Élimination biliaire du céfotaxime et du désacétylcéfotaxime

Elimination biliaire du c6fotaxime et du d6sac6tylc6fotaxime /

F. J E H L * , J.-D. P E T E R * * , A. P I C A R D * * * , J.-P. D U P E Y R O N * * J. M A R E S C A U X * * * , A . S I B I L L Y * * * , H . M O N T E I L *

RI~SUMI~ L'61imination biliaire du e6fotaxime (CTX) et du d6sac6tyle6fotaxime (DSCTX) a 6t6 6tudi6e par ebromatographie iiquide /~ haute performance chez 9 malades op6r6s r6eemment pour une lithiase des voles biliaires. Un syst6me original de recueil de la bile, consistant ~ placer une sonde de Fogarty, ballonnet gonfl6, dans la branche distale d'un drain de Kehr, a permis un recueil total de la bile s6er6t6e par les malades durant les 8 heures de r6tude cin6tique. Des elairances biliaire et m6tabolique du CTX ont ainsi pu ~tre ealcul6es chez ces malades. Le pie hiliaire du CTX, ~i la 90~ minute, est de 34,5 + 15,3 Ixg/ml. Dans l'6chantiilon 7-8 h, l a concentration 6tait de 2,7 +__ 1,7 p.g/mi. Le pic biliaire du DSCTX, 6galement/t 90 minutes, et le taux r6siduel,/! 7-8 h, sont respectivement de 49,3 + 17 et 4,6 ___ 3,2 [tg/ml. Les rapports bile/s6rum du CTX et du DSCTX sont sup6rieurs fi 1 de ia premi6re/J la huiti6me heure (1,35 + 1,08 h 11,0 _ 3,1). La clairance biliaire du CTX s'61~ve ~ 0,190 ml/min, et les quantit6s totales de CTX et DSCTX 61imin6es dans la bile sont respectivement de 1050,0 _ 472,8 ~tg et 1902,7 + 804,1 txg (suit 0,093 + 0,041 p. 100 et 0,186 ___ 0,077 p. 100 de la dose administr6e). En regard des CMI de la majorit6 des germes rencontr6s dans les infections biliaires, le CTX d e w a r ~tre un antibiotique/~ consid6rer favorablement pour le traitement de ces infections, ceci d'autant plus qu'il ne perturbe pas 1'6cosyst6me bact6rien intestinal. Mots-cl6s: c6fotaxime, d6sac6tylc6fotaxime, HPLC, clairance biliaire, infections biliaires.

SUMMARY Biliary excretion of cefotaxime and desacetylcefotaxime. The biliary excretion of cefotaxime (CTX) and its metabolite desacetylcefotaxime (DSCTX) was measured by HPLC in 9 recently cbolecystectomised-patients following the IV injection of 15 mg/kg body weight of CTX. The totality of bile was collected by an original procedure : the inflated balloon of a Fogarty catheter was introduced into the distal branch of a Kehr drain T-tube. Biliary clearance of CTX and DSCTX was measured for 8 h. Cefotaxime peaked at 90 min. after injection at 34,5 + 15,3 i~g/ml ; in the 7-8 h sample it was 2,7 + 1,7 p.g/ml. DSCTX peaked at the same time at 49,3 + 17,0 ktg/ml, and was 4,6 + 3,2 ~g/ml at 8 h. The bile/serum ratio of CTX and DSCTX concentration was 1 from the 1st to the 8th hours (range: 1,35 _+ 1,08 to 11,0 _+ 3,1). The biliary clearance of CTX was 0,190 mi/min. The total amounts of CTX and DSCTX eliminated in bile were respectively 1050 _ 472,8 ~tg and 1902,7 + 804,1 ~tg (0,093 +_ 0,041 p. 100 of the dose and 0,186 + 0,077 p. 100 of the dose). Considering the minimum inhibitory concentration of the pathogens currently encountered in the biliary sepsis, CTX should be a suitable antimicrobial agent for the treatment of biliary infections.

Rev. Med. Interne 1987 ; 8 : 487-492.

Le c 6 f o t a x i m e est u n e c 6 p h a l o s p o r i n e de troisi6me g6n6ration p a r t i c u l i 6 r e m e n t stable a u x [I-lactam a s e s et d o n t le spectre a n t i b a c t 6 r i e n s'6tend aussi bien aux g e r m e s ~t G r a m p o s i t i f q u ' a u x g e r m e s G r a m n6gatif (1). C o m m e toutes les c 6 p h a l o s p o r i n e s

p r 6 s e n t a n t u n g r o u p e m e n t ac6toxy en p o s i t i o n 3 sur le cycle d i h y d r o t h i a z i n e , le c 6 f o t a x i m e est partiellem e n t m6tabolis6 en d6riv6 d6sac6tyl6, lequei poss6de u n e activit6 a n t i b a c t 6 r i e n n e n o n n 6 g l i g e a b l e (l, 2). P a r m i les 6tudes p h a r m a c o c i n 6 t i q u e s relatives /t cet a n t i b i o t i q u e et publi6es ~ ce j o u r , rares sont ceUes t r a i t a n t de son 61imination biliaire (3, 6).

* Institut de bactdriologie. ** Ddpartement d'anesthdsiologie. *** Service de chirurgie A, Centre hospitalo-universitaire, 67000 Strasbourg.

Le b u t de ce travail est d ' 6 v a l u e r l ' e x c r 6 t i o n biliaire d u c 6 f o t a x i m e et de son m 6 t a b o l i t e p a r u n e m 6 t h o d e o r i g i n a l e a u t o r i s a n t un recueil total de la bile p r o d u i t e c h e z des m a l a d e s r 6 c e m m e n t op6r6s des voies biliaires, et d ' 6 v a l u e r ainsi la possibilit6 de traiter les i n f e c t i o n s biliaires h g e r m e s sensibles p a r cet a n t i b i o t i q u e .

Tirds d part: F. Jehl, lnstitut de bact6riologie, 3 rue Koeberl6, 67000 Strasbourg.

488

F. Jehl et coll.

I. PATIENTS ET MC:THODES 1. Patients L'6tude porte sur 9 patients ayant donn6 leur consentement 6clair6, conform6ment aux principes de la d6claration d'Helsinki. Ces patients sont uniquement de sexe f6minin, d'gtge compris entre 29 et 84 ans (58,6 + 15,8 ans) et de poids variant entre 54 et 95 kg (74,3 _+ 13,2). La r6partition selon le sexe s'explique par la pathologie sous-jacente : t o u s l e s malades souffrent de lithiase biliaire, affection se rencontrant plus volontiers chez la femme. Ont 6t6 exclus de cette 6tude tous les malades dont l'affection biliaire se traduisait par une insuffisance h6patique, ainsi que tous ceux atteints d'angiocholite.

La Revue de Mddecine interne Novembre-Ddcembre 1987

La validit6 de la m6thode, c'est-A-dire l'occlusion totale de la partie basse du canal chol6doque, repose sur des arguments physicochimiques et radio-isotopiques. I1 existe en effet une diminution de l'6coulement externe de bile apr~s d6gonflement du ballonnet, traduisant un passage implicite dans les voies naturelles. Tant que le balionnet est gonfl6, on note par ailleurs que le liquide duod6nal aspir6 par une sonde naso-gastro-duod6nale est exempt de sels biliaires, mais riches en amylases. Enfin, aussi bien la cholangiographie par le drain en T, ballonnet gonfl~, que la scintigraphie h6pato-biliaire ~t l'acide di6thyl-iminodiac&ique marqu6 au 99technicium n'objectivent de passage biliaire en aval (fig. 2).

2, Protocole oparatoire Le protocole op6ratoire comporte une chol6cystectomie, une chol6docotomie et la mise en place d'un drain de Kehr. Durant l'intervention, le chirurgien place dans la portion distale de la branche intrachol6docienne d u drain en Tle ballonnet gonfl~ d'une sonde de Fogarty, permettant temporairement l'~coulement externe total de la bile (fig. 1). L'innocuit~ du dispositif est totale: le ballonnet de la sonde reste darts la lumi~re du drain et ne peut menacer directement le canal chol~doque. La sonde de Fogarty et le drain en T sont retires en bloc au moment choisi pour l'ablation du drain.

Fig. 2 Scintigraphie h6pato-biliaire Al'acide di6thyliminoac6tique marqu6 (99Te), apr6s occlus!qhnde la partie basse du canal chol6doque. Apr~s capture li6patique, l'acide marqu6 est totalement 61imin6 par la branche externe du drain en T. Aucun passage intestinal n'est rep6rable.

3. Horaires des pr~l~vements

Fig. ! Occlusion de la branche distale d'un drain de Kehr en T par le ballonnet gonfl6 d'une sonde de Fogarty.

Le c6fotaxime est administr6 aux 9 malades par voie intraveineuse directe ~t raison de 15 mg/kg de poids corporel. Les pr61~vements sanguins ont lieu avant l'injection, puis h la 5% 15% 30e minute qui suit rinjection, et 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 8 h apr~s celle-ci.

Tome VIII Numdro 5

1Elimination biliaire du cdfotaxime et du d~sacdtylcdfotaxime

Les urines sont recueillies avant l'injection de c6fotaxime, puis par fraction de 2 h jusqu'/t la huiti+me heure qui suit l'administration de l'antibiotique. La bile a 6t6 pr61ev6e avant administration de l'antibiotique, puis /~ la 30% 45 e, et 90 e minute apr6s injection, et enfin toutes lcs heures de la deuxi6me /t la huiti6me heure. Les volumes d'urine et de bile recueillis sont soigneusement mesur6s.

489

OI 200-

E

100-

tU

o CC

I,M

4. Analyse des 6chantillons

'"'"I t/) Z

o

Les concentrations de c6fotaxime et d6sac6tylc6- ! fotaxime dans le s6rum, les urines et les biles ont 6t6 mesur6s par chromatographie liquide ~ haute performance, selon une m6thode d6crite ant6rieurement (7). Bri+vement, les s6parations ont 6t6 effectu6es sur une colonne en phase inverse C~ h u n d6bit de 1 ml/min, par une phase mobile constitu6e d'un m61ange d'ac6tonitrile et d'ac6tate d ' a m m o n i u m 0,02 M dans un rapport de 8-92 (v/v). La pr6paration des 6chantillons sanguins avant chromatographic a 6t6 effectu6e scion un protocole 6galement d6crit dans un travail ant6rieur (8). Les urines et les biles ont 6t6 respectivement diluees au 1/20 et au. 1 / l 0 avant analyse• Dans ces conditions, le temps de r6tention du d6sac6tylc6fotaxime et du c6fotaxime sont respectivement de 2,1 mn et de 8,2 mn.

5. Analyse pharmacocin6tique Les param~tres pharmacocin6tiques suivants ont 6t6 calcul6s pour le c6fotaxime (9-11): la demi-vie d'61imination (T1/2~), l'aire sous la courbe du temps 0 ~ 8 h ( A S C . . ) , le volume apparent de distribution (VAD). La ~fairance biliaire du c6fotaxime (Cb) a 6t6 calcul6e selon la formule suivante : Cb = Q- 8/ASC0 8, oO Qo ° est la quantit6 de c6fotaxime ehmmee mchangee dans les biles de 8 heures. La clairance corporelle (Ccorp) est calcul6e scion: Ccorp = D / A S C .... o/l D repr6sente la dose admimstr6e. La clalrance r6nale du c6fotaxime est ~6finie par Cren = fe Ccorp, fe repr6sentant le pourcentage de c6fotaxime inchang6 61imin6 dans les urines de 8 heures. Le m6tabolisme du c6fotaxime 6tant uniquement h6patique (12), la clairance m6tabolique totale (9) peut 6tre appr6ci6e se!on la formule: Cmt = Ccorp -r (Cren + C~). •

.

u-8

""'i 10-

0 t,3

5"

T.............

--.i .!

TEMPS

(h)

Fig. 3 Cin6tique s6dque du c6fotaxime (o

du d6sac6tylc6fotaxime(o o) apr/~sadministration i.v. de 15 mg/kg.

o) et

Afin de calculer les rapports de concentration bile/s6rum, les pr616vements biliaires fractionn6s des 2 premieres heures ont 6t6 ramen6s ~ des pr61~vements horaires (0 ~ 1 h, l h ~ 2h), en tenant compte de leurs volumes et de leurs concentrations en c6fotaxime et d6sac6tylc6fotaxime.

I1• RI~SULTATS 1. Cin6tique sanguine (fig. 3)

u-o

Cette clairance est relative A la biotransformation du c6fotaxime en 4 m6tabolites: le d6sac6tylc6fotaxime, la lactone de ce d6riv6, M 3 et M 4 (13-15). II a 6t6 possible de calculer une clairance m6tabolique partielle, Cmp, h savoir celle due ~ la biotransformation du c6fotaxime en d6sac6tylc6fotaxime uniquement. Cette clairance partielle est donn6e par : C m p = (QO 0.-/1 bile + Qo 0 8 urine)/ASCo 8' avec QD 0 8 bile et ( ~ o . ° urine rei~r6sentant respectivement l~s quantlt6s de cefotaxlme 611mm6es dans la bde et les urines sous forme de d6sac6tylcbfotaxime. •

I< I-ZtU Z

,

.

.

.

.

Le pic s6rique moyen de c6fotaxime s'~l~ve 131,4 _ 27,9 Ixg/ml. La dgcroissance des concentrations s6riques se fait de fa~on biexponentielle, traduisant une cingtique bicompartimentale dont l'6quation est C(t) = 125 e "2'74t -1- 32e -0'474t. Le taux r6siduel mesur6 ~ la huiti~me heure e s t de 1,7 ± 0,3 ~tg/l. Les param~tres pharmacocin6tiques calcu16s figurent dans le tableau I. Le d6sac6tylc6fotaxime atteint un pic s6rique de 10,2 _+ 3,2 I.tg/ml, cinq minutes apr~s l'injection. A la huiti~me heure post-injection, les taux du m6tabolite atteignent ceux du c6fotaxime : 1,1 +_ 0,7 p.g/ml. 2.

I~limination biliaire

(fig. 4)

La figure 4 repr~sente les courbes d'61imination biliaire du cgfotaxime et du d6sac6tylc6fotaxime. Le

F. Jehl et coll.

490

La Revue de Mddecine interne Novembre-Ddcembre 1987

_ 17,0 Ixg/ml, se produit entre 1,5 h et 2 h. A la huiti~me heure, les concentrations biliaires sont encore de 4,6 + 3,2 ~tg/ml, soit environ 4 fois plus que la concentration s6rique concomitante.

200-

~--~100" E

Les rapports relatifs au d6sac6tylc6fotaxime sont, eux, plus nettement en faveur des concentrations biliaires, puisqu'ils atteignent 11 + 3,1 pour l'6chantillon 1-2 h, et sont encore de 4,2 + 1,3 dans l'6chantillon 7-8 h (tableau II).

1.1.1 =¢

Le protocole op6ratoire utilis6 pour le recueil total de la bile a permis de calculer des quantit6s totales de c6fotaxime et d6sac6tylc6fotaxime 61imin6es dans la bile.

~ ~0ul

~" o o

5 U d

I

"9

,D

TEMPS (h)

(o

(e

Fig. 4 Cin6tique biliaire du c6fotaxime o) et du d6sac&ylc6fotaxime e) apr~s administration i.v. de 15 mg/kg.

pic biliaire du c6fotaxime est atteint 90 min apr~s l'injection et se monte ~ 34,5 _ 15,3 Ixg/ml, c'est-Adire au m6me niveau que la concentration sanguine ce moment lb. Apr+s la 90 e minute, les concentrations s6riques d6croissent sensiblement de la m6me mani6re, quoique les concentrations biliaires soient 16g6rement sup6rieures (fig. 4). Au-delh de la cinqui6me heure, la diff6rence en faveur des taux biliaires s'accentue 16g6rement (2,7 ± 1,7 p~g/ml 7-8 h). Le pic biliaire du d6sac6tylc6fotaxime, 49,3

Pour la mol6cule-m~re, cette quantit6 s'61~ve 1050,0 + 472,8 Ixg (soit 0,093 _ 0,041 p. 100 de la dose administr6e), correspondant ~ une clairance biliaire de 0,190 + 0,021 ml/min. La clairance r6nale de c6fotaxime, calcul6e ~t partir de la quantit6 61imin6e dans les urines (606,4 + 113,3 mg, soit 54,1 ___ 10,8 p. 100 de la dose administr6e) s'61~ve ~ 109,7 + 11,8 ml/mn. Ainsi, la clairance m6tabolique totale, calcul6e par la diff6rence Cl.corp. - Cl.ren., est de 92,8 + 9,7ml/min. Une quantit6 totale de 1902,7 + 804,1 Ixg de d6sac6tylc6fotaxime est retrouv6e dans la bile (soit 2108,0 + 884,5 p.g de c6fotaxime m6tabolls6, repr6sentant 0,186 + 0,077 p. 100 de la dose administr6e). Cette quantit6 repr6sente le double de celle du c6fotaxime lui-m6me. L'61imination urinaire du m6tabolite 6tant de 191,3 + 122,8 mg (correspondant h 210,4 ___ 135,1 mg de c6fotaxime, soit 19,0 ___ 12,1 p. 100 de la dose administr6e), la clairffnce m6tabolique partielle, bas6e sur la seule transformation du c6fotaxime en d6sac6tylc6fotaxime atteint 38,4 __+ 7,4 ml/min.

III. DISCUSSION A ce jour, peu d'~tudes chez l'homme relatives l'61imination biliaire du c6fotaxime et de son m6ta-

TABLEAU I PARAMI~TRES PHARMACOCINI~TIQUES DU CI~FOTAX|ME

T1/2~ a

1,46 ± 0,13 a b c d e f g h

VAD b 25,6 ± 3,1

: T1/21~ : VAD : ASC0.8 Ccorp : Cr6n. :Cb : Cmt : Cmp

= = = = = = = =

ASC0.8 c C.corp. d C.r6n. e 92,1 202,7 109,7 ± ___ ___ 28,3 61,4 11,8

C.b. f 0,190 ___ 0,021

cmtg 92,8 _+ 9,7

demi-vie d'61imination (h) ; volume apparent de distribution (1) ; aire sous la courbe de 0 ~ 8 h ; (ktg.h.ml 1) clairance corporelle (ml/min) ; clairance r6nale (ml/min) ; clairance biliaire (ml/min) ; clairance m6tabolique totale (ml/min) ; clairance m6tabolique partielle (ml/min).

Cmp h 38,4 ± 7,4

Tome VIH Numdro 5

l~limination bili.aire du cdfotaxime et du ddsacdtylcdfotaxime

491

T A B L E A U II RAPPORTS DES CONCENTRATIONSBILIAIRES/CONCENTRATIONSSI~RIQUES DU CI~FOTAXIMEET DU DI~SACI~TYLCI~FOTAXIME HEURES DE PRI~LI~VEMENT

C6fotaxime

DSCTX a

0-1

1-2

3-4

0,42

2,42

0,18

1,1

1,35

[

5-6

7-8

1,80

1,92

3,85

11,0

0,73 8,27

1,0 5,25

4,18

3,1

4,0

2,1

I

..[-

/

..1-

1,08

1,42

-1-

1,9

a : D S C T X -- d6sac6tylc6fotaxime bolite ont 6t6 publi6es. La m6thodologie que nous avons employ6e a permis un recueil total de la bile s6cr6t6e par les malades. Ainsi, la quantit6 totale de c6fotaxime et de son m6tabolite 61iminbe dans la bile a-t-elle pu 6tre mesur6e. A notre connaissance, seuls Soussy et coll. (6), ainsi que Shyu et coll. (5) ont 6tudi6 le comportement biliaire de cette mol6cule et de son d6riv6 chez des malades porteurs d'un drain en T de Kehr, autorisant un recueil partiel de la bile. Les pics biliaires de c6fotaxime relativement bas obtenus par Soussy et coll. (7,8 txg/ml) (6), sont vraisemblablement dus ~ ia posologie (500 mg) et ~ la voie d'administration (intramusculaire). Cependant, les concentrations mesur6es dans une autre s6rie de malades (n = 5 ; dose = 1 g x 4) dans la bile v6siculaire se rapprochent plus de nos valeurs (33,7 49,3 I.tg/ml). Elles restent n6anmoins inf6rieures si on consid6re que ces auteurs ont utilis6 une technique microbiologique de dosage 6valuant simultan6ment le c6fotaxime et son m6tabolite actif. L'6tude de Shyu et coll. (5) rapporte des pics biliaires de c6fotaxime et de d6sac6tylc6fotaxime s'61evant respectivement ~t 26,1 et 29,6 txg/ml. D'autres 6tudes, comme celles men6es par Kees et coll. (3) et Krausse et coll. (4) (2 g par voie intraveineuse chez des malades soumis h une cholangiopancr6atographie r6trograde) ont 6galement abouti des concentrations de c6fotaxime et de son m6tabolite 16g6rement inf6rieures aux n6tres, compte tenu de la posologie (36,6 e t 53,7 ixg/ml respectivement). En ce qui concerfie les possibilit6s de traitement des infections des voles biliaires par un antibiotique, le premier aspect ~t consid6rer au plan de l'efficacit6 est de savoir si les concentrations d'antibiotiques obtenues dans la bile sont suffisantes pour inhiber la majorit6 des germes responsables de ces infections (11). La quantit6 totale d'antibiotique, ou le pourcentage de la dose administr6e 61imin6 par voie biliaire ne sont pas les param6tres d6terminants quant ~ l'efficacit6 (11). Par contre, leur 6valuation prend une signification particuli6re dans l'appr6ciation de l'impact potentiel de l'antibiotique sur la

flore intestinale. Des quantit6s massives d'antibiotiques peuvent provoquer un d6s6quilibre de cette flore. Consid6rant notre 6tude sur le c6fotaxime, les concentrations mesur6es tout au long de l'6tude (de 34,5 ~t 2,7 ~g/ml) sont au-dessus des C M I de la majorit6 des germes incrimin6s dans les infections biliaires (5, 6). A celles-ci se rajoutent les concentrations de d6sac6tylc6fotaxime (49,3 et 4,6 Ixg/ml, respectivement). Comme il existe une synergie entre ces deux mol6cules (2, 16), leur pr6sence concomitante devrait s'av6rer nettement suffisante ~ l'inhibition de ces germes. Les rapports des concentrations bile/s6rum que nous avons obtenus au cours de cette 6tude pour les deux mol6cules, permettent de classer cet antibiotique dans les mol6cules h 61imination biliaire moyenne (10). La clairance biliaire est faible: 0,190 ml/min. ; la quantit6 totale 61imin6e repr6sente 0,092 p. 100 de la dose administr6e. Si on y ajoute le d6sac6tylc6fotaxime, le total repr6sente 0,28 p. 100 de la dose administr6e. Ces faibles quantit6s totales dans la bile permettent de supposer que l'incidence du c6fotaxime sur la flore f6cale devrait 6tre tr~s faible. I1 s'agit 6videmment de valeurs relatives ~ une dose unique. N6anmoins, darts des conditions th6rapeutiques, c'est-~-dire h doses multiples, cette incidence ne devrait pas 6tre plus grande compte tenu de la faible clairance biliaire du c6fotaxime. Des 6tudes r6centes (17, 18) ont montr6 que les c6phalosporines de troisi6me g6n6ration ~ fort tropisme biliaire, comme la c6fop6razone ou la ceftriaxone, 6radiquaient une grande partie de la flore Gramn6gative a6robie. L'6mergence de souches de Pseudomonas aeruginosa, d'Enterobacter et de Citrobacter r6sistants ~ toutes ies [~-lactamines a 6t6 observ6e avec ces mol6cules. Le c6fotiam et la cefm6noxime, dont l'61imination biliaire est sup6rieure ~t celle du c6fotaxime, ont 6t6 rendus respon~ables d'une diminution du nombre de Lactobacillus et d'ana6robies stricts (17). A l'inverse, le c6fotaxime n'a eu qu'une faible incidence sur la flore a6robie (18), et aucune influence sur la flore ana6robie (17).

492

F..lehl et coil.

La Revue de Mddecine interne Novembre-Ddcembre 1987

En conclusion, dans la mesure oi~ los concentrations biliaires de c6fotaxime et de son m6tabolite sont suffisantes pour inhiber les germes rencontr6s dans les infections biliaires, et comme l'61imination totale de cet antibiotique est suffisamment faible pour ne pas perturber la microflore gastro-intestinale, cette mol6cule devrait s'av6rer efficace dans le

traitement des infections du tractus biliaire, comme eela a d'ailleurs d6j/t 6t6 propos6 (1, 5). R e m e r c i e m e n t s : Los auteurs tiennent /~ exprimer leur gratitude/~ Miles C. Gallion, F. Penner et Mme M.A. Reinhardt pour leur exeellente collaboration technique au cours de ce travail.

BIBLIOGRAPHIE 1. Wise R, Wills PJ, ~ d r e w s JM, Bedford KA. Activity of the cefotaxime ( H R 756) desacetylmetabolite compared with those of cefotaxime and other cephalosporins. Antimicrob Agents Chemoter 1980 ; 17 : 84-86. 2. Jones RN, Barry AL, Thornsberry C, Antimicrobial activity of desacetylcefotaxime alone and in combination with cefotaxime : evidence of synergy. Roy Infect Dis 1982 ; 4 : S 366-S 373. 3. Kees F, Strehl E, Dominiak P, Grobecker H, Seeger K, Seidel G, Neuhaas B, Safrany L. Cefotaxime and desacetylcefotaxime in human bile. Infection 1983; 11: 118-120. 4. Kraasse R, Ullmann V, Brandstetter G, Kratochvil P. Investigation of human bile and serum levels by high pressure liquid chromatography after administration of latamoxef or cefotaxime. Arzneim Forsch/Drug Res 1984 ; 34 : 1787-1791. 5. Shyu WC, Nightingale CH, Quintiliani R, Rosa D, Rosson R, Owens N, Helmink R. Biliary excretion of cefotaxime. Curr Thor Res 1984; 35: 727-734. 6. Soassy CJ, Deforges LP, Le Van Thoi J, Feghali W, Duval JR. Cefotaxime concentration iri the bile and wall of the gallbladder. J Antimicrob Chemother 1980 ; 6 : Suppl. A, 125-130. 7. Jehl F, Monteil H, Minck R. Mise au point et int6r~t du dosage de cinq b~ta-lactamines /t l'aide de la chromatographic liquide /t haute performance. Pathol Biol 1983 ; 31 : 370-374. 8. Jehl F, Birkel P, Monteil H. Hospital routine analysis of penicillias, third generation cephalosporins and aztreonam by mean of conventional and high speed HPLC. J Chromatogr 1987 ; 413 : 109-119. 9. Gibaldi M, Perrier D. Clearance Concepts. I n : Pharmacokinetics, 1982, 2rid ed. pp. 319-353. Marcel Dekker, inc., New York and Basel.

10. Labaune JP. La clairance h6patique. In : Pharmacocin6tique, principes fondamentaux, 1984, pp. 175-205, Masson 6d., Paris, France. I 1. Rollins DE. Pharmacokinetics and drug excretion in bile. In : Pbarmaeokinetio Basis for Drug treatment, Benet LZ, Massoud N and Gambertoglio J G eds., pp., 1984, 77-88, Raven Press, New York. 12. Hfiffken G, Lode H, Koeppe P, Ruhnke M, Borner K. Pharmacokinetics of cefotaxime and desacetylcefotaxime in cirrhosis of the liver. Cbemother 1984; 30: 7-17. 13. Chamberlain J, Combos JD, Dell D, Fromson JM, Ings ILl, McDonald CM, McEwen J. Metabolism of cefotaxime in animals and man. J Antimicrob Chemother 1980 ; 6 : Suppl. A, 69-78. 14. Macdonald CM, Fromson JM, McDonald A, Dell D, Chamberlain J, Combos JD. Disposition of cefotaxime in rat, dog and man. Arzneim Forsch/Drug Res 1984 : 34 : 1719-1723. 15. Macdonald CM, McDonald A, Fromson JM, Combes JD. Cefotaxime: Sites and pathway of metabolic conversion. Arzneim Forsch/Drug Res 1984 : 34 : 172%1735. 16. Neu HC. Antibacterial activity of desacetylcefotaxime alone and in combination With cefotaxlme. Rev Infect Dis 1982 ; 4 : $374-$378. 17. Knothe H, Dette GA, Shah PM. Impact of injectable cephalosporins on the gastrointestinal microflora : observations in health volunteers and hospitalized patients. Infection 1985; 13 Suppl. 1: 129-133. I~. Guggenbichler JP, Kofler J, AUerberger F. The influence of third-generation cephalosporins on the aerobic intestinal flora. Infection 1985; 13, Suppl. I : 137-139.