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Les quinolones et fluoroquinolones
Actualités pharmaceutiques Ř n° 480 Ř Décembre 2008
fiche pharmacothérapeutique pratique
49 Série infectiologie
Les quinolones et fluoroquinolones Les quinolones sont des antibiotiques obtenus par synthèse chimique qui dérivent de la quinoléine. Si les molécules les plus anciennes n’étaient utilisées que dans les infections urinaires basses car actives uniquement sur les germes Gram -, les composés plus récents présentent une activité élargie vers les Gram + et les anaérobies, ce qui les rend irremplaçables dans de graves infections. Pour autant, leur emploi doit être réservé aux situations sans alternative afin de ne pas favoriser le développement de résistances.
NH N HO
F O
N
O
Ř Figure 1 : Structure de base des quinolones et de la ciprofloxacine.
Mécanisme d’action Pénétration dans la bactérie Les fluoroquinolones pénètrent très bien dans les bactéries Gram -, dont la membrane externe est riche en porines (figure 2).
Mode d’action - Propriétés pharmacologiques Les quinolones (tableau 1), obtenues par synthèse chimique, dérivent d’acides carboxyliques hétérocycliques diversement substitués. Toutes les quinolones actuelles présentent une structure bicyclique, avec un azote en position 1, un carboxylate en position 3 et un carbonyle en position 4 (Figure 1). Les quinolones comportant un atome de fluor en position 6 sont appelées fluoroquinolones.
À savoir La clofazimine, dérivé de la phénazine, est un antibiotique actif contre le bacille de la lèpre.
Tableau 1 : Classification des quinolones Quinolones Première molécule synthétisée (acide pipémidique...) non fluorées Fluoroquinolones Le fluor greffé permettant un effet systémique : – 1re génération : ofloxacine, ciprofloxacine, norfloxacine... ; – 2e génération : lévofloxacine, isomère lévogyre actif de l’ofloxacine présentant donc le même spectre d’activité, mais des concentrations minimales inhibitrices (CMI) deux fois plus basses ; – 3e génération : moxifloxacine qui possède un spectre plus large, avec une activité intrinsèque améliorée envers les bactéries Gram+ et les anaérobies
Ř Figure 2 : Mécanisme d’action des fluoroquinolones.
Les mécanismes d’enroulement de l’ADN : rôle des topoisomérases Pour être contenu dans la cellule, l’ADN doit être condensé dans une forme très compacte (état super-enroulé), contrôlée en grande partie par des enzymes particulières, les topoisomérases. Ces enzymes jouent également un rôle important dans la réplication et la transcription de l’ADN. Le déroulement de l’ADN par les topoisomérases facilite l’accès des différentes enzymes de transcription ou de réplication. ŘLes topoisomérases de type I ne coupent qu’un seul des deux brins de la double hélice d’ADN et permettent la relaxation de super-enroulements négatifs. ŘLes topoisomérases de type II (gyrase et topoisomérase IV) interfèrent au niveau des deux brins de la double hélice. Si l’ADN-gyrase est l’enzyme responsable du super-enroulement de la molécule d’ADN, inversement, la topoisomérase IV est nécessaire au déroulement local s’opérant lors de la traduction en ARNm. Chacune de ces enzymes est constituée de quatre sousunités organisées en deux paires identiques, responsables respectivement de la liaison de l’ADN (GyrB/ParE) et de l’action catalytique (GyrA/ParC). La topoisomérase IV contribue à la décaténation des deux chromatides filles et à leur répartition dans les deux cellules filles.
Les quinolones et fluoroquinolones
ŘLes tétracylines ŘLes quinolones et fluoroquinolones ŘLes sulfamides
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Action intracellulaire Alors que les topoisomérases de type II déroulent l’ADN, les fluoroquinolones s’auto-associent, inhibent leur activité enzymatique et stabilisent le complexe ADN-gyrase. Elles empêchent la soudure des brins d’ADN dans un état sur-enroulé et la formation de chromosomes à l’état compact, ce qui peut mener à la mort cellulaire par des mécanismes encore mal définis. Les fluoroquinolones ciblent généralement l’ADNgyrase chez les germes Gram - et principalement la topoisomérase IV chez les Gram +. Elles sont ainsi rapidement bactéricides et douées d’un effet post-antibiotique.
À savoir Les différences qui existent entre les chromosomes bactériens et humains sont susceptibles d’expliquer l’absence habituelle d’effet des quinolones, dans les conditions thérapeutiques, sur le fonctionnement de l’ADN humain.
– N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae ; – germes responsables d’infections respiratoires ; – Pseudomonas aeruginosa, surtout sensible à la ciprofloxacine. Ř*UDP: si les molécules de première génération ne sont guère actives sur les germes Gram +, les fluoroquinolones de dernière génération (moxifloxacine) présentent une activité intrinsèque beaucoup plus élevée vis-à-vis de ces germes et peuvent donc être utilisés dans la plupart des infections. Ř$QD«URELHV HVVHQWLHOOHPHQWTXLQRORQHVGHGHUQLªUH génération) : entérobactéries, y compris Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter.
À noter Les quinolones de troisième génération ont une activité accrue sur le streptocoque et le pneumocoque.
Spectre d’activité
Résistance bactérienne
Les fluoroquinolones sont des antibiotiques à large spectre. Les molécules de troisième génération (moxifloxacine) ont un spectre d’activité plus large que les précédentes, couvrant les germes Gram + et les anaérobies. Ř*UDP: – germes responsables d’infections digestives (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Helicobacter, Yersinia) ;
La résistance aux fluoroquinolones est de nature chromosomique, ce qui lui confère une propagation lente et évite la transmission du gène entre espèces bactériennes différentes. Il existe trois mécanismes de résistance : – une imperméabilité de la paroi bactérienne par réduction de l’expression du gène codant pour les porines ;
Tableau 2 : Indications des fluoroquinolones de 1re et 2e générations Nature de l’infection Infections urinaires Infections non compliquées Infections compliquées Prostatite Infections génitales Gonocoque (uréthrite, cervicite) Chlamydia Infections gastro-intestinales Diarrhée du voyageur
1er choix Alternative Commentaires x x x
x x x
À n’utiliser qu’en cas de résistance du pathogène à d’autres antibiotiques Indication majeure en raison de l’activité des fluoroquinolones contre les germes Gram- et les taux élevés atteints dans les urines Durée : 1-2 semaines Bonne pénétration dans le tissu prostatique Durée : 4-6 semaines (3-6 mois pour les infections chroniques) Dose unique Ofloxacine pendant 7 jours (alternative aux tétracyclines) Ciprofloxacine et norfloxacine (5 jours) efficaces si > 3-5 selles aqueuses/jour et si débuté dès les premiers symptômes (attention à l’effet photosensibilisant)
Fièvre (para)typhoïde x Shigellose x Salmonellose x Traitement de 5-7 jours, efficace pour diminuer la durée et la sévérité des symptômes Neutropénie (prévention) x Infections respiratoires Exacerbation aiguë BPCO x Exacerbation mucoviscidose x Exacerbations dues à P. aeruginosa (attention à l’émergence de résistances) Pneumopathie nosocomiale x Meilleurs résultats avec les molécules de 3e génération (moxifloxacine) Tuberculose x Ofloxacine (et ciprofloxacine) utile dans le traitement des tuberculoses multirésistantes, en combinaison avec d’autres antibiotiques Infections ostéo-articulaires Infections (ostéomyélites) par Gramx Prise orale avantageuse Infections oculaires Conjonctivite, kératite, ulcère cornéen x Ofloxacine, norfloxacine ou ciprofloxacine en collyre Infections auriculaires Otite chronique ou à tympan ouvert x Ofloxacine en traitement local Autres indications Méningites à Gram- : alternative en cas de contre-indication ou d’échec avec d’autres antibiotiques Chimioprophylaxie des infections à méningocoque : dose unique de ciprofloxacine ou d’ofloxacine ; éradique le portage nasopharyngé dans 95 % des cas Chimioprophylaxie chez les patients neutropéniques : un traitement par voie orale diminue le risque de bactériémie à Gram-, mais l’apparition de souches d’E. coli résistantes et d’infections à Gram+ doivent être prises en considération Fièvre chez des patients neutropéniques : alternative à la combinaison bêtalactamine + aminoglycoside
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L’usage clinique important auquel le large spectre d’action prédestine les fluoroquinolones favorise la sélection de souches résistantes. Ce problème, spécialement aigu pour Staphylococcus aureus (surtout pour les souches résistantes à la pénicilline) et Pseudomonas aeruginosa, devrait conduire les cliniciens à rationaliser (doses suffisantes pour être rapidement efficaces) et limiter l’usage de ces antibiotiques. L’exposition à des doses faibles paraît particulièrement dangereuse de ce point de vue.
– une mutation du gène codant pour la sous-unité GyrA de l’ADN-gyrase ou pour la sous-unité ParC de la topoisomérase IV, qui réduit l’affinité de l’antibiotique pour sa cible ; – l’acquisition ou la surexpression d’une pompe à efflux, fonctionnant par échange contre des protons, qui diminue la concentration des quinolones dans la bactérie.
Cinétique L’absorption orale des fluoroquinolones est très bonne, sauf pour la norfloxacine (50 %). Elle est toutefois ralentie par l’alimentation et diminuée par la présence de cations divalents tels les antiacides. Leur distribution est large, en raison de leur bonne diffusibilité tissulaire. L’élimination se fait par voie principalement rénale pour l’ofloxacine, principalement hépatique pour la péfloxacine.
Indications Les premiers représentants des quinolones, comme l’acide pipémidique, sont exclusivement utilisés pour les infections urinaires basses, en traitement de 10 jours (envisageable chez la femme enceinte). Le large spectre d’action des fluoroquinolones et leur bonne distribution tissulaire en font des antibiotiques de choix dans le traitement de nombreuses infections. Toutefois, dans la mesure où c’est leur usage qui favorise le développement de résistances, elles devraient être réservées au contrôle des infections ne répondant pas à d’autres antibiotiques ou celles ayant des propriétés pharmacocinétiques essentielles (tableau 2). Les fluoroquinolones de 3e génération (moxifloxacine) sont efficaces dans les mêmes indications que les molécules précédentes, en ce qui concerne les infections à Gram -, mais il n’y a pas de justification à les préférer. En revanche, elles pourraient être fort utiles dans le traitement des infections à Gram +. Néanmoins, pour éviter l’usage abusif qui conduirait à une rapide émergence de
À noter Le risque de survenue d’effets indésirables hépatiques a rendu nécessaire une restriction des indications de la moxifloxacine, qui doit désormais être réservée au traitement des pneumonies communautaires au seul cas où un autre antibiotique ne peut pas être utilisé.
résistance, elles ne doivent pas constituer un premier choix et il faut donc les réserver à des indications particulières. Leur utilisation dans le traitement des infections respiratoires doit être limitée au maximum.
Contre-indications Ř(QUDLVRQGHOHXUFDSDFLW«¢VHOLHUDX[FDUWLODJHVOHV fluoroquinolones sont contre-indiquées chez les enfants. Leur usage peut toutefois se justifier dans le traitement d’infections pulmonaires chez les enfants atteints de mucoviscidose et souffrant d’infections récidivantes à germes Gram -, en raison du bénéfice thérapeutique qu’ils peuvent en retirer. Ř,OHVW«JDOHPHQWSU«I«UDEOHGő«YLWHUOHVƃXRURTXLQRORQHV chez les patients épileptiques en raison de l’abaissement du seuil épileptogène. Ř/őRƃR[DFLQH«WDQW«OLPLQ«HTXDVLPHQWH[FOXVLYHPHQW par voie urinaire, il convient de proscrire son usage chez les patients insuffisants rénaux.
À retenir Les fluoroquinolones indiquées dans les infections générales (septicémie) ou à localisations diverses (méningée, respiratoire, ostéo-articulaire, urogénitale) sont la péfloxacine, la ciprofloxacine et l’ofloxacine.
Grossesse et allaitement Si les premières quinolones non fluorées sont utilisables au cours de la grossesse, l’usage des fluoroquinolones est formellement contre-indiqué chez la femme enceinte ou allaitante compte tenu du risque d’interaction avec le cartilage de conjugaison (responsable de la croissance osseuse) chez l’enfant.
Effets indésirables En général, les fluoroquinolones sont bien tolérées. La sévérité et l’incidence des effets secondaires dépendent de la durée du traitement et de la quantité de médicament administré (tableau 3). La plupart des effets secondaires sont des effets de classe, mais leur incidence peut varier suivant les composés.
À retenir La photosensibilité est un effet de classe et est essentiellement importante avec les composés bifluorés. Elle est liée à la photodégradation des molécules et à la libération subséquente de radicaux libres.
Tableau 3 : Principaux effets secondaires des fluoroquinolones Système Digestif Nerveux central Cutané Musculosquelettique Rénal Cardiaque
Manifestations Nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, diarrhée Vertiges, céphalées, hallucinations, convulsions Rash, prurit, photosensibilité Myalgies, arthropathies, tendinopathies Crystallurie, hématurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë Prolongation de l’espace QT, torsades de pointe
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Attention
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Interactions médicamenteuses Interactions diminuant l’absorption Les fluoroquinolones, comportant une fonction carboxylique, sont plus facilement résorbées à pH acide. Leur absorption est dès lors retardée par la coadministration de médicaments neutralisant l’acidité gastrique (anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons). Par ailleurs, les préparations d’anti-acides contenant des sels d’aluminium ou de magnésium (Maalox®), ou le sucralfate, entraînent la précipitation de l’antibiotique sous forme de sels insolubles, empêchant toute absorption. Il convient donc de décaler la prise de ces médicaments, tout comme l’ingestion de produits laitiers riches en calcium, de celle des quinolones.
Interactions modifiant le métabolisme Les quinolones sont des inhibiteurs de cytochrome P450 (plus précisément du CYP1A2) et peuvent, en conséquence, augmenter le taux sérique de médicaments métabolisés par ces isoenzymes, tels que la théophylline, la ciclosporine et les anticoagulants oraux. Ces interactions sont nettement réduites avec la moxifloxacine.
Autres La co-administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) potentialise la toxicité des fluoroquinolones au niveau du système nerveux central.
À noter La caféine doit être évitée lors de la prise de ciprofloxacine ou de norfloxacine. Ces derniers gênent l’élimination de la caféine, ce qui peut conduire à son excès qui se traduit par une excitation, des palpitations, des tremblements, des sueurs froides, voire des hallucinations.
Associations Dans le traitement de la maladie de Hansen (lèpre), la clofazimine ne doit jamais être prescrite seule, mais en association à d’autres antilépreux.
Risque de ruptures tendineuses Les tendinites parfois observées peuvent conduire à une rupture tendineuse touchant plus particulièrement le tendon d’Achille, et surviennent notamment chez le sujet âgé. Ces tendinopathies peuvent apparaître dès les premières 48 heures et devenir bilatérales. La survenue de ruptures tendineuses semble être favorisée par la prise de corticoïdes au long cours. Afin de limiter le risque de tendinites chez le sujet âgé, il convient, si possible, de diminuer de moitié la posologie.
Tableau 4 : Principales quinolones et fluoroquinolones DCI
Spécialités
Présentations
Quinolones Fluméquine Apurone® Cp 400 mg Acide pipémidique Pipram® fort Cp enr. 400 mg Cp enr. ou pell. séc. 400 mg, monodose 1 Péfloxacine Péflacine® Péflacine® monodose Péflacine® Sol. inj. pour perf. intraveineuse (IV) 400 mg/5 mL Ciprofloxacine
Ciflox® Unilox® + G
Fluoroquinolones - Générations
Ciflox® + G (RSH) Ciloxan®
Ofloxacine
Oflocet® Monoflocet® + G Oflocet® + G (RSH) Oflocet®
Norfloxacine Enoxacine
2 3
G : génériques
Exocine® Noroxine® + G Chibroxine® Enoxor® ®
®
Loméfloxacine Lévofloxacine
Décalogiflox , Logiflox Tavanic®
Moxifloxacine Clofazimine
Izilox® Lamprène® (RSH)
RSH : réservé au secteur hospitalier
Posologie
Adulte et enfant > 15 ans : 400 mg 3 fois par jour Adulte : 400 mg matin et soir Adulte normorénal : 800 mg en prise unique, ou 400 mg matin et soir au milieu des repas Adulte normorénal : 400 mg matin et soir en perf. IV lente (1 heure) dans 125 ou 250 mL de sérum glucosé 5 % (après une dose de charge de 800 mg) Cp pell. 250 et 750 mg (RSH) Enfant : 20 mg/kg 2 fois par jour (14 jours maxi) Cp pell. séc. 500 mg Adulte normorénal : 250 à 750 mg 2 fois par jour, ou 250 mg en prise Granulés pour susp. buv. 500 mg/5 mL unique Sol. pour perf. en poche de 200 mg/ Enfant : 7,5 à 10 mg/kg 2 à 3 fois par jour (14 jours maxi) 100 mL ou 400 mg/200 mL (RSH) Adulte normorénal : 200 à 400 mg 2 à 3 fois par jour en perf. IV Collyre et pommade ophtalmique 0,3 % 2 gouttes ou un ruban de 1,25 cm dans l’œil atteint toutes les 15 min (6 heures), puis toutes les 30 minutes (18 heures), puis toutes les heures (24 heures), puis toutes les 4 heures (12 jours) Cp pell. séc. 200 mg Enfant : 10 à 15 mg/kg/jour en 2 prises Adulte normorénal : 400 mg en une prise unique, ou 200 mg matin et soir, jusqu’à 800 mg/jour (5 jours à 3 semaines) Sol. pour perf. 200 mg/40 mL 400 à 800 mg/jour en 2 perf. de 30 minutes espacées de 12 heures Sol auriculaire 1,5 mg/0,5 mL Instiller la totalité du récipient dans le conduit auditif matin et soir (7 jours) en unidoses Maintenir la tête penchée pendant 5 minutes Collyre 0,3 % 2 gouttes 4 fois par jour Cp enr. ou pell. 400 mg 800 mg/jour en 2 prises (3 jours minimum) Collyre 0,3 % 1 à 2 gouttes dans l’œil toutes les 2 à 6 heures Cp pell. 200 mg Adulte normorénal : 200 à 400 mg en prise unique ou 400 à 800 mg/jour en 2 prises ou 400 mg/jour en une prise (5 jours) pendant les repas Cp pell. séc. 400 mg 400 mg en une prise le soir (3 jours minimum) Cp pell. séc. 500 mg Adulte normorénal : 500 mg 1 à 2 fois par jour Sol pour perf. 5 mg/mL Cp pell. 400 mg 400 mg par jour en une prise (5 à 10 jours) Capsules molles 50 et 100 mg 100 à 300 mg une fois par mois + 50 mg/jour à 2 fois/semaine, au cours des repas et avec du lait, en association avec rifampicine et dapsone
Demi-vie (heures) 10 3à4 10 à 12
3à6
5à8
3à5 4à7 8 à 10 5à8 10 à 12 6 à 25
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Pour l’adulte, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande le schéma posologique suivant : – clofazimine : 300 mg 1 fois par mois (J1) sous surveillance + 50 mg/jour (de J2 à J28) ; – rifampicine : 600 mg 1 fois par mois (J1) sous surveillance ; – dapsone : 100 mg/jour (de J1 à J28). Cependant, des rythmes d’administration autres que celui préconisé par l’OMS sont possibles. Ce triple traitement doit être administré pendant au moins 12 mois.
Modalités d’administration Voie d’administration En général, les fluoroquinolones sont administrées par voie orale. Dans les infections graves, on peut les utiliser par voie intraveineuse (IV), mais également per os en raison de leur excellente absorption intestinale (> 90 %). Il convient, dans tous les cas, de prévoir des dosages sériques en raison d’une variabilité interindividuelle importante (tableau 4).
Traitement monodose Le traitement monodose par fluoroquinolones est limité aux cystites aiguës non compliquées de la femme de moins de 65 ans et aux urétrites gonococciques chez l’homme. Il faut rappeler aux patients de ne prendre ce traitement qu’après avoir effectué un éventuel examen cytobactériologique des urines (ECBU) et un antibiogramme.
Ř&RQWUHLQGLFDWLRQV En raison de leur capacité à se lier aux cartilages, les fluoroquinolones sont contre-indiquées chez les femmes enceintes et les enfants. Ř(IIHWVLQG«VLUDEOHV Action sur cartilage de conjugaison, risque de tendinopathies, de photosensibilisation, troubles neurologiques (myoclonies, syndrome confusionnel). Ř,QWHUDFWLRQV Les fluoroquinolones sont des inhibiteurs de cytochrome P450 (CYP1A2) et peuvent, en conséquence, augmenter le taux sérique de médicaments métabolisés par cet enzyme. L’absorption de ces antibiotiques est perturbée par la prise simultanée de pansements digestifs à base de sels de métaux, alimentaires ou médicamenteux. Ainsi, on recommandera aux patients de prendre ces médicaments 2 heures avant ou 4 heures après les fluoroquinolones. Ř&RQGXLWHGHY«KLFXOHV Il convient d’avertir du risque confusionnel potentiel les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machine.
tifs. Elles ne doivent pas être prises avec du lait ou avec un produit laitier pour assurer une absorption maximale. ŘSolution buvable Après reconstitution, les solutions buvables de ciprofloxacine doivent être utilisées dans les 15 jours et ne doivent pas être conservées au réfrigérateur, ni congelées. ŘCollyres Il est important de rappeler la durée maximale d’utilisation des collyres après ouverture (15 jours pour Exocine®, Chibroxine® ou Ciloxan®). La présence de chlorure de benzalkonium (conservateur) proscrit leur utilisation chez les porteurs de lentilles de contact souples (risque de coloration).
À noter Les quinolones étant photosensibles, les solutions (collyre, gouttes auriculaires) doivent être conservées dans leur conditionnement extérieur, à l’abri de la lumière.
ŘGouttes auriculaires Il faut conseiller au patient d’instiller, tête penchée, les gouttes dans l’oreille atteinte en tirant à plusieurs reprises sur le pavillon de l’oreille, et de maintenir la tête penchée sur le côté pendant environ 5 minutes, afin de faciliter la pénétration des gouttes dans le conduit auditif externe. Il convient, après usage, de jeter le récipient unidose et de ne pas réutiliser un récipient unidose déjà entamé.
Mode d’administration Il est recommandé de prendre les fluoroquinolones, en particulier l’énoxacine ou la péfloxacine, au cours des repas, avec un grand verre d’eau afin d’éviter les troubles diges-
Sébastien Faure Maître de conférences des Universités, Faculté de pharmacie, Angers (49) [email protected]
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Retenir l’essentiel pour la pratique Ř0«FDQLVPHGőDFWLRQ Les fluoroquinolones agissent au niveau de la synthèse de l’ADN bactérien, en empêchant, de manière sélective, l’action de deux enzymes de la classe des topoisomérases, l’ADN-gyrase et la topoisomérase IV. Ř6SHFWUH Ce sont des antibiotiques à large spectre. Les fluoroquinolones de première génération (norfloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine, ofloxacine...) sont majoritairement actives contre les bactéries à Gram-. Les molécules de troisième génération (moxifloxacine) ont un spectre d’activité plus large, couvrant les germes Gram+ et les anaérobies. Ř3KDUPDFRFLQ«WLTXH L’absorption orale est très bonne, tout comme la diffusibilité tissulaire. L’élimination se fait par voie rénale et/ou hépatique. Ř,QGLFDWLRQV Nombreuses infections, notamment génitales, urinaires, gastrointestinales, ostéo-articulaires. Ř5«VLVWDQFHV Dans la mesure où leur usage favorise le développement de résistances, les quinolones doivent être réservées au contrôle des infections ne répondant pas à d’autres antibiotiques ou celles ayant des propriétés pharmacocinétiques essentielles.
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Les quinolones et fluoroquinolones Les quinolones sont des antibiotiques obtenus par synthèse chimique qui dérivent de la quinoléine. Si les molécules les plus anciennes n’étaient utilisées que dans les infections urinaires basses car actives uniquement sur les germes Gram -, les composés plus récents présentent une activité élargie vers les Gram + et les anaérobies, ce qui les rend irremplaçables dans de graves infections. Pour autant, leur emploi doit être réservé aux situations sans alternative afin de ne pas favoriser le développement de résistances.
NH N HO
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Ř Figure 1 : Structure de base des quinolones et de la ciprofloxacine.
Mécanisme d’action Pénétration dans la bactérie Les fluoroquinolones pénètrent très bien dans les bactéries Gram -, dont la membrane externe est riche en porines (figure 2).
Mode d’action - Propriétés pharmacologiques Les quinolones (tableau 1), obtenues par synthèse chimique, dérivent d’acides carboxyliques hétérocycliques diversement substitués. Toutes les quinolones actuelles présentent une structure bicyclique, avec un azote en position 1, un carboxylate en position 3 et un carbonyle en position 4 (Figure 1). Les quinolones comportant un atome de fluor en position 6 sont appelées fluoroquinolones.
À savoir La clofazimine, dérivé de la phénazine, est un antibiotique actif contre le bacille de la lèpre.
Tableau 1 : Classification des quinolones Quinolones Première molécule synthétisée (acide pipémidique...) non fluorées Fluoroquinolones Le fluor greffé permettant un effet systémique : – 1re génération : ofloxacine, ciprofloxacine, norfloxacine... ; – 2e génération : lévofloxacine, isomère lévogyre actif de l’ofloxacine présentant donc le même spectre d’activité, mais des concentrations minimales inhibitrices (CMI) deux fois plus basses ; – 3e génération : moxifloxacine qui possède un spectre plus large, avec une activité intrinsèque améliorée envers les bactéries Gram+ et les anaérobies
Ř Figure 2 : Mécanisme d’action des fluoroquinolones.
Les mécanismes d’enroulement de l’ADN : rôle des topoisomérases Pour être contenu dans la cellule, l’ADN doit être condensé dans une forme très compacte (état super-enroulé), contrôlée en grande partie par des enzymes particulières, les topoisomérases. Ces enzymes jouent également un rôle important dans la réplication et la transcription de l’ADN. Le déroulement de l’ADN par les topoisomérases facilite l’accès des différentes enzymes de transcription ou de réplication. ŘLes topoisomérases de type I ne coupent qu’un seul des deux brins de la double hélice d’ADN et permettent la relaxation de super-enroulements négatifs. ŘLes topoisomérases de type II (gyrase et topoisomérase IV) interfèrent au niveau des deux brins de la double hélice. Si l’ADN-gyrase est l’enzyme responsable du super-enroulement de la molécule d’ADN, inversement, la topoisomérase IV est nécessaire au déroulement local s’opérant lors de la traduction en ARNm. Chacune de ces enzymes est constituée de quatre sousunités organisées en deux paires identiques, responsables respectivement de la liaison de l’ADN (GyrB/ParE) et de l’action catalytique (GyrA/ParC). La topoisomérase IV contribue à la décaténation des deux chromatides filles et à leur répartition dans les deux cellules filles.
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Action intracellulaire Alors que les topoisomérases de type II déroulent l’ADN, les fluoroquinolones s’auto-associent, inhibent leur activité enzymatique et stabilisent le complexe ADN-gyrase. Elles empêchent la soudure des brins d’ADN dans un état sur-enroulé et la formation de chromosomes à l’état compact, ce qui peut mener à la mort cellulaire par des mécanismes encore mal définis. Les fluoroquinolones ciblent généralement l’ADNgyrase chez les germes Gram - et principalement la topoisomérase IV chez les Gram +. Elles sont ainsi rapidement bactéricides et douées d’un effet post-antibiotique.
À savoir Les différences qui existent entre les chromosomes bactériens et humains sont susceptibles d’expliquer l’absence habituelle d’effet des quinolones, dans les conditions thérapeutiques, sur le fonctionnement de l’ADN humain.
– N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae ; – germes responsables d’infections respiratoires ; – Pseudomonas aeruginosa, surtout sensible à la ciprofloxacine. Ř*UDP: si les molécules de première génération ne sont guère actives sur les germes Gram +, les fluoroquinolones de dernière génération (moxifloxacine) présentent une activité intrinsèque beaucoup plus élevée vis-à-vis de ces germes et peuvent donc être utilisés dans la plupart des infections. Ř$QD«URELHV HVVHQWLHOOHPHQWTXLQRORQHVGHGHUQLªUH génération) : entérobactéries, y compris Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter.
À noter Les quinolones de troisième génération ont une activité accrue sur le streptocoque et le pneumocoque.
Spectre d’activité
Résistance bactérienne
Les fluoroquinolones sont des antibiotiques à large spectre. Les molécules de troisième génération (moxifloxacine) ont un spectre d’activité plus large que les précédentes, couvrant les germes Gram + et les anaérobies. Ř*UDP: – germes responsables d’infections digestives (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Helicobacter, Yersinia) ;
La résistance aux fluoroquinolones est de nature chromosomique, ce qui lui confère une propagation lente et évite la transmission du gène entre espèces bactériennes différentes. Il existe trois mécanismes de résistance : – une imperméabilité de la paroi bactérienne par réduction de l’expression du gène codant pour les porines ;
Tableau 2 : Indications des fluoroquinolones de 1re et 2e générations Nature de l’infection Infections urinaires Infections non compliquées Infections compliquées Prostatite Infections génitales Gonocoque (uréthrite, cervicite) Chlamydia Infections gastro-intestinales Diarrhée du voyageur
1er choix Alternative Commentaires x x x
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À n’utiliser qu’en cas de résistance du pathogène à d’autres antibiotiques Indication majeure en raison de l’activité des fluoroquinolones contre les germes Gram- et les taux élevés atteints dans les urines Durée : 1-2 semaines Bonne pénétration dans le tissu prostatique Durée : 4-6 semaines (3-6 mois pour les infections chroniques) Dose unique Ofloxacine pendant 7 jours (alternative aux tétracyclines) Ciprofloxacine et norfloxacine (5 jours) efficaces si > 3-5 selles aqueuses/jour et si débuté dès les premiers symptômes (attention à l’effet photosensibilisant)
Fièvre (para)typhoïde x Shigellose x Salmonellose x Traitement de 5-7 jours, efficace pour diminuer la durée et la sévérité des symptômes Neutropénie (prévention) x Infections respiratoires Exacerbation aiguë BPCO x Exacerbation mucoviscidose x Exacerbations dues à P. aeruginosa (attention à l’émergence de résistances) Pneumopathie nosocomiale x Meilleurs résultats avec les molécules de 3e génération (moxifloxacine) Tuberculose x Ofloxacine (et ciprofloxacine) utile dans le traitement des tuberculoses multirésistantes, en combinaison avec d’autres antibiotiques Infections ostéo-articulaires Infections (ostéomyélites) par Gramx Prise orale avantageuse Infections oculaires Conjonctivite, kératite, ulcère cornéen x Ofloxacine, norfloxacine ou ciprofloxacine en collyre Infections auriculaires Otite chronique ou à tympan ouvert x Ofloxacine en traitement local Autres indications Méningites à Gram- : alternative en cas de contre-indication ou d’échec avec d’autres antibiotiques Chimioprophylaxie des infections à méningocoque : dose unique de ciprofloxacine ou d’ofloxacine ; éradique le portage nasopharyngé dans 95 % des cas Chimioprophylaxie chez les patients neutropéniques : un traitement par voie orale diminue le risque de bactériémie à Gram-, mais l’apparition de souches d’E. coli résistantes et d’infections à Gram+ doivent être prises en considération Fièvre chez des patients neutropéniques : alternative à la combinaison bêtalactamine + aminoglycoside
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L’usage clinique important auquel le large spectre d’action prédestine les fluoroquinolones favorise la sélection de souches résistantes. Ce problème, spécialement aigu pour Staphylococcus aureus (surtout pour les souches résistantes à la pénicilline) et Pseudomonas aeruginosa, devrait conduire les cliniciens à rationaliser (doses suffisantes pour être rapidement efficaces) et limiter l’usage de ces antibiotiques. L’exposition à des doses faibles paraît particulièrement dangereuse de ce point de vue.
– une mutation du gène codant pour la sous-unité GyrA de l’ADN-gyrase ou pour la sous-unité ParC de la topoisomérase IV, qui réduit l’affinité de l’antibiotique pour sa cible ; – l’acquisition ou la surexpression d’une pompe à efflux, fonctionnant par échange contre des protons, qui diminue la concentration des quinolones dans la bactérie.
Cinétique L’absorption orale des fluoroquinolones est très bonne, sauf pour la norfloxacine (50 %). Elle est toutefois ralentie par l’alimentation et diminuée par la présence de cations divalents tels les antiacides. Leur distribution est large, en raison de leur bonne diffusibilité tissulaire. L’élimination se fait par voie principalement rénale pour l’ofloxacine, principalement hépatique pour la péfloxacine.
Indications Les premiers représentants des quinolones, comme l’acide pipémidique, sont exclusivement utilisés pour les infections urinaires basses, en traitement de 10 jours (envisageable chez la femme enceinte). Le large spectre d’action des fluoroquinolones et leur bonne distribution tissulaire en font des antibiotiques de choix dans le traitement de nombreuses infections. Toutefois, dans la mesure où c’est leur usage qui favorise le développement de résistances, elles devraient être réservées au contrôle des infections ne répondant pas à d’autres antibiotiques ou celles ayant des propriétés pharmacocinétiques essentielles (tableau 2). Les fluoroquinolones de 3e génération (moxifloxacine) sont efficaces dans les mêmes indications que les molécules précédentes, en ce qui concerne les infections à Gram -, mais il n’y a pas de justification à les préférer. En revanche, elles pourraient être fort utiles dans le traitement des infections à Gram +. Néanmoins, pour éviter l’usage abusif qui conduirait à une rapide émergence de
À noter Le risque de survenue d’effets indésirables hépatiques a rendu nécessaire une restriction des indications de la moxifloxacine, qui doit désormais être réservée au traitement des pneumonies communautaires au seul cas où un autre antibiotique ne peut pas être utilisé.
résistance, elles ne doivent pas constituer un premier choix et il faut donc les réserver à des indications particulières. Leur utilisation dans le traitement des infections respiratoires doit être limitée au maximum.
Contre-indications Ř(QUDLVRQGHOHXUFDSDFLW«¢VHOLHUDX[FDUWLODJHVOHV fluoroquinolones sont contre-indiquées chez les enfants. Leur usage peut toutefois se justifier dans le traitement d’infections pulmonaires chez les enfants atteints de mucoviscidose et souffrant d’infections récidivantes à germes Gram -, en raison du bénéfice thérapeutique qu’ils peuvent en retirer. Ř,OHVW«JDOHPHQWSU«I«UDEOHGő«YLWHUOHVƃXRURTXLQRORQHV chez les patients épileptiques en raison de l’abaissement du seuil épileptogène. Ř/őRƃR[DFLQH«WDQW«OLPLQ«HTXDVLPHQWH[FOXVLYHPHQW par voie urinaire, il convient de proscrire son usage chez les patients insuffisants rénaux.
À retenir Les fluoroquinolones indiquées dans les infections générales (septicémie) ou à localisations diverses (méningée, respiratoire, ostéo-articulaire, urogénitale) sont la péfloxacine, la ciprofloxacine et l’ofloxacine.
Grossesse et allaitement Si les premières quinolones non fluorées sont utilisables au cours de la grossesse, l’usage des fluoroquinolones est formellement contre-indiqué chez la femme enceinte ou allaitante compte tenu du risque d’interaction avec le cartilage de conjugaison (responsable de la croissance osseuse) chez l’enfant.
Effets indésirables En général, les fluoroquinolones sont bien tolérées. La sévérité et l’incidence des effets secondaires dépendent de la durée du traitement et de la quantité de médicament administré (tableau 3). La plupart des effets secondaires sont des effets de classe, mais leur incidence peut varier suivant les composés.
À retenir La photosensibilité est un effet de classe et est essentiellement importante avec les composés bifluorés. Elle est liée à la photodégradation des molécules et à la libération subséquente de radicaux libres.
Tableau 3 : Principaux effets secondaires des fluoroquinolones Système Digestif Nerveux central Cutané Musculosquelettique Rénal Cardiaque
Manifestations Nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, diarrhée Vertiges, céphalées, hallucinations, convulsions Rash, prurit, photosensibilité Myalgies, arthropathies, tendinopathies Crystallurie, hématurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë Prolongation de l’espace QT, torsades de pointe
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Attention
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Interactions médicamenteuses Interactions diminuant l’absorption Les fluoroquinolones, comportant une fonction carboxylique, sont plus facilement résorbées à pH acide. Leur absorption est dès lors retardée par la coadministration de médicaments neutralisant l’acidité gastrique (anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons). Par ailleurs, les préparations d’anti-acides contenant des sels d’aluminium ou de magnésium (Maalox®), ou le sucralfate, entraînent la précipitation de l’antibiotique sous forme de sels insolubles, empêchant toute absorption. Il convient donc de décaler la prise de ces médicaments, tout comme l’ingestion de produits laitiers riches en calcium, de celle des quinolones.
Interactions modifiant le métabolisme Les quinolones sont des inhibiteurs de cytochrome P450 (plus précisément du CYP1A2) et peuvent, en conséquence, augmenter le taux sérique de médicaments métabolisés par ces isoenzymes, tels que la théophylline, la ciclosporine et les anticoagulants oraux. Ces interactions sont nettement réduites avec la moxifloxacine.
Autres La co-administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) potentialise la toxicité des fluoroquinolones au niveau du système nerveux central.
À noter La caféine doit être évitée lors de la prise de ciprofloxacine ou de norfloxacine. Ces derniers gênent l’élimination de la caféine, ce qui peut conduire à son excès qui se traduit par une excitation, des palpitations, des tremblements, des sueurs froides, voire des hallucinations.
Associations Dans le traitement de la maladie de Hansen (lèpre), la clofazimine ne doit jamais être prescrite seule, mais en association à d’autres antilépreux.
Risque de ruptures tendineuses Les tendinites parfois observées peuvent conduire à une rupture tendineuse touchant plus particulièrement le tendon d’Achille, et surviennent notamment chez le sujet âgé. Ces tendinopathies peuvent apparaître dès les premières 48 heures et devenir bilatérales. La survenue de ruptures tendineuses semble être favorisée par la prise de corticoïdes au long cours. Afin de limiter le risque de tendinites chez le sujet âgé, il convient, si possible, de diminuer de moitié la posologie.
Tableau 4 : Principales quinolones et fluoroquinolones DCI
Spécialités
Présentations
Quinolones Fluméquine Apurone® Cp 400 mg Acide pipémidique Pipram® fort Cp enr. 400 mg Cp enr. ou pell. séc. 400 mg, monodose 1 Péfloxacine Péflacine® Péflacine® monodose Péflacine® Sol. inj. pour perf. intraveineuse (IV) 400 mg/5 mL Ciprofloxacine
Ciflox® Unilox® + G
Fluoroquinolones - Générations
Ciflox® + G (RSH) Ciloxan®
Ofloxacine
Oflocet® Monoflocet® + G Oflocet® + G (RSH) Oflocet®
Norfloxacine Enoxacine
2 3
G : génériques
Exocine® Noroxine® + G Chibroxine® Enoxor® ®
®
Loméfloxacine Lévofloxacine
Décalogiflox , Logiflox Tavanic®
Moxifloxacine Clofazimine
Izilox® Lamprène® (RSH)
RSH : réservé au secteur hospitalier
Posologie
Adulte et enfant > 15 ans : 400 mg 3 fois par jour Adulte : 400 mg matin et soir Adulte normorénal : 800 mg en prise unique, ou 400 mg matin et soir au milieu des repas Adulte normorénal : 400 mg matin et soir en perf. IV lente (1 heure) dans 125 ou 250 mL de sérum glucosé 5 % (après une dose de charge de 800 mg) Cp pell. 250 et 750 mg (RSH) Enfant : 20 mg/kg 2 fois par jour (14 jours maxi) Cp pell. séc. 500 mg Adulte normorénal : 250 à 750 mg 2 fois par jour, ou 250 mg en prise Granulés pour susp. buv. 500 mg/5 mL unique Sol. pour perf. en poche de 200 mg/ Enfant : 7,5 à 10 mg/kg 2 à 3 fois par jour (14 jours maxi) 100 mL ou 400 mg/200 mL (RSH) Adulte normorénal : 200 à 400 mg 2 à 3 fois par jour en perf. IV Collyre et pommade ophtalmique 0,3 % 2 gouttes ou un ruban de 1,25 cm dans l’œil atteint toutes les 15 min (6 heures), puis toutes les 30 minutes (18 heures), puis toutes les heures (24 heures), puis toutes les 4 heures (12 jours) Cp pell. séc. 200 mg Enfant : 10 à 15 mg/kg/jour en 2 prises Adulte normorénal : 400 mg en une prise unique, ou 200 mg matin et soir, jusqu’à 800 mg/jour (5 jours à 3 semaines) Sol. pour perf. 200 mg/40 mL 400 à 800 mg/jour en 2 perf. de 30 minutes espacées de 12 heures Sol auriculaire 1,5 mg/0,5 mL Instiller la totalité du récipient dans le conduit auditif matin et soir (7 jours) en unidoses Maintenir la tête penchée pendant 5 minutes Collyre 0,3 % 2 gouttes 4 fois par jour Cp enr. ou pell. 400 mg 800 mg/jour en 2 prises (3 jours minimum) Collyre 0,3 % 1 à 2 gouttes dans l’œil toutes les 2 à 6 heures Cp pell. 200 mg Adulte normorénal : 200 à 400 mg en prise unique ou 400 à 800 mg/jour en 2 prises ou 400 mg/jour en une prise (5 jours) pendant les repas Cp pell. séc. 400 mg 400 mg en une prise le soir (3 jours minimum) Cp pell. séc. 500 mg Adulte normorénal : 500 mg 1 à 2 fois par jour Sol pour perf. 5 mg/mL Cp pell. 400 mg 400 mg par jour en une prise (5 à 10 jours) Capsules molles 50 et 100 mg 100 à 300 mg une fois par mois + 50 mg/jour à 2 fois/semaine, au cours des repas et avec du lait, en association avec rifampicine et dapsone
Demi-vie (heures) 10 3à4 10 à 12
3à6
5à8
3à5 4à7 8 à 10 5à8 10 à 12 6 à 25
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Pour l’adulte, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande le schéma posologique suivant : – clofazimine : 300 mg 1 fois par mois (J1) sous surveillance + 50 mg/jour (de J2 à J28) ; – rifampicine : 600 mg 1 fois par mois (J1) sous surveillance ; – dapsone : 100 mg/jour (de J1 à J28). Cependant, des rythmes d’administration autres que celui préconisé par l’OMS sont possibles. Ce triple traitement doit être administré pendant au moins 12 mois.
Modalités d’administration Voie d’administration En général, les fluoroquinolones sont administrées par voie orale. Dans les infections graves, on peut les utiliser par voie intraveineuse (IV), mais également per os en raison de leur excellente absorption intestinale (> 90 %). Il convient, dans tous les cas, de prévoir des dosages sériques en raison d’une variabilité interindividuelle importante (tableau 4).
Traitement monodose Le traitement monodose par fluoroquinolones est limité aux cystites aiguës non compliquées de la femme de moins de 65 ans et aux urétrites gonococciques chez l’homme. Il faut rappeler aux patients de ne prendre ce traitement qu’après avoir effectué un éventuel examen cytobactériologique des urines (ECBU) et un antibiogramme.
Ř&RQWUHLQGLFDWLRQV En raison de leur capacité à se lier aux cartilages, les fluoroquinolones sont contre-indiquées chez les femmes enceintes et les enfants. Ř(IIHWVLQG«VLUDEOHV Action sur cartilage de conjugaison, risque de tendinopathies, de photosensibilisation, troubles neurologiques (myoclonies, syndrome confusionnel). Ř,QWHUDFWLRQV Les fluoroquinolones sont des inhibiteurs de cytochrome P450 (CYP1A2) et peuvent, en conséquence, augmenter le taux sérique de médicaments métabolisés par cet enzyme. L’absorption de ces antibiotiques est perturbée par la prise simultanée de pansements digestifs à base de sels de métaux, alimentaires ou médicamenteux. Ainsi, on recommandera aux patients de prendre ces médicaments 2 heures avant ou 4 heures après les fluoroquinolones. Ř&RQGXLWHGHY«KLFXOHV Il convient d’avertir du risque confusionnel potentiel les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machine.
tifs. Elles ne doivent pas être prises avec du lait ou avec un produit laitier pour assurer une absorption maximale. ŘSolution buvable Après reconstitution, les solutions buvables de ciprofloxacine doivent être utilisées dans les 15 jours et ne doivent pas être conservées au réfrigérateur, ni congelées. ŘCollyres Il est important de rappeler la durée maximale d’utilisation des collyres après ouverture (15 jours pour Exocine®, Chibroxine® ou Ciloxan®). La présence de chlorure de benzalkonium (conservateur) proscrit leur utilisation chez les porteurs de lentilles de contact souples (risque de coloration).
À noter Les quinolones étant photosensibles, les solutions (collyre, gouttes auriculaires) doivent être conservées dans leur conditionnement extérieur, à l’abri de la lumière.
ŘGouttes auriculaires Il faut conseiller au patient d’instiller, tête penchée, les gouttes dans l’oreille atteinte en tirant à plusieurs reprises sur le pavillon de l’oreille, et de maintenir la tête penchée sur le côté pendant environ 5 minutes, afin de faciliter la pénétration des gouttes dans le conduit auditif externe. Il convient, après usage, de jeter le récipient unidose et de ne pas réutiliser un récipient unidose déjà entamé.
Mode d’administration Il est recommandé de prendre les fluoroquinolones, en particulier l’énoxacine ou la péfloxacine, au cours des repas, avec un grand verre d’eau afin d’éviter les troubles diges-
Sébastien Faure Maître de conférences des Universités, Faculté de pharmacie, Angers (49) [email protected]
Les quinolones et fluoroquinolones
Retenir l’essentiel pour la pratique Ř0«FDQLVPHGőDFWLRQ Les fluoroquinolones agissent au niveau de la synthèse de l’ADN bactérien, en empêchant, de manière sélective, l’action de deux enzymes de la classe des topoisomérases, l’ADN-gyrase et la topoisomérase IV. Ř6SHFWUH Ce sont des antibiotiques à large spectre. Les fluoroquinolones de première génération (norfloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine, ofloxacine...) sont majoritairement actives contre les bactéries à Gram-. Les molécules de troisième génération (moxifloxacine) ont un spectre d’activité plus large, couvrant les germes Gram+ et les anaérobies. Ř3KDUPDFRFLQ«WLTXH L’absorption orale est très bonne, tout comme la diffusibilité tissulaire. L’élimination se fait par voie rénale et/ou hépatique. Ř,QGLFDWLRQV Nombreuses infections, notamment génitales, urinaires, gastrointestinales, ostéo-articulaires. Ř5«VLVWDQFHV Dans la mesure où leur usage favorise le développement de résistances, les quinolones doivent être réservées au contrôle des infections ne répondant pas à d’autres antibiotiques ou celles ayant des propriétés pharmacocinétiques essentielles.