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Les recommandations du Comité des Spécialités Pharmaceutiques de l’Agence Européenne du Médicament dans la maladie coronaire et l’insuffisance cardiaque chronique
RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE
Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5): 527-531 0040-5957/04/0005-0527/$31.00/0 © 2004 Société Française de Pharmacologie
Les recommandations du Comité des Spécialités Pharmaceutiques de l’Agence Européenne du Médicament dans la maladie coronaire et l’insuffisance cardiaque chronique The EMEA CHMP Guidelines in Coronary Heart Disease and Chronic Heart Failure Marina Chauvenet AREMIS Consultants, Neuilly-sur-Seine, France
Résumé
Les recommandations officielles pour le développement et l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du médicament, ou « guidelines », sont destinées aux laboratoires pharmaceutiques ainsi qu’aux agences d’enregistrement. Particulièrement utiles en Europe, elles permettent d’harmoniser les exigences réglementaires entre les différents pays et, ainsi, de faciliter le processus ultérieur d’évaluation du dossier puis d’octroi de l’AMM. Les guidelines européennes émanent du Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CHMP) de l’Agence Européenne d’Evaluation des médicaments (EMEA). Les points clés des guidelines existant pour la conduite des phases III, dans le domaine de la maladie coronaire (angor stable, syndromes coronaires aigus) et de l’insuffisance cardiaque, sont exposés : définition des populations étudiées, choix des critères d’évaluation de l’efficacité et de la sécurité, choix des comparateurs, durée des essais, etc. Mots clés : recommandations réglementaires, développement clinique, médicament, maladie coronaire, insuffisance cardiaque chronique
Abstract
The official regulatory recommendations for drug development and the granting of marketing authorisations are intended for use by pharmaceutical companies and the regulatory agencies. These recommendations are particularly useful in Europe, and allow harmonisation of the regulatory requirements between the different member states, thus facilitating further evaluation of the submission file and the registration process. The European guidelines are issued by the Committee for Human Medicinal Products (CHMP) of the European Agency for the Evaluation of Pharmaceutical Products (EMEA). The key points of the current guidelines regarding applications for phase III trials in coronary heart disease (stable angina, acute coronary syndromes) and chronic heart failure are presented. They are as follows: the definition of selected populations, the choice of criteria for evaluating efficacy and safety, the choice of comparators, and study duration etc. Keywords: regulatory guidelines, clinical development, drug, coronary heart disease, chronic heart failure
Emanant d’un groupe de travail spécifique du Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CHMP) de l’Agence Européenne d’Evaluation des médicaments située à Londres, l’EMEA, les recommandations réglementaires officielles concernent le développement des médicaments, dans le but d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Elles sont très utiles aux laboratoires pharmaceutiques ainsi qu’aux agences d’enregistrement, particulièrement en Europe où elles permettent d’harmo-
niser les exigences réglementaires entre les différents pays et, ainsi, de faciliter le processus ultérieur d’évaluation du dossier puis d’octroi de l’AMM. Elles se distinguent des recommandations concernant la pratique médicale qui émanent, quant à elles, des sociétés savantes. Avant d’être applicables, elles sont soumises pour discussion aux industriels du médicament, ainsi qu’au milieu académique.
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Chauvenet
Le résumé des recommandations exposées ci-dessous s’attache à présenter les caractéristiques des essais de confirmation (phases III) dans les différentes formes cliniques de la maladie coronaire (angor stable, syndromes coronaires aigus, avec ou sans élévation persistante du segment ST) et l’insuffisance cardiaque chronique (ICC). Deux recommandations sont applicables, l’une est actuellement diffusée auprès du milieu académique et industriel, avant son adoption définitive, et la dernière est en révision pour inclure une nouvelle situation clinique. Ceci reflète l’évolutivité intrinsèque du processus d’élaboration et d’actualisation de ces textes, en parallèle à l’acquisition des nouvelles connaissances. 1. Note explicative sur le développement clinique de nouveaux médicaments dans le traitement de l’angor stable Le lecteur pourra retrouver l’intégralité du document en consultant la référence figurant à la fin de l’article.[1] 1.1 Champ d’application
Cette recommandation, applicable depuis 1997, ne concerne que les traitements symptomatiques (prévention des crises angineuses, amélioration de la tolérance à l’effort). L’angor stable inclut notamment l’angor d’effort. 1.2 Sélection des patients
Les patients doivent souffrir d’une insuffisance coronaire documentée (antécédent d’infarctus du myocarde [IDM], d’angiographie coronaire positive ou de revascularisation). La stabilité de l’angor doit être affirmée par une douleur à l’effort datant d’au moins 3 mois, sans angor de repos ni aggravé, par l’absence d’épisode aigu dans les 3 derniers mois, par une stabilité des symptômes et de la consommation de nitrés dans les 2 semaines au minimum précédant la réalisation d’une épreuve d’effort basale de présélection et par la reproductibilité (différence < 20 %) des performances à l’effort vérifiée lors d’au moins deux tests sous période placebo initiale. Il est enfin nécessaire d’inclure à la fois des patients non traités, afin de pouvoir étudier le produit en monothérapie, et des coronariens déjà traités, pour évaluer le produit en association aux traitements anti-angineux usuels. 1.3 Choix du comparateur
Les études de phase III doivent être menées sur groupes parallèles versus traitement actif en monothérapie lors d’essais de non-infériorité et versus traitement actif ou placebo lors des 2004 Société Française de Pharmacologie
essais en association. La durée minimale recommandée est de 12 semaines. 1.4 Critères d’efficacité
Le critère principal est la performance totale exprimée en durée de l’effort ou travail total effectué, lors d’une épreuve d’effort standardisée offrant une reproductibilité acceptable et réalisée à distance de la prise médicamenteuse pour se situer aux concentrations plasmatiques minimales. Parmi les critères secondaires recommandés, l’évolution de la symptomatologie clinique (fréquence, intensité, durée des crises angineuses) occupe une place particulière. Des essais de morbimortalité ne sont pas requis pour l’enregistrement, bien que l’étude de l’effet du nouveau médicament sur ces critères soit exigée, pour éliminer un possible effet délétère. L’impact du traitement sur la qualité de vie est par ailleurs admis à titre supportif. 1.5 Critères de sécurité
Il est particulièrement demandé de rechercher les effets délétères pro-angineux ou pro-arythmiques, un possible effet rebond et d’étudier les populations à risque (insuffisant cardiaque notamment). 2. Note explicative sur le développement clinique de nouveaux médicaments dans le traitement des syndromes coronaires sans élévation persistante du segment ST (NSTEMI) Le lecteur pourra retrouver l’intégralité du document en consultant la référence figurant à la fin de l’article.[2] 2.1 Champ d’application
Cette recommandation, applicable depuis 2000, concerne essentiellement les nouveaux antithrombotiques (antiplaquettaires/anticoagulants) utilisés à court terme à la phase aiguë d’un syndrome coronaire (7 premiers jours suivant l’apparition des symptômes). Les syndromes coronariens aigus y sont définis, selon l’ancienne terminologie, par l’angor instable et l’infarctus sans onde Q. L’IDM, dont la physiopathologie et la prise en charge thérapeutique sont quelque peu différentes, n’en fait pas partie. L’objectif thérapeutique est de prévenir la survenue de complications majeures, particulièrement l’IDM « vrai » et le décès d’origine cardiaque. L’une des principales difficultés rencontrées dans ce domaine thérapeutique concerne l’identification a priori des patients les plus exposés au risque de complications et susceptibles de bénéficier le plus du traitement antithrombotique. Un seul essai de confirmation pourra être accepté, Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5)
Recommandations dans la maladie coronaire
à condition qu’il s’agisse d’un essai international multicentrique à large échelle, concluant. 2.2 Sélection des patients
Le diagnostic d’inclusion repose sur une symptomatologie fonctionnelle sévère à type d’angor spontané récent, associée à des modifications électrocardiographiques évoquant l’ischémie myocardique (élévation transitoire du segment ST, sous-décalage de ST > 0,05 mV et/ou inversion de l’onde T dans au moins deux dérivations périphériques contiguës ou trois dérivations précordiales). L’élévation des enzymes créatine-kinases (CK ou CKMB) et des marqueurs de la nécrose myocardique (troponines) est facultative et permet, le cas échéant, de caractériser un infarctus sans onde Q à l’inclusion. Le délai d’inclusion par rapport à la survenue des symptômes doit être pris en compte. 2.3 Choix du comparateur
Une démonstration d’efficacité en double insu sur groupes parallèles versus placebo, en plus du traitement de base associant héparine-aspirine, apparaît encore acceptable à ce jour par les autorités européennes, bien que l’enregistrement récent de traitements actifs fasse considérer l’utilité des études de noninfériorité versus traitement de référence. Une durée de suivi suffisamment prolongée (6 mois) apparaît nécessaire pour apprécier le rapport bénéfice/risque dans les meilleures conditions, en vérifiant notamment l’absence d’épuisement de l’effet. 2.4 Critères d’efficacité
Les critères d’évaluation de l’efficacité les plus pertinents apparaissent être la mortalité totale, l’IDM et l’angor réfractaire. La définition de I’IDM et de l’angor réfractaire a notablement évolué ces dernières années dans les essais. Celle utilisée dans les essais de confirmation doit être robuste et sa validation sur le plan clinique doit avoir été établie. Il est indispensable de disposer de données concernant les effets du nouvel antithrombotique sur la mortalité totale. Celle-ci étant cependant relativement faible dans ce type de pathologie (2–4 % à 30 jours), il ne peut être attendu de bénéfice sur ce critère pris isolément. En revanche, la mortalité totale doit faire partie d’un critère combiné principal. Le recours à un critère combiné regroupant plusieurs critères cliniques est valide, à condition que l’effet sur chacune des composantes du critère principal soit étudié pour vérifier la cohérence de l’effet. Jusqu’à présent, les études publiées ont fait appel soit au critère combiné double (décès et/ou IDM) soit à un critère combiné triple (décès, IDM et/ou angor réfractaire souvent défini par la nécessité d’une revascularisation 2004 Société Française de Pharmacologie
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en urgence). Le critère double décès et/ou IDM est aujourd’hui privilégié, car jugé plus pertinent. Il est nécessaire que les critères d’efficacité soient validés en aveugle par un comité indépendant d’experts. L’évaluation du critère principal 30 jours après l’initiation du traitement est vivement recommandée. 2.5 Critères de sécurité
Une attention particulière doit être portée aux effets suivants : hémorragies (fatales ou menaçant le pronostic vital, en particulier dans le contexte de l’angioplastie coronaire, évaluées par exemple à l’aide de la classification TIMI (Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction),[3,4] thrombocytopénie. 3. Note explicative sur le développement clinique de nouveaux médicaments dans le traitement des syndromes coronaires avec élévation persistante du segment ST (STEMI) Le lecteur pourra retrouver l’intégralité du document en consultant la référence figurant à la fin de l’article.[5] 3.1 Champ d’application
Cette recommandation, actuellement en consultation avant approbation définitive, ne s’applique qu’aux traitements thrombolytiques, développés en association au traitement anticoagulant et antiagrégant. Cependant, l’évolutivité rapide de la prise en charge de la pathologie devra faire considérer la nécessité d’une demande de conseil en développement ou Conseil Scientifique auprès de l’EMEA, au cas par cas. 3.2 Sélection des patients
Le diagnostic d’inclusion repose sur une symptomatologie fonctionnelle à type d’angor spontané récent, associée à des modifications électrocardiographiques signant la nécrose myocardique (sus-décalage persistant du segment ST ≥ 0,1 mV dans au moins deux dérivations périphériques ou > 0,2 mV dans au moins deux dérivations précordiales). L’élévation des enzymes cardiaques ou des marqueurs de la nécrose myocardique (troponines) n’est pas requise pour l’inclusion. Le délai d’inclusion par rapport à la survenue des symptômes doit être pris en compte. 3.3 Choix du comparateur
L’essai de phase III se déroulera en double insu sur groupes parallèles. Le schéma dit accéléré d’alteplase est le traitement de référence dans les essais étudiant l’efficacité d’un nouveau Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5)
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Chauvenet
fibrinolytique dans les 6 premières heures. Dans ce cas, une recherche de non-infériorité est admise selon une limite de noninfériorité prédéfinie : une limite de 14 % en valeur relative ou 1 % en valeur absolue a ainsi été acceptée, fondée sur des données antérieures qui intégraient un taux de mortalité totale de 6,5 à 7 %. S’il s’agit de tester un nouveau fibrinolytique dans les 12 premières heures, alors une démonstration de supériorité versus streptokinase ou alteplase en schéma d’administration classique sera exigée. Une durée de suivi de 6 mois à 1 an est requise. 3.4 Critères d’efficacité
Le critère principal est la mortalité toutes causes, évaluée à 30–35 jours. Parmi les nombreux critères secondaires, on relève la mortalité hospitalière et la mortalité à 6 mois puis à 1 an, la récidive d’infarctus, la survenue d’une insuffisance cardiaque, d’une tachyarythmie, la nécessité de recourir à une revascularisation en urgence. Des analyses prédéfinies en sous-groupes suivant l’âge, le sexe, le délai d’inclusion, la localisation de l’infarctus, etc… sont classiquement admises. 3.5 Critères de sécurité
Le critère le plus important dans l’évaluation de la sécurité est l’incidence des hémorragies intracrâniennes, complication redoutable du traitement. Il est souhaité qu’une limite d’acceptabilité prédéfinie figure dans le protocole de phase III. Tout autre saignement sera également analysé, selon la classification classique TIMI.[3,4] Une attention particulière sera portée au sujet âgé, particulièrement sujet à ce type de complications. 4. Note explicative sur le développement clinique de nouveaux médicaments dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique Le lecteur pourra retrouver l’intégralité du document en consultant la référence figurant à la fin de l’article.[6]
moins 3 mois. L’étiologie (ischémique ou non ischémique) ainsi que le type de dysfonction prédominante (systolique ou diastolique) sont essentiels à préciser. La stabilité est requise à l’inclusion, caractérisée par l’absence de décompensation récente (2–6 semaines). 4.3 Choix du comparateur
Dans une stratégie dite associative (en plus des traitements de fond habituels), qui est la plus communément utilisée dans les essais, le comparateur sera un groupe placebo ou un traitement actif de référence. Les essais de phase III se dérouleront en double insu sur groupes parallèles, pendant une durée de 6 à 12 mois, précédée d’une période initiale sous placebo d’au moins 2 semaines. 4.4 Critères d’efficacité
Les critères principaux sont l’évolution symptomatique, appréciée par exemple selon la classification de la NYHA (New York Heart Association), couplée aux données de morbimortalité évaluées par un comité indépendant. Les données de morbidité comprennent les consultations dans un service d’urgence, les hospitalisations (> 24 heures) et les modifications du traitement de fond associé. Une démonstration d’un effet favorable sur la mortalité n’est pas exigée pour l’enregistrement, mais il est indispensable d’éliminer la possibilité d’un effet délétère sur ce critère. La possibilité de choisir un critère combiné principal est offerte, à condition que l’effet sur chacune des composantes du critère principal soit étudié, pour vérifier sa cohérence. Le critère combiné mortalité totale ou cardiovasculaire/hospitalisations a, ainsi, été souvent utilisé. La classification des causes de décès est indispensable. Parmi les critères secondaires, citons la qualité de vie, la performance à l’effort, les critères hémodynamiques (fraction d’éjection), la fonction rénale ainsi que les paramètres neuroendocriniens, à titre supportif. 4.5 Critères de sécurité
4.1 Champ d’application
La recommandation, actuellement en révision pour permettre de développer la situation particulière de l’insuffisance cardiaque aiguë, concerne aujourd’hui essentiellement les médicaments de l’ICC.
Outre l’effet sur la mortalité, le risque de survenue d’une hypotension, d’effets pro-ischémiques et, d’une façon générale, d’une atteinte des organes cibles (rein, cœur, cerveau) devra être attentivement analysé. 5. Conclusion
4.2 Sélection des patients
Les patients doivent présenter les symptômes classiques d’une ICC (dyspnée et/ou fatigabilité à l’effort ou de repos, les différents stades de la maladie devant être étudiés) datant d’au 2004 Société Française de Pharmacologie
Conçues comme des lignes directrices pour le développement des médicaments, les recommandations réglementaires de l’EMEA permettent d’harmoniser en Europe les exigences réglementaires pour l’enregistrement des médicaments. Elles Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5)
Recommandations dans la maladie coronaire
doivent cependant être réactualisées au fur et à mesure de l’avancement des connaissances, pour être pleinement utiles aux industriels du médicament, ainsi qu’aux évaluateurs scientifiques et aux experts qui participent à l’évaluation des dossiers de demandes d’AMM.
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3.
4.
5.
Références 1.
2.
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal (EMEA) Products. Note for guidance on the clinical investigation of anti-anginal medicinal products in stable angina pectoris. CPMP/EWP/234/95, final version, May 1997 [online]. Available from URL: http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/pdfs-en/3cc20aen.pdf [Accessed 2004 Sep 17] Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Points to consider on the clinical investigation of new medicinal products for the treatment of acute coronary syndrome (ACS) without persistent ST-segment elevation. CPMP/EWP/570/98, final version February 2000 [online]. Available from URL: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/057098en.pdf [Accessed 2004 Sep 17]
2004 Société Française de Pharmacologie
6.
Antman EM. Hirudin in acute myocardial infarction: Safety report from the Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9A trial. Circulation 1994; 90: 1624-30 Antman EM. Hirudin in acute myocardial infarction. Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9B trial. Circulation 1996; 94: 91121 Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Points to consider on the clinical development of fibrinolytic medicinal products in the treatment of patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI). CPMP/EWP/967/01, draft version, June 2003 [online]. Available from URL: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/096701en.pdf [Accessed 2004 Sep 17] Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Note for guidance on clinical investigation of medicinal products for the treatment of cardiac failure CPMP/EWP/235/95, final version: June 2000 [online]. Available from URL: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/023595en.pdf [Accessed 2004 Sep 17]
Correspondance et offprints : Marina Chauvenet, AREMIS Consultants, 10 rue Beffroy, 92200 Neuilly-sur-Seine, France. E-mail : [email protected]
Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5)
Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5): 527-531 0040-5957/04/0005-0527/$31.00/0 © 2004 Société Française de Pharmacologie
Les recommandations du Comité des Spécialités Pharmaceutiques de l’Agence Européenne du Médicament dans la maladie coronaire et l’insuffisance cardiaque chronique The EMEA CHMP Guidelines in Coronary Heart Disease and Chronic Heart Failure Marina Chauvenet AREMIS Consultants, Neuilly-sur-Seine, France
Résumé
Les recommandations officielles pour le développement et l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du médicament, ou « guidelines », sont destinées aux laboratoires pharmaceutiques ainsi qu’aux agences d’enregistrement. Particulièrement utiles en Europe, elles permettent d’harmoniser les exigences réglementaires entre les différents pays et, ainsi, de faciliter le processus ultérieur d’évaluation du dossier puis d’octroi de l’AMM. Les guidelines européennes émanent du Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CHMP) de l’Agence Européenne d’Evaluation des médicaments (EMEA). Les points clés des guidelines existant pour la conduite des phases III, dans le domaine de la maladie coronaire (angor stable, syndromes coronaires aigus) et de l’insuffisance cardiaque, sont exposés : définition des populations étudiées, choix des critères d’évaluation de l’efficacité et de la sécurité, choix des comparateurs, durée des essais, etc. Mots clés : recommandations réglementaires, développement clinique, médicament, maladie coronaire, insuffisance cardiaque chronique
Abstract
The official regulatory recommendations for drug development and the granting of marketing authorisations are intended for use by pharmaceutical companies and the regulatory agencies. These recommendations are particularly useful in Europe, and allow harmonisation of the regulatory requirements between the different member states, thus facilitating further evaluation of the submission file and the registration process. The European guidelines are issued by the Committee for Human Medicinal Products (CHMP) of the European Agency for the Evaluation of Pharmaceutical Products (EMEA). The key points of the current guidelines regarding applications for phase III trials in coronary heart disease (stable angina, acute coronary syndromes) and chronic heart failure are presented. They are as follows: the definition of selected populations, the choice of criteria for evaluating efficacy and safety, the choice of comparators, and study duration etc. Keywords: regulatory guidelines, clinical development, drug, coronary heart disease, chronic heart failure
Emanant d’un groupe de travail spécifique du Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CHMP) de l’Agence Européenne d’Evaluation des médicaments située à Londres, l’EMEA, les recommandations réglementaires officielles concernent le développement des médicaments, dans le but d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Elles sont très utiles aux laboratoires pharmaceutiques ainsi qu’aux agences d’enregistrement, particulièrement en Europe où elles permettent d’harmo-
niser les exigences réglementaires entre les différents pays et, ainsi, de faciliter le processus ultérieur d’évaluation du dossier puis d’octroi de l’AMM. Elles se distinguent des recommandations concernant la pratique médicale qui émanent, quant à elles, des sociétés savantes. Avant d’être applicables, elles sont soumises pour discussion aux industriels du médicament, ainsi qu’au milieu académique.
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Le résumé des recommandations exposées ci-dessous s’attache à présenter les caractéristiques des essais de confirmation (phases III) dans les différentes formes cliniques de la maladie coronaire (angor stable, syndromes coronaires aigus, avec ou sans élévation persistante du segment ST) et l’insuffisance cardiaque chronique (ICC). Deux recommandations sont applicables, l’une est actuellement diffusée auprès du milieu académique et industriel, avant son adoption définitive, et la dernière est en révision pour inclure une nouvelle situation clinique. Ceci reflète l’évolutivité intrinsèque du processus d’élaboration et d’actualisation de ces textes, en parallèle à l’acquisition des nouvelles connaissances. 1. Note explicative sur le développement clinique de nouveaux médicaments dans le traitement de l’angor stable Le lecteur pourra retrouver l’intégralité du document en consultant la référence figurant à la fin de l’article.[1] 1.1 Champ d’application
Cette recommandation, applicable depuis 1997, ne concerne que les traitements symptomatiques (prévention des crises angineuses, amélioration de la tolérance à l’effort). L’angor stable inclut notamment l’angor d’effort. 1.2 Sélection des patients
Les patients doivent souffrir d’une insuffisance coronaire documentée (antécédent d’infarctus du myocarde [IDM], d’angiographie coronaire positive ou de revascularisation). La stabilité de l’angor doit être affirmée par une douleur à l’effort datant d’au moins 3 mois, sans angor de repos ni aggravé, par l’absence d’épisode aigu dans les 3 derniers mois, par une stabilité des symptômes et de la consommation de nitrés dans les 2 semaines au minimum précédant la réalisation d’une épreuve d’effort basale de présélection et par la reproductibilité (différence < 20 %) des performances à l’effort vérifiée lors d’au moins deux tests sous période placebo initiale. Il est enfin nécessaire d’inclure à la fois des patients non traités, afin de pouvoir étudier le produit en monothérapie, et des coronariens déjà traités, pour évaluer le produit en association aux traitements anti-angineux usuels. 1.3 Choix du comparateur
Les études de phase III doivent être menées sur groupes parallèles versus traitement actif en monothérapie lors d’essais de non-infériorité et versus traitement actif ou placebo lors des 2004 Société Française de Pharmacologie
essais en association. La durée minimale recommandée est de 12 semaines. 1.4 Critères d’efficacité
Le critère principal est la performance totale exprimée en durée de l’effort ou travail total effectué, lors d’une épreuve d’effort standardisée offrant une reproductibilité acceptable et réalisée à distance de la prise médicamenteuse pour se situer aux concentrations plasmatiques minimales. Parmi les critères secondaires recommandés, l’évolution de la symptomatologie clinique (fréquence, intensité, durée des crises angineuses) occupe une place particulière. Des essais de morbimortalité ne sont pas requis pour l’enregistrement, bien que l’étude de l’effet du nouveau médicament sur ces critères soit exigée, pour éliminer un possible effet délétère. L’impact du traitement sur la qualité de vie est par ailleurs admis à titre supportif. 1.5 Critères de sécurité
Il est particulièrement demandé de rechercher les effets délétères pro-angineux ou pro-arythmiques, un possible effet rebond et d’étudier les populations à risque (insuffisant cardiaque notamment). 2. Note explicative sur le développement clinique de nouveaux médicaments dans le traitement des syndromes coronaires sans élévation persistante du segment ST (NSTEMI) Le lecteur pourra retrouver l’intégralité du document en consultant la référence figurant à la fin de l’article.[2] 2.1 Champ d’application
Cette recommandation, applicable depuis 2000, concerne essentiellement les nouveaux antithrombotiques (antiplaquettaires/anticoagulants) utilisés à court terme à la phase aiguë d’un syndrome coronaire (7 premiers jours suivant l’apparition des symptômes). Les syndromes coronariens aigus y sont définis, selon l’ancienne terminologie, par l’angor instable et l’infarctus sans onde Q. L’IDM, dont la physiopathologie et la prise en charge thérapeutique sont quelque peu différentes, n’en fait pas partie. L’objectif thérapeutique est de prévenir la survenue de complications majeures, particulièrement l’IDM « vrai » et le décès d’origine cardiaque. L’une des principales difficultés rencontrées dans ce domaine thérapeutique concerne l’identification a priori des patients les plus exposés au risque de complications et susceptibles de bénéficier le plus du traitement antithrombotique. Un seul essai de confirmation pourra être accepté, Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5)
Recommandations dans la maladie coronaire
à condition qu’il s’agisse d’un essai international multicentrique à large échelle, concluant. 2.2 Sélection des patients
Le diagnostic d’inclusion repose sur une symptomatologie fonctionnelle sévère à type d’angor spontané récent, associée à des modifications électrocardiographiques évoquant l’ischémie myocardique (élévation transitoire du segment ST, sous-décalage de ST > 0,05 mV et/ou inversion de l’onde T dans au moins deux dérivations périphériques contiguës ou trois dérivations précordiales). L’élévation des enzymes créatine-kinases (CK ou CKMB) et des marqueurs de la nécrose myocardique (troponines) est facultative et permet, le cas échéant, de caractériser un infarctus sans onde Q à l’inclusion. Le délai d’inclusion par rapport à la survenue des symptômes doit être pris en compte. 2.3 Choix du comparateur
Une démonstration d’efficacité en double insu sur groupes parallèles versus placebo, en plus du traitement de base associant héparine-aspirine, apparaît encore acceptable à ce jour par les autorités européennes, bien que l’enregistrement récent de traitements actifs fasse considérer l’utilité des études de noninfériorité versus traitement de référence. Une durée de suivi suffisamment prolongée (6 mois) apparaît nécessaire pour apprécier le rapport bénéfice/risque dans les meilleures conditions, en vérifiant notamment l’absence d’épuisement de l’effet. 2.4 Critères d’efficacité
Les critères d’évaluation de l’efficacité les plus pertinents apparaissent être la mortalité totale, l’IDM et l’angor réfractaire. La définition de I’IDM et de l’angor réfractaire a notablement évolué ces dernières années dans les essais. Celle utilisée dans les essais de confirmation doit être robuste et sa validation sur le plan clinique doit avoir été établie. Il est indispensable de disposer de données concernant les effets du nouvel antithrombotique sur la mortalité totale. Celle-ci étant cependant relativement faible dans ce type de pathologie (2–4 % à 30 jours), il ne peut être attendu de bénéfice sur ce critère pris isolément. En revanche, la mortalité totale doit faire partie d’un critère combiné principal. Le recours à un critère combiné regroupant plusieurs critères cliniques est valide, à condition que l’effet sur chacune des composantes du critère principal soit étudié pour vérifier la cohérence de l’effet. Jusqu’à présent, les études publiées ont fait appel soit au critère combiné double (décès et/ou IDM) soit à un critère combiné triple (décès, IDM et/ou angor réfractaire souvent défini par la nécessité d’une revascularisation 2004 Société Française de Pharmacologie
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en urgence). Le critère double décès et/ou IDM est aujourd’hui privilégié, car jugé plus pertinent. Il est nécessaire que les critères d’efficacité soient validés en aveugle par un comité indépendant d’experts. L’évaluation du critère principal 30 jours après l’initiation du traitement est vivement recommandée. 2.5 Critères de sécurité
Une attention particulière doit être portée aux effets suivants : hémorragies (fatales ou menaçant le pronostic vital, en particulier dans le contexte de l’angioplastie coronaire, évaluées par exemple à l’aide de la classification TIMI (Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction),[3,4] thrombocytopénie. 3. Note explicative sur le développement clinique de nouveaux médicaments dans le traitement des syndromes coronaires avec élévation persistante du segment ST (STEMI) Le lecteur pourra retrouver l’intégralité du document en consultant la référence figurant à la fin de l’article.[5] 3.1 Champ d’application
Cette recommandation, actuellement en consultation avant approbation définitive, ne s’applique qu’aux traitements thrombolytiques, développés en association au traitement anticoagulant et antiagrégant. Cependant, l’évolutivité rapide de la prise en charge de la pathologie devra faire considérer la nécessité d’une demande de conseil en développement ou Conseil Scientifique auprès de l’EMEA, au cas par cas. 3.2 Sélection des patients
Le diagnostic d’inclusion repose sur une symptomatologie fonctionnelle à type d’angor spontané récent, associée à des modifications électrocardiographiques signant la nécrose myocardique (sus-décalage persistant du segment ST ≥ 0,1 mV dans au moins deux dérivations périphériques ou > 0,2 mV dans au moins deux dérivations précordiales). L’élévation des enzymes cardiaques ou des marqueurs de la nécrose myocardique (troponines) n’est pas requise pour l’inclusion. Le délai d’inclusion par rapport à la survenue des symptômes doit être pris en compte. 3.3 Choix du comparateur
L’essai de phase III se déroulera en double insu sur groupes parallèles. Le schéma dit accéléré d’alteplase est le traitement de référence dans les essais étudiant l’efficacité d’un nouveau Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5)
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fibrinolytique dans les 6 premières heures. Dans ce cas, une recherche de non-infériorité est admise selon une limite de noninfériorité prédéfinie : une limite de 14 % en valeur relative ou 1 % en valeur absolue a ainsi été acceptée, fondée sur des données antérieures qui intégraient un taux de mortalité totale de 6,5 à 7 %. S’il s’agit de tester un nouveau fibrinolytique dans les 12 premières heures, alors une démonstration de supériorité versus streptokinase ou alteplase en schéma d’administration classique sera exigée. Une durée de suivi de 6 mois à 1 an est requise. 3.4 Critères d’efficacité
Le critère principal est la mortalité toutes causes, évaluée à 30–35 jours. Parmi les nombreux critères secondaires, on relève la mortalité hospitalière et la mortalité à 6 mois puis à 1 an, la récidive d’infarctus, la survenue d’une insuffisance cardiaque, d’une tachyarythmie, la nécessité de recourir à une revascularisation en urgence. Des analyses prédéfinies en sous-groupes suivant l’âge, le sexe, le délai d’inclusion, la localisation de l’infarctus, etc… sont classiquement admises. 3.5 Critères de sécurité
Le critère le plus important dans l’évaluation de la sécurité est l’incidence des hémorragies intracrâniennes, complication redoutable du traitement. Il est souhaité qu’une limite d’acceptabilité prédéfinie figure dans le protocole de phase III. Tout autre saignement sera également analysé, selon la classification classique TIMI.[3,4] Une attention particulière sera portée au sujet âgé, particulièrement sujet à ce type de complications. 4. Note explicative sur le développement clinique de nouveaux médicaments dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique Le lecteur pourra retrouver l’intégralité du document en consultant la référence figurant à la fin de l’article.[6]
moins 3 mois. L’étiologie (ischémique ou non ischémique) ainsi que le type de dysfonction prédominante (systolique ou diastolique) sont essentiels à préciser. La stabilité est requise à l’inclusion, caractérisée par l’absence de décompensation récente (2–6 semaines). 4.3 Choix du comparateur
Dans une stratégie dite associative (en plus des traitements de fond habituels), qui est la plus communément utilisée dans les essais, le comparateur sera un groupe placebo ou un traitement actif de référence. Les essais de phase III se dérouleront en double insu sur groupes parallèles, pendant une durée de 6 à 12 mois, précédée d’une période initiale sous placebo d’au moins 2 semaines. 4.4 Critères d’efficacité
Les critères principaux sont l’évolution symptomatique, appréciée par exemple selon la classification de la NYHA (New York Heart Association), couplée aux données de morbimortalité évaluées par un comité indépendant. Les données de morbidité comprennent les consultations dans un service d’urgence, les hospitalisations (> 24 heures) et les modifications du traitement de fond associé. Une démonstration d’un effet favorable sur la mortalité n’est pas exigée pour l’enregistrement, mais il est indispensable d’éliminer la possibilité d’un effet délétère sur ce critère. La possibilité de choisir un critère combiné principal est offerte, à condition que l’effet sur chacune des composantes du critère principal soit étudié, pour vérifier sa cohérence. Le critère combiné mortalité totale ou cardiovasculaire/hospitalisations a, ainsi, été souvent utilisé. La classification des causes de décès est indispensable. Parmi les critères secondaires, citons la qualité de vie, la performance à l’effort, les critères hémodynamiques (fraction d’éjection), la fonction rénale ainsi que les paramètres neuroendocriniens, à titre supportif. 4.5 Critères de sécurité
4.1 Champ d’application
La recommandation, actuellement en révision pour permettre de développer la situation particulière de l’insuffisance cardiaque aiguë, concerne aujourd’hui essentiellement les médicaments de l’ICC.
Outre l’effet sur la mortalité, le risque de survenue d’une hypotension, d’effets pro-ischémiques et, d’une façon générale, d’une atteinte des organes cibles (rein, cœur, cerveau) devra être attentivement analysé. 5. Conclusion
4.2 Sélection des patients
Les patients doivent présenter les symptômes classiques d’une ICC (dyspnée et/ou fatigabilité à l’effort ou de repos, les différents stades de la maladie devant être étudiés) datant d’au 2004 Société Française de Pharmacologie
Conçues comme des lignes directrices pour le développement des médicaments, les recommandations réglementaires de l’EMEA permettent d’harmoniser en Europe les exigences réglementaires pour l’enregistrement des médicaments. Elles Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5)
Recommandations dans la maladie coronaire
doivent cependant être réactualisées au fur et à mesure de l’avancement des connaissances, pour être pleinement utiles aux industriels du médicament, ainsi qu’aux évaluateurs scientifiques et aux experts qui participent à l’évaluation des dossiers de demandes d’AMM.
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3.
4.
5.
Références 1.
2.
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal (EMEA) Products. Note for guidance on the clinical investigation of anti-anginal medicinal products in stable angina pectoris. CPMP/EWP/234/95, final version, May 1997 [online]. Available from URL: http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/pdfs-en/3cc20aen.pdf [Accessed 2004 Sep 17] Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Points to consider on the clinical investigation of new medicinal products for the treatment of acute coronary syndrome (ACS) without persistent ST-segment elevation. CPMP/EWP/570/98, final version February 2000 [online]. Available from URL: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/057098en.pdf [Accessed 2004 Sep 17]
2004 Société Française de Pharmacologie
6.
Antman EM. Hirudin in acute myocardial infarction: Safety report from the Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9A trial. Circulation 1994; 90: 1624-30 Antman EM. Hirudin in acute myocardial infarction. Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9B trial. Circulation 1996; 94: 91121 Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Points to consider on the clinical development of fibrinolytic medicinal products in the treatment of patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI). CPMP/EWP/967/01, draft version, June 2003 [online]. Available from URL: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/096701en.pdf [Accessed 2004 Sep 17] Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Note for guidance on clinical investigation of medicinal products for the treatment of cardiac failure CPMP/EWP/235/95, final version: June 2000 [online]. Available from URL: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/023595en.pdf [Accessed 2004 Sep 17]
Correspondance et offprints : Marina Chauvenet, AREMIS Consultants, 10 rue Beffroy, 92200 Neuilly-sur-Seine, France. E-mail : [email protected]
Thérapie 2004 Sep-Oct; 59 (5)