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Les pneumopathies des immuno-déprimés: conduite du diagnostic
M#decine et Maladies Infectieuses
-- 1985 -- 5 -- 230 & 238
Les pneumopathies des immuno-d6prim s: conduite du diagnostic par Ph. D E L A V A L * * et J.F. L A U R E N T * *
RESUME
Les pneumopathies des immunod6prim~s constituent une cause importante de mortalit6 et de morbidit6. Leurs 6tiologies sont multiples, et parfois associ6es : infection (opportuniste ou non), infiltration sp~cifique, pathologie iatrog~ne... Leur diagnostic est difficile, malsr6 les techniques invasives & notre disposition. Los progr~s diagnostiques et th6rapeutiques viendront d'une meilleure connaissance du terrain et de ses complications, de la pr6cocit6 du diagnostic et de la prise en charge (urgence) enfin, des nouvelles techniques d'identification des microor~anismes responsables. Mots-clef : Immunod6pression - Pneumopathie - Techniques diagnostiques - Strat6gie.
prim~s )) non seulement par une affection tumorale mais aussi une cirrhose h~patique, un diab~te, une maladie g~n~rale... D'autres facteurs peuvent intervenir qu'il s'agisse des th~rapeutiques mises en oeuvre (st~roi'des, agents cytotoxiques, transfusions, radioth~rapie...) ou des manoeuvres instrumentales (catheters intraveineux, v~sicaux, intubation endotrach~ale...) qui modifient la flore bact~rienne de I'h6te. La vari~t~ des circonstances d'immunod~pression explique pourquoi les pneumopathies survenant dans un tel contexte puissent 6tre d'~tiologies vari~es.
Les pneumopathies rencontr~es chez les immunod~prim~s constituent une cause importance de mortalit~ et de morbidit& Or, le nombre de patients immunod~prim~s cro~ en raison des progr~s r~alis~s dans le contr61e des affections malignes, de I'~closion des syndromes d'immunod~ficience acquise et de l'utilisation de nouvelles strategies th~rapeutiques telles que les greffes de mo~lle osseuse. La survenue d'une pneumopathie sur un tel terrain constitue une urgence diagnostique et th~rapeutique. Leur prise en charge n~cessite une bonne connaissance du terrain immunod~prim~ et surtout une d~marche agressive, pr~coce, dont d~pend I'effi,cacit~ des th~rapeutiques qui seront raises en oeuvre. En effet, trop de d~c~s sont ~vitables car imputables un retard diagnostique ou th~rapeutique (8).
TOUTES LES PNEUMOPATHIES NE SONT PAS INFECTIEUSES
Reconnai'tre I'immunod~prim~, et accepter le fait que toute pneumopathie n'est pas forc~ment infectieuse est un pr~alable n~cessaire. Le choix des moyens diagnostiques reste encore discut~ et trouvera une solution dans les possibilit~s techniques offertes ~ chaque ~quipe, du g~n~raliste au sp~cialiste, ayant ~ prendre en charge de tels patients.
Les infiltrats pulmonaires leuc~miques ont ~t~ retrouv~s dans une s~rie rapport~e (4) chez 64% des patients pour lequels des pr~l~vements anatomiques avaient ~t~ obtenus, mais le plus souvent ces Iocalisations sont rest~es sans
* Communication pr~sent~e au Congr~s de la Soci~t~ de Pathologie Infectieuse de Langue Fran(;aise, tenu ~ Rennes te 31 Mai et le ler Juin 1985, seus le titre : (( Infections chez les Immunod~prim~s }}.
L'immunod~ficience peut 6tre cong~nitale ou acquise. L'alt~ration immunologique concerne soit les d~fenses sp~cifiques (lymphocytes T, lymphocytes B), soit les d~fenses non sp~cifiques. Ces moyens de d~fense peuvent 6tre ({ d~-
** Service de Pneumologie, H6pital Pontchaillou, F-35033 Rennes Cedex.
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Les pneumopathies rencontr~es Iors de greffes r~nales sont domin~es par I'infection (78% pour Carette) essentiellement opportuniste en soulignant la responsabilit~ non n~gligeable des Legionella et des Cytomegalovirus. Cependant les ~ed6mes pulmonaires li~s au rejet du greffon ont pu 6tre consid~r~s par certains (59) comme la cause principale des infiltrats pulmonaires diffus. Enfin, il faut garder en m~moire le fait que chez les insuffisants r~naux dialys~s et les transplant~s r~naux dont la survie peut ~tre tr6s prolong~e, la survenue d'une n~oplasie, dont le cancer bronchique est possible et leur incidence en progression (31).
traduction clinique ou radiologique. Les infiltrats pulmonaires rencontres au cours des leucoses sont cependant le plus souvent li~s ~ une infection (28% dans la s~rie de Carette), la toxicit~ de la chimioth~rapie et/ou de la radioth~rapie (17%), ~ un ced6me pulmonaire non I~sionnel (3%), ~ une h~morragie intra-pulmonaire surtout en cas de thrombop~nie (18), alors que dans la s~rie de Carette (8), I'infiltration leucosique n'est retrouv~e que dans 15% des cas. Cependant, darts un nombre important de cas de chaque s~rie, ces pneumopathies restent sans diagnostic qu'elles aient ~t~ ou non explor~es (8). Pour Tenholder (55), le caract~re Iocalis~ des I~sions radiologiques dans un contexte leuc~mique doit faire suspecter un processus infectieux present dans 74% des cas d'une s~rie de 139 patients, essentiellement de nature bact~rienne (87% des ~pisodes infectieux). Par contre, Iorsqu'elles se pr~sentent comme des pneumopathies diffuses, il s'agit d'un processus infectieux dans seulement 39% des cas, le plus souvent li~ ~ des germes opportunistes surtout si elles apparaissent au cours du traitement de I'h~mopathie, alors que les 65% restant rel6vent soit d'une h~morragie intra-pulmonaire (28%), soit d'une d~faillance cardiaque .(18%), soit d'une infiltration sp~cifique li~e ~ la maladle h~matologique (20%). Ces pneumopathies sont graves car repr~sentent 25 ~ 50% des causes infectieuses de d~c~s chez les sujets atteints d'h~mopathie maligne (45).
Les greffes de mo~lle osseuse exposent le receveur I'infection, quel que soit le germe (50% des cas de la s~rie rapport~e par Carette), qui reste I'~tiologie dominante des pneumopathies rencontr~es. Cependant, il est toujours difficile m~me ~ partir des pr~l~vements anatomopathologiques de faire la part de ce qui revient ~ la radioth~rapie thoracique, aux chimioth~rapies pr~ ou post-greffes, ou aux r~actions du greffon contre I'H6te. Les pneumopathies extensives peuvent ~tre un mode r~v~lateur d'une collag~nose (6, 13). Dans ces circonstances, comme Iors du suivi d'une collag~nose connue voire trait~e, il est toujours difficile, m~me apr~s I'obtention de prises biopsiques larges, de s~parer ce qui revient ~ une atteinte pulmonaire li~e ~ la maladie (16 fois sur 42 dans la s~rie rapport~e par Carette), ~ une complication infectieuse, aux d~sordres h~modynamiques ou emboliques, ou enfin, dans les formes connues et trait~es, ~ la toxicit~ du traitement entrepris. De plus, comme par exemple dans les dermatopolymyosites, I'atteinte musculaire diaphragmatique et/ou cesophagienne vient compliquer I'analyse des faits pathologiques respiratoires.
II peut paraffre arbitraire de vouloir distinguer les lymphomes (Hodgkiniens ou non hodgkiniens) des h~mopathies malignes. Pourtant leur ~volution est rarement ~mailI~e d'~pisodes infectieux qui sont I'apanage des formes trait~es. Ainsi, les anomalies pulmonaires d~couvertes chez un patient porteur d'un lymphome peuvent ~tre la traduction d'un traitement ant~rieur ou plus s£]rement une Iocalisation sp~cifique de la maladie h~matologique', ce qui les oppose aux leucoses aigu~s. Les Iocalisations pulmonaires des lymphomes sont rarement d'~volution aigu~, ce qui pose avec plus d'acuit~ le probl6me de diagnostic diff~rentiel avec une tuberculose, une nocardiose ou une affection fongique...
Depuis quelques ann~es, le syndrome d'immunod~ficit acquis (SIDA) vient s'ajouter aux causes classiques et reconnues d'immunod~pression. Or, ce syndrome est marqu~ par une proportion tr~s ~lev~e de pneumopathies en particulier opportunistes (29, 39). Ces pneumopathies font m~me partie de la d~finition du SIDA accept~e par le CDC (Centers of Diseases Control) (57) : (( Affection refl~tant au moins partiellement, un d~ficit de I'immunit~ cellulaire (satcome de Kaposi chez un patient de moins de 60 ans, pneumopathie & Pneumocystis carinii ou autre affection opportuniste) apparaissant en I'absence d'autre cause de d~ficit de I'immunit~ cellulaire )). La fr~quence des complications pulmonaires graves a ~t~ estim~e ~ 41% des cas ~ partir d'une s~rie de 1 067 patients atteints de SIDA reconnu (39). Ces pneumopathies sont essentiellement infectieuses (92%), une Iocalisation intra-thoracique du sarcome de Kaposi n'~tant retrouv~e que dans 8% des cas. La particularit~ des pneumopathies de nature infectieuse tient ~ la place considerable prise par les pneumopathies ~ Pneumocystis carinii (85%) bien que d'autres agents opportunistes (Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, Cryptococcus neoformans) ou non opportunistes (Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Coccidioidis immitis) puissent ~tre retrouv~s, parfois associ~s. Dans cette indication, le lavage bronchioalv~olaire est d'un rendement exceptionnel (94%) pour le
Les pneumopathies diffuses rencontr~es dans un contexte d'affection tumorale maligne non h~matologique re16vent des m~mes ~tiologies que pour les h~mopathies malignes. Cependant, la fr~quence des Iocalisations tumorales intra-parenchymateuses apparaff plus ~lev~e (27% pour Carette). En dehors des Iocalisations nodulaires multiples ~vocatrices d'une dissemination, il faut prater une particuli6re attention aux lymphangites carcinomateuses car elles sont d'~volution sub-aigu~, progressive, et souvent la g~ne respiratoire pr~c6de I'apparition de I~sions radiologiques ~videntes. Dans ce contexte, la presence de lignes de Kerley B peut constituer un indice d'orientation justifiant la r~alisation de biopsies bronchiques. Parmi les transplantations d'organes, les greffes r~nales sont les plus fr~quemment pratiqu~es loin devant les greffes cardiaques, h~patiques et plus r~cemment de mo~lle osseuse. A chaque type de transplantation correspondent des complications pulmonaires propres mais nous limiterons notre propos aux greffes r~nales et de mo~lle osseuse.
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Pneumocystis carinii et son association avec les biopsies pul-
et/ou alv~olaire (Tableau I) alors que d'autres n'ont pas ~t~ encore mis en cause ~ notre connaissance (Tableau II). La radioth@apie est susceptible d'induire des d~sordres parenchymateux graves, irr~versibles en I'espace de quelques semaines & quelques mois. Ces effets sont potentialis~s par ces m~mes th@apeutiques, dont la Bl~omycine, sans doute en raison de la production induite'de radicaux libres. Restent les autres th~rapeutiques m~dicamenteuses sans rapport avec les traitements sus-cit~s qui peuvent ~tre associ6s pour d'autres raisons et auxquels il faut penser. Les chefs de file en sont ce jour la Nitrofuradoi'ne et I'amiodarone (1,43).
monaires transbronchiques permet de porter un diagnostic d'affection m~dicalement curable dans 89% des cas (53). Les atteintes pulmonaJres iatrog~nes sont rares mais leur fr~quence est probablement sous-estim~e. En effet, elles sont le plus souvent m~connues car difficiles ~ reconnart-re, leur manifestation se confondant avec celle d'affections plus courantes : toux, dyspn~e, fi6vre, hypox~mie. De plus, rien ne les distingue des autres pneumopathies interstitielles et/ou alv~olaires sur les donn~es radiographiques. La multitude des drogues utilis~es en particulier pour les chimioth~rapies et la grande variabilit~ des r~ponses individuelles & leur ~gard, rend difficile leur ~tude. Si ces atteintes pulmonaires sont parfois graves, voire mortelles, elles peuvent cependant 6tre r~versibles ~ I'arret du traitement mis en cause, d'o~J I'importance de les reconna&re. Affirmer la responsabilit~ directe d'un traitement (m~dicamenteux, ou radioth~rapique) ne peut se faire qu'en terme de suspicion. II faut savoir y penser et consid~rer comme probable le diagnostic de pneumopathie iatrog~ne si, ayant ~limin~ les autres causes de pneumopathies interstitielles, les manifestation's cliniques et radiologiques r6gressent ~ I'arr~t du traitement d'autant plus que les donn6es anatomo-pathologiques, Iorsqu'elles sont obtenues, sont rarement sp~cifiques. En eflet, les r~actions parenchymateuses pulmonaires sont classiquement de deux types : - cytotoxiques qui s'accompagnent d'atypie cellulaire, dont le mode de presentation est plutbt subaigu~ ou chro: nique et fr6quemment irreversible, -- non cytotoxique, sans atypie cellulaire, de caract~re plut6t aigu, souvent f~brile et d'~volution classiquement favorable.
T A B L E A U II Principaux antimitotiques non reconnus responsables d'atteinte pulmonaire iatrog~ne 5 fluoro-uracile Vinblastine Vincristine St@oi'des Ad riamycine Azathioprime Cytosine-arabinoi'de
Q U A N D ET C O M M E N T SUSPECTER UNE PNEUMOPATHIE CHEZ UN I M M U N O D E P R I M E
La survenue d'une pneumopathie chez un immunod~prim~, surtout dans le contexte d'une affection maligne, releve dans 50 ~ 70% des cas, d'une infection qu'elle soit isoI~e ou associ~e ~ d'autres m~canismes (24). Lorsque I'infection constitue la cause initiale d'une pneumopathie diffuse, aigu~, la survie est fonction de la pr~cocit~ du diagnostic et de la mise en route du traitement (37). En effet, chez les immunod~prim~s, elles sont responsables du d~c6s dans 48 75% des cas (25, 50, 51 ). La prise en charge de ces pneumopathies dolt donc ~tre tr6s pr~coce, d~s les premiers signes. Ceci supose : - que chaque patient consid~r~ soit pr~venu du fait que certains signes inhabituels, dits d'appel, doivent conduire consulter sans attendre : toux, essouflement, fi~vre, tachycardie ; tout signe d'infection m6me banal, surtout sur un tel terrain o6 les infections sont volontiers fr~quentes, r~cidivantes, parfois associ~es, - que I'~quipe qui a la charge de tels patients, du g6n~raliste au m~decin hospitalier, puisse, ~ partir de signes en apparence anodins, r~aliser une approche diagnostique d'autant plus efficace qu'elte sera plus pr~coce. Chacun d'entre nous conna& en effet leo difficult~s de prise en charge diagnostique une lois le malade parvenu au stade de I'assistance ventilatoire. Expliquer les risques encour~Js et les signes d'appet & chaque participant, malade ou m~decin, nous appara~ comme la mesure (< preventive )) essentielle.
Mais cette classification est sch~matique et ne r~soud pas les probl6mes diagnostiques du praticien. La presence d'une forte proportion de lymphocytes T e n particulier suppresseur au sein du liquide de lavage alv~olaire constitue un indice biologique d'orientation diagnostique mais en aucun cas un argument p~remptoire (15, 17).
TABLEAU I Principaux antimitotiques reconnus responsables d'atteinte pulmonaire iatrog~ne M~canisme cytotoxique
M~canisme non cytotoxique
Busulfan Cyclophosphamide Bl~omycine Chlorambucil H yd roxy-u r~e Procarbazine Mitomycine C.
Methotrexate Cyclophosphamide Bl~omycine Procarbazine
Parmi tes antimitotiques (48), certains ont ~t6 reconnus comme responsables d'une pneumopathie interstitielle
Suspecter une pneumopathie n'est pas ais~ en raison du terrain mais aussi du retard des donn~es fournies par
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Certains signes ou associations permettent de suspecter une ~tiologie et de guider le choix des investigations. II peut s'agir de signes neurologiques (l~gionellose, agent fongique, tuberculose, affection n6oplasique), cutan#s (cryptococcose, herpes, zona, lymphome, Wegener), h~patiques (l~gionellose, cytom~galovirus, affection n#oplasique) ou de signes biologiques tels que la neutrop~nie (infection & gram-) ou I'hyper~osinophilie (r#action m6dicamenteuse). Ces ~l~ments ne sont en aucun cas sp~cifiques. La presentation radiologique est un guide mais parfois en d~faut, m~me s'il est admis (8, 55) dans ce contexte d'immunod~pression, qu' une image Iocalis~e est le plus souvent infectieuse, essentiellement bact~rienne (alors que les pneumopathies opportunistes sont repr~sent~es dans 13% des cas pour Tenholder) (55) et qu'une pneumopathie diffuse n'est infectieuse que dans 35% des cas et alors essentiellement li~e ~ des germes opportunistes (55). D'autres ~l~ments tir~s de I'analyse radiographique ne doivent pas #tre n6glig~s car faciles ~ recueillir : image cavitaire (tuberculose, cryptococcose, nocardiose, staphylococcie, germe ana~robie mais aussi lymphome hodgkinien ou Wegener), 6panchement pleural associ~ (l~gionellose, infection ~ gram 4- ou ~ gram --, embolie pulmonaire, insuffisance ventriculaire gauche, r.~action m~dicamenteuse ou lymphome).
I'examen radiographique par rapport aux signes cliniques. La surveillance des signes fonctionnels respiratoires, ORL et g~n~raux (temperature, poids...) doivent permettre un d~pistage rapide qui, dans un contexte d'immunodepression, rendent n~cessaires la mesure de la fr~quence respiratoire et des gaz du sang art~riels. Ces deux mesures peuvent constituer des indicateurs de la survenue d'une pneumopathie, surtout si des valeurs de base peuvent servir de r~f6rence. La confirmation de I'existence de ph~nom~nes respiratoires anormaux justifie alors des investigations compl~mentaires : radiologiques : en soulignant le fait que la radiographie pulmonaire peut ~tre en retard sur les signes cliniques, et donc faussement rassurante. Par contre, en cas d'anomalie, leur caract~re Iocalis~ (plut6t ~vocateur d'une 6tiologie infectieuse) ou diffus (~vocateur d'une Iocalisation secondaire de la maladie, d'une pneumopathie opportuniste, d'un eed~me pulmonaire ou d'une toxicit~ m~dicamenteuse...) peut orienter les ~vocations diagnostiques et donc les gestes invasifs & vis~e diagnostique, s'ils sont d~cid~s, fonctionnelles respiratoires par la mesure de la capacit~ pulmonaire totale, des d#bits maximaux et du transfert du Co qui viennent renforcer I'id~e qu'il se (( passe quelque chose )) m~me s'ils ne servent pas de guide pour le suivi du traitement qu! sera institu~ (14, 29), ~ ce stade des techniques non invasives, le gallium 67 (29, 39) r~alis~ dans le contexte de SIDA est d'une sensibilit~ ~lev~e (98%) mais manque de sp~cificit~ (47%) pour le Pneumocystis carinii. Cependant, aux deux extremes de fixation (grade 0 et grade IV) cet examen pr~sente un int~r#t certain pour ~liminer ou retenir la possibilit~ d'une pneumopathie ~ Pneumocystis carinii. L'apport des m@hodes de quantification absolue de la fixation intra-thoracique du traceur radio-actif (5), permettra peut-~tre d'en am#liorer les performances. - -
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Les premieres donn~es microbiologiques peuvent 6tre obtenues simplement ~ ce stade par la r~alisation d'h~mocultures, d'examens cytobact~riologiques des urines, de coprocultures ou d'analyses bact~riologiques du liquide c~phaIorachidien. L'expectoration provenant des voies a~riennes sup~rieures est loin d'@re constante mais peut ~tre favoris~e par des a~rosols de s~rum physiologique. Cependant, la contamination des expectorations Iors du passage oro-pharyng~ rend difficile son interpretation sauf s'il r~v~le la presence de micro-organismes normalement absents des voles a~riennes (Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii). Pour les autres micro-organismes, cette technique est entach~e d'une forte proportion de faux n6gatifs et de faux positifs (23), m~me si une meilleure r~alisation des pr~16vements, la prise en compte du nombre des leucocytes et de cellules ~pith~liales d'origine buccale ou alv~olaire et de la qualit~ des cultures obtenues, la rend plus precise (38). D6s ce stade, un premier bilan s~rologique pourra ~tre entrepris dont nous connaissons I'insuffisance mais qui, grace aux nouvelles techniques immunoenzymatiques et radioimmunologiques, dolt ~tre susceptible d'apporter des r~ponses simples, fiables et rapides.
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CONDUITE DU DIAGNOSTIC
De nombreuses publications ont tent~ de proposer des algorithmes dans le but de clarifier I'approche diagnostique et donc th~rapeutique des pneumopathies survenant chez les immunod~prim~s. Cependant, les param~tres prendre en compte sont si nombreux qu'il est impossible de sugg~rer une conduite claire, precise pour chaque centre consider& L'approche diagnostique d~pend avant tout des possibilit~s de chaque ~quipe destin~e & prendre en charge ces patients, du clinicien au laboratoire, de I'exp~rience acquise par chacun pour des techniques d'investigations particuli6r.es, de leurs cot3ts respectifs, des complications qu'elles sont susceptibles d'engendrer. Certains ~lements peuvent cependant ~tre recueillis par tous et concernent : la maladie immunosuppressive et son profil ~volutif (diffusion, r~mission, r~cidive, rejet, chirurgie r~cente), les th6rapeutiques qui ont ~t~ appliqu~es (chimioth~rapie, radioth~rapie, spl~nectomie, transfusion...), les antecedents r~cents ou anciens qui doivent ~tre pris en compte surtout Iorsqu'il s'agit d'affections fongiques, parasitaires ou, plus sp~cialement en France, tuberculeuses.
La r6alisation de techniques invasives d~pend du retentissement fonctionnel de la pneumopathie qui conditionne I'acceptabilit~ des examens.. D'oQ I'importance de I'appreciation du retentissement.clinique .(cyanose, degr~ de polypn~e) et gazom~trique art~riel. La seule suspicion de perturbations h~modynamiques justifie la r~alisation d'une ~chographie voire d'un cath@~risme cardiaque droit.
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La ponction transtrach~ale permet I'aspiration de secr@ions bronchiques non contamin~es par la flore oropharyng~e. Chez un patient coop~rant et suivant une technique precise, les complications sont rares (2) : un cas
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pour les infections opportunistes (54). Le diagnostic d'h~morragie intra-pulmonaire occulte peut ~tre facilement apport~ par cette m~thode grace ~ I'analyse des ~l~ments cellulaires extraits (18). Cependant, en dehors de cas exceptionnels (49, 54) la preuve d'une Iocalisation intra-pulmonaire d'une affection n~oplasique est rarement obtenue. L'~tude des sous-populations lymphocytaires, possible grace I'apport des.anticorps monoclonaux, peut fournir un indice biologique d'orientation diagnostique puisqu'il a ~t~ prouv~ que, sans que pour autant ceci soit sp~cifique, le rapport des populations helpers/suppresseurs est abaiss~e dans les pneumopathies d'hypersensibilit~ (15, 17) et les SIDA par rapport £] des valeurs obtenues chez des sujets t~moins (12, 30) et surtout la sarcoi'dose (17, 30). Cependant, le manque de recul concernant les valeurs obtenues par cette technique dans les autres affections pulmonaires interstitielles et/ou alv~olaires justifie qu'elles soient interpr~t~es avec discernement.
d'h~moptysie pour 488 aspirations dans la s~rie de Bartlett (2). Selon cet auteur, et s'agissant de patients non immunod~prim~s, atteints de pneumopathies bact~riennes, les r6sultats faussement n~gatifs sont exceptionnels & condition qu' un traitement antibiotique n'ait pas ~t~ administr~ au pr~alable. Dans une recente ~tude (52) effectu~e chez 44 patients atteints de leuc~mie et 4 patients suivis pour my~lome avec neutrop~nie s~v~re, fi~vre, signes respiratoires, cette technique a permis un diagnostic bact~riologique dans 56% des cas. II est aujourd'hui commun~ment admis qu'en mati6re de pr~lSvement bact~riologique intra-bronchique et p~riph~rique, cette m~thode est la plus performante, ce qui en fait la technique de choix chaque lois qu'un processus infectieux non opportuniste est suspect~, ~ la condition qu'elle soit r~alis6e avant le stade de I'intubation trach~ale. Cependant, ce mode de pr~16vement ne peut pr~tendre obtenir des fragments tissulaires interstitiels et vasculaires.
Technique de pr~l~vements endoscopiques Biopsie pulmonaire transbronchique : ce mode de pr~I~vement permet I'obtention de tissu pulmonaire dans la quasi-totalit~ des cas. Les risques induits par cette technique sont faibles (27, 36). Sur une s~rie de 2 628 biopsies pulmonaires transbronchiques, il est survenu un pneumothorax dans 5,5% des cas, une h~morragie sup~rieure ~ 50 ml dans 1,3% des cas et & la suite de cet examen, I'~volution a ~t~ fatale dans 0,2% des cas en g~n~ral par h~morragie abondante. Chez les immunod~prim~s, la fr~quence des pneumothorax a ~t~ ~valu~e entre 10 et 19% des cas (16, 21), celle des h~morragies sup~rieures ~ 100 ml ~ 26% des cas (21). Ces incidents sont limit,s si cet examen est fait sous amplificateur de brillance en respectant les contre-indications li~es aux troubles de I'h~mostase (thrombop~nie, coagulopathie). Le diagnostic d'infection a pu ~tre apport~ chez 42 ~ 76% des patients immunod~prim~s (21). Cependant, cette technique a ses limites car les prises biopsiques sont de petite taille, comportent peu d'alv~oles par rapport aux pr~l~vements obtenus par thoracotomie, ils peuvent ~tre altar,s par la pince ~ biopsie enfin, le plus souvent aucune image vasculaire n'est obtenue. Les discordances qui peuvent appara~re ~ la lecture des s~ries publi~es dans la litt~rature concernant la rentabilit~ de cet examen quel que soit le diagnostic apport6, tiennent sans doute & la qualit~ des prises biopsiques et de I'analyse multidisciplinaire qui en est faite (anatomopathologique, parasitologique, bact~riologique...).
L'endoscopie bronchique par tube souple est bien toI~r~e m~me si une chute mod~r~e de la Pa02 peut survenir, corrig~e facilement par administration concomitante d'oxyg~ne, Cette technique permet trois modes de pr~l~vements :
Le brossage bronchique : celui-ci, r~alis~ ~ travers le fibroscope, ou plus rarement par I'interm~liaire d'une sonde vectrice orientable, permet I'obtention d'un materiel bronchique distal et alv~olaire. La brosse, guid~e sous amplificateur de brillance ou simplement pouss~e ~ 4 cm de I'extr~mit~ du fibroscope (10) comporte un risque faible. En effet, sur 750 examens r~alis~s, en g~n~ral chez des patients immunod~prim~s, un pneumothorax est survenu 6 fois n~cessitant une fois un drainage (22). Grace ~ cette technique, un diagnostic microbiologique a ~t~ obtenu dans 28 & 39% des cas chez les immunod~prim~s que la pneumopathie soit diffuse ou Iocalis~e (16, 22, 46). L'acquisition des brosses protegees a permis I'obtention de pr~16vements distaux perfibroscopiques non contestables sur le plan bact~riologique (42). La r~alisation de cultures quantitatives en am~liore la performance pour les germes courants. En mati6re de Pneumocystis carinii, I'utilit~ de cette m~thode n'est plus ~ d~montrer (34). Le brossage bronchique distal est cependant en d~faut ence qui concerne les ~tiologies non infectieuses des pneumopathies des immunod~prim~s. Le lavage bronchio/o-alv#olaire : il s'agit d'une technique non invasive, bien tol~r~e (20). Les complications sont exceptionnelles-et repr~sent~es dans 5% des cas par une infection du territoire lav~ (56). En raison de la contamination oro-pharyng~e obligatoire et accept~e par tous, le larage bronchiolo-alv~olaire ne peut ~tre utilis~ & des fins bact~riologiques hormis pour des micro-organismes habituellement absents, (Pneumocystis carinii, Mycobacterium tuberculesis, agents fongiques). Le lavage bronchiolo-alv~olaire a une place de choix surtout dans le cadre des SIDA puisque 16 fois sur 18 oQ le diagnostic avait ~t~ retenu sur des pr~16vements pulmonaires biopsiques, le lavage bronchioloalv~olaire a permis ce diagnostic (40). A partir d'une s6rie de 97 patients, immunod~prim~s, cette technique a permis un diagnostic dans 66% des cas en soulignant sa rentabilit~
Les pr~l~vements pulmonaires r~alis~s par voie transthoracique permettent I'obtention d'un diagnostic sp~cifique, Iorsqu'il s'agit d'un processus infectieux, dans 35 76% des cas selon les s~ries (9, 11, 25). Les complications, m~me si elles ont pu ~tre r~duites avec I'usage d'aiguilles fines, restent ~lev~es : pneumothorax 10 ~ 37% des cas n~cessitant dans la moiti~ des cas un drainage ; pneumom~diastin 3,5% des cas ; h~mothorax 1% des cas. Le risque induit par cette voie d'abord est major~ Iorsque des pr~l~vements biopsiques pulmonaires sont pratiqu~s (25) et surtout Iorsqu'ils sont effectu~s alors que les patients b~n~ficient d'une assistance ventil'atoire particuli~rement avec pression positive de fin d'expiration. De ce fait, cette technique agressive
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ligne connue et m~tastas~e (option conservatrice), justifiera des choix d'investigations diff~rents.
nous appara~dangereused'autant plus que les modes de pr~I~vements endobronchiques sont plus performants et que les techniques d'analyse microbiologique sont en constants progr~s (anticorps monoclonaux, immunofluoresence .... ).
Pour fixer une d~marche'admise par tous, il faudrait disposer d'~tudes comparatives, larges, indiscutables et utilisant les m~mes crit~res de s~lection de patients, les m~mes modalit~s techniques d'investigations, les m~mes crit6res d'interpr~tation des r~sultats. En I'absence de telles ~tudes, il est impossible de proposer une strat~gie scientifiquement acceptable. Pour ces raisons, I'approche d~velopp~e par Mayaud nous para~ la plus clinique et la plus pragmatique. Pour chaque cas considerS, nous devons tenir compte du terrain et de la maladie immunosuppressive, des th~rapeutiques employees, du status respiratoire (hypoxie ou non, ventilation assist~e ou non), h~matologique (granulop~nie ou non, thrombop~nie ou non), radiologique (Iocalis~ ou diffus), enfin h~modynamique.
La biopsie pulmonaire & thorax ouvert permet la r~alisation de pr~l~vements de bonne qualit~ autorisant toutes les exploitations. Cette technique <( peut toujours )) ~tre pratiqu~e. Les complications sont essentiellement repr~sent~es par un pneumothorax n~cessitant un drainage prolong~ (6%) mais aussi une infection (0,7%) et un h~mothorax (0,5%), la mortalit~ ~tant estim~e ~ 0,4% (44). Ces complications sont surtout fonction de t'exp~rience de I'~quipe chirurgicale, de la qualit~ du suivi post-op~ratoire et de I'~tat respiratoire et h~matologique des patients. Cependant, il est I~gitime de s'interroger sur I'int~r~t'de cette technique au plan diagnostique. En effet, dans une r~cente s~rie r~trospective (35) il est clairement d~montr~ que sur 64 immunod~prim~s recevant pr~alablement un traitement excluant la Prednisone et le Trim~thoprime-Sulfam~thoxazole, seuls 9 d'entre eux b~n~ficient de la biopsie pulmonaire & thorax ouvert. Au cas o~ le traitement pr~alable aurait associ~ les deux drogues sus-cit~es, la biopsie pulmonaire chirurgicale n'aurait modifi~ I'~volution dans un sens favorable qu'une fois sur 64. Si les conclusions concernant cette technique divergent en fonction des auteurs (7, 16, 28, 32), la r~alisation de ce mode de pr~l~vement est justifi~e si les techniques de pr~l~vements endobronchiques pr~c~demment cities sont ent~ch~es de suspicion, si un traitement <( & large spectre )> n'a pas permis une ~volution favorable, et dans certaines conditions pathologiques (h~mopathies, affections malignes, transplantation de mo~lle osseuse...).
Chacun s'accorde pour r~aliser un examen des expectorations, des h~mocultures, une ~tude s~rologique, ou pour soustraire tes th6rapeutiques suspectes ; par contre, les moyens concernant I'obtention de pr~l~vements pulmonaires divergent au point que nous pouvons seulement retenir aujourd'hui sch~matiquement : -- que Iorsque l'intubation est d~j~ r~alis~e ceci exclut la ponction transtrach~ale et rend dangereux mais non impossibles des pr~l~vements endobronchiques p~riph~riques m~me biopsiques pour peu qu'ils soient r~alis~s en milieu de r~animation, qu'un patient aplasique ou une anomalie radiologique Iocalis~e rend plus vraisemblable mais non constante une ~tiologie microbienne, bact~rienne ce qui justifie la r~alisation d'une ponction transtrach~ale, de brossage bronchique protege, d'un lavage bronchiolo-alv~olaire voire d'une biopsie pulmonaire transbronchique, -- qu'au contraire une pneumopathie diffuse n~cessite la r~alisation d'embl~e de pr~l~vements biopsiques pulmonaires d'autant plus qu'il s'agit d'une affection maligne, d'une vascu larite...
Quelles que soient les techniques de pr~l~vement utilis~es, les progr~s en mati6re de diagnostic microbiologique viennent de I'am~lioration des m~thodes d'identification au laboratoire : - les ~tudes s~rologiques, indirectes par nature, n'apportaient jusqu'~ present que des r~ponses tardives. Or, la mise au point des techniques d'immunof!uorescence indirecte, (simple, rapide et sp~cifique)-ou immuno-enzymatique (tr~s sensible, automatisable et non subjective) permettent d'esp~rer un diagnostic s~rologique en quelques heures (41,47), la presence d'antig~nes microbiens presents au sein des cellules recueillies au site de I'infection et fixant les anticorps monoclonaux, peut ~tre raise en ~vidence par I'immunofluorescence indirecte. Cette technique nous appara~ constituer un r~el progrSs car elle est sp~cifique, rapide et susceptible de modifier b I'avenir nos choix en mati~re de strat~gie diagnostique dans les pneumopathies des immunod~prim~s (3, 19, 26, 54). En
Le choix des techniques devant ~tre guid~ essentiellement par I'exp~rience de chaque centre en soulignant qu'un lavage bronchiolo-alv~olaire, un brossage bronchique et une biopsie pulmonaire transbronchique peuvent ~tre r~alis~s dans le m~me temps et que leur association augmente les chances d'obtenir un diagnostic susceptible de modifier notre th~rapeutique. Si b partir de ces pr~l~vements aucun diagnostic n'est port~ et si un traitement empirique <> n'a pas permis une ~volution favorable dans les 48 heures alors la r~alisation de pr~l~vements pulmonaires & thorax ouvert se justifie ~ la seule condition que I'exploitation des pr~l~vements qui en sera faite soit de qualitY. Le choix d~pend donc de la competence du laboratoire.
pratique
II nous semble ~vident qu'entre un traitement empirique et une biopsie pulmonaire ~ thorax ouvert, il existe d'autres options d'autant plus faciles ~ mettre en ~euvre que cette d~marche aura ~t~ entrepise pr~cocement. II est clair qu'une pneumopathie survenant soit chez un sujet jeune, suivi pour une h~mopathie maligne en r~mission (option agressive) soit chez un sujet &g~ suivi pour une affection ma-
En d~finitive, en mati~re de pneumopathie des immunod~prim~s, le succ~s de notre d~marche d~pend de sa pr~cocit~ : d~s I'apparition des premiers signes d'appel. C'est dire I'importance d'une prise en charge collective de ces patients et souligner la notion d'~quipe du g~n~raliste au bioIogiste." Les progr~s viendront non pas des techniques instru-
235
mentales & propos desquelles nous discutons depuis de nombreuses ann~es rnais des rnodalit~s d ' e x p l o i t a t i o n des pr~l~vements. L ' a p p o r t des anticorps m o n o c l o n a u x , de I'imm u n o f l u o r e s c e n c e et des techniques i m m u n o - e n z y m a t i q u e s
SUMMARY
laisse esp~rer que des solutions simples et p e r f o r m a n t e s p o u r r o n t p e r m e t t r e d ' a v a n c e r dans la connaissance et le t r a i t e m e n t des p n e u m o p a t h i e s survenant chez les imrnunod~prim~s.
Critical approach to the immunocompromised host with pulmonary disease Pulmonary diseases in the immunocompromised host constitute a major cause o f mortality and morbidity. Their causes are numerous and might be associated : infection (opportunistic or not), specific infiltration o f underlying disease, drug-induced effects... The diagnosis approach is difficult and critical in spite o f invasive procedures. Diagnosis and therapeutic progress will come from : a better understanding o f the immunocompromised host, an early diagnosis and new biological test for prompt and safe micro-organism identifications. Key-words : I m m u n o c o m p r o m i s e d h o s t - Pneumonia.
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-- 1985 -- 5 -- 230 & 238
Les pneumopathies des immuno-d6prim s: conduite du diagnostic par Ph. D E L A V A L * * et J.F. L A U R E N T * *
RESUME
Les pneumopathies des immunod6prim~s constituent une cause importante de mortalit6 et de morbidit6. Leurs 6tiologies sont multiples, et parfois associ6es : infection (opportuniste ou non), infiltration sp~cifique, pathologie iatrog~ne... Leur diagnostic est difficile, malsr6 les techniques invasives & notre disposition. Los progr~s diagnostiques et th6rapeutiques viendront d'une meilleure connaissance du terrain et de ses complications, de la pr6cocit6 du diagnostic et de la prise en charge (urgence) enfin, des nouvelles techniques d'identification des microor~anismes responsables. Mots-clef : Immunod6pression - Pneumopathie - Techniques diagnostiques - Strat6gie.
prim~s )) non seulement par une affection tumorale mais aussi une cirrhose h~patique, un diab~te, une maladie g~n~rale... D'autres facteurs peuvent intervenir qu'il s'agisse des th~rapeutiques mises en oeuvre (st~roi'des, agents cytotoxiques, transfusions, radioth~rapie...) ou des manoeuvres instrumentales (catheters intraveineux, v~sicaux, intubation endotrach~ale...) qui modifient la flore bact~rienne de I'h6te. La vari~t~ des circonstances d'immunod~pression explique pourquoi les pneumopathies survenant dans un tel contexte puissent 6tre d'~tiologies vari~es.
Les pneumopathies rencontr~es chez les immunod~prim~s constituent une cause importance de mortalit~ et de morbidit& Or, le nombre de patients immunod~prim~s cro~ en raison des progr~s r~alis~s dans le contr61e des affections malignes, de I'~closion des syndromes d'immunod~ficience acquise et de l'utilisation de nouvelles strategies th~rapeutiques telles que les greffes de mo~lle osseuse. La survenue d'une pneumopathie sur un tel terrain constitue une urgence diagnostique et th~rapeutique. Leur prise en charge n~cessite une bonne connaissance du terrain immunod~prim~ et surtout une d~marche agressive, pr~coce, dont d~pend I'effi,cacit~ des th~rapeutiques qui seront raises en oeuvre. En effet, trop de d~c~s sont ~vitables car imputables un retard diagnostique ou th~rapeutique (8).
TOUTES LES PNEUMOPATHIES NE SONT PAS INFECTIEUSES
Reconnai'tre I'immunod~prim~, et accepter le fait que toute pneumopathie n'est pas forc~ment infectieuse est un pr~alable n~cessaire. Le choix des moyens diagnostiques reste encore discut~ et trouvera une solution dans les possibilit~s techniques offertes ~ chaque ~quipe, du g~n~raliste au sp~cialiste, ayant ~ prendre en charge de tels patients.
Les infiltrats pulmonaires leuc~miques ont ~t~ retrouv~s dans une s~rie rapport~e (4) chez 64% des patients pour lequels des pr~l~vements anatomiques avaient ~t~ obtenus, mais le plus souvent ces Iocalisations sont rest~es sans
* Communication pr~sent~e au Congr~s de la Soci~t~ de Pathologie Infectieuse de Langue Fran(;aise, tenu ~ Rennes te 31 Mai et le ler Juin 1985, seus le titre : (( Infections chez les Immunod~prim~s }}.
L'immunod~ficience peut 6tre cong~nitale ou acquise. L'alt~ration immunologique concerne soit les d~fenses sp~cifiques (lymphocytes T, lymphocytes B), soit les d~fenses non sp~cifiques. Ces moyens de d~fense peuvent 6tre ({ d~-
** Service de Pneumologie, H6pital Pontchaillou, F-35033 Rennes Cedex.
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Les pneumopathies rencontr~es Iors de greffes r~nales sont domin~es par I'infection (78% pour Carette) essentiellement opportuniste en soulignant la responsabilit~ non n~gligeable des Legionella et des Cytomegalovirus. Cependant les ~ed6mes pulmonaires li~s au rejet du greffon ont pu 6tre consid~r~s par certains (59) comme la cause principale des infiltrats pulmonaires diffus. Enfin, il faut garder en m~moire le fait que chez les insuffisants r~naux dialys~s et les transplant~s r~naux dont la survie peut ~tre tr6s prolong~e, la survenue d'une n~oplasie, dont le cancer bronchique est possible et leur incidence en progression (31).
traduction clinique ou radiologique. Les infiltrats pulmonaires rencontres au cours des leucoses sont cependant le plus souvent li~s ~ une infection (28% dans la s~rie de Carette), la toxicit~ de la chimioth~rapie et/ou de la radioth~rapie (17%), ~ un ced6me pulmonaire non I~sionnel (3%), ~ une h~morragie intra-pulmonaire surtout en cas de thrombop~nie (18), alors que dans la s~rie de Carette (8), I'infiltration leucosique n'est retrouv~e que dans 15% des cas. Cependant, darts un nombre important de cas de chaque s~rie, ces pneumopathies restent sans diagnostic qu'elles aient ~t~ ou non explor~es (8). Pour Tenholder (55), le caract~re Iocalis~ des I~sions radiologiques dans un contexte leuc~mique doit faire suspecter un processus infectieux present dans 74% des cas d'une s~rie de 139 patients, essentiellement de nature bact~rienne (87% des ~pisodes infectieux). Par contre, Iorsqu'elles se pr~sentent comme des pneumopathies diffuses, il s'agit d'un processus infectieux dans seulement 39% des cas, le plus souvent li~ ~ des germes opportunistes surtout si elles apparaissent au cours du traitement de I'h~mopathie, alors que les 65% restant rel6vent soit d'une h~morragie intra-pulmonaire (28%), soit d'une d~faillance cardiaque .(18%), soit d'une infiltration sp~cifique li~e ~ la maladle h~matologique (20%). Ces pneumopathies sont graves car repr~sentent 25 ~ 50% des causes infectieuses de d~c~s chez les sujets atteints d'h~mopathie maligne (45).
Les greffes de mo~lle osseuse exposent le receveur I'infection, quel que soit le germe (50% des cas de la s~rie rapport~e par Carette), qui reste I'~tiologie dominante des pneumopathies rencontr~es. Cependant, il est toujours difficile m~me ~ partir des pr~l~vements anatomopathologiques de faire la part de ce qui revient ~ la radioth~rapie thoracique, aux chimioth~rapies pr~ ou post-greffes, ou aux r~actions du greffon contre I'H6te. Les pneumopathies extensives peuvent ~tre un mode r~v~lateur d'une collag~nose (6, 13). Dans ces circonstances, comme Iors du suivi d'une collag~nose connue voire trait~e, il est toujours difficile, m~me apr~s I'obtention de prises biopsiques larges, de s~parer ce qui revient ~ une atteinte pulmonaire li~e ~ la maladie (16 fois sur 42 dans la s~rie rapport~e par Carette), ~ une complication infectieuse, aux d~sordres h~modynamiques ou emboliques, ou enfin, dans les formes connues et trait~es, ~ la toxicit~ du traitement entrepris. De plus, comme par exemple dans les dermatopolymyosites, I'atteinte musculaire diaphragmatique et/ou cesophagienne vient compliquer I'analyse des faits pathologiques respiratoires.
II peut paraffre arbitraire de vouloir distinguer les lymphomes (Hodgkiniens ou non hodgkiniens) des h~mopathies malignes. Pourtant leur ~volution est rarement ~mailI~e d'~pisodes infectieux qui sont I'apanage des formes trait~es. Ainsi, les anomalies pulmonaires d~couvertes chez un patient porteur d'un lymphome peuvent ~tre la traduction d'un traitement ant~rieur ou plus s£]rement une Iocalisation sp~cifique de la maladie h~matologique', ce qui les oppose aux leucoses aigu~s. Les Iocalisations pulmonaires des lymphomes sont rarement d'~volution aigu~, ce qui pose avec plus d'acuit~ le probl6me de diagnostic diff~rentiel avec une tuberculose, une nocardiose ou une affection fongique...
Depuis quelques ann~es, le syndrome d'immunod~ficit acquis (SIDA) vient s'ajouter aux causes classiques et reconnues d'immunod~pression. Or, ce syndrome est marqu~ par une proportion tr~s ~lev~e de pneumopathies en particulier opportunistes (29, 39). Ces pneumopathies font m~me partie de la d~finition du SIDA accept~e par le CDC (Centers of Diseases Control) (57) : (( Affection refl~tant au moins partiellement, un d~ficit de I'immunit~ cellulaire (satcome de Kaposi chez un patient de moins de 60 ans, pneumopathie & Pneumocystis carinii ou autre affection opportuniste) apparaissant en I'absence d'autre cause de d~ficit de I'immunit~ cellulaire )). La fr~quence des complications pulmonaires graves a ~t~ estim~e ~ 41% des cas ~ partir d'une s~rie de 1 067 patients atteints de SIDA reconnu (39). Ces pneumopathies sont essentiellement infectieuses (92%), une Iocalisation intra-thoracique du sarcome de Kaposi n'~tant retrouv~e que dans 8% des cas. La particularit~ des pneumopathies de nature infectieuse tient ~ la place considerable prise par les pneumopathies ~ Pneumocystis carinii (85%) bien que d'autres agents opportunistes (Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, Cryptococcus neoformans) ou non opportunistes (Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Coccidioidis immitis) puissent ~tre retrouv~s, parfois associ~s. Dans cette indication, le lavage bronchioalv~olaire est d'un rendement exceptionnel (94%) pour le
Les pneumopathies diffuses rencontr~es dans un contexte d'affection tumorale maligne non h~matologique re16vent des m~mes ~tiologies que pour les h~mopathies malignes. Cependant, la fr~quence des Iocalisations tumorales intra-parenchymateuses apparaff plus ~lev~e (27% pour Carette). En dehors des Iocalisations nodulaires multiples ~vocatrices d'une dissemination, il faut prater une particuli6re attention aux lymphangites carcinomateuses car elles sont d'~volution sub-aigu~, progressive, et souvent la g~ne respiratoire pr~c6de I'apparition de I~sions radiologiques ~videntes. Dans ce contexte, la presence de lignes de Kerley B peut constituer un indice d'orientation justifiant la r~alisation de biopsies bronchiques. Parmi les transplantations d'organes, les greffes r~nales sont les plus fr~quemment pratiqu~es loin devant les greffes cardiaques, h~patiques et plus r~cemment de mo~lle osseuse. A chaque type de transplantation correspondent des complications pulmonaires propres mais nous limiterons notre propos aux greffes r~nales et de mo~lle osseuse.
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Pneumocystis carinii et son association avec les biopsies pul-
et/ou alv~olaire (Tableau I) alors que d'autres n'ont pas ~t~ encore mis en cause ~ notre connaissance (Tableau II). La radioth@apie est susceptible d'induire des d~sordres parenchymateux graves, irr~versibles en I'espace de quelques semaines & quelques mois. Ces effets sont potentialis~s par ces m~mes th@apeutiques, dont la Bl~omycine, sans doute en raison de la production induite'de radicaux libres. Restent les autres th~rapeutiques m~dicamenteuses sans rapport avec les traitements sus-cit~s qui peuvent ~tre associ6s pour d'autres raisons et auxquels il faut penser. Les chefs de file en sont ce jour la Nitrofuradoi'ne et I'amiodarone (1,43).
monaires transbronchiques permet de porter un diagnostic d'affection m~dicalement curable dans 89% des cas (53). Les atteintes pulmonaJres iatrog~nes sont rares mais leur fr~quence est probablement sous-estim~e. En effet, elles sont le plus souvent m~connues car difficiles ~ reconnart-re, leur manifestation se confondant avec celle d'affections plus courantes : toux, dyspn~e, fi6vre, hypox~mie. De plus, rien ne les distingue des autres pneumopathies interstitielles et/ou alv~olaires sur les donn~es radiographiques. La multitude des drogues utilis~es en particulier pour les chimioth~rapies et la grande variabilit~ des r~ponses individuelles & leur ~gard, rend difficile leur ~tude. Si ces atteintes pulmonaires sont parfois graves, voire mortelles, elles peuvent cependant 6tre r~versibles ~ I'arret du traitement mis en cause, d'o~J I'importance de les reconna&re. Affirmer la responsabilit~ directe d'un traitement (m~dicamenteux, ou radioth~rapique) ne peut se faire qu'en terme de suspicion. II faut savoir y penser et consid~rer comme probable le diagnostic de pneumopathie iatrog~ne si, ayant ~limin~ les autres causes de pneumopathies interstitielles, les manifestation's cliniques et radiologiques r6gressent ~ I'arr~t du traitement d'autant plus que les donn6es anatomo-pathologiques, Iorsqu'elles sont obtenues, sont rarement sp~cifiques. En eflet, les r~actions parenchymateuses pulmonaires sont classiquement de deux types : - cytotoxiques qui s'accompagnent d'atypie cellulaire, dont le mode de presentation est plutbt subaigu~ ou chro: nique et fr6quemment irreversible, -- non cytotoxique, sans atypie cellulaire, de caract~re plut6t aigu, souvent f~brile et d'~volution classiquement favorable.
T A B L E A U II Principaux antimitotiques non reconnus responsables d'atteinte pulmonaire iatrog~ne 5 fluoro-uracile Vinblastine Vincristine St@oi'des Ad riamycine Azathioprime Cytosine-arabinoi'de
Q U A N D ET C O M M E N T SUSPECTER UNE PNEUMOPATHIE CHEZ UN I M M U N O D E P R I M E
La survenue d'une pneumopathie chez un immunod~prim~, surtout dans le contexte d'une affection maligne, releve dans 50 ~ 70% des cas, d'une infection qu'elle soit isoI~e ou associ~e ~ d'autres m~canismes (24). Lorsque I'infection constitue la cause initiale d'une pneumopathie diffuse, aigu~, la survie est fonction de la pr~cocit~ du diagnostic et de la mise en route du traitement (37). En effet, chez les immunod~prim~s, elles sont responsables du d~c6s dans 48 75% des cas (25, 50, 51 ). La prise en charge de ces pneumopathies dolt donc ~tre tr6s pr~coce, d~s les premiers signes. Ceci supose : - que chaque patient consid~r~ soit pr~venu du fait que certains signes inhabituels, dits d'appel, doivent conduire consulter sans attendre : toux, essouflement, fi~vre, tachycardie ; tout signe d'infection m6me banal, surtout sur un tel terrain o6 les infections sont volontiers fr~quentes, r~cidivantes, parfois associ~es, - que I'~quipe qui a la charge de tels patients, du g6n~raliste au m~decin hospitalier, puisse, ~ partir de signes en apparence anodins, r~aliser une approche diagnostique d'autant plus efficace qu'elte sera plus pr~coce. Chacun d'entre nous conna& en effet leo difficult~s de prise en charge diagnostique une lois le malade parvenu au stade de I'assistance ventilatoire. Expliquer les risques encour~Js et les signes d'appet & chaque participant, malade ou m~decin, nous appara~ comme la mesure (< preventive )) essentielle.
Mais cette classification est sch~matique et ne r~soud pas les probl6mes diagnostiques du praticien. La presence d'une forte proportion de lymphocytes T e n particulier suppresseur au sein du liquide de lavage alv~olaire constitue un indice biologique d'orientation diagnostique mais en aucun cas un argument p~remptoire (15, 17).
TABLEAU I Principaux antimitotiques reconnus responsables d'atteinte pulmonaire iatrog~ne M~canisme cytotoxique
M~canisme non cytotoxique
Busulfan Cyclophosphamide Bl~omycine Chlorambucil H yd roxy-u r~e Procarbazine Mitomycine C.
Methotrexate Cyclophosphamide Bl~omycine Procarbazine
Parmi tes antimitotiques (48), certains ont ~t6 reconnus comme responsables d'une pneumopathie interstitielle
Suspecter une pneumopathie n'est pas ais~ en raison du terrain mais aussi du retard des donn~es fournies par
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Certains signes ou associations permettent de suspecter une ~tiologie et de guider le choix des investigations. II peut s'agir de signes neurologiques (l~gionellose, agent fongique, tuberculose, affection n6oplasique), cutan#s (cryptococcose, herpes, zona, lymphome, Wegener), h~patiques (l~gionellose, cytom~galovirus, affection n#oplasique) ou de signes biologiques tels que la neutrop~nie (infection & gram-) ou I'hyper~osinophilie (r#action m6dicamenteuse). Ces ~l~ments ne sont en aucun cas sp~cifiques. La presentation radiologique est un guide mais parfois en d~faut, m~me s'il est admis (8, 55) dans ce contexte d'immunod~pression, qu' une image Iocalis~e est le plus souvent infectieuse, essentiellement bact~rienne (alors que les pneumopathies opportunistes sont repr~sent~es dans 13% des cas pour Tenholder) (55) et qu'une pneumopathie diffuse n'est infectieuse que dans 35% des cas et alors essentiellement li~e ~ des germes opportunistes (55). D'autres ~l~ments tir~s de I'analyse radiographique ne doivent pas #tre n6glig~s car faciles ~ recueillir : image cavitaire (tuberculose, cryptococcose, nocardiose, staphylococcie, germe ana~robie mais aussi lymphome hodgkinien ou Wegener), 6panchement pleural associ~ (l~gionellose, infection ~ gram 4- ou ~ gram --, embolie pulmonaire, insuffisance ventriculaire gauche, r.~action m~dicamenteuse ou lymphome).
I'examen radiographique par rapport aux signes cliniques. La surveillance des signes fonctionnels respiratoires, ORL et g~n~raux (temperature, poids...) doivent permettre un d~pistage rapide qui, dans un contexte d'immunodepression, rendent n~cessaires la mesure de la fr~quence respiratoire et des gaz du sang art~riels. Ces deux mesures peuvent constituer des indicateurs de la survenue d'une pneumopathie, surtout si des valeurs de base peuvent servir de r~f6rence. La confirmation de I'existence de ph~nom~nes respiratoires anormaux justifie alors des investigations compl~mentaires : radiologiques : en soulignant le fait que la radiographie pulmonaire peut ~tre en retard sur les signes cliniques, et donc faussement rassurante. Par contre, en cas d'anomalie, leur caract~re Iocalis~ (plut6t ~vocateur d'une 6tiologie infectieuse) ou diffus (~vocateur d'une Iocalisation secondaire de la maladie, d'une pneumopathie opportuniste, d'un eed~me pulmonaire ou d'une toxicit~ m~dicamenteuse...) peut orienter les ~vocations diagnostiques et donc les gestes invasifs & vis~e diagnostique, s'ils sont d~cid~s, fonctionnelles respiratoires par la mesure de la capacit~ pulmonaire totale, des d#bits maximaux et du transfert du Co qui viennent renforcer I'id~e qu'il se (( passe quelque chose )) m~me s'ils ne servent pas de guide pour le suivi du traitement qu! sera institu~ (14, 29), ~ ce stade des techniques non invasives, le gallium 67 (29, 39) r~alis~ dans le contexte de SIDA est d'une sensibilit~ ~lev~e (98%) mais manque de sp~cificit~ (47%) pour le Pneumocystis carinii. Cependant, aux deux extremes de fixation (grade 0 et grade IV) cet examen pr~sente un int~r#t certain pour ~liminer ou retenir la possibilit~ d'une pneumopathie ~ Pneumocystis carinii. L'apport des m@hodes de quantification absolue de la fixation intra-thoracique du traceur radio-actif (5), permettra peut-~tre d'en am#liorer les performances. - -
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Les premieres donn~es microbiologiques peuvent 6tre obtenues simplement ~ ce stade par la r~alisation d'h~mocultures, d'examens cytobact~riologiques des urines, de coprocultures ou d'analyses bact~riologiques du liquide c~phaIorachidien. L'expectoration provenant des voies a~riennes sup~rieures est loin d'@re constante mais peut ~tre favoris~e par des a~rosols de s~rum physiologique. Cependant, la contamination des expectorations Iors du passage oro-pharyng~ rend difficile son interpretation sauf s'il r~v~le la presence de micro-organismes normalement absents des voles a~riennes (Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii). Pour les autres micro-organismes, cette technique est entach~e d'une forte proportion de faux n6gatifs et de faux positifs (23), m~me si une meilleure r~alisation des pr~16vements, la prise en compte du nombre des leucocytes et de cellules ~pith~liales d'origine buccale ou alv~olaire et de la qualit~ des cultures obtenues, la rend plus precise (38). D6s ce stade, un premier bilan s~rologique pourra ~tre entrepris dont nous connaissons I'insuffisance mais qui, grace aux nouvelles techniques immunoenzymatiques et radioimmunologiques, dolt ~tre susceptible d'apporter des r~ponses simples, fiables et rapides.
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CONDUITE DU DIAGNOSTIC
De nombreuses publications ont tent~ de proposer des algorithmes dans le but de clarifier I'approche diagnostique et donc th~rapeutique des pneumopathies survenant chez les immunod~prim~s. Cependant, les param~tres prendre en compte sont si nombreux qu'il est impossible de sugg~rer une conduite claire, precise pour chaque centre consider& L'approche diagnostique d~pend avant tout des possibilit~s de chaque ~quipe destin~e & prendre en charge ces patients, du clinicien au laboratoire, de I'exp~rience acquise par chacun pour des techniques d'investigations particuli6r.es, de leurs cot3ts respectifs, des complications qu'elles sont susceptibles d'engendrer. Certains ~lements peuvent cependant ~tre recueillis par tous et concernent : la maladie immunosuppressive et son profil ~volutif (diffusion, r~mission, r~cidive, rejet, chirurgie r~cente), les th6rapeutiques qui ont ~t~ appliqu~es (chimioth~rapie, radioth~rapie, spl~nectomie, transfusion...), les antecedents r~cents ou anciens qui doivent ~tre pris en compte surtout Iorsqu'il s'agit d'affections fongiques, parasitaires ou, plus sp~cialement en France, tuberculeuses.
La r6alisation de techniques invasives d~pend du retentissement fonctionnel de la pneumopathie qui conditionne I'acceptabilit~ des examens.. D'oQ I'importance de I'appreciation du retentissement.clinique .(cyanose, degr~ de polypn~e) et gazom~trique art~riel. La seule suspicion de perturbations h~modynamiques justifie la r~alisation d'une ~chographie voire d'un cath@~risme cardiaque droit.
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La ponction transtrach~ale permet I'aspiration de secr@ions bronchiques non contamin~es par la flore oropharyng~e. Chez un patient coop~rant et suivant une technique precise, les complications sont rares (2) : un cas
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pour les infections opportunistes (54). Le diagnostic d'h~morragie intra-pulmonaire occulte peut ~tre facilement apport~ par cette m~thode grace ~ I'analyse des ~l~ments cellulaires extraits (18). Cependant, en dehors de cas exceptionnels (49, 54) la preuve d'une Iocalisation intra-pulmonaire d'une affection n~oplasique est rarement obtenue. L'~tude des sous-populations lymphocytaires, possible grace I'apport des.anticorps monoclonaux, peut fournir un indice biologique d'orientation diagnostique puisqu'il a ~t~ prouv~ que, sans que pour autant ceci soit sp~cifique, le rapport des populations helpers/suppresseurs est abaiss~e dans les pneumopathies d'hypersensibilit~ (15, 17) et les SIDA par rapport £] des valeurs obtenues chez des sujets t~moins (12, 30) et surtout la sarcoi'dose (17, 30). Cependant, le manque de recul concernant les valeurs obtenues par cette technique dans les autres affections pulmonaires interstitielles et/ou alv~olaires justifie qu'elles soient interpr~t~es avec discernement.
d'h~moptysie pour 488 aspirations dans la s~rie de Bartlett (2). Selon cet auteur, et s'agissant de patients non immunod~prim~s, atteints de pneumopathies bact~riennes, les r6sultats faussement n~gatifs sont exceptionnels & condition qu' un traitement antibiotique n'ait pas ~t~ administr~ au pr~alable. Dans une recente ~tude (52) effectu~e chez 44 patients atteints de leuc~mie et 4 patients suivis pour my~lome avec neutrop~nie s~v~re, fi~vre, signes respiratoires, cette technique a permis un diagnostic bact~riologique dans 56% des cas. II est aujourd'hui commun~ment admis qu'en mati6re de pr~lSvement bact~riologique intra-bronchique et p~riph~rique, cette m~thode est la plus performante, ce qui en fait la technique de choix chaque lois qu'un processus infectieux non opportuniste est suspect~, ~ la condition qu'elle soit r~alis6e avant le stade de I'intubation trach~ale. Cependant, ce mode de pr~16vement ne peut pr~tendre obtenir des fragments tissulaires interstitiels et vasculaires.
Technique de pr~l~vements endoscopiques Biopsie pulmonaire transbronchique : ce mode de pr~I~vement permet I'obtention de tissu pulmonaire dans la quasi-totalit~ des cas. Les risques induits par cette technique sont faibles (27, 36). Sur une s~rie de 2 628 biopsies pulmonaires transbronchiques, il est survenu un pneumothorax dans 5,5% des cas, une h~morragie sup~rieure ~ 50 ml dans 1,3% des cas et & la suite de cet examen, I'~volution a ~t~ fatale dans 0,2% des cas en g~n~ral par h~morragie abondante. Chez les immunod~prim~s, la fr~quence des pneumothorax a ~t~ ~valu~e entre 10 et 19% des cas (16, 21), celle des h~morragies sup~rieures ~ 100 ml ~ 26% des cas (21). Ces incidents sont limit,s si cet examen est fait sous amplificateur de brillance en respectant les contre-indications li~es aux troubles de I'h~mostase (thrombop~nie, coagulopathie). Le diagnostic d'infection a pu ~tre apport~ chez 42 ~ 76% des patients immunod~prim~s (21). Cependant, cette technique a ses limites car les prises biopsiques sont de petite taille, comportent peu d'alv~oles par rapport aux pr~l~vements obtenus par thoracotomie, ils peuvent ~tre altar,s par la pince ~ biopsie enfin, le plus souvent aucune image vasculaire n'est obtenue. Les discordances qui peuvent appara~re ~ la lecture des s~ries publi~es dans la litt~rature concernant la rentabilit~ de cet examen quel que soit le diagnostic apport6, tiennent sans doute & la qualit~ des prises biopsiques et de I'analyse multidisciplinaire qui en est faite (anatomopathologique, parasitologique, bact~riologique...).
L'endoscopie bronchique par tube souple est bien toI~r~e m~me si une chute mod~r~e de la Pa02 peut survenir, corrig~e facilement par administration concomitante d'oxyg~ne, Cette technique permet trois modes de pr~l~vements :
Le brossage bronchique : celui-ci, r~alis~ ~ travers le fibroscope, ou plus rarement par I'interm~liaire d'une sonde vectrice orientable, permet I'obtention d'un materiel bronchique distal et alv~olaire. La brosse, guid~e sous amplificateur de brillance ou simplement pouss~e ~ 4 cm de I'extr~mit~ du fibroscope (10) comporte un risque faible. En effet, sur 750 examens r~alis~s, en g~n~ral chez des patients immunod~prim~s, un pneumothorax est survenu 6 fois n~cessitant une fois un drainage (22). Grace ~ cette technique, un diagnostic microbiologique a ~t~ obtenu dans 28 & 39% des cas chez les immunod~prim~s que la pneumopathie soit diffuse ou Iocalis~e (16, 22, 46). L'acquisition des brosses protegees a permis I'obtention de pr~16vements distaux perfibroscopiques non contestables sur le plan bact~riologique (42). La r~alisation de cultures quantitatives en am~liore la performance pour les germes courants. En mati6re de Pneumocystis carinii, I'utilit~ de cette m~thode n'est plus ~ d~montrer (34). Le brossage bronchique distal est cependant en d~faut ence qui concerne les ~tiologies non infectieuses des pneumopathies des immunod~prim~s. Le lavage bronchio/o-alv#olaire : il s'agit d'une technique non invasive, bien tol~r~e (20). Les complications sont exceptionnelles-et repr~sent~es dans 5% des cas par une infection du territoire lav~ (56). En raison de la contamination oro-pharyng~e obligatoire et accept~e par tous, le larage bronchiolo-alv~olaire ne peut ~tre utilis~ & des fins bact~riologiques hormis pour des micro-organismes habituellement absents, (Pneumocystis carinii, Mycobacterium tuberculesis, agents fongiques). Le lavage bronchiolo-alv~olaire a une place de choix surtout dans le cadre des SIDA puisque 16 fois sur 18 oQ le diagnostic avait ~t~ retenu sur des pr~16vements pulmonaires biopsiques, le lavage bronchioloalv~olaire a permis ce diagnostic (40). A partir d'une s6rie de 97 patients, immunod~prim~s, cette technique a permis un diagnostic dans 66% des cas en soulignant sa rentabilit~
Les pr~l~vements pulmonaires r~alis~s par voie transthoracique permettent I'obtention d'un diagnostic sp~cifique, Iorsqu'il s'agit d'un processus infectieux, dans 35 76% des cas selon les s~ries (9, 11, 25). Les complications, m~me si elles ont pu ~tre r~duites avec I'usage d'aiguilles fines, restent ~lev~es : pneumothorax 10 ~ 37% des cas n~cessitant dans la moiti~ des cas un drainage ; pneumom~diastin 3,5% des cas ; h~mothorax 1% des cas. Le risque induit par cette voie d'abord est major~ Iorsque des pr~l~vements biopsiques pulmonaires sont pratiqu~s (25) et surtout Iorsqu'ils sont effectu~s alors que les patients b~n~ficient d'une assistance ventil'atoire particuli~rement avec pression positive de fin d'expiration. De ce fait, cette technique agressive
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ligne connue et m~tastas~e (option conservatrice), justifiera des choix d'investigations diff~rents.
nous appara~dangereused'autant plus que les modes de pr~I~vements endobronchiques sont plus performants et que les techniques d'analyse microbiologique sont en constants progr~s (anticorps monoclonaux, immunofluoresence .... ).
Pour fixer une d~marche'admise par tous, il faudrait disposer d'~tudes comparatives, larges, indiscutables et utilisant les m~mes crit~res de s~lection de patients, les m~mes modalit~s techniques d'investigations, les m~mes crit6res d'interpr~tation des r~sultats. En I'absence de telles ~tudes, il est impossible de proposer une strat~gie scientifiquement acceptable. Pour ces raisons, I'approche d~velopp~e par Mayaud nous para~ la plus clinique et la plus pragmatique. Pour chaque cas considerS, nous devons tenir compte du terrain et de la maladie immunosuppressive, des th~rapeutiques employees, du status respiratoire (hypoxie ou non, ventilation assist~e ou non), h~matologique (granulop~nie ou non, thrombop~nie ou non), radiologique (Iocalis~ ou diffus), enfin h~modynamique.
La biopsie pulmonaire & thorax ouvert permet la r~alisation de pr~l~vements de bonne qualit~ autorisant toutes les exploitations. Cette technique <( peut toujours )) ~tre pratiqu~e. Les complications sont essentiellement repr~sent~es par un pneumothorax n~cessitant un drainage prolong~ (6%) mais aussi une infection (0,7%) et un h~mothorax (0,5%), la mortalit~ ~tant estim~e ~ 0,4% (44). Ces complications sont surtout fonction de t'exp~rience de I'~quipe chirurgicale, de la qualit~ du suivi post-op~ratoire et de I'~tat respiratoire et h~matologique des patients. Cependant, il est I~gitime de s'interroger sur I'int~r~t'de cette technique au plan diagnostique. En effet, dans une r~cente s~rie r~trospective (35) il est clairement d~montr~ que sur 64 immunod~prim~s recevant pr~alablement un traitement excluant la Prednisone et le Trim~thoprime-Sulfam~thoxazole, seuls 9 d'entre eux b~n~ficient de la biopsie pulmonaire & thorax ouvert. Au cas o~ le traitement pr~alable aurait associ~ les deux drogues sus-cit~es, la biopsie pulmonaire chirurgicale n'aurait modifi~ I'~volution dans un sens favorable qu'une fois sur 64. Si les conclusions concernant cette technique divergent en fonction des auteurs (7, 16, 28, 32), la r~alisation de ce mode de pr~l~vement est justifi~e si les techniques de pr~l~vements endobronchiques pr~c~demment cities sont ent~ch~es de suspicion, si un traitement <( & large spectre )> n'a pas permis une ~volution favorable, et dans certaines conditions pathologiques (h~mopathies, affections malignes, transplantation de mo~lle osseuse...).
Chacun s'accorde pour r~aliser un examen des expectorations, des h~mocultures, une ~tude s~rologique, ou pour soustraire tes th6rapeutiques suspectes ; par contre, les moyens concernant I'obtention de pr~l~vements pulmonaires divergent au point que nous pouvons seulement retenir aujourd'hui sch~matiquement : -- que Iorsque l'intubation est d~j~ r~alis~e ceci exclut la ponction transtrach~ale et rend dangereux mais non impossibles des pr~l~vements endobronchiques p~riph~riques m~me biopsiques pour peu qu'ils soient r~alis~s en milieu de r~animation, qu'un patient aplasique ou une anomalie radiologique Iocalis~e rend plus vraisemblable mais non constante une ~tiologie microbienne, bact~rienne ce qui justifie la r~alisation d'une ponction transtrach~ale, de brossage bronchique protege, d'un lavage bronchiolo-alv~olaire voire d'une biopsie pulmonaire transbronchique, -- qu'au contraire une pneumopathie diffuse n~cessite la r~alisation d'embl~e de pr~l~vements biopsiques pulmonaires d'autant plus qu'il s'agit d'une affection maligne, d'une vascu larite...
Quelles que soient les techniques de pr~l~vement utilis~es, les progr~s en mati6re de diagnostic microbiologique viennent de I'am~lioration des m~thodes d'identification au laboratoire : - les ~tudes s~rologiques, indirectes par nature, n'apportaient jusqu'~ present que des r~ponses tardives. Or, la mise au point des techniques d'immunof!uorescence indirecte, (simple, rapide et sp~cifique)-ou immuno-enzymatique (tr~s sensible, automatisable et non subjective) permettent d'esp~rer un diagnostic s~rologique en quelques heures (41,47), la presence d'antig~nes microbiens presents au sein des cellules recueillies au site de I'infection et fixant les anticorps monoclonaux, peut ~tre raise en ~vidence par I'immunofluorescence indirecte. Cette technique nous appara~ constituer un r~el progrSs car elle est sp~cifique, rapide et susceptible de modifier b I'avenir nos choix en mati~re de strat~gie diagnostique dans les pneumopathies des immunod~prim~s (3, 19, 26, 54). En
Le choix des techniques devant ~tre guid~ essentiellement par I'exp~rience de chaque centre en soulignant qu'un lavage bronchiolo-alv~olaire, un brossage bronchique et une biopsie pulmonaire transbronchique peuvent ~tre r~alis~s dans le m~me temps et que leur association augmente les chances d'obtenir un diagnostic susceptible de modifier notre th~rapeutique. Si b partir de ces pr~l~vements aucun diagnostic n'est port~ et si un traitement empirique <
pratique
II nous semble ~vident qu'entre un traitement empirique et une biopsie pulmonaire ~ thorax ouvert, il existe d'autres options d'autant plus faciles ~ mettre en ~euvre que cette d~marche aura ~t~ entrepise pr~cocement. II est clair qu'une pneumopathie survenant soit chez un sujet jeune, suivi pour une h~mopathie maligne en r~mission (option agressive) soit chez un sujet &g~ suivi pour une affection ma-
En d~finitive, en mati~re de pneumopathie des immunod~prim~s, le succ~s de notre d~marche d~pend de sa pr~cocit~ : d~s I'apparition des premiers signes d'appel. C'est dire I'importance d'une prise en charge collective de ces patients et souligner la notion d'~quipe du g~n~raliste au bioIogiste." Les progr~s viendront non pas des techniques instru-
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mentales & propos desquelles nous discutons depuis de nombreuses ann~es rnais des rnodalit~s d ' e x p l o i t a t i o n des pr~l~vements. L ' a p p o r t des anticorps m o n o c l o n a u x , de I'imm u n o f l u o r e s c e n c e et des techniques i m m u n o - e n z y m a t i q u e s
SUMMARY
laisse esp~rer que des solutions simples et p e r f o r m a n t e s p o u r r o n t p e r m e t t r e d ' a v a n c e r dans la connaissance et le t r a i t e m e n t des p n e u m o p a t h i e s survenant chez les imrnunod~prim~s.
Critical approach to the immunocompromised host with pulmonary disease Pulmonary diseases in the immunocompromised host constitute a major cause o f mortality and morbidity. Their causes are numerous and might be associated : infection (opportunistic or not), specific infiltration o f underlying disease, drug-induced effects... The diagnosis approach is difficult and critical in spite o f invasive procedures. Diagnosis and therapeutic progress will come from : a better understanding o f the immunocompromised host, an early diagnosis and new biological test for prompt and safe micro-organism identifications. Key-words : I m m u n o c o m p r o m i s e d h o s t - Pneumonia.
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