cliniques des MPS, mais les dysplasies ne sont pas toutes liées à des maladies de surcharge lysosomale, et de nombreuses dysplasies spondyloépiphysaires ou spondylométaphysaires peuvent être observées indépendamment ou en lien avec d’autres maladies sous-jacentes. Toutefois, en présence d’une dysplasie multiple, le praticien doit envisager la possibilité d’une MPS sous-jacente et, si nécessaire, poursuivre les investigations. Par ailleurs, les rhumatologues de l’adulte doivent être particulièrement attentifs aux antécédents

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médicaux des patients, et tout spécialement aux maladies ou symptômes diagnostiqués durant l’enfance, tels que les « douleurs de croissance » ou l’ostéochondrite primitive (ou maladie de LeggCalvé-Perthes). Cette dernière, qui peut induire une dysplasie de hanche secondaire chez l’enfant, est souvent bilatérale (10 % des cas) et familiale (6 % des cas) [34], et peut être facilement confondue avec la dysplasie de hanche retrouvée dans les MPS. 6. Diagnostic 6.1. Algorithme diagnostique Le diagnostic de ces pathologies peut s’avérer complexe, c’est pourquoi un algorithme diagnostique peut être utile (Fig. 2). Lorsqu’une MPS est suspectée, le patient doit être orienté vers un généticien ou un spécialiste du métabolisme dans un centre de référence, afin de réaliser les explorations appropriées (http://www.orphanet.org). En effet, outre la grande complexité des tests, il existe des écueils diagnostiques qui doivent être évités. Le diagnostic des MPS repose sur le dépistage urinaire des GAG (étude à la fois quantitative et qualitative) qui a une valeur d’orientation, et par la mesure de l’activité enzymatique dans les tissus (leucocytes plasmatiques ou fibroblastes cutanés), qui a valeur de confirmation. 6.2. Tests d’orientation biologique : dépistage urinaire des GAG L’étude quantitative permet de mesurer l’élévation de l’excrétion urinaire des GAG comparativement aux taux de GAG de sujets sains appariés sur l’âge [1]. L’étude qualitative (par électrophorèse des GAG) permet d’identifier le type de GAG excrétés dans les urines. On retrouve chez la plupart des enfants, des adolescents et des jeunes adultes atteints de MPS, une élévation de l’excrétion urinaire des GAG, par comparaison aux sujets sains appariés sur l’âge. Cependant, l’excrétion urinaire des GAG varie avec l’âge, puisque des taux plus élevés sont observés durant les premières années de la vie, et diminuent ensuite progressivement et de manière constante [1]. Par conséquent, dans les formes cliniques modérées, notamment chez l’adulte, l’excrétion des GAG peut être normale ou peu augmentée. Pour poser un diagnostic précis, il est donc indispensable d’établir le profil complet des GAG par la réalisation conjointe de l’étude quantitative et de l’étude qualitative [35,36]. En effet, les patients qui présentent différents types de MPS diffèrent non seulement par la quantité totale de GAG excrétés dans les urines, mais également par la proportion relative des différents types de GAG, ce qui conduit à un profil urinaire particulier pour chaque sous-type de MPS [37]. Ce profil urinaire permettra ainsi de guider les analyses enzymatiques plasmatiques (Tableau 1). À titre d’exemple, une concentration urinaire élevée en héparane sulfate ou en kératane sulfate caractérisent respectivement les MPS III et IV. Outre l’âge du patient et la sévérité du phénotype de la maladie [1], d’autres facteurs tels que l’héparine (susceptible d’interférer avec les réactifs des tests) ou une conservation inappropriée des échantillons peuvent avoir une influence sur le dosage des GAG urinaires, et ainsi augmenter le risque de faux négatifs. C’est pourquoi, bien qu’il s’agisse de l’examen de première intention permettant l’orientation diagnostique des MPS, le diagnostic de MPS ne doit jamais être confirmé ou infirmé sur le seul dosage des GAG urinaires mais doit être confirmé par l’étude de l’activité enzymatique. Une nouvelle technique d’évaluation de l’excrétion des GAG urinaires basée sur une méthode de détection/quantification multiplexe, combinant la chromatographie et la spectométrie de masse, est en cours de développement et semble prometteuse, mais doit faire l’objet de tests supplémentaires avant validation [38].

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6.3. Confirmation biologique du diagnostic : mesure de l’activité enzymatique intraleucocytaire plasmatique Le diagnostic de certitude repose sur la détermination de l’activité enzymatique. L’activité enzymatique est habituellement mesurée dans les leucocytes plasmatiques [1]. Certains laboratoires mesurent également cette activité sur les fibroblastes en culture, même si la biopsie cutanée est une technique plus invasive que le prélèvement sanguin. Une nouvelle technique de mesure de l’activité enzymatique à partir d’une goutte de sang séché (dried blood spot [DBS]) est proposée pour plusieurs types de MPS [1,39]. La méthode DBS offre des avantages pratiques considérables sur le plan de la facilité de prélèvement des échantillons, du stockage et du transport, et plusieurs tests d’activité enzymatique peuvent être réalisés sur un seul DBS. Cependant, bien que la sensibilité et la spécificité de la méthode DBS semblent satisfaisantes lorsque des contrôles appropriés sont effectués, il peut y avoir de faux négatifs et un résultat DBS positif devra être confirmé par une méthode conventionnelle [1]. C’est pourquoi, la mesure de l’activité enzymatique dans les leucocytes plasmatiques reste la méthode de choix. 6.4. Prédire la sévérité et l’évolution de la maladie Après la mise en évidence du déficit enzymatique, prédire la sévérité de la maladie reste une étape complexe. Les taux de GAG urinaires ne constituent pas des indicateurs fiables de sévérité, en particulier chez l’adulte [18]. Les corrélations génotype–phénotype sont limitées par la rareté des pathologies et le nombre important de mutations, qui pour la plupart ne sont détectées que dans une seule famille affectée [18]. Le diagnostic moléculaire permet la mise en évidence des mutations responsables d’une MPS, en recherchant d’éventuelles séquences anormales du gène codant pour l’enzyme déficitaire. L’analyse moléculaire peut avoir une valeur pronostique si les mutations identifiées ont été caractérisées [40,41]. Lorsqu’un type spécifique de MPS a été diagnostiqué chez un patient et que les mutations responsables ont été identifiées, l’information peut être utilisée pour réaliser le dépistage des porteurs sains et un diagnostic prénatal de la fratrie [1,42]. À noter qu’à l’exception de la MPS II (maladie de Hunter), la transmission génétique de ces maladies est autosomique récessive, les porteurs ont donc un faible risque de transmettre la maladie lors d’une grossesse, à moins d’une consanguinité parentale [1]. 7. Traitement Les MPS nécessitent une prise en charge multidisciplinaire coordonnée par un médecin ayant l’expertise des traitements de ces maladies complexes, et idéalement en lien avec un centre de référence [43]. Lorsque disponible, une thérapeutique spécifique doit être débutée le plus tôt possible ; les traitements symptomatiques sont essentiels. Les principaux objectifs thérapeutiques sont : d’améliorer ou (si possible) ralentir l’évolution multisystémique de la maladie, d’améliorer la qualité de vie et l’insertion socioprofessionnelle du patient, et de fournir des explications claires au patient et à sa famille sur sa maladie et les complications [44]. Un suivi régulier doit être mis en place pour contrôler la progression de la maladie et la réponse au traitement [43]. 7.1. Thérapeutiques spécifiques L’objectif est d’apporter au patient l’enzyme manquante, soit de fac¸on exogène par enzymothérapie substitutive (TES), soit de fac¸on endogène par transplantation de cellules souches hématopoiétiques (TCSH) chez le nourrisson. Les thérapeutiques spécifiques ne sont pas curatives, mais peuvent améliorer les symptômes (prévenir, stabiliser, ralentir la progression de la maladie et améliorer

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Enraidissement et/ou contractures arculaires OUI

Depuis la naissance ?†

Evoluf ?

OUI

OUI

OUI

Faiblesse musculaire, myalgie, ↑enzymes musculaires ?

Evoquer une arthrogrypose ou autres maladies généques

OUI

Rigidité cutanée ?‡

OUI

Evoquer une Poly/ dermatomyosite

Evoquer une sclérodermie

Evoquer une arthrite (PR, AJI, arthrite psoriasique)

Inflammaon évidente (rougeurs, gonflements, épanchement) ? NON

-

Autres signes d’inflammaon : Fièvre, ↑VS, ↑CRP ↑ANA Douleur proporonnelle au degré d’enraidissement Réponse à la corcothérapie ou aux AINS

OUI

NON OUI

Evoquer une mucopolysaccharidose

Orienter vers un génécien ou un spécialiste du métabolisme

Antécédents cliniques

-

GAG urinaires Etude quantave (en foncon de l’âge) Etude qualitave (profil)

Présence de manifestaons parmi les suivantes ? - Opacité cornéenne - Hernie ombilicale ou inguinale - Souffle cardiaque - Syndrome du canal carpien - Infecons récurrentes des voies respiratoires et ORL - Ostéochondrodysplasie, Dysostose Mulple

Fratrie du paent aeint de MPS

Dosage enzymaque (intra-leucocytaire) Analyse moléculaire

Diagnosc Fig. 2. Algorithme diagnostique pour les formes modérées de MPS (adapté de [1,20]). + Les enfants atteints de MPS sont d’apparence normale à la naissance mais présentent souvent des anomalies ostéoarticulaires à la radiographie. ‡ La peau des patients atteints de MPS peut être épaissie et rugueuse. PR : polyarthrite rhumatoïde ; AJI : arthrite juvénile idiopathique ; VS : vitesse de sédimentation ; CRP : protéine C-réactive ; ANA : anticorps anti-nucléaires ; AINS : anti-inflammatoires non-stéroïdiens ; MPS : mucopolysaccharidoses ; GAG : glycosaminoglycanes.

la condition clinique), et la qualité de vie. En raison de la nature progressive de la maladie, la réponse au traitement dépend de la sévérité du phénotype et du degré de la progression à l’initiation du traitement [43]. Pour être efficace, la TES doit donc être débutée le plus tôt possible, avant que les lésions ne deviennent irréversibles [18,31,45,46]. Peu de données sont disponibles sur l’efficacité de la TES à l’âge l’adulte, et de futures recherches sont indispensables pour apporter plus d’éléments.

7.1.1. Enzymothérapie substitutive La TES est actuellement disponible pour le traitement des MPS I, II, IVA et VI, et des essais cliniques portant sur son utilisation dans les MPS VII et IIIA sont en cours [47,48] (Tableau 1). La TES a montré son efficacité sur l’amélioration de l’excrétion urinaire des GAG, de l’endurance, de la fonction respiratoire, de l’amplitude articulaire, de l’hépatomégalie, de la croissance (taille) et de la fonction cardiaque [43,49–53]. Les effets de la TES sur la qualité de vie n’ont pas

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été étudiés de manière spécifique, mais ont été décrits ponctuellement dans des essais thérapeutiques, et l’enzymothérapie semble avoir un impact positif sur la vie quotidienne et sur les scores de douleur et de qualité de vie [49,54]. 7.1.2. Transplantation de cellules souches hématopoiétiques La TCSH est considérée comme le traitement de choix chez les enfants atteints d’une forme sévère de MPS, associée à des troubles neurocognitifs, les perfusions intraveineuses de TES n’étant pas en mesure de franchir la barrière hématoméningée et donc de traiter les manifestations neurologiques [31,43,55]. La TCSH doit être réalisée au plus près de la naissance, puisque le pronostic neurocognitif à long terme après la TCSH est principalement déterminé par le degré d’atteinte du système nerveux central au moment de la transplantation [31].

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des douleurs articulaires, un enraidissement articulaire, des signes de dysmorphie et s’accompagne d’une dysostose multiple à la radiographie. Un diagnostic précoce est essentiel, car une enzymothérapie est désormais disponible pour certains types de MPS. La TES a d’autant plus de chances d’être efficace qu’elle est prescrite précocement au cours de l’évolution de la maladie, et si elle est donnée suffisamment tôt, elle peut permettre de ralentir ou de stopper la progression des lésions, qui sont malheureusement irréversibles. Les MPS requièrent une prise en charge multidisciplinaire, coordonnée par un médecin expérimenté dans un centre de référence, et la contribution des rhumatologues est indispensable pour assurer le contrôle des symptômes et prévenir les complications. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

7.2. Traitements symptomatiques Le suivi du patient doit être multidisciplinaire, coordonné par un médecin expert au sein d’ une équipe de spécialistes – rhumatologues, kinésithérapeutes, ergothérapeutes, chirurgiens orthopédistes, neurochirurgiens, cardiologues, pneumologues et oto-rhino-laryngologistes – dont l’intervention est nécessaire à la prise en charge des éventuelles comorbidités de ces maladies évolutives [43] (Tableau 3). Le rhumatologue doit jouer un rôle essentiel dans l’information du patient, le soulagement de la douleur (prescription d’antalgiques, infiltrations de corticoïdes locaux), la supervision de la kinésithérapie et la décision des indications chirurgicales, en collaboration avec le chirurgien orthopédiste. Les patients atteints de MPS ont généralement un risque élevé de complications liées à l’anesthésie et à la chirurgie, en raison de l’atteinte respiratoire obstructive due à l’accumulation de GAG, l’élargissement de la langue, la dysplasie de l’odontoïde et l’instabilité rachidienne, la sensibilité aux infections respiratoires, l’atteinte pulmonaire restrictive et l’atteinte cardiaque [31,56]. Il est par conséquent recommandé d’éviter si possible toute anesthésie générale laquelle, lorsqu’elle est inévitable, doit être pratiquée par un anesthésiste ayant l’expérience de ces patients [31,43,44]. Le fardeau psychosocial considérable de ces pathologies chroniques, invalidantes et évolutives est également à prendre en considération. La MPS entraîne une détérioration significative de la qualité de vie des patients [57]. On observe dans la plupart des cas des symptômes psychologiques susceptibles d’être négligés durant la prise en charge des manifestations physiques de la maladie [58]. Une évaluation et un accompagnement psychologiques sont donc recommandés, en particulier pour les patients atteints de formes atténuées sans atteinte intellectuelle, et dont la santé psychologique se dégrade progressivement, car ils sont pleinement conscients de leur maladie [59]. Une assistance sociale peut s’avérer utile pour aider à surmonter les situations de précarité sociale et de chômage [44,57]. Enfin, les associations de patients offrent aux malades et aux familles la possibilité de s’appuyer sur un précieux réseau de contacts, leur permettant de partager les informations et de communiquer avec d’autres malades se trouvant dans la même situation [43,44]. 8. Conclusion Même si les MPS sont des maladies rares, elles restent sousestimées, et les rhumatologues sont insuffisamment sensibilisés à leur existence. Outre les formes sévères de MPS associées à une espérance de vie nettement diminuée, il existe des formes modérées où prédomine l’atteinte musculosquelettique, et pour lesquelles le diagnostic est souvent posé tardivement, à l’âge adulte. Le rhumatologue est donc parfois le premier médecin à envisager le diagnostic, notamment lorsque la symptomatologie comprend

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