L’origine de la polyarthrite rhumatoïde

333390DCW_REVRHU.book Page 19 Friday, November 8, 2019 3:11 PM

Revue du Rhumatisme 86S (2019) A19-A24

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Conférence d’actualité

L’origine de la polyarthrite rhumatoïde Marie-Christophe Boissier a,b,c,*, Jérôme Biton a,b, Luca Semerano a,b,c, Patrice Decker a,b, Natacha Bessis a,b a

Inserm U1125, Bobigny, France,

b

Université Paris 13, Li2P, Bobigny, France

c

Service de Rhumatologie, Hôpital Avicenne, APHP, GHUPSSD, Bobigny, France

I N F O

A R T I C L E

Mots-clés : Polyarthrite rhumatoïde Auto-immunité Antigènes citrullinés Cytokines Microbiote

R É S U M É

On ne connaît pas la cause de la polyarthrite rhumatoïde, mais on en connaît bien de très nombreux mécanismes. Confirmant le caractère auto-immun de la maladie, le terrain génétique est largement dominé par les gènes HLA de classe II, surtout avec le polymorphisme essentiel de l’épitope partagé. Les caractères non génétiques comptent pour tout le reste. Les auto-antigènes les mieux définis aujourd’hui sont citrullinés ou carbamylés, mais il en existe d’autres. Ils sont reconnus par un système immunitaire en panne de régulation, avec des lymphocytes T régulateurs incapables d’empêcher la survenue d’une inflammation et d’une destruction tissulaire, articulaire et vasculaire notamment. Les polynucléaires neutrophiles, très présents sur les sites inflammatoires, perturbent les tentatives de régulation. Le métabolisme énergétique, normalement engagé dans la lutte contre l’agression auto-antigénique, ne répond pas correctement à la demande et aggrave le phénomène inflammatoire. C’est aussi le cas de facteurs environnementaux comme la pollution atmosphérique, la poussière, l’alimentation en particulier le sel, des infections. Les cytokines de l’inflammation, comme le TNF-α, l’IL-1, l’IL-17, sont bien en cause, mais pas initialement, apparaissant comme une voie d’exécution commune d’une sentence prononcée à la suite de la mauvaise rencontre du terrain génétique et d’un environnement néfaste.

1. Introduction La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie chronique complexe. Elle met en jeu le système immunitaire, à la fois maladie inflammatoire et auto-immune, impliquant l’immunité innée et l’immunité adaptative. Ses mécanismes connus rendent compte de l’inflammation et de la destruction tissulaire pouvant toucher toutes les articulations ou structures comportant du tissu synovial. Sont également bien comprises les atteintes extra-articulaires, notamment vasculaires, qui expliquent en grande partie la surmortalité de cette maladie. D’énormes progrès ont été récemment accomplis dans le traitement de la PR, permis par une meilleure définition de la PR et de ses différents stades, de son pronostic, une meilleure utilisation de traitements de fonds conventionnels, et surtout grâce à la découverte de cibles issues de la recherche translationnelle, qui sont les véritables verrous de la maladie. De nombreuses données ont été accumulées grâce à l’utilisation de ces traitements. La recherche se heurte à une résistance sur un point : quelle est la cause de la PR ? Des hypothèses faites à partir *Auteur correspondant Marie-Christophe Boissier, Service de Rhumatologie, Hôpital Avicenne, APHP, GHUPSSD, 125 rue de Stalingrad, 93000 Bobigny, France E-mail : [email protected]

d’une recherche translationnelle suggèrent que plusieurs événements sont nécessaires à l’apparition puis au développement d’une PR. Il est encore difficile de les hiérarchiser, y compris dans le temps. On peut affirmer que la causalité de la PR dépend de l’apparition d’un ou plusieurs auto-antigènes dans un contexte génétique (le terrain) et environnemental (terroir), que les cytokines tiennent une place centrale, que plusieurs catégories de cellules de l’immunité jouent un rôle déterminant avec une réactivité anormale aux stimuli, que le métabolisme énergétique est profondément altéré dès les premiers signes d’inflammation. Nous traiterons de ces différentes pistes, en prenant le parti de choisir les points saillants, et de laisser de côté la physiopathologie générale et les aspects locaux articulaires, notamment les altérations synoviales, dont le caractère initial est loin d’être définitivement démontré dans la PR. 2. Séquences physiopathologiques, de l’ancien au nouveau monde Un schéma très classique reste d’actualité, mais il a été forgé tandis que les traitements se développaient. On pourrait admettre qu’il s’est imposé pendant plusieurs années parce qu’il permettait d’y placer les traitements approuvés, agissant sur les acteurs connus. Dans cet esprit une activation lymphocytaire (entraînée par un antigène hypothétique) entraîne une prolifération et une différenciation lymphocytaires, et par le fait une production de cytokines

1169-8330/$ - see front matter © 2019 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

333390DCW_REVRHU.book Page 20 Friday, November 8, 2019 3:11 PM

A20

Revue du Rhumatisme 86S (2019) A19-A24

de l’inflammation parmi lesquelles l’IL-6, le TNF-α, l’IL-1, l’IL-17. Ces cytokines sont en lien étroit aussi avec la stimulation d’acteurs de l’immunité innée [1]. La présentation de l’auto-antigène initial (ou d’autres antigènes) se fait par la molécule HLA au TCR (récepteur à l’antigène) du lymphocyte T (LT) CD4, les molécules de costimulation (dont l’interaction CD28 – CD80/CD86) jouant un rôle nécessaire d’ancrage sans lequel la stimulation n’a pas le temps ni la force de se faire. Les lymphocytes B sont également stimulés, par une coopération avec les lymphocytes T ou directement ; ils portent quasiment tous, lorsqu’ils sont matures, l’antigène-marqueur CD20. Ainsi, on explique les développements réussis des anti-TNF-α, des anti-IL-6R, des anti-CD20, et de l’abatacept. Finalement on explique aussi, par ce seul schéma, l’efficacité des inhibiteurs de la voie Jak-STAT : celle-ci est nécessaire à l’action de plusieurs cytokines inflammatoires, au premier chef de l’IL-6 [2]. 3. Le rôle ambigu des cytokines Aucun schéma physiopathologique ne résiste à une analyse rigoureuse très longtemps. Placer au cœur du dispositif pathologique de la PR le seul TNF-α ou l’IL-6 est un très bon mémo pour le thérapeute, mais il n’explique pas certaines données pourtant consensuelles. Comment expliquer, par exemple, que pratiquement tous les traitements ciblés approuvés aient une matrice d’efficacité superposable : ¼ de résistances primaires ; ¼ de rémissions complètes obtenues ; le reste (1/2) en répondeurs hors rémission (d’où ¾ de répondeurs) ? Comment expliquer, autrement que par les anticorps-anti-médicaments, les résistances secondaires ? Comment expliquer le fait que les dosages de cytokines (TNF, IL-6) ne rendent pas compte de la maladie, de sa gravité, ou d’une indication à une biothérapie donnée ? Comment expliquer que les souris transgéniques pour le TNF-α détruisent leurs articulations mais ne font ni anticorps anti-antigène citrulliné (ACPA) ni facteur rhumatoïde ? Comment expliquer un effet modeste (si effet) ou transitoire du blocage dans la PR de certaines cytokines (IL-1, IL-17) pourtant considérées comme essentielles au processus d’inflammation aiguë ou chronique : une raison galénique, une conception chimiopharmacologique incomplète ? Comment expliquer, dans ce contexte d’immunosuppression, la relative rareté des infections sous bloqueurs de cytokines [3] ? Les acteurs classiques sont encore considérés comme essentiels, mais ne sont pas les causes ultimes de la PR. Ils ont parfois un rôle ambigu, comme le TNF-α qui peut stimuler certains LT-régulateurs, et ainsi rendre compte en partie de certains phénomènes paradoxaux d’aggravation d’une inflammation dans un tissu lors de l’administration d’agents bloquant le TNF-α. 4. L’étincelle de l’auto-immunité L’une des plus grandes découvertes dans la PR des 50 dernières années a été la découverte des anticorps anti-protéine citrullinée (ACPA) [4]. La citrullination des protéines est un phénomène habituel observé chez les mammifères. Ce qui ne l’est pas c’est le développement d’une auto-immunité vis-à-vis de ces antigènes citrullinés, dont la production d’ACPA est le témoin. Ce qui signifie que dans un contexte génétique favorable, une réponse immunitaire spécifique apparaît : les antigènes citrullinés se fixent préférentiellement à une région de certains antigènes de classe II pour stimuler de façon adéquate cette réponse. La question ici est celle de l’origine de cette citrullination permise grâce à une enzyme, la peptidyl-arginase déiminase (PAD), présente dans l’organisme mais aussi dans les bactéries [5]. Les ACPA sont clairement pathogènes et ne sont pas seulement des témoins innocents. Ils sont corrélés à des PR plus graves, plus destructrices, plus précoces, encore davantage lorsque des facteurs rhumatoïdes (FR) sont présents. Ils apparaissent avant les premiers signes cliniques, en moyenne 3 ou 4 ans

avant. L’hyperactivation des lymphocytes B dans la PR se traduit par la présence d’autres auto-anticorps : FR, anticorps anti-protéine carbamylée [6], anticorps anti-PAD par exemple. Les complexes immuns formés par ces auto-anticorps pourraient voir leur effet amplifié par une infection, parmi lesquelles le virus d’Ebstein-Barr est un excellent candidat [7]. Le tissu synovial possède tous les ingrédients pour favoriser la présence et la persistance de lymphocytes B auto-réactifs, avec des hautes concentrations en BAFF, APRIL, IL-6, pouvant même permettre l’émergence de structures lymphoïdes ectopiques [8]. On peut affirmer que les ACPA jouent un rôle déterminant dans la douleur articulaire (y compris avant l’apparition des arthrites), l’inflammation articulaire, la migration des fibroblastes synoviaux, l’activation des ostéoclastes et donc la destruction osseuse. Une hypothèse est que l’effet des ACPA pourrait varier en fonction des épitopes citrullinés reconnus. Le récepteur Fcγ joue aussi un rôle associé complémentaire [9-13]. Il reste beaucoup à connaître de la façon dont la production d’ACPA joue un rôle pathogène. Une voie largement montrée par les études scandinaves accorde un rôle central au poumon comme lieu d’une citrullination majeure, amplifiée encore par des expositions toxiques comme la fumée de tabac [14]. 5. Un défaut de régulation : Les Tregs responsables. Les LT régulateurs (Tregs) sont des cellules très populaires dans l’étude de l’auto-immunité, notamment les Tregs exprimant FoxP3 qui sont les seuls que nous évoquerons ici, bien qu’il existe d’autres cellules T régulatrices. La mutation avec perte de fonction de FoxP3 est responsable d’un syndrome auto-immun majeur (IPEX ; Immuno-dysregulation Polyendocrinopathy auto-immune Enteropathy X-linked) qui témoigne du rôle déterminant des Tregs dans la prévention d’une autoréactivité pathogène. Dans la PR comme dans un grand nombre de maladies auto-immunes, le nombre et /ou la fonction de ces cellules est modifié en périphérie et/ou dans les organes cibles de l’auto-immunité. Il est cependant difficile de tirer des conclusions claires des études visant à comparer la proportion de Tregs chez des patients atteints de PR ou dans ses modèles expérimentaux : la définition phénotypique des Tregs, les traitements, la nature des témoins (autres pathologies ou sujets sains) sont autant de facteurs qui varient d’une étude à l’autre, et qui doivent être pris en compte. Des méta-analyses suggèrent néanmoins une fréquence diminuée de Tregs dans le sang périphérique des patients atteints de PR, associée à une hausse dans le liquide synovial [15]. L’activité suppressive des Tregs est en revanche clairement altérée chez ces patients, et quelques équipes, dont la nôtre, ont montré que les thérapies ciblées comme les inhibiteurs du TNF ou de l’IL-6 restauraient la fonction inhibitrice des Tregs sur les cellules pathogènes comme les lymphocytes T effecteurs [16-21]. La vision traditionnelle classique des Tregs comme cellules incapables de sécréter des cytokines pro-inflammatoires et dont la seule fonction serait de supprimer les réponses des lymphocytes T est incorrecte. Les cellules Tregs possèdent un certain degré de plasticité et d’instabilité, particulièrement dans un environnement inflammatoire, et nous avons montré que les notions de plasticité et de stabilité sont distinctes et intriquées à la fois [22]. L’instabilité des Tregs désigne la possibilité pour ces cellules de ne plus exprimer le gène foxp3, de manière plus ou moins réversible, et suite à des phénomènes de régulation principalement épigénétique. La plasticité, quant à elle, favorise l’acquisition de phénotype de type Th1, Th2 ou Th17 par les Tregs, liée ou non à la perte d’expression de foxp3. Plasticité et instabilité sont toutes deux dépendantes de l’environnement cellulaire en général, et inflammatoire en particulier. Finalement, ces deux caractéristiques conduisent les Tregs à ne plus être en mesure d’assurer la fonction suppressive nécessaire au contrôle de l’inflammation chronique d’origine auto-immune. Dans la PR, plasticité et stabilité des Tregs ont été peu étudiées jusqu’à présent. Le processus de conversion des Tregs en cellules

333390DCW_REVRHU.book Page 21 Friday, November 8, 2019 3:11 PM

Revue du Rhumatisme 86S (2019) A19-A24

Th17 joue un rôle crucial dans l’inflammation auto-immune [23] et, dans ce contexte, des cellules Foxp3 « IL-17 » ont été détectées dans la synoviale de patients présentant une PR active [24]. Une étude récente a par ailleurs montré que la perte partielle de la fonction du Ptpn2 par les Tregs favorise le développement d’arthrites expérimentales en déstabilisant l’expression de FoxP3 [25]. Enfin, nous venons de démontrer que l’expression du récepteur de type 2 du TNF (TNFR2) par les Tregs était liée à une hypométhylation de la région TSDR du promoteur de foxp3, elle-même conférant une stabilité accrue aux Tregs, et que les traitements ciblés inhibant le TNF induisaient justement une expansion de la population de Tregs exprimant ce TNFR2 chez les patients répondeurs [21] Ces résultats suggèrent que l’un des mécanismes d’action de certains traitements ciblés est de rétablir la fonction suppressive des Tregs en leur conférant une stabilité accrue. Les avancées récentes en épigénétique et l’accès à des technologies nouvelles (séquençage à haut débit, études de cellules uniques…) permettront sans doute prochainement de caractériser de manière précise les variations phénotypiques des Tregs en fonction de différents paramètres, tel que le type de traitement ou la sévérité de la maladie, et, à terme, de développer de nouveaux outils théranostiques dans la PR. 6. Les PNN : bien plus complexe qu’envisagé Les polynucléaires neutrophiles (PNN) sont classiquement décrits comme des cellules pro-inflammatoires et de ce fait jouent un rôle important dans la PR. Ils sont activés et recrutés dans les articulations enflammées de patients atteints de PR. De plus, les PNN sécrètent plusieurs cytokines associées à la PR et recrutent les lymphocytes pro-inflammatoires Th17 [26]. La déplétion des PNN in vivo inhibe le développement des arthrites dans plusieurs modèles murins [27, 28]. Cependant, les PNN sont restés relativement peu étudiés dans la PR jusqu’à la mise en évidence récente de nouvelles fonctions. Nous avons par exemple démontré que les PNN activés sécrètent de l’interféron-α [29]. Dans la PR, les PNN présentent une certaine plasticité (différenciation en cellules de type cellules dendritiques) [30], et exercent des fonctions non classiques (expression de RANKL (« receptor activator of nuclear factor kappaB ligand »)), suggérant un rôle dans l’ostéoclastogenèse [31]. Nos travaux ont de plus démontré que les PNN et les Tregs interagissent et cette coopération favorise l’activité des Tregs [32]. Ce dialogue semble altéré dans la PR. En particulier, les PNN activés produisent des NET (« neutrophil extracellular traps »), des filaments d’ADN associés à des protéines des granules et libérés dans le milieu extracellulaire [33]. À l’origine décrit comme un mécanisme de défense antibactérien associé à la mort cellulaire (NETose), il pourrait être impliqué dans des réponses inflammatoires et/ou auto-immunes. On sait maintenant qu’il existe différents mécanismes de libération de NET aboutissant à différentes compositions (avec ou sans mort cellulaire, chromatine nucléaire vs. ADN mitochondrial), certains pouvant être associés à une activation (limitée) de PAD4 et un niveau supérieur de citrullination. Or, plusieurs travaux dont les nôtres, montrent que les IgG de patients atteints de PR et riches en ACPA reconnaissent les NET et que les PNN de patients forment plus de NET in vitro [34, 35]. De plus, la formation de NET est associée à la libération de PAD actives, que l’on détecte dans le liquide synovial de patients [36]. Ces mécanismes pourraient générer des auto-antigènes citrullinés localement qui pourraient être des cibles des ACPA, voire induire la production d’ACPA, aboutissant à la formation de complexes immuns pathogènes. Indépendamment de la citrullination, nous suggérons que les NET sont impliqués dans la physiopathologie de la PR. Notamment en exposant à leur surface des molécules pro-inflammatoires, immuno-modulatrices et/ou des auto-antigènes. Nous avons récemment démontré que les NET sont pro-inflammatoires et activent les PNN et les macrophages, avec une plus forte activité des NET de patients, et sont donc potentiellement pathogènes [35].

A21

Notons que de la chromatine extracellulaire est présente dans le liquide articulaire de patients [37 ; 38]. On peut concevoir qu’une partie de cette chromatine provienne de NET. Or nous avons démontré que la chromatine agit comme un DAMP (« danger-associated molecular pattern) et stimule les cellules dendritiques [39] et les neutrophiles [40 ; 41], induisant aussi la formation de NET [29] et la libération de CEACAM8 soluble [42], aboutissant ainsi potentiellement à une boucle d’amplification. À l’inverse, il apparaît maintenant que les PNN représentent une population hétérogène et certains PNN exercent même des activités immunorégulatrices, puisqu’il existe des PNN auxiliaires [43], régulateurs [44] immunosuppresseurs [45] voire anti-inflammatoires [46] Ainsi, nous avons récemment montré que les NET peuvent aussi être anti-inflammatoires dans des conditions particulières [35]. L’ensemble de ces données suggère que les PNN sont également impliqués dans la chronicité de la maladie, et pas seulement dans les phases aiguës, générant un nouveau regard sur ces cellules. 7. Une maladie environnementale Il est établi que les maladies auto-immunes et inflammatoires dépendent de l’environnement. Le rôle de la pollution est démontré dans la PR [47] ; la cartographie de la prévalence de la PR se superpose, sur une carte des États-Unis, à celle de la présence de particules fines dans l’air. L’exposition à la poussière, et donc la présence de particules de silice, apparaît comme un facteur certain de la maladie. Il s’agit d’un facteur professionnel établi, mais une étude récente montre qu’il s’agit bien d’un facteur de la vie quotidienne, indépendamment du métier [48]. Une association entre un habitat proche d’une route et la PR fait partie des arguments troublants. Certains sont même allés jusqu’à faire le rapprochement entre la description tardive de la PR faite par Landré-Bauvais [49] au début du XIXe siècle et pas avant, et le début de l’ère industrielle. La stimulation de l’inflammasome ou de certains Toll-like récepteurs (TLR) sont des explications possibles, mais aussi un accroissement de l’auto-immunité via l’épitope partagé [50]. Dans ce contexte, les facteurs alimentaires sont très étudiés, avec des associations moins importantes à la PR que celles mises en évidence par rapport à la pollution. Ceci tient probablement à la complexité de facteurs en jeux dans l’alimentation. Les acides gras oméga-3 semblent être des facteurs associés à une protection vis-àvis de la maladie [51]. De façon plus récente, la consommation de sel, facteur de mortalité et morbidité toutes maladies confondues est aussi une cause dans la survenue d’une auto-immunité [52] ; un régime riche en sel induit la serum glucocorticoid kinase-1 (SGK-1) qui entraîne une augmentation de la différenciation lymphocytaire Th17, et accroît l’auto-immunité [53]. Une forte interaction positive a été retrouvée entre apport en sel et un autre facteur de risque connu de PR : le tabac. Le risque d’incidence de PR associé à la consommation de tabac augmente avec la consommation en sel. Les fumeurs avec une basse consommation de sel ne semblent pas avoir plus de risques que les non-fumeurs [54]. Le sel pourrait aussi être, chez des individus prédisposés à la maladie, un facteur de potentialisation d’autres facteurs environnementaux. Ces différents facteurs font partie de l’exposome, qui, non limité au seul environnement, rassemble l’ensemble des phénomènes modifiables pouvant agir sur un individu. Simplement, l’exposome correspond à l’ensemble des facteurs possibles sauf ceux dépendant du génome [55]. On peut aussi y inclure des facteurs socio-économiques (durée des études, revenus, conditions de travail, géographie, par exemple) conduisant à parler de socialosome, qui est l’ensemble des facteurs sociaux qui influent sur un système biologique. Les microbes font partie de l’exposome, y compris le microbiome. Le microbiome intestinal, flore digestive, est le stimulus permanent le plus notable du système immunitaire, via les cellules et organes lymphoïdes présents dans les muqueuses [56]. Il est fascinant d’observer que dans certains modèles expérimentaux, les

333390DCW_REVRHU.book Page 22 Friday, November 8, 2019 3:11 PM

A22

Revue du Rhumatisme 86S (2019) A19-A24

maladies auto-immunes peuvent se transmettre par greffe de microbiote. 8. Le métabolisme, carburant de l’inflammation Dans la PR, le métabolisme énergétique joue un rôle crucial en fournissant le carburant nécessaire au système immunitaire pour établir et entretenir une inflammation chronique. Une augmentation de certains métabolites appartenant à la voie de la glycolyse (lactate, glucose), au métabolisme des lipides et des acides gras a été mise en évidence dans le sérum et le liquide synovial des patients [57]. Les signaux métaboliques jouent également un rôle crucial dans le contrôle et l’orientation de la réponse immune. Les LT naïfs quiescents possèdent des demandes énergétiques faibles et utilisent un programme métabolique oxydatif et catabolique (β-oxydation des acides gras (FAO) et phosphorylation oxydative (OXPHOS)). L’activation du TCR active la voie PI3K-AKT-mTOR qui induit le recrutement du transporteur de glucose de type I (Glut-1) à la membrane et la transcription de nombreuses enzymes glycolytiques. Les LT activés utilisent donc principalement la glycolyse pour produire de l’ATP. Les différentes sous-populations de LT ne possèdent pas les mêmes caractéristiques métaboliques. Les LT naïfs, les LT mémoires et les Tregs utilisent préférentiellement la FAO et la OXPHO, alors que les LT effecteurs privilégient la glycolyse comme voie métabolique. Dans la PR, les LT CD4+ naïfs stimulés in vitro issus du sang périphérique de patients PR, en comparaison à ceux de sujets sains, consomment moins de glucose, produisent moins d’ATP et de lactate. Ils ont également une expression réduite de la phosphofructokinase-2 (PFKFB3) et une expression augmentée de la glucose-6-phosphate déhydrogénase (G6PD) [58]. La PFKFB3 est une enzyme intervenant à la troisième étape de la glycolyse, alors que la G6PD permet de courtcircuiter la voie de la glycolyse vers la voie des pentoses phosphates (PPP). La PPP produit principalement du ribose 5-phosphate utilisé pour la biosynthèse des coenzymes et pour la biosynthèse des nucléotides. Cette voie possède également des propriétés anti-oxydantes. En privilégiant la PPP, les LT CD4+ de patients PR n’activeraient pas les points de contrôle du cycle cellulaire induit par des hauts niveaux de ROS (reactive oxygen species). La kinase « ataxia telangiectasia mutated » (ATM), activées par le stress oxydant ou les cassures ADN double brin et capable d’arrêter le cycle cellulaire en phase G2/M, ne serait pas activée chez les LT CD4+ de patients PR [59]. Ainsi, le métabolisme perturbé des LT CD4+ favoriserait leur hyper-prolifération et leur différenciation en LT Th1 et Th17. Ces travaux ont été réalisés à partir de LT CD4+ naïfs stimulés in vitro, ils n’existent actuellement aucune étude sur le métabolisme cellulaire des Th17 et des Tregs dans la PR. D’autres études sont donc nécessaires pour réellement comprendre le rôle du métabolisme des LT CD4+ dans la physiopathologie de la PR. Comme pour les LT, l’activation des macrophages induit une reprogrammation de leur métabolisme, caractérisée par une forte consommation de nutriments par la voie de la glycolyse et de la glutaminolyse. Dans la PR, les macrophages produiraient plus d’ATP que chez des sujets sains [60], leur niveau intracellulaire de ROS serait également plus élevé. Cet environnement pro-oxydant est susceptible d’entraîner la dimérisation de la pyruvate kinase de type 2 (PKM2), une enzyme normalement tétramérique qui permet d’augmenter le flux glycolytique. Sous sa forme dimérique, PKM2 est moins active pour métaboliser le glucose, mais acquiert la capacité d’entrer dans le noyau cellulaire. PKM2 nucléaire est capable de phosphoryler STAT3 qui peut potentiellement activer la transcription des gènes codant l’IL-1? et l’IL-6. Même si cela reste à être formellement montré, il est très probable que l’activité glycolytique exacerbée des macrophages dans la PR participe à leur production de cytokines pro-inflammatoires. À l’image des macrophages, les synoviocytes fibroblastiques (FLS) de patients PR ont une augmentation de leur activité glycolytique pour produire de l’ATP [61]. Cette forte activité est probablement impliquée dans leur production de cytokines (IL-6) et de chimiokines (MMP-3) pro-inflammatoires.

Tableau 1

Agenda pour la recherche des causes de la polyarthrite rhumatoïde

• Identifier la cause de la stimulation précoce des B-auto-réactifs. • Hiérarchiser les co-facteurs de la prolifération synoviale. • Identifier les facteurs initiaux de la stimulation des PMN, puis les raisons de  leur persistance. • Identifier et hiérarchiser les métabolites clefs pour la persistance inflammatoire. • Développer un modèle animal qui comporte toutes les caractéristiques utiles, permettant d’évaluer toutes les nouvelles thérapeutiques.

Dans différents modèles animaux de PR, de nombreux inhibiteurs métaboliques, notamment de la glycolyse (3-bromo-pyruvate), ont montré des effets thérapeutiques encourageants [62]. Dans la PR, la situation est probablement beaucoup plus complexe. En effet, la coexistence de cellules « droguées » au glucose (macrophages et FLS) et de LT CD4+ « ignorant » la glycolyse, aura d’importantes conséquences sur le développement des futures thérapies régulatrices de l’immuno-métabolisme dans la PR. L’augmentation ou la diminution de l’activité glycolytique n’atteindra pas les mêmes types cellulaires et pourrait même aggraver certaines anormalités métaboliques. Dans la PR, une approche thérapeutique complexe sera peut-être nécessaire pour restaurer le flux glycolytique des LT CD4+ tout en privant les macrophages et les FLS de glucose. Les résultats de deux essais cliniques en cours et non-spécifiques du métabolisme d’une sous-population cellulaire, nous indiqueront rapidement si le type d’approche mentionnée ci-dessus devra être envisagé. Le premier essai clinique évalue les effets d’un régime anti-inflammatoire dans la PR (NCT02941055), le second ceux de la metformine. Cette dernière a des effets pléiotropes et agit notamment en activant l’AMP-kinase (AMPK) (NCT03863405). L’AMPK réduit l’activité glycolytique cellulaire et inhibe la voie mTOR qui joue un rôle clé dans la différenciation des LT. Nous sommes au début d’une nouvelle discipline, l’immunométabolisme, dont des champs entiers restent à explorer dans les maladies inflammatoires rhumatismales. Les défis de demain seront de caractériser les altérations métaboliques des différentes sous populations de cellules immunitaires impliquées dans la PR (Tregs, Th17, Lymphocytes B, PNN…) et de déterminer si elles participent au déclenchement de la maladie ou sont plutôt induites par une inflammation déjà installée. Ces résultats orienteront le développement des traitements ciblant les anormalités métaboliques spécifiques à chaque sous-population cellulaire. 9. La mauvaise rencontre Il est certain que la PR résulte de la présence de quelques facteurs (de l’exposome : auto-antigènes, immunité innée, environnement, microbiote, dérèglement métabolique précoce) survenant dans un contexte génétique largement identifié. Celuici ne rend pas compte à lui seul de la maladie, mais il la rend possible ou probable. Le polymorphisme le plus impliqué est celui de la 3° région hypervariable de la chaîne DR-4, la séquence des acides aminés en position 70-74 (lieu d’interaction avec le futur auto-antigène, notamment peptide citrulliné) définissant l’épitope partagé (QKRAA) ; celui-ci est présent sur plusieurs allèles de DR4 ou DR14, et 90 % des PR expriment l’un de ces variants [63]. D’autres gènes sont cruciaux, mais dans un second lieu. Leur identification est un domaine pour la recherche de stratégies thérapeutiques et diagnostiques [64, 65]. Les effets de cette mauvaise rencontre s’intègrent dans ce qu’on appelle parfois pré-PR : les critères de l’ACR/EULAR ne sont pas présents, mais il existe des arthralgies, et l’on découvre des ACPA, ou des clones B produisant des ACPA témoin de cet événement aux conséquences potentielles néfastes. C’est ainsi que des attitudes préventives sont étudiées chez ces patients très précoces, avec des traitements flashs par abatacept (bloquant l’activation immunitaire) ou rituximab (prévenant la synthèse des auto-anticorps) [66, 67] ; bien entendu, il faut attendre les résultats des études sur de larges

333390DCW_REVRHU.book Page 23 Friday, November 8, 2019 3:11 PM

Revue du Rhumatisme 86S (2019) A19-A24

séries. La recherche des causes et des circonstances de la PR progresse rapidement (tableau 1). 10. Déclaration de liens d’intérêts L’UMR 1125 dirigée par le Pr. Marie-Christophe Boissier a reçu des financements de : Alma Biotherapeutics, CLL Pharma, Diaccurate, Sanofi, Sandoz, Lilly, MSD, Pfizer. Références [1] Firestein GS, Mc Innes IB. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Immunity 2017;46:183-96. [2] Semerano L, Decker P, Clavel G, Boissier MC. Developments with investigational Janus kinase inhibitors for rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs 2016;25:1355-9. [3] Belmellat N, Semerano L, Segueni N, et al. Tumor Necrosis Factor-Alpha Targeting Can Protect against Arthritis with Low Sensitization to Infection. Front Immunol 2017;8:1533. [4] Vincent C, Nogueira L, Sebbag M, et al. Detection of antibodies to deiminated recombinant rat filaggrin by enzyme-linked immunosorbent assay: a highly effective test for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:2051-8. [5] Roudier J, Balandraud N, Auger I. Anti PAD autoimmunity and rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2018;85:659-61. [6] Shi J, Knevel R, Suwannalai P, et al. Autoantibodies recognizing carbamylated proteins are present in sera of patients with rheumatoid arthritis and predict joint damage. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:17372–7. [7] Balandraud N, Roudier J. Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2018;85:165-70. [8] Bombardieri, M., Kam, N.W., Brentano, et al. A BAFF/APRILdependent TLR3-stimulated pathway enhances the capacity of rheumatoid synovial fibroblasts to induce AID expression and Ig class-switching in B cells. Ann Rheum Dis 2011;70:1857–65. [9] Krishnamurthy A, Ytterberg AJ, Sun M et al. Citrullination controls dendritic cell transdifferenciation with osteoclasts. J Immunol 2019;202:3143:5. [10] Harre U, Georges D, Bang H et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest 2012;122:1791-802. [11] Wang L, Jiang X, Zheng Q et al. Neuronal Fc-?RI mediates acute and chronic joint pain. J Clin Invest 2019;130:128010. [12] Toes R, Pisetsky DS. Pathogenic effector functions of AcpA: where do we stand? Ann Rheum Dis 2019;78:716-21. [13] Sun M, Rethi B, Krishnamurthy A et al. Anticitrullinated protein antibodies facilitate migration of synovial tissue-derived fibroblasts. Ann Rheum Dis 2019 Sep 3. pii: annrheumdis-2018-214967. [14] Catrina AI, Svensson CI, Malmström V, et al. Mechanisms leading from systemic autoimmunity to joint-specific disease in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2017;13:79-86. [15] Morita T, Shima Y, Wing JB, et al. The Proportion of Regulatory T Cells in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis. PLoS One 2016;11:e0162306. [16] Biton J, Boissier MC, Bessis N. TNF?: activator or inhibitor of regulatory T cells? Joint Bone Spine 2012;79:119-23. [17] Biton J, Semerano L, Delavallée L, et al. Interplay between TNF and regulatory T cells in a TNF-driven murine model of arthritis. J Immunol 2011;186:3899-910. [18] Nadkarni S, Mauri C, Ehrenstein MR. Anti-TNF-alpha therapy induces a distinct regulatory T cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-beta. J Exp Med 2007;204:33-9. [19] Nguyen DX, Ehrenstein MR. Anti-TNF drives regulatory T cell expansion by paradoxically promoting membrane TNF-TNF-RII binding in rheumatoid arthritis. J Exp Med 2016;213:1241-53. [20] Thiolat A, Semerano L, Pers YM, et al Interleukin-6 receptor blockade enhances CD39+ regulatory T cell development in rheumatoid arthritis and in experimental arthritis. Arthritis Rheumatol 2014;66:273-83. [21] Santinon F, Batignes M, Mebrek ML, et al. TNFR2 expression associates with FoxP3 stability and identifies an activated subset of regulatory T cells that are specifically expanded by anti-TNF treatments in RA. Arthritis Rheumatol 2019. [22] Schiavon V, Duchez S, Branchtein M, et al. Microenvironment tailors nTreg structure and function. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116:6298-307. [23] Dominguez-Villar M, Hafler DA. Regulatory T cells in autoimmune disease. Nat Immunol 2018;19:665-73. [24] Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, et al. Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in auto-immune arthritis. Nat Med 2014;20:62-8. [25] Svensson MN, Doody KM, Schmiedel BJ, et al. Reduced expression of phosphatase PTPN2 promotes pathogenic conversion of Tregs in autoimmunity. J Clin Invest 2019;129:1193-210. [26] Pelletier M, Maggi L, Micheletti A, et al. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells. Blood 2010;115:335–43. [27] Tanaka D, Kagari T, Doi H, Shimozato T. Essential role of neutrophils in anti-type II collagen antibody and lipopolysaccharide-induced arthritis. Immunology 2006;119:195–202. [28] Wipke BT, Allen PM. Essential role of neutrophils in the initiation and progression of a murine model of rheumatoid arthritis. J Immunol 2001;167:1601-8. [29] Lindau D, Mussard J, Rabsteyn A, et al. TLR9 independent interferon alpha production by neutrophils on NETosis in response to circulating chromatin, a key lupus autoantigen. Ann Rheum Dis 2014;73:2199–207.

A23

[30] Iking-Konert C, Ostendorf B, Sander O, et al. Transdifferentiation of polymorphonuclear neutrophils to dendritic-like cells at the site of inflammation in rheumatoid arthritis: evidence for activation by T cells. Ann Rheum Dis 2005;64:1436– 42. [31] Poubelle PE, Chakravarti A, Fernandes MJ, et al. Differential expression of RANK, RANK-L, and osteoprotegerin by synovial fluid neutrophils from patients with rheumatoid arthritis and by healthy human blood neutrophils. Arthritis ResTher 2007;9:R25. [32] Batignes M, Santinon F, Boissier MC, Decker P, Bessis N. Polymorphonuclear Neutrophils and Regulatory T Lymphocytes (Treg) Cooperate to Sustain Treg Activity in Normal and Arthritic Contexts [abstract]. Arthritis Rheumatol 2018;70 (suppl 10). https://acrabstracts.org/abstract/polymorphonuclear-neutrophils-andregulatory-t-lymphocytes-treg-cooperate-to-sustain-treg-activity-in-normal-andarthritic-contexts/. Access september 30, 2019. [33] Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 2004;303:1532–5. [34] Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, et al. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med 2013;5:178ra40. [35] Ribon M, Seninet S, Mussard J, et al. Neutrophil extracellular traps exert both pro- and anti-inflammatory actions in rheumatoid arthritis that are modulated by C1q and LL-37. J Autoimmun 2019;98:122–31. [36] Spengler J, Lugonja B, Ytterberg AJ, et al. Release of active peptidyl arginine deiminases by neutrophils can explain production of extracellular citrullinated autoantigens in rheumatoid arthritis synovial fluid. Arthritis Rheum 2015;67:3135–45. [37] Yu D, Rumore PM, Liu Q, Steinman CR. Soluble oligonucleosomal complexes in synovial fluid from inflamed joints. Arthritis Rheum 1997;40:648–54. [38] P.A. Monach, W. Hueber, B. Kessler, et al. A broad screen for targets of immune complexes decorating arthritic joints highlights deposition of nucleosomes in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:15867–72. [39] Decker P, Singh-Jasuja H, Haager S, Kötter I, Rammensee HG. Nucleosome, the main autoantigen in systemic lupus erythematosus, induces direct dendritic cell activation via a MyD88-independent pathway: consequences on inflammation. J Immunol 2005;174:3326–34. [40] Rönnefarth VM, Erbacher A, Lamkemeyer T, et al. TLR2/TLR4-independent neutrophil activation and recruitment upon endocytosis of nucleosomes reveals a new pathway of innate immunity in systemic lupus erythematosus. J Immunol 2006;177:7740–9. [41] Lindau D, Rönnefarth V, Erbacher A, Rammensee HG, Decker P. Nucleosomeinduced neutrophil activation occurs independently of TLR9 and endosomal acidification: implications for systemic lupus erythematosus. Eur. J. Immunol 2011;41: 669–81. [42] Ribon M, Mussard J, Semerano L, Singer BB, Decker P. Extracellular Chromatin Triggers Release of Soluble CEACAM8 Upon Activation of Neutrophils. Front Immunol 2019;10:1346. [43] Puga I, Cols M, Barra CM, et al. B cell-helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen. Nat Immunol 2012;13:170–80. [44] Zhang X, Majlessi L, Deriaud E, et al. Coactivation of Syk kinase and MyD88 adaptor protein pathways by bacteria promotes regulatory properties of neutrophils. Immunity. 2009;31:761–71. [45] Marini O, Costa S, Bevilacqua D, et al. Mature CD10+ and immature CD10 – neutrophils present in G-CSF-treated donors display opposite effects on T cells. Blood 2017;129:1343-56. [46] Gresnigt MS, Joosten LA, Verschueren I, et al. Neutrophil-mediated inhibition of proinflammatory cytokine responses. J Immunol 2012;189:4806–15. [47] Sigaux J, Biton J, André E, et al. Air pollution as a determinant of rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2019;86:37-42 [48] Semerano L, Cavalin C, Macchi O, et al. Patients with rheumatoid arthritis have higher lifetime professional and non-professional exposure to silica dust particles compared to general population [abstract]. Arthritis Rheumatol 2017;69 (suppl 10). https://acrabstracts.org/abstract/patients-with-rheumatoid-arthritishave-higher-lifetime-professional-and-non-professional-exposure-to-silica-dustparticles-compared-to-general-population/. Accessed September 30, 2019. [49] Landré-Beauvais AJ. The first description of rheumatoid arthritis. Unabridged text of the doctoral dissertation presented in 1800. Joint Bone Spine 2001;68:130-43. [50] Too CL, Muhamad NA, Ilar A, et al. Occupational exposure to textile dust increases the risk of rheumatoid arthritis: results from a Malaysian populationbased case-control study. Ann Rheum Dis 2016;75:997-1002. [51] Saidane O, Semerano L, Sellam J. Could omega-3 fatty acids prevent rheumatoid arthritis? Joint Bone Spine 2019;86:9-12. [52] Sigaux J, Semerano L, Favre G, et al. Salt, inflammatory joint disease, and autoimmunity. Joint Bone Spine 2018;85:411-416. [53] Wu C, Yosef N, Thalhamer T, et al. Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1. Nature 2013;496:513-7. [54] B. Sundstrom, I. Johansson, S. Rantapää-Dahlqvist. Interaction between dietary sodium and smoking increases the risk for rheumatoid arthritis: results from a nested case-control study. Rheumatology (Oxford) 2015;54:487-93. [55] Wild CP. Complementing the genome with an exposome. The outstanding challange of environnemental exposure measurement in molecular epidemiology. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;14:1847-50. [56] Kristen Demoruelle M. Mucosa biology and the development of rheumatoid arthritis: potential for prevention by targeting mucosal processes. Clin Ther 2019,41:1270-8 [57] Young SP, Kapoor SR, Viant MR, et al. The impact of inflammation on metabolomic profiles in patients with arthritis. Arthritis Rheum 2013;65:2015-23. [58] Yang Z, Fujii H, Mohan SV, Goronzy JJ, Weyand CM.Phosphofructokinase deficiency impairs ATP generation, autophagy, and redox balance in rheumatoid arthritis T cells. J Exp Med 2013;210:2119-34.

333390DCW_REVRHU.book Page 24 Friday, November 8, 2019 3:11 PM

A24

Revue du Rhumatisme 86S (2019) A19-A24

[59] Yang Z, Shen Y, Oishi H, et al. Restoring oxidant signaling suppresses proarthritogenic T cell effector functions in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med 2016;8:331ra38. [60] Weyand CM, Zeisbrich M, Goronzy JJ. Metabolic signatures of T-cells and macrophages in rheumatoid arthritis. Curr Opin Immunol 2017;46:112-20. [61] Ahn SS, Park ES, Shim JS et al. Decreased ex vivo production of interferongamma is associated with severity and poor prognosis in patients with lupus.Arthritis Res Ther 2017;19:193. [62] Okano T, Saegusa J, Nishimura K, et al. 3-bromopyruvate ameliorate autoimmune arthritis by modulating Th17/Treg cell differentiation and suppressing dendritic cell activation. Sci Rep 2017;7:42412. [63] Roudier J, Massy E, Balandraud N. Diagnostic contribution of HLA-A,B,C,DR genotyping in inflammatory joint disease. Joint Bone Spine 2018;85:511-3.

[64] Diaz-Gallo LM, Ramsköld D, Shchetynsky K, et al. Systematic approach demonstrates enrichment of multiple interactions between non-HLA risk variants and HLA-DRB1 risk alleles in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2018;77:1454-62. [65] Ishigaki K, Kochi Y, Suzuki A, et al. Polygenic burdens on cell-specific pathways underlie the risk of rheumatoid arthritis. Nat Genet 2017;49:1120-5. [66] Mc Innes IB, Schett G. Pathogenetic insights for the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2017;386:2328-37. [67] Gerlag DM, Safy M, Maijer KI, et al. Effects of B-cell directed therapy on the preclinical stage of rheumatoid arthritis: the PRAIRI study. Ann Rheum Dis 2019;78:179-85.