Les prothèses mammaires et leurs complications

If

Rev Med Interne 1997;18:955-966 © Elsevier, Paris

Mise au point

Les protheses mammaires et leurs complications MJ Wattiaux Service de medecine interne, hopital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France

(Recu Ie I er septembre 1997 ; accepte Ie l5 septembre 1997)

Resume - Les protheses mammaires representent depuis quelques annees un point de mire vers lequel convergent des preoccupations personnelles psychologiques, rnedicales et sociojuridiques. Elles font I'objet de motivations professionnelles de recherches de la part des medecins, des chirurgiens et des chercheurs fondamentalistes d'une part, du fait de leurs consequences apres l'implantation et, d'autre part, pour trouver une solution d'avenir compatible avec Ie besoin reel de ce dispositif dans les reconstructions mammaires. En effet, la silicone ne remplit pas les caracteristiques d'un substitut synthetique ideal pour 1es tissus mous. Elle cntraine des reactions locales cellulaires qui aboutissent a la formation d'une capsule periprothetique, Ie plus sou vent tres disgracieuse. L'enveloppe de silicone est elle-merne semi-permeable et laisse systernatiquement suinter Ie gel de silicone, qui est Ie produit de rernplissage Ie plus frequent, Ie faisant se diffuser dans tout l'organisme. Or les travaux scientifiques ont authentifie un effet adjuvant immunitaire tres puissant du gel de silicone et la possibilite d'induire la formation d'anticorps diriges contrc un complexe forme d'une proteine associee ii la surface de la silicone. Les femmes porteuses de protheses mammaires qui ont des manifestations cJiniques systemiques se repartissent en deux groupes: les connectivites typiques et les «maladies frontieres » de ces connectivites. L'etude de grandes cohortes de population a permis de.liminer une augmentation importante du risque de connectivites, mais a mis en evidence une augmentation faible bien que statistiquement significative de ce risque chez les femmes porteuses de protheses mammaires remplies de gel de silicone. La charge emotionnelle qui entoure ce debar depuis plusieurs annees doit inciter les praticiens ii aborder avec precaution les problernes de ces patientes, sachant que les examens fiables ne sont pas encore disponibles. prothese mammaire I silicone I adjuvant immunltaire I connectivite I contraction capsulaire I cancer I anticorps Summary - Reported complications of breast implants. In the past few years silicone breast implants have been a highly charged and controversial topic for psychologic, health and politico-legal reasons for patients and for surgical, medical and research concern for professionals. Both sides are interested in knowing about the complications encountered with these implants on one hand and to find the ideal device needed for mammary reconstruction on the other. Indeed silicone does not fulfill the characteristics initially expected for a synthetic soft-tissue substitute. The local cellular response leads to the formation of a capsule around the implant with frequently unsatisfying cosmetic results. The well described leakage occurring through the silicone envelope allows the silicone gel to diffuse to multiple anatomic areas in the body. Scientific works demonstrated that silicone gel acts as a potent immunologic adjuvant and can induce antibodies to silicone surface-associated antigens. Breast implanted women who present with systemic clinical symptoms can be included either in the group of well defined connective tissue diseases or in the atypical connective tissue diseaselike syndrome. The largest epidemiologic studies have shown reassuring evidence against large hazards but have documented a low but statistically significant risk of connective-tissue diseases in women with silicone gel filled implants. Practicioners must manage these patients with the awareness that reliable objective tests to identify the useful problem are not yet availablebreast implant I silicone I immunologic adjuvant I connective tissue disease I capsular contracture I cancer I antibodies

HISTORIQUE En 1991, a San Francisco, I' affaire «Marianne Hopkins contre Dow Coming» passait devant les tribunaux. Cette patiente avait engage un proces contre la Societe Dow Corning, l' accusant d' etre responsable de la connectivite declenchee par la mise en place d'implants mammaires fabriques par la dite-firme. Elle obtint un dedommagement de

7 millions de dollars. En realite, le medecin de la patiente affirme que les signes de la maladie en question existaient avant I'implantation... et en 19941'affaire etait encore devant les tribunaux [1]. La polernique etait pourtant declenchee, et cela amena la Food and Drug Administration (FDA) a recornmander, en 1992, que l'usage des protheses

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remplies de gel de silicone (PRS) dans les indications d'augmentation mammaire et dans 101 reconstruction apres cancer soit inscrit et controle dans un registre de protocole scientifique (dent l'analyse est en cours) [2]. En 1994, Ie juge approuva 101 creation par 55 fabric ants americains de PRS d'un fonds international de 4,2 milliards de dollars destine a indemniser mondialement les femmes qui, a 101 suite d'implantations faites avant juin 1993, eurent dans les 30 annees qui suivirent une ou plus des huit anomalies specifiees [3]. Au Canada, un moratoire similaire a 101 decision de 101 FDA fut etabli par le ministere de la Sante en 1992. En Angleterre, 101 Medical Devices Agency declara en 1994 que I' association entre ces protheses et des maladies auto-irnmunes n' avait pas ete prouvee [4]. En France, les protheses mammaires sont assimilees a des dispositifs medicaux, Elles netaient pas inscrites sur la liste des produits soumis a homologation, et aucune autorisation de mise sur Ie marche (AMM) na done ete requise pour leur utilisation. Ainsi, en labsence de tout dispositif d' AMM, il n'existe quasiment aucune information validee concernant 101 duree de vie des protheses mammaires, notamment celles remplies de gel de silicone. Fin janvier 1992, a 101 suite de 101 decision de 101 FDA, un moratoire fut mis en place par Ie ministere de 101 Sante preconisant de «suspendre les implantations de protheses mammaires contenant un gel de silicone du fait d'un lien de causalite eventuel entre ce type de prothese et 101 survenue de maladies auto-immunes ». Ce moratoire fut reconduit annuellement jusqu'en 1994, date a laquelle 101 France a soumis toutes les protheses mammaires a une procedure dhomotogation nationale en reponse a des normes experimentales. Par ailleurs, il existe un label CE - marquage repondant a une directive europeenne valable jusqu ' en juin 1998 - qui pennet a des industriels I' ayant obtenu de commercialiser leurs produits en Europe, et done en France. Or, les prerequis exiges dans cette directive CEE de juin 1993 re1ativement aux dispositifs medicaux ne sont pas encore mis en ceuvre dans Ie cadre du marquage CE des protheses mammaires. C'est pourquoi, en 1995, un arrete ministeriel (iO du 17 mai 1995) interdit «I'implantation des protheses mammaires pre remplies de produit autre que du serum physiologique pendant un an ». Cet arrete fut reconduit en mai 1996 puis en mai 1997, ce qui amenera j usqu' a 101 date dexpiration de 101 directive europeenne, soit en 1998. A cette date, une demarche unifiee pour l'Europe aboutira peut-etre,

Le premier implant mammaire consista en un sac de Silastic rempli de Siloxane, compose synthetique «inerte et stable» cree par Ie centre Dow Corning a partir de leur gel isolant deja utilise pour les dispositifs electriques. II fut presente par Cronin (qui travaillait pour 101 firme) au 3e congres international de chirurgie plastique a Amsterdam [5] comme 101 solution des augmentations mammaires a « sensation naturelle ». C' est en 1962 que furent posees aux Etats-Vnis les premieres protheses mammaires a vi see de reconstruction, sans qu'Il y eut a I'epoque de demande dexperirnentation clinique de ces produits avant leur utilisation repandue. Depuis, 101 frequence de mise en place de ces implants y augmenta regulierernent, de 17 % par an. Trente ans plus tard, 101 prevalence estimee des femmes porteuses d'implants mammaires etait de 11 a 12 pour I 000, soit 1 % des femmes de 15 ans et plus dans Ie Minnesota au 1er janvier 1992 [6] . Avant les mesures prises en 1992 par 101 FDA, les demandes etaient dues en majorite a des motiivations esthetiques d ' augmentation mammaire (80 % des cas) plutot qu'aux indications de reconstruction mammaire apres mastectomie pour cancer du sein ou autre pathologie locale; les chiffres sont aujourdhui en train de s'inverser. Au total, actuellement, le nombre de femmes ayant eu recours a I' implantation de protheses mammaires est d'environ 2 millions aux EtatsV nis et de 100 000 a 200 000 au Canada; aucune estimation ri'est disponible en France d'autant que de nornbreuses femmes sont allees consulter hors des frontieres,

LES: DIFFERENTS TYPES DE PROTHESES Avant d'envisager les differentes pathologies liees soit directernent soit indirectement a ce dispositif medical, il convient tout d'abord de connaitre 101 composition et les differents types de protheses mammaires, La silicone Le silicium (silicon en anglais), de nombre atomique 14, est un metalloide analogue au carbone, qui fait partie d' un grand nornbre de composes naturels comme la silice (Si0 2 composant majeur du sable et du quartz, silica en anglais). II constitue l' element Ie plus abondant dans 101 nature apres I'oxygene. La silicone est un terme generique qui se refere a une famille de polymeres d'oxyde de silicium (Si-O-Si) dont les varietes sont basees sur 101 longueur du polymere et le type de groupe orga-

Complications des protheses mammaires

nique branche sur celui-ci (Ie plus sou vent un groupe methyl):

R

R

I

I

R

R

R - Si - 0 - Si - 0 -> I I ou R indique la chaine organique laterale ; Si, Ie silicium et 0, l'oxygene, Lorsque Ie polymere est court, la silicone est un fluide de faible viscosite, et lorsque Ie polymere est long, la silicone est un semi-solide visqueux. La vulcanisation provoque des liaisons croisees entre chaines longues, ce qui aboutit a la formation d'une gomme (elastomere), La silicone fut synthetisee pour la premiere fois en 1938, elle est toujours utilisee sous forme d'huiles de graissage, de graisses resistant a des temperatures (~Ievees, de resines d'isolation electrique, Elle fut selectionnee pour usage dans les materiels medicaux des 1947 en raison de sa presumee inertie biologique. Les huiles sont utili sees pour la couverture des aiguilles et des seringues et pour la lubrification des instruments chirurgicaux. Les gels sont utilises pour les implants mammaires, intraoculaires et testiculaires. Les gommes sont utilisees pour couvrir les pacemakers, les valves cardiaques, les shunts, et pour former I'enveloppe externe de tous les implants mammaires. C'est Ie polydimethylsiloxane qui est Ie materiel de base de I'elastomere d'enveloppe et du gel des implants mammaires. Les protheses

A I' ceil nu, la prothese mammaire peut se presenter de differentes manieres : - remplie de gel de silicone (PRS), c'est la premiere implantee, en 1962, et la plus couramment utilisee. Elle est formee d'une enveloppe d'elastomere de silicone remplie par le fabricant de gel de silicone, dite prothese mammaire preremplie de silicone; - gonflable: enveloppe delastomere de silicone remplie en peroperatoire de dextran (datant de 1965) ou de serum physiologique, dite prothese « saline» (datant de 1967), mais de consistance non « naturelle » par rapport a la PRS ; - a double chambre: deux enveloppes de silicone I' une a I' interieur de I' autre, l' une etant remplie de gel de silicone par Ie fabricant, I' autre remplie de serum physiologique en peroperatoire, dans Ie

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double but d'isoler Ie gel et de conserver la qualite esthetique ; - a surface mousseuse de polyurethanne : utilisee secondairement a partir de 1972, implant rempli de gel de silicone et recouvert d'une enveloppe de mousse de po lyurethanne afin de diminuer la contraction capsulaire ; elle fut retiree du marche en avril 1991 en raison du risque carcinogene provenant de la liberation de toluene montre chez I' animal. Au fil du temps, les protheses mammaires ant evolue, II y eut des modifications substantielles de leur configuration et de leur composition afin dameliorer les resultats esthetiques d'une part et de diminuer les complications locales d'autre part. Ainsi, I' epaisseur des parois diminua dans les annees 1970 pour des raisons esthetiques et ensuite reaugmenta pour essayer de limiter Ie suintement systematique du gel de remplissage a travers I'enveloppe. Le polyrnere de I'enveloppe exterieure fut lie avec de la silice fumee (et non cristalline) afin daccroitre la resistance de I'enveloppe. Des essais portent encore sur I' augmentation de la cohesion du gel, l'ajout d'une couche composite a la couche interrnediaire de la paroi pour diminuer son homogeneite et done sa facilite de laisser passer les chaines courtes-fluides de polydimethylsiloxane (protheses low bleed). L'utilisation de parois dites « texturees », sur Ie marche depuis Ie debut de 1988, vise a donner un aspect rugueux a l' enveloppe de silicone pour diminuer I'importance de la reaction fibreuse capsulaire periprothetique et les risques de contraction de la prothese. C' est egalement pour eviter cette complication que certains placerent les implants en position sous-pectorale plutot que sous-glandulaire. Au plan pratique, Ie gel de silicone souffre des deux inconvenients les plus redoutables d'un produit de remplissage: il n'est ni biocompatible ni radiotransparent. Par ailleurs, la severe restriction dans la pose de PRS imposee par la FDA incita les chercheurs a trouver de nouveaux produits de remplissage. Ainsi, les triglycerides furent proposes des 1989, huiles vegetates biodegradables par I'organisme, sous forme d'huile de tournesol, d'huile de cacahuete et d'huile de soja [7], en 1991 le gel biocompatible de polyvinylpyrrolidone [8], plus tard l'acide hyaluronique [9] (Ie cout prohibitif de ces deux produits en limitant l'utilisation [10]) et les polysaccharides biodegradables [I JI]. Les implants remplis de triglycerides ont deja fait I'objet detudes publiees chez l'animal, et ils auraient recu l'accord de la FDA pour des essais cliniques humains limites a partir de fin 1994 [12].

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LES COMPLICATIONS Le recul d'une trentaine d'annees a permis d'evaluer les complications locales et generales des protheses mammaires.

Les complications locales Elles peuvent provenir de sources variees telles que I'mfection locale, la dehiscence de la cicatrice, l'inconfort, un resultat esthetique insatisfaisant (faux plis, decalage), toutes circonstances qui peuvent ou non etre associees a une defaillance du dispositif dans le maintien de son integrite, Toutefois, les deux complications locales majeures SOIlt la contraction capsulaire et la rupture.

La contraction capsulaire Apres la mise en place de tout materiel etranger, meme compose d'un materiau considere comme « inerte » telle la silicone, une reaction locale inflammatoire de degre variable se produit. Elle se caracterise par une infiltration des zones par des cellules polymorphonucleees suivies par Iafflux de fibroblastes, de lymphocytes et de plasmocytes. Les macrophages sont tres nombreux et s'entourent de depots extracellulaires de tissu conjonctif, de cellules geantes avec formation terminale d'un granulome. Des reactions tissulaires similaires ont egalement ete rapportees dans les ganglions axillaires regionaux des femmes avec implants [13]. La reaction fibreuse aboutit a la formation dune capsule entourant la prothese et s' accornpagne, dans certains cas, d'une synovialisation. Cette capsule periprothetique a des capacites contractiles, lesquelles sont en rapport avec la presence de fibroblastes et avec I' alignement adequat de ces cellules et du collagene avec la matrice extracellulaire. Si la fibrose periprothetique perd sa contractilite, elle se trans forme en une coque dont la contraction reduit I' espace periprothetique, comprime la prothese et entraine une hyperpression de celle-ci. Avec le temps, la coque peut meme se calcifier. La contraction capsulaire ne semble pas necessiter la presence de gel de silicone puisqu' il a ete montre qu'elle se produit aussi avec les implants gonflables. En revanche, il semble que les protheses a enveloppe texturee entrainent beaucoup moins souvent de contraction capsulaire que les protheses lisses, comme le montrent des etudes cliniques et des rapports histologiques essayant d'y trouver une explication. Carpaneda [14] fit des biopsies capsulaires de PRS a surface lisse et montra que, 3 mois apres

l' implantation, des gouttes de gel de silicone sont presentes dans la capsule, et qu'il y a alignement du col lagene et des cellules contractiles. En revanche, a 4 et lOans apres I' implantation, la distribution du gel de silicone n' est plus uniforme puisque celui-ci est plus concentre aux angles inferieurs et sur la face posterieure, ou la capsule est plus epaisse, la cellularite est plus forte et Ie collagene non aligne avec une contractilite diminuee. Les gouttes de silicone produisent une trame spongieuse qui ne permet plus l 'alignement du collagene, et qui entraine la migration des macrophages avec modification des rapports cellule-cellule. Malata [15] fit une etude prospective en double aveugle chez 49 femmes sur 3 ans en comparant les resultats cliniques des protheses texturees aux resultats des protheses lisses au moyen de l'echelle de Baker [16] (utilisee cornmunement pour apprecier la contraction). II mit en evidence la presence de contraction capsulaire chez 59 % des protheses lisses contre 11 % des protheses texturees a 1 an, ce qui est statistiquement significatif et se confirme a 3 ans. Lesesne [17] effectue par biopsies une etude histologique des capsules entourant des protheses texturees imp Iantees depuis 6 mois a 4 ans et trouve une reponse cellulaire intense et uniforme composee de trois couches: 1) cellules epitheliordes palissadiques; 2) cellules geantes et histiocytes; 3) collagene. Pour lui, la reponse humaine aux protheses texturees est done tout a fait unique, et differente de celIe aux implants lisses qui est faite d'un collagene dense et relativement peu cellulaire, et aux implants recouverts de polyurethanne qui est une reponse inflammatoire intense. L'histologie de ce travail ne trouve pas de mecanisme clair permettant dexpliquer la diminution de contraction capsulaire constatee avec ce type dimplant: il n'y avait pas dinflammation pro longee qui aurait pu etre impliquee avec le polyurethanne, lequel a un moindre taux de contraction, et il n'y avait pas de tourbillons de collagene distray ant les forces contractiles comme cela est constate avec les lisses. On peut seulement emettre l'hypothese que l'absence de collagene dense est necessaire pour que la contraction capsulaire soit minimale puisque les texturees et les polyurethannes manquent toutes deux de collagene dense. Cette etude montre egalement la grande frequence (78 %) de la presence de silicone (provenant vraisemblablement de lambeaux de la surface) sous forme de particules, tres birefringentes en lumiere polarisee, visibles a linterieur des cellules geantes situees dans les couches cellulaires de l' interface,

Complications des protheses mammaires

mais pas a distance et ce quel que soit I' age de la prothese. Pourquoi la contraction capsulaire se produit-elle chez certaines femmes et pas chez d' autres fait intervenir des variations individuelles de reaction a la silicone - peut-etre basees sur des facteurs genetiques - ou la survenue d'infections locales chroniques infracIiniques persistant a bas bruit. Le diagnostic et la mesure de l'importance de la contraction sont evalues par I' eche lle de Baker [16], tres largement utilisee, qui cIasse les resultats de I (sein avec aspect doux et naturel) a IV (sein dur avec distorsion spherique evidente). La contraction capsulaire peut entrainer des douleurs locales, une modification de la forme et/ou du volume de l'implant (qui prend un aspect spherique et projete en avant) et de la consistance (qui devient dure), le tout entrainant, outre I'inconfort, un resultat esthetique deplorable. II a ete prouve que 90 % des contractions se produisent dans les 12 premiers mois suivant I'implantation. La frequence de contraction capsulaire atteint 70 % 2 a 4 ans apres I'implantation [18, 19]. La capsulotomie externe fut utilisee dans Ie passe comme traitement de la contraction, mais ce precede n'est plus recommande car on sait qu'il provoque des ruptures et peut augmenter le suintement du gel de silicone hors de l'enveloppe. II est done necessaire de reoperer la patiente pour rompre (capsulotomie) ou enlever (capsulectomie) la capsule, indications qui representent 81 % des motifs de chirurgie secondaire pour Cohen chez 159 femmes [20].

La rupture Plusieurs etudes bien conduites ont dernontre que le risque de rupture augmentait avec l'age de l'implant. Cette decouverte a conduit Robinson [21] a conclure que les femmes irnplantees devaient beneficier d'une ablation des protheses a visee prophylactique de facon preferentielle dans les 8 ans qui sui vent I'implantation afin de reduire le risque de rupture ou de suintement severe. En effet, plus la duree du suivi s'allonge, plus la frequence de rupture dirnplant s'accroit, avec des chiffres superieurs a 55 % a 10-15 ans apres implantation pour de Camara [22], Peters [23] et Jacobs [24]. Pour de Camara, apres 10 ans dimplantation, il n'y a pratiquement plus aucun implant intact: entre 1 a 9 ans 35,7 % sont rompus, apres 10 a 17 ans 95,7 % sont rompus ou montrent a I' evidence des signes de fuite de silicone. L' examen clinique n' est pas sensible pour Ie diagnostic de rupture. II peut montrer des modifications locales: presence de nodules palpables

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(siliconomes: reactions granulomateuses inflammatoires developpees autour de la silicone qui a migre hors de la capsule), modification de la taille du sein, de sa forme avec affaissement ou boursouflure, de sa consistance, de la symetrie des seins. Parfois les signes sont absents. L'histoire peut rapporter un element favorisant: traumatisrne local (au volant d'une voiture), mammographic, capsulotomie de contact. Cependant, dans beaucoup de cas, la rupture peut etre spontanee ou due a l'usure normale de I' enveloppe elastomerique, comme cela a ete etabli par des tests techniques de compression sur des protheses intactes explantees qui ont montre une correlation entre une perte de force de l'enveloppe et la duree d'implantation [25]. La difficulte du diagnostic clinique de rupture provient en partie de I' existence d' une capsule periprothetique qui fait office de barrage a la diffusion de la silicone, ainsi la rupture intracapsulaire ne s' accompagne pas d'une difformite du sein. Dans tous les cas, le gold standard pour confirmer la rupture est I'explantation avec examen de I'irnplant. Ces complications locales peuvent etre responsables d'un prejudice symptomatique et/ou esthetique amenant a des explorations complementaires qui se sont affinees dans le diagnostic de la rupture et I' evaluation de l' extravasation de la silicone.

L'imagerie La mammographie peut etre utilisee pour detecter une contraction capsulaire calcifiee ou fibreuse, des modifications du contour, un glissement de I'implant, ou des gouttes opaques de silicone a I'jnterieur du sein, a I'exterieur de la capsule ou dans les ganglions axillaires [26]. Les irregularites des contours de I'implant ou les ruptures encapsulees ne sont pas bien diagnostiquees par la mammographie, et I' utilisation de I' ultrasonographie (echographie) ou de l'imagerie par resonance magnetique (lRM) sont tres utiles. Les etudes evaluant les ultrasons seuls concluent qu'ils representent un tres bon outil pour Ie diagnostic de rupture [27]. Chung met en evidence une sensibilite de 74 % et une specificite de 89 % de I' echographie dans la confirmation d'une rupture avant le diagnostic peroperatoire. Les etudes concernant l'IRM seule indiquent qu'elle est sensible et specifique pour diagnostiquer une perte de lintegrite de l'implant rnammaire, avec des sensibilites aussi elevees que 76 % et une specificite de 97 %. Les comparaisons de modalites demontrent que I'IRM est plus sensible et plus specifique que les ultra-

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sons si l'une de ces techniques est utilisee seule, quil ne semble pas y avoir d'avantage a utiliser ultrasons et IRM ensemble, que la mammographie et les ultrasons utilises ensemble sont une bonne maniere de passer en revue I'integrite de J'irnplant, et que l'utilisation plus couteuse de I'IRM est au mieux a reserver dans les cas OU le diagnostic ne peut etre fait par I' association ultrasons et rnammographie [13]. Le taux global de complications (comportant douleur mammaire, migration de limplant, rupture, infection, contraction) qui justifient une approche chirurgicale est de 50 % a 10 ans [19]. Gabriel, en 1994, notait que Ie pourcentage d'echec des protheses a 7-8 ans etait de 30 % [28].

Le cancer du sein

A ce jour, la litterature est unanimement rassurante puisqu'elle n'apporte aucun element montrant une augmentation du risque de cancer du sein, ni de diagnostic retarde de cancer du sein, ni d'augmentation du risque de rechute apres reconstruction mammaire ou de diminution de possib ilite de detecter et de traiter de telles rechutes [29]. De plus, des etudes de laboratoire recentes ernettent I'hypothese que l'implant de silicone produirait un effet tumoricide entrainant une suppression tumorale chez l'animal de laboratoire [30]. Une explication possible de cet effet anticancerigene serait la cytotoxicite du macrophage stimule par la silicone. II est a noter toutefois que la presence dirnplants en silicone interfere avec les resultats des cliches mammographiques et la visualisation complete du sein. Ainsi, une nouvelle technique mammographique fut introduite par Eklund en 1988 [31]: en effectuant un deplacement posterieur de I'implant pendant la mammographie, on ameliore, par rapport a la technique de compression standard, la visualisation du tissu mammaire. La comparaison des deux methodes montre d'une part que la compression entraine une diminution de 35 % du parenchyme glandulaire visible en mont rant mieux le tissu mammaire posterieur et, d'autre part, que le deplacement entraine une diminution de 25 % du parenchyme glandulaire visible en montrant mieux le tissu anterieur. II sagit done de deux techniques complernentaires, et les recommandations habituelles consistent a pratiquer au mains quatre incidences, deux avec compression et deux avec deplacement, chez toute femme implantee. Parmi les differents materiaux de rernplissage testes sur un fant6me standard radiologique, il semble que ce soit l'huile de cacahuete qui donne

l'image la plus claire, necessite la plus faible exposition aux rayons, est approximativement quatre fois plus radiotransparente que la prothese gonflable ou Ie gel de polyvinylpyrrolidone (BioOncotic gel), et 45 fois plus radiotransparente que le gel de silicone [32]. II est a noter que si les protheses mammaires nont aucune incidence sur Ie cancer du sein, elles influeraient sur I'incidence globale des cancers, puisque certains travaux ont note une augmentation statistiquement significative de cancers du poumon et de la vulve [33].

Complications it distance Les deux mecanismes acceptes pour I'extrusion du silicone a partir de I' implant sont la rupture de l' enveloppe et le suintement du gel au travers de la membrane externe semi-permeable, le resultat final etant la presence de particules libres de silicone dans les tissus environnants. Beaucoup d' auteurs ont observe ce phenomene, Lebovic, en 1996 [33], I'a confirme par examen histologique de plus de 50 capsules fibreuses entourant des implants intacts qui montrait que toutes contenaient des particules de silicone a I'interieur de macrophages spumeux. A partir d'implants mammaires, Ie polyrnere de silicone peut etre transporte par voie sanguine ou lymphatique. II a ete trouve dans de multiples zones anatomiques: extravasation transcutanee, espace pleural, muscles de la paroi thoracique, extrernite du membre superieur, plexus brachial et autres localisations comme les ganglions lyrnphatiques [13]). On a merne decrit des siliconomes extracapsulaires et des evacuations mamelonaires via les canaux galactophores [13]. Lorsque les taux de silicium-element sont mesures par spectrometric d'absorption atomique, ils sont plus eleves dans le sang des patientes avec implants que chez celles du groupe temoin [341. Le rapport entre Ie contenu en silicium des tissus mammaires et periprothetiques et la morbidite fut etudie par Me Connell en 1997 [35], en comparant des prelevements chirurgicaux de parenchymes mammaires et de tissus periprothetiques venant de PRS de salines et de temoins. Les resultats montrent: - que le tau x de silicium parenchyrnateux et periprothetique est significativement beaucoup plus eleve dans 1es PRS que dans les protheses dites salines et que dans le groupe temoin sans protheses, la difference entre ces deux dernieres n' etant pas statistiquement significative: - que la presence histologique de vacuoles contenant du materiel refractaire et celIe d'histiocytes

Complications des protheses mammaires

spumeux sont correlees a la concentration en silicium et sans rapport avec les celluies geantes, 1'inflammation, les calcifications; - que I'age de l'implant est correle avec le silicium capsulaire pour les protheses intactes rnais pas pour les rompues ; - qu'il n'y a pas de difference dans les tam: de silicium capsulaires entre les patientes syrnptomatiques et asymptomatiques, et que ce n'est done pas la quantite locale de silicone qui pourrait induire des desordres eliniques en rapport avec la silicone.

Reponse immunitaire a la silicone Les implants mammaires contiennent des impuretes chimiques venant du processus de fabrication, ineluant de la silice cristalline et d' autres composes organiques et inorganiques. Comme cela a ete mentionne plus haut, la silice fumee est utilisee dans la production de l'enveloppe d'elastomere, et de nombreuses etudes ont rnontre que des parties microscopiques denveloppe peuvent se briser et etre phagocytees par les macrophages, exposant les tissus a cet element. La silice est un irritant biologique connu capable d ' affecter les reactions humorales (effet adjuvant sur la production danticorps) et cellulaires (cytotoxicite sur les macrophages) [36, 37]. L'association d'inhalation de silice et de survenue de scleroderrnie est bien connue chez les mineurs [38] avec ou sans silicose. II est prouve que les macrophages exposes a la silice elaborent des facteurs qui entrainent une proliferation des fibroblastes [39] et stimulent leur production de collagene [40]. Quel que soit le type dimplant, il comporte une enveloppe de silicone (Ie polyurethanne ayant ete interdit), de sorte que toutes les femmes ayant ete implantees se trouvent exposees non seulement a la silice fumee mais aussi a la silicone. En tant que longue chaine polyrnerique a caracteristiques hydrophobiques, charges e lectros tati ques et groupes organiques branches, la silicone est en theorie un immunogene ideal. Le fait que des signes semblables a ceux rencontres au cours des connectivites aient ete decrits chez certaines patientes implantees amena les investigateurs, des 1991, a considerer la possibilite d'une base immunologique a ces situations reliees a la silicone. Les objectifs ont porte, d'une part, sur la recherche d' autoanticorps et, d' autre part, sur celIe danticorps antisilicone. En 1993, Nairn [41] declarait que ses travaux anterieurs, confirmes par d'autres, montraient qu'il

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ne semblait pas possible de declencher des reponses immunes specifiques aux silicones en tant que telles mais qu'il existait une forte probabilite que le gel de silicone etJou l'huile de silicone puissent, en tant qu'adjuvant, induire un syndrome auto-immun. Pour demontrer cette premiere etape, il utilisa six groupes de rats auxquels il administra par voie intramusculaire six adjuvants differenrs, chacun melange avec un volume egal de serum albumine bovine (SAB, comme antigene) et il etudia la reponse anticorps anti-SAB dans Ie sang de maniere sequentielle de j 12 a j56. Ces six adjuvants etaient representee par un gel de silicone provenant d'un implant mammaire additionne d'huile de silicone, de I'huile de silicone, de l'adjuvant complet de Freund (ACF), de l'adjuvant incomplet (AIF), du phosphate buffered saline (PBS), un melange huile-adjuvant incomplet. La reaction qui se produisit autour du gel fut fibreuse et mononucleee (lymphocytes et macrophages) - done les cellules necessaires a une reponse immune etaient presentes en forte concentration - tandis que l'antigene proteique (SAB ou toute proteine du soi en clinique humaine) etait adsorbe sur les gouttes de silicone qui etaient ensuite phagocytees par les macrophages. Les resultats des dosages danticorps anti-SAB montraient que Ie gel de silicone entraine une reponse superieure a celIe de l' ACF et de l' AIF, que la reponse avec l'huile de silicone est tres faible. Cette reponse est durable. Le gel de silicone est donc un tres bon adjuvant immunitaire. Depuis lOans, des publications rapportent la presence d'anticorps antisilicone specifiques, appeles aussi anti corps antipolyrneres (APA), chez des sujets porteurs d'implants en silicone; les resultats sont cependant tres variables, difficiles a reproduire et a interpreter. Une etude recente [42] n' a pas trouve de difference dans la presence d'anticorps antisilicone, entre des femmes implantees et dans les groupes temoins, ce qui remet en question I' existence d' anticorps specifiques a la silicone. Actuellement, aucun test specifique d' anticorps a la silicone n' est applicable en clinique [13J. Kossovsky, qui en 1987 avait dernontre Ie premier I'Immunogenicite de complexes formes par l' association silicone-proteine avec participation du systerne immunitaire de type hypersensibilite retardee chez lanimal, trouva, en 1996, que des anticorps diriges contre des antigenes associes a la surface de la silicone (anti-SSAA(x)) etaient eleves chez des femmes symptornatiques avec implants mammaires et que ces anti corps etaient associes avec les signes eliniques [43].

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Depuis 1991, des anomalies biologiques autoimmunes ont ete tres largement recherchees chez les femmes implantees, et la presence de facteurs antinucleaires (FAN) avec les memes specificites que celles des connectivites a ete rapportee mais avec des frequences qui varient de 12 a 64 % selon les auteurs et en fonction de la taille des series et des titres de dilution utilises [44]. Cuellar Iui-rnerne [441 rapporte en 1994 une frequence de 57,8 % de FAN positifs (tests sur Hep-2, seuil de positivite 1/40) chez 813 sujets (810 femmes, trois hommes transsexuels) porteurs d'implants mammaires adresses pour fatigue, douleurs diffuses, chute de cheveux, par rapport a 264 femmes temoins consultant pour fibromyalgie ou problemes rhumatismaux benins, chez qui les FAN etaient positifs dans 7,6 % des cas. Ces FAN, significativement plus frequents que chez les individus normaux, sont essentiellement representes par des anti corps de type anticentromere (0,61 % des 813 patients contre 0,08 % de groupe controle d'une autre serie) et de type antinucleolaire (une seule patiente avait un phenomene de Raynaud, et une autre un livedo reticularis), ce qui fait suggerer a cet auteur d'ajouter les desordres lies aux implants mammaires a la liste des connectivites avec presence d'anticorps anticentrornere. Une serologic rhumatoide positive et une augmentation de la proteine C reactive etaient retrouvees chez environ 10 % des patients. Lorsque les FAN furent etudies par Lewy (1996) chez des femmes implantees cornparativement a des femmes normales, Ie risque relatif d'un test positif etait rnultiplie par six. L'augmentation de la tendance etait en partie fonction de la duree de I'implantation et elle n'etait pas reliee a lage de la patiente [45]. Pour la plupart des auteurs dont Blackburn a resume les travaux dans sa propre etude [46], il n'y a pas de signes biologiques d'inflammation chronique (sur dosages seriques d'IL-6, IL-8, TNI' alpha, IL-2 recepteur soluble, ICAM -1 soluble) chez les porteuses de PRS. L'effet adjuvant de la silicone a ete examine de nouveau en analysant la frequence d' anti corps contre Ie collagene type: I et II chez des patientes avec implants: 70 femmes sans maladie auto-immune specifique furent etudiees et les resultats montrerent que leur serum reagissait avec de nombreux peptides du collagene type I mais qu'il reagissait faiblement avec le collagene type II, suggerant que la silicone puisse augmenter l' effet imrnunogene du collagene type I [47]. Ellis [48] a etudie les reponses des cellules mononucleees peripheriques a des composes com-

muns aux protheses en silicone et a une serie de proteines temoins et proteines du tissu conjonctif chez 27 implantees et 23 temoins: la frequence et I'Intensite de la reponse immune cellulaire sont significativement augmentees contre collagene I, collagene III, fibrinogene et fibronectine chez les femmes porteuses de PRS, la reponse au collagene I etant la plus frequente (42 %) et celle au collagene III la plus forte. Par ailleurs, 39 % des femmes implantees contre aucune du groupe temoin (p < 0,001) repondent a plus d'un antigene. Les reactivites aux autres antigenes, y compris a des composes a base de silicone, sont similaires dans les deux groupes, les FAN sont presents chez 20 % des femmes impl antees versus 4 % du groupe ternoin. De plus, les auteurs ont examine le liquide de lavage de l'espace capsulaire de protheses explantees et ont mis en evidence des proteines associees avec les gouttes de silicone, pouvant resulter d'une interaction entre la surface hydrophobique des polyrneres et les proteines du soi et aboutir a une activation du systerne immunitaire. Quant au dosage du taux de I' enzyme de conversion de I'angiotensine serique, il n'y avait pas de difference (33 % de positivite) entre des patientes implantees et le meme nombre patientes du groupe temoin ; il ne peut done etre considere comme un test de depistage de la formation de micro- ou de macrogranulomes autour de la prothese [49]. Ainsi, un certain nombre detudes de laboratoire soutiennent que differents mecanismes entrainent une reponse immune: 1) la liberation de silice a partir des enveloppes si liconees durcies par adjonction de silice fumee ; 2) la conversion de la silicone en silice (elle-merne puissant inducteur de pathologie auto-immune) apres phagocytose macrophagique ; 3) Ie role cl'haptene de la silicone cornbinee a d' autres molecules pour former un complexe antigenique ; 4) la liberation par les macrophages actives de cytokines pouvant representer un lien important entre les changements inflammatoires locaux et une maladie systemique, Une revue recente de 55 references d'etudes in vivo et in vitro, rapports de cas et etude de population a abouti aux conclusions suivantes [501: la silicone est imrnunogene, biodegradable et transportee par le systerne reticuloendothelial dans des endroits a distance; les implants mammaires en silicone fuient et, a son tour, la silicone migre a I' exterieur du tissu mammaire ; des etudes de cas et de populations decrivent une reaction autoimmune et un dysfonctionnement immunitaire chez certaines patientes ayant des protheses mam-

Complications des protheses mammaires

maires en silicone; une amelioration de signes sans rapport avec une connectivite definie a ete signalee apres ablation des implants.

Manifestations cliniques systemiques C' est au debut des annees 1980 qu' apparurent les premieres publications retentissantes rapportant une association entre la survenue de connectivites, en particulier la scleroderrnie, chez des femmes porteuses depuis plusieurs annees de PRS. Le nombre de cas publies alIa en augmentant, et la question de savoir si les implants mammaires en silicone pouvaient causer des connectivites reste encore un vaste sujet polernique. Schernatiquement, les patientes presentant des manifestations systemiques apparues dans les suites de la mise en place d'implants mammaires peuvent se diviser en deux groupes: celui des connectivites c1assiques definies et celui, c1inique ou biologique, suggerant une connectivite atypique ou incomplete. Bien sur, l' evaluation c1inique comporte une histoire extensive (familiale et personnelle) et un examen physique centre sur les problemes locaux mammaires et les signes systemiques, Ensuite viennent les examens de laboratoire, les examens radiologiques, et l'organisation de la marche a suivre pour chaque patiente. Des etudes epidemiologiques evaluant l' association entre PRS et survenue de maladies generales nont eu lieu qu'aux Etats-Unis. Une revue de la litterature faite par SanchezGuerrero [51] colligea tous les cas rapportes de maladies auto-immunes entre 1964 et 1993 chez des patientes ayant recu des implants ou des injections mammaires. Il est etonnant de cons tater que 38 cas de sclerodermie cites sont trouves chez des porteuses de PRS, ce qui represente 70 % du total des cas de connectivites definies rapportes, La sclerodermie etant la plus rare des connectivites, il s'agit la d'un chiffre anormalement eleve amenant a considerer les PRS comme un facteur de risque environnemental significatif. Des effets secondaires de deuxierne generation, a type d' atteinte cesophagienne sclerodermique, symptomatique, survenant chez six parmi huit enfants nourris au sein par des meres asymptomatiques porteuses d'implants mammaires ont ete rapportes ; des FAN positifs de type nucleolaire etaient presents chez trois d'entre eux [52]. Un cas de lupus neonatal avec rash cutane et presence d'anticorps anti-SSA chez un nouveaune de mere porteuse de PRS fut egalement rapporte. Etant donne Ie recul necessaire (au minimum 10 ans) pour etablir un lien de cause a effet sur des

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maladies peu frequentes, huit grands travaux epidemiologiques seulement ont pu etre realises ces dernieres annees aux Etats-Vnis en comparant des femmes exposees aux implants a des femmes non exposees. Ces etudes ont toutes quelques defauts methodologiques, mais trois d'entre elles sont particulierement remarquables: I'etude de Gabriel (1994) portant sur 749 residentes du Minnesota porteuses de PRS et suivies pendant une moyenne de 7,8 ans [28], celIe de Sanchez-Guerrero (1995) sur 87 501 infirmieres dont 876 porteuses de PRS sur 1 183 implantees et suivies pendant 14 ans [51], et celIe de Hennekens (1996) sur 395543 professionnelles de la sante dont 10 830 porte uses d' implants mammaires de tous types et un suivi de 1 a 30 ans [54]. Les deux premiers auteurs eliminent un risque important, mai s ils ne peuvent pas exclure une petite augmentation du risque d'une entite de connectivite ou meme une augmentation rnoderee d'un risque de maladies specifiques. Ainsi l'etude de Gabriel, en tenant compte de la qualite des donnees epidernio lo g iques de l'endroit concerne et de l'incidence deja connue des connectivites dans cette population, aurait necessite de trouver 13 cas de connectivite definie parmi les PRS pour chaque cas du groupe ternoin pour atteindre une signification statistique. En effet, les chiffres attendus sur le plan epidemiologique local suggerent que le plus petit risque relatif detectable pour un echantillon de 1 000 femmes porte uses de PRS sui vies pendant 10 ans serait de 12,5 pour nimporte quelle connectivite (sclerodermie, lupus erythemateux dissemine, polyarthrite rhumatoide, thyroidite, syndrome de Gougerot-Sjogren). Done, toute valeur inferieure a ce chiffre serait statistiquement non significative et consideree par le lecteur comme une absence d'association, alors quil pourrait encore y avoir un risque substantiel de 12 ou moins [55]. Hennekens, dans sa remarquable etude publiee en 1996 portant sur un echantillon de taille presque dix fois plus importante, conc1ut a un risque global de connectivites multiplie par 1,24 (1,08 a 1,41) p = 0,0015 chez les femmes implantees par rapport a celles qui ne le sont pas. Les risques relatifs pour chaque connectivite sont de 1,18 pour la polyarthrite rhumatoide, de 1,15 pour le lupus, de 1,49 pour le syndrome de Gougerot-Sjogren, de 1,52 pour la dermatopolymyosite, de 1,84 pour la sclerodermie, et de 1,30 pour les autres connectivites. Sachant que I'incidence globale des connectivites dans la population generale est comprise entre 0,5 et sept cas pour 100 000 individus, cela representerait mains d'un cas supplernentaire pour les 5 000

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femmes qui furent implantees chaque annee en France. Ainsi, l' expression absolue du risque, s'il existe, est faible. Dans notre experience personnelle, sensibilises par la premiere publication de connectivites survenues apres PRS rapportees par Van Nunen en 1982 [56], nous avons ete amenes a rencontrer cinq cas en 12 ans; les deux premiers, publies en 1988 [57], consistaient en un CREST syndrome authentique et un cas de thrombopenie auto-immune, puis suivirent une maladie de Basedow, une fibromyalgie (tres invalidante avec chute de cheveux, prise de poids et presence de nombreux autoanticorps seriques avec persistance de la symptomatologie malgre l' ablation des protheses et amelioration spectaculaire sous 2 cp/j de Plaqueni l's) et un tableau dasthenie chronique sans anomalie biologique mais amenant la patiente a reflechir sur l'utilite eventuelle d'une explantation. En effet, qu' en est-il des «autres connectivites », c'est-a-dire des assemblages de manifestations cliniques ne correspondant pas aux criteres d'une entire definie et que certains auteurs regroupent parfois sous le terme de « siliconoses ». Le syndrome de l'implant de silicone typique comporte arthralgies, myalgies, secheresse oculaire et salivaire, paresthesies, raideur matinale, problemes de poids, sueurs nocturnes, eruptions cutanees, sommeil non reparateur, difficultes de mernoire, fatigue, cephalees chroniques, s' accompagnant d'une histoire et d'un examen clinique permettant d'objectiver des anomalies et dapprecier le degre d'impotence fonctionnelle. 11 ne semble pas y avoir de marqueur serologique (y compris les FAN) associe de facon consistante aux manifestations rhumatologiques de ces patientes. Pourtant, il s'agit la d'un sous-groupe numeriquement beaucoup plus important que celui des connecti vites authentiques, et qui est sou vent amene a consulter en rhumatologie pour ces « desordres relies a la silicone ». La frequence d' une presentation clinique comparable a une fibromyalgie doit faire prendre en compte la compo sante psychosomatique des troubles, d' autant que la majorite des patientes implantees I' ont ete pour des motifs esthetiques qui continuent de les renvoyer a leur propre image. L' appreciation des resultats a egalement ete etudiee. Ainsi, une enquete pratiquee dans le sudest de I' Ecosse chez des femmes porteuses de PRS entre 1982 et 1991 - 186 pour motifs esthetiques et 289 pour reconstruction apres cancer revel a que la moitie des femmes seulement etaient «fres satisfaites» du resultat chirurgical

(50 % dans le groupe esthetique, 45,9 % dans les reconstructions) et, parmi I' autre moitie, 10 % se sentaient «bien pire que ce qu' elles attendaient » [58].

Une publication recente (59] etudia les consequences de I' explantation chez 25 patientes porreuses de PRS se plaignant de mastodynies, arthralgies, fibromyalgies, secheresse oculaire, secheresse salivaire, amblyopie. L' examen histologique de tous les tissus enleves revela une inflammation chronique. Une amelioration subjective des symptomes et des signes cliniques se produisit au co ur s des mois qui suivirent chez 96 % des patientes, Il n'y eut aucun deces associe a l'explantation, avec ou sans remplacement par des salines, mais une incidence de 20 % de morbidite globale cornportant mastodynie, infection profonde, contraction de la cicatrice, dislocation de l'implant, necessitant des gestes appropries mais qui n' empecha pas un taux de «grande satisfaction» chez 72 % des femmes.

CONCLUSION Plusieurs centaines de femmes furent dernierement interviewees a Tampa en Floride (Btats-Vnis) par les auteurs du livre Silicone Breast Implant Story [60]. Elles disaient n'avoir aucune certitude sur la securite et les risques des implants marnmaires en silicone et rejetaient irresistiblement la pensee d'une telle intervention pour elles-rnemes, Primum non nocere ... et ensuite ne pas oublier de rapporter tous les effets secondaires potentiels constates au Reseau national de materiovigilance mis en place en 1996.

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Nous tenons a remercier Catherine Chayet pour son approvisionnement bibliographique regulier