L'élimination biliaire du Céfaclor. Etude expérimentale et clinique

M~decine et Maladies Infectieuses -- 1981 - - 11 -- N ~ 5 -- 289-296.

L' limination biliaire du C faclor. Etude exp rimentale et clinique*. par J.M. BROGARD**, M. PINGET**, J.P. ARNAUD***, M. DORNER** et J. L A V I L L A U R E I X * * * *

RESUME

L'~limination biliaire du C~faclor, nouvelle c~phalosporine active par voie orale, est ~tudi~e exp~rimentalement au niveau d'une preparation de foie de lapin isol~ et perfus~ in vitro pendant 3 heures (n -- 5). Dans ces conditions, le passage biliaire du C~faclor repr~sente 2,3 % de la dose d'antibiotique ajout~e au sang perfusant (10 mg). Chez l'homme, apr~s absorption orale de 1 gramme de C~faclor par des patients chol~cystectomis~s porteurs d'un drain de Kehr (n -- 10), un pic biliaire moyen de 7,6 +_ 2,4 ~ g / m l est observ4 h la 3 e heure; l'~limination biliaire cumul~e de C~faclor correspond a 0,05 % de la dose administr~e. Les dosages per-op4ratoires effectu~s ~ l'occasion d'une chol~cystectomie chez des patients ayant ing~r~ 1 heure plus tSt une dose de 1 gramme de C~faclor ont permis de mesurer simultan~ment dans le s~rum, dans la bile chol~docienne et dans la bile v~siculaire des taux d'activit~ antibiotique moyenne se situant respectivement h 13,7 +_ 1,2 -- 8,1 +_ 1,3 et 5,9 +_ 1,4 p g / m l . Tous ces r~sultats sont compares aux donn~es concernant le passage biliaire de 12 autres b~ta-lactamines ~tudi~es dans des conditions exp~rimentales et cliniques identiques.

Mots-clef

:

C~faclor - B~ta-lactamines - Elimination biliaire - Perfusion de foie de lapin - Drain de Kehr Pr~l~vements biliaires per-op~ratoires.

Le C~faclor est une nouvelle c~phalosporine semi-synth~tique administrable par voie orale. Sa formule chimique ne diff~re de celle de la C~falexine que p a r u n radical chlor~ substitu~ au groupement m~thyl du cycle dihydrothiazique. Cette modification structurale lui conf~re une activit~ plus marquee h l'encontre des germes h Gram positif et n~gatif inclus dans le spectre antimicrobien de la C~falexine, en particulier en ce qui concerne de nombreuses souches ent~ropathog~nes (1, 6, 7, 9, 10, 11, 12).

biliaire des b~ta-lactamines. I1 comporte deux parties : -- l'une, exp~rimentale, dont le but est d'~valuer le passage du C~faclor dans la bile s~cr~t~e au niveau d'une preparation de foie de lapin isol~e et perfus~e ; -- l'autre, clinique, qui a pour objet de pr~ciser les taux atteints par le C~faclor dans la bile recueillie chez des patients porteurs d'un drain de Kehr et chez des sujets soumis fi des pr~l~vements per-op~ratoires.

Le present travail entre dans le cadre plus g~n~ral d'une ~tude consacr~e h l'~limintation * Accept~ le 1.12.1980. ** D~parteraent de M~decine interne et Laboratoire de Pathologie interne et Exp~rimentale de Ia Clinique m~dicale B, Centre Hospitalo-Universitaire de Strasbourg, 67091 Strasbourg c~dex. *** Service de Chirurgie du C.M.C.O. de Schiltigheim. **** Institut d'Hygi~ne, Strasbourg.

M A T E R I E L ET M E T H O D E S P E R F U S I O N DE F O I E ISOLE DE L A P I N Apr~s pr~l~vement op~ratoire, la prdparation de foie isoi~ de lapin, comprenant le tractus biliaire extra-h~patique, est perfus~e in vitro pendant 3,5 289

heures, en circuit fermi, ~ l'aide de sang reconstitu~, d~fibrin~, h~parin~ et oxyg~n~ en permanence (figure 1). La technique de ces perfusions a d~jfi ~t~ d~crite ant~rieurement (2, 4). Tout au long de l'exp~rience, la bile est collect~e par l'interm~diaire d'un catheter pr~alablement ins~r~ au niveau de la partie terminale du chol~doque. Le poids moyen des foies ainsi perfus~s ~tait de 116 _+ 5 g. Apr~s 30 minutes de perfusion pr~alable, le C~faclor est ajout~ au sang circulant sous forme d'une dose unique de 10 mg.

Cinq experiences de perfusion h~patique ont ~t~ ainsi r~alis~es : elles ont ~t~ compl~t~es par des experiences de contrSle destinies ~ ~valuer la d~croissance de l'activit~ antibiotique dans le sang stock~ a l'~tuve ~ 37 ~ C et dans le sang circulant dans l'appareil en l'absence de foie perfus~.

ETUDE CLINIQUE : CHOIX DES SUJETS ET PROCEDURE Patients chol~cystectomis~s porteurs d'un drain de Kehr

!:~

,'

-~

~

~-

IIIII[I~J//P~,=IIIIII]

Chez 10 sujets pr~sentant un drainage biliaire externe, une dose orale unique de 1 gramme de w C~faclor est administr~e ~ j eun. Les concentrations s~riques et biliaires de l'antibiotique sont ensuite mesur~es ~ intervalles horaires au cours des 12 heures succ~dant ~ sa prise. Ces ~preuves ont ~t~ r~alis~es au 8ej our succ~dant a la chol~cystectomie soit d~j~ ~ distance de l'intervention, mais a un moment off la quantit~ de bile d~riv~e par le drain est encore tr~s appreciable. Patients soumis per-operatoires

APPAREIL DE PERFUSION HEPATIQUC CO : Chambre d'organe F

: Foie perfus~

0

: Oxyg~nateur

P : Pomp~ ~ circulation sanguine

ENREGISTRE~,'ENTC O N T I N U I : Signal II : D~bit sanguin transh~patique

I I I : DEbit biliaice

R : Colonnede r~chauffement RV : R~servoir sanguin F

~ des

pr~l~vements

biliaires

A l'occasion d'interventions portant sur le tractus biliaire (chol~cystectomies), des pr~l~vements de sang, de bile chol~docienne et de bile v~siculaire ont ~t~ pratiqu~s simultan~ment, 1 heure apr~s absorption orale d'une dose unique de 1 gramme de C~faclor. Dans t o u s l e s cas, la chol~cystectomie ~tait motiv~e par l'existence d'une lithiase v~siculaire accompagn~e ou non de signes de chol~cystite (tableau I).

: Fiotteur

D : Pi~ge ~ buries

CH : Catheter ins~r~ darts le chol~oque 8

: Bile recueillie

T

: Pompe thermostat~e (37~ assorant la circulation d'eau de r~chauffernent.

FIGURE 1 Sch~raa de l'appareillagede perfusionh4patique.

M E T H O D E DE DOSAGE Les concentrations s~riques et biliaires de C~faclor ont ~t~ d~termin~es par m~thode microbiologique en utilisant la technique de diffusion sur plaque de g~lose (Antibiotic Medium n ~ 1 -- pH ajust~ fi 6,5). Bacillus subtilis ~tait employ~ comme germe-test. Compte-tenu de l'instabilit~ du C~faclor dans les milieux biologiques h temperature ambiante, les ~chantillons s~riques et biliaires ont ~t~ immediatement r~frig~r~s et conserves au cong~lateur -- 50 ~ jusqu'au moment du dosage.

L'activit~ antibiotique est d~termin~e sur les ~chantillons s~riques recueillis toutes les 30 minutes et sur les fractions biliaires collect~es routes les demi-heures. La teneur en C~faclor est ~galememnt mesur~e au niveau du tissu h~patique pr~lev~ en f i n de perfusion, apr~s broyage et ~mulsion des fragments recueillis en milieu tampon phosphate pH 4,5. 290

En ce qui concerne les dosages s~riques, les dilutions et courbes standard de r~f~rence ont ~t~ ~tablies h l'aide d'un pool s~rique humain ; darts le cas des dosages biliaires, elles ont ~t~ effectu~es l'aide d'un pool de bile humaine ou d'un p~)ol de bile de lapin ; en ce qui concerne les dosages dans le tissu h~patique, elles ont ~t~ r~alis~es a l'aide de tampon phosphate pH 4,5

Concentration Concentration Concentration

Evaluation de

N~,

l'~tat fonctionnel

Aspect de

v~siculaire par

la vdsicule ,i

s~rique

dans labile

darts labile

S

chol~docienne BC

v~siculaire BV

(jJg/ml)

(pg/ml)

(~ug/ml)

Rapport

Rapport

Rapport

BC S

BV S

BV BC

I'examen radiologique

I'intervention

]1

Lithiase v~siculaire. V#sicule real opacifde,

Lithiase v~siculaire. Chol~cystite.

15,0

6,2

2,2

0,41

0, 15

0,35

12

Lithiase vdsicu laire. V~sicule opacifi~e.

Lithiase v~siculaire simple.

14, 0

12, 9

12, 5

O, 92

0, 89

0, 98

13

Lithiase v~siculaire. V~sicule opacifi~e.

Lithiase v~siculaire. Cystique scl6reux et r~tr6ci.

15, 0

12, 5

5, 8

O, 83

O, 39

O, 46

14

Lithiase vdsiculaire. Vdsicule opacifide.

Lithiase vdsiculaire simple.

]6, 5

10, 0

8, 6

0, 61

0, 52

0, 86

15

Lithiase v~siculaire. Vdsicule opacifi~e.

Lithiase vdsiculaire. Choldcystite chronique.

19,0

8,2

1,9

0,43

0,10

0,23

16

Lithiase v#siculaire. V~sicule opacifi~e.

Lithiase vdsiculaire simple.

9,0

2,2

2,3

0,24

0,26

1,05

17

Lithiase v#sicutaire. V~sicule opacifi~e.

Lithiase vdsiculaire. V~sicute "fraise"

8,6

7,2

2,3

0,84

0,27

0,32

18

Lithiase v~)siculaire. V~sicule opacifide.

Lithiase vdsiculaire simple.

16,0

5,2

7,5

0,33

0,47

],44

]9

Lithiase vesiculaire. Vdsicule opacifide.

Lithiase v~siculaire simple.

8, 0

]4, 0

]3, 0

], 75

], 63

O, 93

2O

V~sicule exclue

Lithiase v~siculaire Cystique scl6reux. Chol~doque ~paissi.

15, 5

2, 5

2, 5

O, ]6

O, 16

1, 0

8,1

5,9 +- 1,4

O, 59

O, 43

O, 73

Moyenne +

+-

13 7 ' ],2

+-

1,3

i

SEM

TABLEAU I Dosages per-op6ratoires pratiqu6s & l'occasion d'une chol6cystectomie (n --- 10 patients). R6sultats des mesures simultan6es de la concentration moyenne de C~faclor dans le s~rum (S), la bile chol~docienne (BC) et la bile v6siculaire (BV). Les pr416vements ont tous ~t6 effectu~s ]_heure apr6s prise orale d'une dose unique de 1 gramme d'antibiotique.

291

ANALYSE DES RESULTATS Les courbes de d~croissance des concentrations s~riques o n t ~t~ analys~es par r~f~rence au module o u v e r t h u n seul c o m p a r t i m e n t . Les caract~ristiques pharmacocin~tiques (coefficient d'~limination s~rique totale, Ke -- dur~e de demi-vie, T b 1/2 -concentration th~orique initiale, Co -- v o l u m e a p p a r e n t de distribution, AVD -- clearance biliaire, Cb -- coefficient d%limination biliaire, Kb) ont ~t~ d~termin~es h l'aide de formulations d~j/~ d~taill~es par ailleurs (2, 5).

9 Les rapports, c o n c e n t r a t i o n biliaire / concentra~tlon s~rlque de C4faclor se situent r e s p e c t i v e m e n t h 0,31 -- 1, 20 -- 1, 38 -- 1,05 -- 0,90 et 0,83 aux t e m p s 30' -- 60' -- 90' -- 120' -- 150' et 180'.

RESULTATS T a u x s~riques, biliaires et h~patiques de C~faclor au cours des p e r f u s i o n s de foie de lapin L a d~croissance des t a u x s~riques s'effectue h p a r t i r d ' u n e c o n c e n t r a t i o n th~orique initiale moyenne, Co, ~gale h 36,1 p g / m l ; les t a u x s~riques m o y e n s se s i t u e n t fi 30,0 ~ 2,3 p g / m l h la 30" minute, fi 26,2 _+ 2,5 p g / m l ~ la 1~" heure ; h 20,4 ~ 1 , 5 p g / m l h la 2 ~ heure ; h 13,1 +__ 1,4 ~ag/ml la 3" heure. Dans ces conditions, le coefficient d%limination totale, Ke, s'~tablit ~ 0,3202 ( h - - l ) et la dur~e de demi-vie, T b 1/2, fi 2,2 heures (figure 2).

Concentration de CEFACLOR

§ - 2, ~i~

Ig

+30,4 -10,3

~11,3 ~ . , . "

-'~,b

~

% +20,4 - l,P

4~

S'~levant en m o y e n n e h 9,2 _+ 2,9 p g / m l dans la bile recueillie p e n d a n t les 30 premieres minutes, la concentration biliaire de C~faclor a t t e i n t son m a x i m u m (31,4 +~ 11,3 p g / m l ) entre la 30" et la 60" m i n u t e ; elle est encore ~gale h 10,9 __+ 2,1 }ag/ml en fin de perfusion. L%liraination cumul~e du C~faclor dans la bile recueillie au cours des 3 heures de perfusion s'~l~ve en m o y e n n e ~ 228 +_ 70 pg, c o r r e s p o n d a n t h 2,3 % de la dose administr~e. La clearance biliaire, Cb, s ' ~ t a b l i t h 1,9 m l / h (soit 0,016 m l / h / g de foie) et le coefficient d'~limination biliaire, Kb, h 0,0069 ( h - - l ) .

E n fin de perfusion, la t e n e u r h~patique m o y e n n e en C~faclor est de 1,7 p g / g r a m m e de foie (soit en m o y e n n e 197,2 p g p a r foie perfus~, c o r r e s p o n d a n t h 2,0 % de la dose administr~e). Les experiences de contr61e ont m o n t r 4 que l'activit~ antibiotique s~rique mesur~e p e n d a n t les 3 heures succ~dant h l ' a d j o n c t i o n d ' u n e dose de 1"0 m g de C~faclor a 300 ml de sang reconstitu~ diminuait r e s p e c t i v e m e n t : -- de 37,5 % apr~s s~jour h l%tuve fi 37~ --de 41,5 % apr~s a d j o n c t i o n de 100 m g d'h~parine et s~jour h l'~tuve h 37 ~ C, - - de 58,8 % apr~s addition de 100 m g d'h~parine et simple circulation du sang dans l'appareil de perfusion, en l'absence de foie b r a n c h , . A la d~gradation provoqu~e p a r le simple s~jour prolong~ du C~faclor en milieu sanguin fi 37 ~ C (47,5 %), vient donc s ' a j o u t e r une perte d'activit~ antibiotique due h l ' a d j o n c t i o n d'h~parine (4,0 %). Le passage dans l'appareil d~terminerait par ailleurs (du fait de la fixation et de la d~gradation au niveau des t u b u l u r e s et des parois de l'oxyg~nation au niveau de l'oxyg~nateur) l'inactivation d ' u n e quantit~ de C4faclor c o r r e s p o n d a n t fi 17,3 % de la dose administr~e (figure 3).

+21,4

T a u x s6riques et biliaires de C6faclor chez l ' h o m m e

FIGURE 2 Evolution des taux s~riques (trait plein) et biliaires (trait discontinu) moyens mesur~s au cours des experiences de perfusion de foie isol~ de lapin (n = 5) apr~s addition de 10 mg de cet antibiotique au sang circulant.

292

-- a) Chez les patients chol~cystectomis$s porteurs d'un drain de Kehr (figure 4). Les concentrations s6riques m o y e n n e s , situ6es 14,8 _+ 2,1 ~ g / m l h la I r" heure s ' a b a i s s e n t h 11,9 _+ 0 , 7 p g / m l h la 2" heure ; 8,2 +__ 0,8~ug/ml fi la 3 e heure ; 5,2 __+ 1 , 1 p g / m l h la 4 e heure ; 1,1 +__ 0,3 ,ug/ml h la 6 ~ heure ; 0 , 2 p g / m l A la 8" heure. Le 9 i ent d ) Pe h" m m " a t l"o n coeffic s e9 n~q u e totale, Ke, est 6gal h 0,6393 ( h - - l ) , t r a d u i s a n t une dur6e de demi-vie de 1,08 heure. Une c o n c e n t r a t i o n s6rique initiale, Co, de 45,7 p g / m l a pu 6tre calcul6e ; le C6faclor se distribue dans u n v o l u m e apparent, AVD, de 21,9 litres.

Un pic biliaire moyen de 7,6 ~ 2,4 p g / m l est observ~ h la 3" heure ; la concentration biliaire de C~faclor d6cline ensuite ~ 5,8 ~ 2,0 p g / m l pendant la 4e heure ; 3,5 + 1,1 p g / m l pendant la 5" heure ; 1,8 ~ 0,5 p g / m l pendant la 6" heure. La quantit~ totale de C~faclor mise en ~vidence dans la bile recueillie au cours des 12 heures succ6dant h la prise de l'antibiotique est ~gale ~ 546 ~ 145 ~ug, correspondant ~ 0,05 % de la dose administr~e. La clearance biliaire, Cb, s'~l~ve h 12,2 ml/h (soit 0,20 ml/min.) et le coefficient d'~limination biliaire, Kb, 0,0006 (h--l).

21,2%

i 2,3% 2,0%

-- b) C h e z les p a t i e n t s s o u m i s a u x p r $ l ~ v e m e n t s p e r - o p $ r a t o i r e s (tableau I) Les concentrations moyennes de C~faclor d~termin~es 1 heure apr~s prise orale de 1 gramme de cet antibiotique se sont ~lev~es respectivement a13,7 _-t_-1,2 -- 8,1 + 1,3 et 5,9 +__ 1 , 4 p g / m l dans le s~rum, la bile chol~docienne et la bile v~siculaire pr~lev~s simultan~ment.

c

"Z

o

Z =

,gg m

iiii!iii!!!ililiIi!i

>

o

o

9g

"-

E

15,1%

CEFACLOR

FIGURE 3 Distribution de l'activit~ antibiotique du C4faclor au cours de la perfusion de foie isold de lapin.

Concentration de CEFACLOR girt

~.

_~ '~:?

DISCUSSION Le passage biliaire du C~faclor semble rev~tir une importance variable selon l'esp~ce consid~r~e. - - C h e z le rat, Sullivan et coll. i13) font ~tat d'une ~limination biliaire particuli~rement importante puisque dans la bile recueillie par canulation du cholddoque, ils mettent en ~vidence 32,8 % de la dose de C~faclor marqu~ administr~e ; toutefois, lorsque ce dosage est effectu~ par m~thode microbiologique, ce pourcentage chute h 6,8 % : de toute ~vidence, la majeure partie du C~faclor retrouv~e dans la bile y est ~limin~e sous forme inactive. - - C h e z le chien, le passage biliaire du C~faclor, ~tudi~ par les m~mes auteurs (13) et dans des conditions exp~rimentales identiques, se situe respectivement h 3,5 % et 0,4 %, selon qu'il est d~termin~ apr~s administration de C~faclor marqu~ au 14C ou mesur~ par m~thode microbiologique. Chez le m~me animal, Waterman et coll. (14) observent des taux biliaires plus de 3 fois sup~rieurs aux taux sanguins pendant les 4 heures succ~dant h la prise orale de cet antibiotique.

o,,

0,3~ 0,~

Temps

FIGURE 4 Evolution des concentrations s~riques (trait plein) et biliaires (trait discontinu) moyennes de C6faclor chez les 10 patients chol~cystectomis~s porteurs d'un drain de Kehr au cours des 12 heures succ~dant h la prise orale d'une dose unique de 1 gramme de cet antibiotique.

Au niveau de notre module experimental de foie de lapin isol~ et perfus~, nous avons pu retrouver dans la bile collect~e pendant 3 heures 2,3 % de la quantit~ de C~faclor ajout6e au sang circulant. Au cours de ces perfusions, l'activit~ antibiotique de la bile s'est averse pratiquement identique ~ l'activit~ antibiotique du s~rum. Compte-tenu de la quantit~ moyenne de C~faclor : i) ~limin~e dans la bile (228 ~tg, soit 2,3 % de la dose administr4e ; 2) 293

Pourcentage de la dose administr#e(~)

encore pr~sente dans le sang circulant (2122 jag, soit 21,2 % de la dose administr~e) et le foie (197 pg, soit 2 % de la dose administr~e) en fin de perfusion ; 3) inactiv6e du fait de sa circulation prolong~e dans l'appareillage de perfusion (58,8 %) de la dose administr6e, on peut estimer 15,7 % la proportion d'antibiotique d~grad~e ou m~tabolis~e par le foie perfus6 (figure 3).

PERFUSION DE r O l E ISOLE

DE L A P I N

w z

q N

Compar~ a l'~limination biliaire de 12 autres b6ta-lactamines que nous avions eu l'occasion d'6tudier dans des conditions exp~rimentales identiques (tableau II) (2, 3), le passage biliaire du C~faclor appara[t quantitativement superposable celui de la C~falexine (figure 5).

~

n=5 10

FIGURE 5

Durde de la perfusion (h)

Dose d'antibiotique administr~e {rag)

Nombre de perfusions r~alis~es

Coefficient d'dlimination sdrique totale Ke (h-l)

.~

Z

~

~-

n=5 10

n~5 n=5 10 10

~.,.~ii

~

~

~iii~' ~

-

~

n-5 10

n-5 5

n=5 S

n=5 5

-

n=5 5

n=5 5

~

n=5 5

n=5 5

n=5 l0 mg

E l i m i n a t i o n biliaire c o m p a r a t i v e d u C~faclor et de 12 a u t r e s b ~ t a - l a c t a m i n e s a u c o u r s de la p e r f u s i o n d u foie isol~ de lapin.

Coefficient d'~limination biliaire Kb

Concentration biliaire maximale (pg/ml).

(h -1)

Elimination M~tabolisation Teneur h@atique Clearance biliaire totale ou en antibiotique biliaire inactivation en cours de en fin de Cb h~patique perfusion perfusion (ml/h) et (% de ta dose (% de la dose (ug/g de foiel :(ml/h/g defoie) administr~e) administr~e)

Pdnicilline G

3

10

5

O, 593

O, 0352

135, 3 -+ 26, 3 (30'-60')

15,18) 1 (0,

Ampicilline

3

10

5

0, 692

0, 0399

104 -+21 (60'-90')

M~tampicilli ne

3

10

5

0, 221

0, 2376

Carb~nicilline

3

10

5

0, 089

Mezlocilline

3

10

5

C@halothine

5

5

Cdphaloridine

5

5

5, 0

28, 5

(0, 116)

4, ]

55, 4

2390 -+ 522 (0'-30')

167, 3 (I, 79)

46, 5

], 0

0, 0074

31-"12 (60' 90')

(0,2,3 029)

1,8

27,0

0,3

0, 993

0, ]99

758,(30'-60') 0 -+ 129,3

169, (2, 2)0

20, 3

56, 0

0, 8 -+ 0, 5

5

0, 480

O, 0084

6,2+1,1 (0'-60')

5

1, 115

0, 0]88

4,5- 1,0 (60' 120')

0, 451

O,0016

5,3- 3,0 (0'-60')

+

+

C~fac~trile

+

10, ]

0, ] -+ 0, 05 i, 15

+

0, 45

0, 5 -+ 0, 3

2,7 (0, 034)

1, 2

0

2,9 (0, 030)

0,8

1, 4 "-+ 0, 2

0,7 (0, 008)

0,3

70, 7

C~falexine

2,2

0, 272

0, 0119

6,2-0,6 (60' -120')

3,2 (0, 032)

2,7

38,0

C~fazoline

]0

O,631

O,0605

121 -+ 22 (60'-90')

9,1 (0, 124)

6,7

16,3

6,6 - 3,8

15,5 (0, 168)

11,1

5,4

3,0~0,3

1,5 (0,015)

0,9

3,3

4,2-0,9

(0,1,9 016)

2,3

15,7

1,7~0,7

,t,4 -+ 0,] +

+

C~famandole

3

]0

5

&123

0,~86

214-37 (30'-60')

C~furoxime

3

10

5

0,293

0,0052

8,0-1,1 (60'-90')

C~faclor

3

10

5

O, 320

O, 0069

31,4 ]1,3 (30'-60')

+

+

+

T A B L E A U II D o n n ~ e s c o m p a r a t i v e s c a r a c t ~ r i s a n t l'~limination biliaire d u C~faclor et de 12 a u t r e s b ~ t a - l a c t a m i n e s ~tudi~es d a n s les m 6 m e s c o n d i t i o n s e x l ~ r i m e n t a l e s a u c o u r s de la p e r f u s i o n de foie isol6 de lapin. 294

-- Chez l'homme, Muller et coll. (8) ont r~cemment publi~ les r~sulats d'une ~tude consacr~e au passage du C~faclor (administr~ par voie orale h la dose de 1 gramme) dans la bile de 18 patients chol~cystectomis~s pr~sentant un drainage biliaire externe ; ils ont observ~ d'importantes variations individuelles, mais les valeurs moyennes de concentration biliaire sont pratiquement superposables aux valeurs moyennes de concentration s~rique. Le pic biliaire moyen {12,1 _+ 14,8 pg/ml) est atteint entre la 90" et la 120" minute. Les concentrations que nous avons mesur~es dans des conditions similaires sont nettement plus faibles, le taux biliaire maximal moyen ne s'~levant dans nos cas qu'h 7,6 +_ 2,4 p g / m l {entre la 2e et la 3e heure). En fait, la quantit~ moyenne de bile collect~e h partir des tubes en T de nos patients n'~tait que de 201 + 18 ml/12 heures ; or, comme l'ont montr6 Rundle et coll. au 8e jour post-op~ratoire, la production quotidienne de bile peut 6tre ~valu~e h 600 ml. I1 faut donc admettre que les drains de Kehr de nos sujets ne d~rivaient que 65 % de la bile s~cr~t~e. Pour exprimer l'61imination biliaire totale de C~faclor, nos r~sultats devaient donc 6tre multiplies par 1,5 ; tenant compte de cette correction, le passage biliaire total de C~faclor correspondrait en fait h 0,08 % de la dose ing~r~e. Les taux de C~faclor mesur~s dans les pr~l~vements per-op6ratoires de bile chol~docienne (collect~s 1 heure apr~s la prise de l'antibiotique) sont sup~rieurs aux concentrations observ6es h la 1er et h la 2e heure dans la bile recueillie par drainage externe. Cette difference est vraisemblablement li~e & l'existence d'un ,, espace m o r t correspondant au volume intra-luminal du drain de Kehr et d~terminant un effet initial de dilution avec retard/~ l'apparition de l'antibiotique dans la bile ainsi collect~e. Dans le tableau II, sont rapport~es a titre comparatif, les valeurs caract6risant la pharmacocin~tique biliaire du C~famandole et de 12 autres b6ta-lactamines que nous avons pu ~tudier dans les m6mes conditions chez des patients chol6cystectomists et porteurs d'un drainage biliaire externe (figure 6). Darts le cas des sujets soumis aux pr~l~vements per-op~ratoires, les taux de C6faclor mesur6s dans la bile v6siculaire (5,9 4- 1,4 pg/ml) s'av~rent inf6rieurs aux concentrations d~termin6es dans la bile chol6docienne (8,1 + 1,3 pg/ml). Cette constatation d'une moindre activit6 antibiotique

q Pourcentage de la dose adrainistr~e (%)

~ ~

]Q

DRAINAGE B I L I A I R E EXTERNE

6,

n~5 n q O n=]O n - ~ 0,6 0,5 0,5 1 I.V.p. os I.V. I.V.

n-]O a-5 n-]O n-lO n-5 0.5 l l 1 l p. os I.V. I. . [.M, I.V.

n~5 n-5 0,5 I.V.p.os

n=5 n~]O nolo n~lO 0.5 0,5 1g I.V. I.V, I.V. p. os

FIGURE 6 Elimination comparative du C~faclor et de 12 autres bGta-lactamines dans la bile collect~e par drain de Kehr chez des patients cholGcystectomisGs.

de la bile v~siculaire doit probablement 6tre rattach~e h l'existence d'alt~rations v~siculaires (chol~cystite, lithiase v~siculaire avec ~ventuelle exclusion fonctionnelle radiologique) et de troubles de la perm~abilit~ cystique motivant d'ailleurs la pratique de la chol6cystectomie (tableau I). Ces modifications pathologiques sont en effet susceptibles de r~duire le pouvoir de concentration hydrique de la v~sicule, de diminuer sa lumi~re, de g6ner la p~n~tration intrav~siculaire de l'antibiotique h travers un canal cystique plus ou moins obstru& La concentration minima inhibitrice (C.M.I.) de la plupart des germes compris dans le spectre d'activit~ du C~faclor (staphylocoques m6thicillino-sensibles, pneumocoques, streptocoques & l'exclusion des ent~rocoques, Bactdro~des l'exception de Bact~ro~des fragilis, E. Coli, KlebsieUa, Proteus mirabilis) se situerait, selon les donn~es de la litt~rature (1, 6, 7, 9, 10, 11, 12) h des valeurs ~gales ou inf~rieures h 4 p g / m l . Les r~sultats de nos investigations montrent qu'apr~s absorption orale d'une dose de 1 gramme de C~faclor de tels taux sont atteints dans la bile au cours des 5-6 heures succ6dant fi cette prise. En th~orie, le traitement d'infections biliaires provoqu~es par de tels germes n~cessiterait donc l'administration orale it~rative de 1 gramme de C~faclor routes les 6 heures, soit quatre fois par jour.

Remerciements : Les auteurs tiennent & remercmr Mesdemoiselles A. Heitz et C. Renaud ainsi que Madame A. Schu]z de leur excellente collaboration technique. Ils expriment ~galement leur gratitude h Mademoiselle R. Leininger qui a assur~ le travail de secretariat.

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SUMMARY

The biliary excretion of Cefaelor, a new cephalosporin, active by oral administration, has been studied in a perfused rabbit liver preparation and in men. A f t e r addition of 10 m g of Cefaclor to the perfusion medium (n = 5), 23 % o f this dose was recovered in the bile within 3 hrs of perfusion. A f t e r oral administration o[ 1 g. Cefaclor to cholecystectomized patients with T-tube drainage, a mean biliary peak of 77,6:4- 2 , 4 t t g / m l was reached at the 3 rd hour : the cumulative biliary excretion of Cefaclor amounted to 0,05 % of the administered dose. During eholecystectomy in patients given before operation 1 g. of Cefaclor, simultaneous measurements in serum, choledochal and vesicular bile showed mean antibiotic values of 13,7 +_ 1,2, 8,1 + 1,3 and 5,9 +_ 1,4 ~g/ml, respectively. These results were compared with the data concerning the biliary passage of 12 other beta-lactamines, studied under identical experimental and clinical conditions.

Key-words

:

Cefaclor - Beta-lactamines - Biliary excretion - Rabbit liver perfusion - T-tube drainage - Bile collected during operation.

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