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Lymphome malin non Hodgkinien primitif du corps utérin. À propos d’un cas et revue de la littérature
Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2008) 37, 409—414 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
CAS CLINIQUE
Lymphome malin non Hodgkinien primitif du corps utérin. À propos d’un cas et revue de la littérature Primary nonHodgkin lymphoma of the uterine corpus. Case report and review of the literature F. Leung a, R. Ramanah a, F. Arbez Gindre b, B. Kantelip b, R. Maillet a, D. Riethmuller a,∗ a b
Service de gynécologie — obstétrique, CHU de Besanc¸on, avenue du 8-Mai-1945, 25000 Besanc¸on, France Service d’anatomopathologie, CHU de Besanc¸on, France
Rec ¸u le 4 janvier 2008 ; avis du comité de lecture le 4 f´ evrier 2008; définitivement accepté le 20 f´ evrier 2008 Disponible sur Internet le 23 avril 2008
MOTS CLÉS Lymphome primitive ; Corps utérin
KEYWORDS Primary lymphoma; Uterine corpus
∗
Résumé Nous rapportons un cas de lymphome malin non Hodgkinien (LMNH) primitif du corps utérin découvert à la biopsie d’endomètre chez une patiente de 60 ans, présentant des métrorragies postménopausiques. L’examen anatomopathologique avait conclu à un LMNH diffus à grandes cellules de type B. Le bilan d’extension a permis d’éliminer une atteinte extragénitale (stade IE d’Ann Arbor) et le suivi a permis d’éliminer une récidive. Nous avons donc pu affirmer qu’il s’agissait d’un LMNH primitif du corps de l’utérus. Cette localisation est exceptionnelle puisque seuls six cas authentiques ont été rapportés dans la littérature. La patiente a bénéficié d’une immunochimiothérapie anti-CD20 (associations rituximab—CHOP et rituximab—VCAP) et avec un recul de 28 mois, elle est en situation de rémission complète. Une revue de la littérature concernant ces tumeurs exceptionnelles est effectuée. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary We report a case of primary nonHodgkin lymphoma (NHL) of the uterine corpus, diagnosed by endometrial biopsy, in a 60-year-old patient suffering from uterine bleeding. Pathological analysis had concluded to diffuse large B-cell lymphoma. Further staging had not revealed other nodal or extranodal localization (Ann Arbor stage IE) and there were no signs of recurrence during follow-up. Therefore, the diagnostic criteria for true primary NHL of the uterine corpus were met. This localization is extremely rare since only
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Riethmuller).
0368-2315/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2008.02.003
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F. Leung et al. six cases have previously been published. The patient was successfully treated by an immunochemotherapy combining rituximab—CHOP and rituximab—VCAP. After 28 months of follow-up, she is free from the disease. A review of the literature regarding these exceptional tumors is undertaken. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction Le lymphome malin non Hodgkinien (LMNH) utérin est rare et s’inscrit en général dans le cadre d’une localisation secondaire d’un lymphome disséminé. La localisation utérine primitive est très rare et concerne surtout le col utérin. Le LMNH primitif du corps utérin demeure exceptionnel puisque seuls six cas ont été à ce jour décrits dans la littérature. Nous rapportons un cas de LMNH primitif du corps de l’utérus pris en charge dans notre service. Après avoir exposé notre observation, nous discuterons des difficultés diagnostiques et thérapeutiques de cette tumeur inhabituelle, à travers une revue de la littérature.
Observation Mme C.C., 60 ans, avait consulté dans notre service en novembre 2004 pour des métrorragies postménopausiques. La patiente a été ménopausée à l’âge de 51 ans et bénéficiait d’un traitement hormonal substitutif depuis l’âge de 52 ans. Dans les antécédents de la patiente, on notait une duodénopancréatectomie céphalique pour un ampullome vatérien en 1994. L’examen clinique était sans particularité. Un frottis cervico-utérin avait été réalisé et était considéré comme normal. L’échographie pelvienne retrouvait une hypertrophie endométriale mesurée à 20 mm et il n’avait pas été signalé d’infiltration myométriale. Un curetage biopsique de l’endomètre avait été réalisé devant ces métrorragies postménopausiques et l’analyse histologique retrouvait une muqueuse endométriale dont le chorion cytogène était infiltré par des cellules lymphoïdes de grande taille, en nappes, d’allure centroblastique, ayant tendance à effacer les glandes (Fig. 1). En immunohistochimie, ces cellules lymphoïdes exprimaient le CD20 (Fig. 2) et le BCL2 ; elles étaient négatives pour CD5, CD10 et CD79a ; Ki67 montrait plus de 50 % de cellules en cycle. Le diagnostic de lymphome malin diffus à grandes cellules B de type centroblastique de la muqueuse endométriale fut donc retenu. Un bilan d’extension avait été réalisé. L’examen clinique ne retrouvait ni adénopathie, ni d’hépatosplénomégalie ; la tomodensitométrie cervico-thoraco-abdomino-pelvienne ne retrouvait pas d’autre localisation tumorale ni d’adénopathie ; l’endoscopie digestive haute était normale ; la biopsie ostéomédullaire et le bilan hématologique étaient également normaux. La tumeur était classée en stade IE selon la classification d’Ann Arbor. La patiente a ensuite bénéficié d’une immunochimiothérapie associant trois cycles rituximab—CHOP (adriamycine—cyclophosphamide—Vincristine® —prednisone) et un cycle rituximab—VCAP (vindesine—cyclophosphamide—adriamycine—prednisone) avec une bonne tolérance clinique et hématologique. À la fin de l’immunochimiothérapie, un nouveau curetage biopsique de l’endomètre
a été réalisé et ne retrouvait plus de localisation lymphomateuse. De même, la tomodensitométrie de contrôle était normale. La patiente a ensuite été suivie régulièrement et ne présentait aucun signe de récidive de la maladie et 28 mois après la fin de l’imuunochimiothérapie, elle est en situation de rémission complète.
Discussion Le lymphome malin non Hodgkinien (LMNH) est une hémopathie maligne qui affecte surtout les organes lymphoïdes, représentés par les ganglions profonds ou périphériques et la rate. L’atteinte extranodale et viscérale est plus rare et elle concerne surtout les tractus gastro-intestinal et oto-rhinolaryngé. La fréquence de l’atteinte génitale dans les LMNH étendus et réfractaires à la chimiothérapie est connue : 40 % dans la série autopsique de Rosenberg [1]. En revanche, les LMNH touchant exclusivement la sphère génitale sont rares et représentent moins de 1 % des lymphomes [2]. Notre observation est intéressante, car l’atteinte primitive du corps utérin demeure exceptionnelle alors que l’atteinte du col utérin est plus fréquente [3]. Selon Ober et Towell [4], l’atteinte des organes pelviens peut se classer en quatre groupes : • la récidive pelvienne d’un LMNH connu précédemment ; • la leucémie compliquant un LMNH avec envahissement génital ; • l’atteinte génitale au cours d’un LMNH disséminé ; • la localisation primitive de la tumeur au niveau d’un organe génital révélant ainsi le lymphome (lymphome extraganglionnaire). Notre observation concerne le quatrième groupe. Fox et More [5] ont proposé quatre critères pour le diagnostic des lymphomes utérins primitifs vrais : • la maladie confinée à l’utérus au moment du diagnostic ; • l’absence de dissémination à partir du site primitif après traitement, pendant au moins plusieurs mois ; • l’absence de leucémie au moment du diagnostic ; • la suivi de plusieurs mois pour pouvoir éliminer une récidive extragénitale. Notre patiente répondait à ces quatre critères. Le nombre de lymphomes utérins présumés « primitifs » répertoriés dans la littérature, reste sujet à controverse et dépend de la qualité du bilan d’extension et du suivi. En reprenant les observations déjà publiées, nous avons considéré tous les cas de LMNH limités au corps utérin. Nous avons ensuite exclu tous les cas où :
Lymphome malin non Hodgkinien primitif du corps utérin
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Figure 1 Matériel de curetage endométrial (coloration par hématoxyline et éosine). HES (× 20) : infiltrat lymphoïde du chorion cytogène. Figure 1 Endometrial biopsy sample (hematoxylin and eosin staining). HES (× 20): lymphoid infiltration of the cytogenic chorion.
• il y avait une atteinte du corps et du col utérin, car il est impossible de savoir où se situe la première atteinte ; • le bilan d’extension (examen clinique, tomodensitométrie cervico-thoraco-abdomino-pelvienne, biopsie ostéomédullaire et hémogramme) était incomplet ou imprécis ; • le suivi des patientes était imprécis. Le nombre de LMNH primitifs et isolés du corps utérin, répondant aux quatre critères de Fox et More, s’élève à six cas seulement (Tableau 1). Nous rapportons donc ici le septième cas. Le LMNH primitif du corps utérin affecte surtout la femme ménopausée. L’âge des patientes au moment du diagnostic a été en moyenne de 60 ans (Tableau 1) : la plus jeune avait 26 ans (cas no 6) et la plus âgée 78 ans (cas no 3). Ces tumeurs rares du corps utérin n’ont pas de symptomatologie spécifique et se révèlent le plus souvent par des métrorragies.
L’examen clinique est le plus souvent sans particularité. Hormis le « cas no 1 » où il avait été retrouvé une hypertrophie utérine en rapport avec un myome antérolatéral (indépendant du lymphome), dans tous les six autres cas, l’examen clinique avait retrouvé un utérus de taille normale. Le diagnostic positif est souvent posé rétrospectivement lors de l’analyse histologique d’une pièce d’hystérectomie. La comparaison des types histologiques entre les différentes observations est difficile, car la terminologie des lymphomes s’est modifiée au fil des années. Les classifications anciennes qui distinguaient les lymphosarcomes, les lymphoréticulosarcomes, les sarcomes lymphoblastiques ou lymphocytiques n’ont pas résisté aux progrès dans la physiopathogénie du système lymphoïde. La formulation internationale à usage clinique [11], née en 1982, reposait uniquement sur des critères morphologiques et elle est désormais dépassée. La classification de Kiel, réactualisée
Figure 2 Matériel de curetage endométrial (marquage immunohistochimique anti-CD20). Marquage immunohistochimique antiCD20 (× 20) : positivité de l’infiltrat lymphoïde (lymphocytes B) et réactivité négative de l’endomètre normal. Figure 2 Endometrial biopsy sample (anti-CD20 immunohistochemical staining). CD20 immunostaining (× 20): positive reaction of the lymphoid infiltration and negative reaction of the normal endometrium.
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Tableau 1 Revue de la littérature des cas de LMNH primitifs et isolés du corps utérin. Table 1 Primary NHL of the uterine corpus (review of the literature). Cas no 1 Cas no 2 Cas no 3
Auteur Fox [5]
Année 1965
Âge (ans) 59
Symptomatologie initiale Métrorragies + douleurs pelviennes
Diagnostic Pièce opératoire
Morice [6] Alvarez [7]
1994
75
Métrorragies
Pièce opératoire
1996
78
Métrorragies
CBE
Cas no 4
Kirk [8]
2001
57
Métrorragies
CBE
Cas no 5
El OmariAloaoui [9] Egyed [10]
2002
68
Métrorragies
Pièce opératoire
2007
26
Métrorragies
CBE
Notre patiente
2007
60
Métrorragies
CBE
Cas no 6
Cas no 7
Histologie LMNH Lymphocytique LMNH de type T LMNH diffus à grandes cellules de type B LMNH de type T LMNH diffus à grandes cellules de type B LMNH diffus à grandes cellules de type B LMNH diffus à grandes cellules de type B
Stade Ann-Arbor IE
Stade FIGO I
Traitement HTR + AB
Suivi Récidive à 9 mois ; décès à 11 mois
IE
I
HT R + AB
RC de 32 mois
IE
I
HT R + AB + chimiothérapie
RC de 84 mois
IE
I
RC de 36 mois
IE
I
HTR + AB + chimiothérapie HTR + AB
IE
I
Immunochimiothé rapie (rituximab—CHOP)
RC de 9 mois
IE
I
Immunochimiothérapie RC de 28 mois (rituximab —CHOP et rituximab—VCAP)
Carcinome épidemoïde pulmonaire à 27 mois
CBE : curetage biopsique de l’endomètre ; HTR : hystérectomie ; AB : annexectomie bilatérale ; RC : rémission complète. CBE: dilation and curettage; HTR: hysterectomy; AB: bilateral salpingo-oophorectomy; RC: complete remission.
F. Leung et al.
Lymphome malin non Hodgkinien primitif du corps utérin en 1988 [12], était la première à avoir intégré les données de l’immunologie, en séparant les lymphomes B et T. Les deux classifications les plus récentes sont celles de REAL [13] et de l’OMS [14]. Schématiquement, les critères sur lesquels reposent ces deux classifications sont les suivants : • l’architecture (folliculaire ou diffuse) et la cytologie (cellules de petite ou de grande taille, contours nucléaires et cytoplasme) ; • le phénotype B ou T ; • les données de la cytogénétique et de la biologie moléculaire. Le type histologique le plus fréquent est le LMNH diffus à grandes cellules de type B alors que le type T est plus rare [6,8]. Le diagnostic histopathologique de ces tumeurs est parfois difficile, car, d’une part, les LMNH sont inattendus dans cette localisation et, d’autre part, ils peuvent être confondus avec des lésions inflammatoires ou d’autres proliférations peu différenciées de type sarcome du stroma endométrial et léiomyome avec infiltration lymphoïde [3]. Les techniques immunohistochimiques permettent de confirmer la nature lymphoïde et de préciser son type B ou T [15]. L’évaluation de l’extension de ces tumeurs peut se faire selon deux classifications : celle de la Figo, utilisée pour l’endomètre ou celle d’Ann Arbor, utilisée pour les LMNH extraganglionnaires. Il semble que cette dernière soit plus précise et plus prédictive de l’évolution et de l’extension exacte [3]. Le suivi des patientes dans la littérature va de neuf à 84 mois. Le pronostic du LMNH primitif de l’endomètre diffère selon les auteurs. Pour certains, il s’agirait d’une localisation plus péjorative que l’atteinte cervicale et/ou vaginale [3] alors que pour d’autres, l’atteinte corporéale n’aggrave pas le pronostic qui serait surtout lié à l’âge, au stade Ann Arbor et au nombre de sites extraganglionnaires [16]. Il est difficile d’évaluer la place des différents traitements dans les LMNH primitifs vrais du corps de l’utérus, vu le faible nombre de cas publiés. Les différentes options thérapeutiques sont l’hystérectomie totale, l’annexectomie bilatérale, la chimiothérapie et la radiothérapie. Sur les sept patientes que nous avons répertoriés (notre cas inclus), cinq ont bénéficié d’une hystérectomie (associée à une chimiothérapie dans deux cas) et seules deux patientes n’ont pas bénéficié d’un traitement chirurgical d’exérèse (cas no 6 et notre cas). Lorsque la tumeur est découverte a posteriori sur la pièce d’hystérectomie, l’indication d’une chimiothérapie adjuvante, dont le but est d’éradiquer d’éventuelles micrométastases, doit être discutée au cas par cas. Morice et al. [6] ont rapporté un cas de LMNH primitif du corps utérin traité exclusivement par chirurgie (hystérectomie totale associée à une annexectomie bilatérale) avec une obtention d’une rémission complète à 32 mois (cas no 2). Leur patiente était relativement âgée (75 ans) et l’exérèse chirurgicale était in sano. Il nous paraît raisonnable de surseoir à la chimiothérapie adjuvante dans les cas où l’exérèse tumorale est complète, notamment chez les patientes âgées ou en mauvais été général.
413 Concernant les patientes où la tumeur est diagnostiquée à la biopsie d’endomètre, la stratégie thérapeutique dépendra de l’extension de la maladie et de l’été général de la patiente. Egyed et al. [10] ont rapporté le premier cas de LMNH primitif du corps utérin traité par immunochimiothérapie exclusive (association rituximab—CHOP) avec obtention d’une rémission complète (recul de neuf mois). Le rituximab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène de surface CD20 (phénotype B). Nous rapportons le deuxième cas traité par immunochimiothérapie exclusive (association rituximab—CHOP et rituximab—VCAP) et avec un recul de 28 mois, notre patiente est en situation de rémission complète. Sachant que l’immunochimiothérapie anti-CD20 par association rituximab—CHOP est devenue le traitement de référence dans les LMNH diffus à larges cellules de type B [17], cette alternative pourrait s’avérer intéressante, notamment chez les patientes jeunes désireuses de conserver leur fertilité et leur fonction ovarienne.
Conclusion L’atteinte utérine au cours des LMNH est rare et se rencontre essentiellement dans le cadre d’une localisation secondaire des lymphomes disséminés. Elle concerne le plus souvent la localisation cervicale et très rarement la localisation corporéale. Un bilan d’extension clinique et paraclinique rigoureux et un suivi régulier de plusieurs mois sont nécessaires pour poser le diagnostic de LMNH primitif et isolé du corps utérin. Ce dernier demeure exceptionnel, car seuls six cas sont à ce jour répertoriés dans la littérature. Notre patiente représente donc le septième. Les LMNH primitifs du corps utérin affectent surtout la femme ménopausée et se révèlent le plus souvent par des métrorragies. Le type histologique le plus fréquent est le LMNH diffus à grandes cellules de type B, et l’âge ainsi que le stade Ann Arbor constituent les deux facteurs pronostiques majeurs. Il reste difficile d’évaluer la place des différents traitements du fait du faible nombre de cas publiés. L’immunochimiothérapie par association rituximab—CHOP pourrait s’avérer comme une alternative intéressante à la chirurgie d’exérèse, notamment chez les patientes jeunes.
Références [1] Rosenberg SA, Diamond HD, Jaslowitz B. Lymphosarcoma: a review of 1269 cases. Medicine 1961;40:31—84. [2] Ferry JA, Young RH. Malignant lymphoma, pseudolymphoma and hematopoietic disorders of the female genital tract. Pathol Annu 1991;26:227—63. [3] Harris NL, Scully RE. Malignant lymphoma and granulocytic sarcoma of the uterus and the vagina. A clinicopathologic analysis of 27 cases. Cancer 1984;53:2530—45. [4] Ober WB, Towell HMM. Malignant lymphoma of the uterus. A report of two cases. Bull Sloane Hosp Wom NY 1959;5: 65—76. [5] Fox H, More JRS. Primary malignant lymphoma of the uterus. J Clin Pathol 1965;18:723—8. [6] Morice P, Van den Akker M, Antoine M. Lymphome malin primitif du corps utérin. À propos d’un cas et revue de la littérature. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1994;23:797—801.
414 [7] Alvarez A, Ortiz JA, Sacristan F. Large B-cell lymphoma of the uterine corpus: case report with immunohistochemical and molecular study. Gynecol Oncol 1997;65:534— 8. [8] Kirk MC, Wendel N, Hartmann CJ. Primary endometrial T-Cell lymphoma. A case report. Am J Clin Pathol 2001;115:561—6. [9] El Omari-Alaoui, Kabdani T, Benjaafar N. Lymphome malin non hodgkinien de l’utérus. À propos de quatre cas et revue de la littérature. Cancer Radiother 2002;6:39—45. [10] Egyed M, Kollár B, Prievara FT. Successful treatment of a primary uterine B-cell lymphoma with rituximab chop immunochemotherapy. Hematologica 2007;92:26—7. [11] The non-Hodgkin’s lymphoma classification project. National cancer institute sponsored study of classifications of nonHodgkin’s lymphomas. Summary and description of a working formulation for clinical usage. Cancer 1982;49:2112—35. [12] Sansfeld AG, Diebold J, Noel H. Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet 1988;1:292—3.
F. Leung et al. [13] Harris NL, Jaffe ES, Stein H. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the international lymphoma study group. Blood 1994;84:1361—92. [14] Harris NL, Jaffe ES, Diebold J. The World Health Organisation classification of hematological malignancies: report of the clinical advisory committee meeting, Airlie house, Virginia, November 1997. Mod Pathol 2000;13:193—207. [15] Delsol G, Al Saati T, Caveriviere P. Étude en immunoperoxydase du tissu lymphoïde normal et pathologique. Intérêt des anticorps monoclonaux. Ann Pathol 1984;4:165—83. [16] Stroh EL, Besa PC, Cox JD. Treatment of patients with lymphomas of the uterus or cervix with combination chemotherapy and radiation therapy. Cancer 1995;75:2392—9. [17] Pfeundscuh M, Trümper L, Österborg A. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006;7:379—91.
CAS CLINIQUE
Lymphome malin non Hodgkinien primitif du corps utérin. À propos d’un cas et revue de la littérature Primary nonHodgkin lymphoma of the uterine corpus. Case report and review of the literature F. Leung a, R. Ramanah a, F. Arbez Gindre b, B. Kantelip b, R. Maillet a, D. Riethmuller a,∗ a b
Service de gynécologie — obstétrique, CHU de Besanc¸on, avenue du 8-Mai-1945, 25000 Besanc¸on, France Service d’anatomopathologie, CHU de Besanc¸on, France
Rec ¸u le 4 janvier 2008 ; avis du comité de lecture le 4 f´ evrier 2008; définitivement accepté le 20 f´ evrier 2008 Disponible sur Internet le 23 avril 2008
MOTS CLÉS Lymphome primitive ; Corps utérin
KEYWORDS Primary lymphoma; Uterine corpus
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Résumé Nous rapportons un cas de lymphome malin non Hodgkinien (LMNH) primitif du corps utérin découvert à la biopsie d’endomètre chez une patiente de 60 ans, présentant des métrorragies postménopausiques. L’examen anatomopathologique avait conclu à un LMNH diffus à grandes cellules de type B. Le bilan d’extension a permis d’éliminer une atteinte extragénitale (stade IE d’Ann Arbor) et le suivi a permis d’éliminer une récidive. Nous avons donc pu affirmer qu’il s’agissait d’un LMNH primitif du corps de l’utérus. Cette localisation est exceptionnelle puisque seuls six cas authentiques ont été rapportés dans la littérature. La patiente a bénéficié d’une immunochimiothérapie anti-CD20 (associations rituximab—CHOP et rituximab—VCAP) et avec un recul de 28 mois, elle est en situation de rémission complète. Une revue de la littérature concernant ces tumeurs exceptionnelles est effectuée. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary We report a case of primary nonHodgkin lymphoma (NHL) of the uterine corpus, diagnosed by endometrial biopsy, in a 60-year-old patient suffering from uterine bleeding. Pathological analysis had concluded to diffuse large B-cell lymphoma. Further staging had not revealed other nodal or extranodal localization (Ann Arbor stage IE) and there were no signs of recurrence during follow-up. Therefore, the diagnostic criteria for true primary NHL of the uterine corpus were met. This localization is extremely rare since only
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Riethmuller).
0368-2315/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2008.02.003
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F. Leung et al. six cases have previously been published. The patient was successfully treated by an immunochemotherapy combining rituximab—CHOP and rituximab—VCAP. After 28 months of follow-up, she is free from the disease. A review of the literature regarding these exceptional tumors is undertaken. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction Le lymphome malin non Hodgkinien (LMNH) utérin est rare et s’inscrit en général dans le cadre d’une localisation secondaire d’un lymphome disséminé. La localisation utérine primitive est très rare et concerne surtout le col utérin. Le LMNH primitif du corps utérin demeure exceptionnel puisque seuls six cas ont été à ce jour décrits dans la littérature. Nous rapportons un cas de LMNH primitif du corps de l’utérus pris en charge dans notre service. Après avoir exposé notre observation, nous discuterons des difficultés diagnostiques et thérapeutiques de cette tumeur inhabituelle, à travers une revue de la littérature.
Observation Mme C.C., 60 ans, avait consulté dans notre service en novembre 2004 pour des métrorragies postménopausiques. La patiente a été ménopausée à l’âge de 51 ans et bénéficiait d’un traitement hormonal substitutif depuis l’âge de 52 ans. Dans les antécédents de la patiente, on notait une duodénopancréatectomie céphalique pour un ampullome vatérien en 1994. L’examen clinique était sans particularité. Un frottis cervico-utérin avait été réalisé et était considéré comme normal. L’échographie pelvienne retrouvait une hypertrophie endométriale mesurée à 20 mm et il n’avait pas été signalé d’infiltration myométriale. Un curetage biopsique de l’endomètre avait été réalisé devant ces métrorragies postménopausiques et l’analyse histologique retrouvait une muqueuse endométriale dont le chorion cytogène était infiltré par des cellules lymphoïdes de grande taille, en nappes, d’allure centroblastique, ayant tendance à effacer les glandes (Fig. 1). En immunohistochimie, ces cellules lymphoïdes exprimaient le CD20 (Fig. 2) et le BCL2 ; elles étaient négatives pour CD5, CD10 et CD79a ; Ki67 montrait plus de 50 % de cellules en cycle. Le diagnostic de lymphome malin diffus à grandes cellules B de type centroblastique de la muqueuse endométriale fut donc retenu. Un bilan d’extension avait été réalisé. L’examen clinique ne retrouvait ni adénopathie, ni d’hépatosplénomégalie ; la tomodensitométrie cervico-thoraco-abdomino-pelvienne ne retrouvait pas d’autre localisation tumorale ni d’adénopathie ; l’endoscopie digestive haute était normale ; la biopsie ostéomédullaire et le bilan hématologique étaient également normaux. La tumeur était classée en stade IE selon la classification d’Ann Arbor. La patiente a ensuite bénéficié d’une immunochimiothérapie associant trois cycles rituximab—CHOP (adriamycine—cyclophosphamide—Vincristine® —prednisone) et un cycle rituximab—VCAP (vindesine—cyclophosphamide—adriamycine—prednisone) avec une bonne tolérance clinique et hématologique. À la fin de l’immunochimiothérapie, un nouveau curetage biopsique de l’endomètre
a été réalisé et ne retrouvait plus de localisation lymphomateuse. De même, la tomodensitométrie de contrôle était normale. La patiente a ensuite été suivie régulièrement et ne présentait aucun signe de récidive de la maladie et 28 mois après la fin de l’imuunochimiothérapie, elle est en situation de rémission complète.
Discussion Le lymphome malin non Hodgkinien (LMNH) est une hémopathie maligne qui affecte surtout les organes lymphoïdes, représentés par les ganglions profonds ou périphériques et la rate. L’atteinte extranodale et viscérale est plus rare et elle concerne surtout les tractus gastro-intestinal et oto-rhinolaryngé. La fréquence de l’atteinte génitale dans les LMNH étendus et réfractaires à la chimiothérapie est connue : 40 % dans la série autopsique de Rosenberg [1]. En revanche, les LMNH touchant exclusivement la sphère génitale sont rares et représentent moins de 1 % des lymphomes [2]. Notre observation est intéressante, car l’atteinte primitive du corps utérin demeure exceptionnelle alors que l’atteinte du col utérin est plus fréquente [3]. Selon Ober et Towell [4], l’atteinte des organes pelviens peut se classer en quatre groupes : • la récidive pelvienne d’un LMNH connu précédemment ; • la leucémie compliquant un LMNH avec envahissement génital ; • l’atteinte génitale au cours d’un LMNH disséminé ; • la localisation primitive de la tumeur au niveau d’un organe génital révélant ainsi le lymphome (lymphome extraganglionnaire). Notre observation concerne le quatrième groupe. Fox et More [5] ont proposé quatre critères pour le diagnostic des lymphomes utérins primitifs vrais : • la maladie confinée à l’utérus au moment du diagnostic ; • l’absence de dissémination à partir du site primitif après traitement, pendant au moins plusieurs mois ; • l’absence de leucémie au moment du diagnostic ; • la suivi de plusieurs mois pour pouvoir éliminer une récidive extragénitale. Notre patiente répondait à ces quatre critères. Le nombre de lymphomes utérins présumés « primitifs » répertoriés dans la littérature, reste sujet à controverse et dépend de la qualité du bilan d’extension et du suivi. En reprenant les observations déjà publiées, nous avons considéré tous les cas de LMNH limités au corps utérin. Nous avons ensuite exclu tous les cas où :
Lymphome malin non Hodgkinien primitif du corps utérin
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Figure 1 Matériel de curetage endométrial (coloration par hématoxyline et éosine). HES (× 20) : infiltrat lymphoïde du chorion cytogène. Figure 1 Endometrial biopsy sample (hematoxylin and eosin staining). HES (× 20): lymphoid infiltration of the cytogenic chorion.
• il y avait une atteinte du corps et du col utérin, car il est impossible de savoir où se situe la première atteinte ; • le bilan d’extension (examen clinique, tomodensitométrie cervico-thoraco-abdomino-pelvienne, biopsie ostéomédullaire et hémogramme) était incomplet ou imprécis ; • le suivi des patientes était imprécis. Le nombre de LMNH primitifs et isolés du corps utérin, répondant aux quatre critères de Fox et More, s’élève à six cas seulement (Tableau 1). Nous rapportons donc ici le septième cas. Le LMNH primitif du corps utérin affecte surtout la femme ménopausée. L’âge des patientes au moment du diagnostic a été en moyenne de 60 ans (Tableau 1) : la plus jeune avait 26 ans (cas no 6) et la plus âgée 78 ans (cas no 3). Ces tumeurs rares du corps utérin n’ont pas de symptomatologie spécifique et se révèlent le plus souvent par des métrorragies.
L’examen clinique est le plus souvent sans particularité. Hormis le « cas no 1 » où il avait été retrouvé une hypertrophie utérine en rapport avec un myome antérolatéral (indépendant du lymphome), dans tous les six autres cas, l’examen clinique avait retrouvé un utérus de taille normale. Le diagnostic positif est souvent posé rétrospectivement lors de l’analyse histologique d’une pièce d’hystérectomie. La comparaison des types histologiques entre les différentes observations est difficile, car la terminologie des lymphomes s’est modifiée au fil des années. Les classifications anciennes qui distinguaient les lymphosarcomes, les lymphoréticulosarcomes, les sarcomes lymphoblastiques ou lymphocytiques n’ont pas résisté aux progrès dans la physiopathogénie du système lymphoïde. La formulation internationale à usage clinique [11], née en 1982, reposait uniquement sur des critères morphologiques et elle est désormais dépassée. La classification de Kiel, réactualisée
Figure 2 Matériel de curetage endométrial (marquage immunohistochimique anti-CD20). Marquage immunohistochimique antiCD20 (× 20) : positivité de l’infiltrat lymphoïde (lymphocytes B) et réactivité négative de l’endomètre normal. Figure 2 Endometrial biopsy sample (anti-CD20 immunohistochemical staining). CD20 immunostaining (× 20): positive reaction of the lymphoid infiltration and negative reaction of the normal endometrium.
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Tableau 1 Revue de la littérature des cas de LMNH primitifs et isolés du corps utérin. Table 1 Primary NHL of the uterine corpus (review of the literature). Cas no 1 Cas no 2 Cas no 3
Auteur Fox [5]
Année 1965
Âge (ans) 59
Symptomatologie initiale Métrorragies + douleurs pelviennes
Diagnostic Pièce opératoire
Morice [6] Alvarez [7]
1994
75
Métrorragies
Pièce opératoire
1996
78
Métrorragies
CBE
Cas no 4
Kirk [8]
2001
57
Métrorragies
CBE
Cas no 5
El OmariAloaoui [9] Egyed [10]
2002
68
Métrorragies
Pièce opératoire
2007
26
Métrorragies
CBE
Notre patiente
2007
60
Métrorragies
CBE
Cas no 6
Cas no 7
Histologie LMNH Lymphocytique LMNH de type T LMNH diffus à grandes cellules de type B LMNH de type T LMNH diffus à grandes cellules de type B LMNH diffus à grandes cellules de type B LMNH diffus à grandes cellules de type B
Stade Ann-Arbor IE
Stade FIGO I
Traitement HTR + AB
Suivi Récidive à 9 mois ; décès à 11 mois
IE
I
HT R + AB
RC de 32 mois
IE
I
HT R + AB + chimiothérapie
RC de 84 mois
IE
I
RC de 36 mois
IE
I
HTR + AB + chimiothérapie HTR + AB
IE
I
Immunochimiothé rapie (rituximab—CHOP)
RC de 9 mois
IE
I
Immunochimiothérapie RC de 28 mois (rituximab —CHOP et rituximab—VCAP)
Carcinome épidemoïde pulmonaire à 27 mois
CBE : curetage biopsique de l’endomètre ; HTR : hystérectomie ; AB : annexectomie bilatérale ; RC : rémission complète. CBE: dilation and curettage; HTR: hysterectomy; AB: bilateral salpingo-oophorectomy; RC: complete remission.
F. Leung et al.
Lymphome malin non Hodgkinien primitif du corps utérin en 1988 [12], était la première à avoir intégré les données de l’immunologie, en séparant les lymphomes B et T. Les deux classifications les plus récentes sont celles de REAL [13] et de l’OMS [14]. Schématiquement, les critères sur lesquels reposent ces deux classifications sont les suivants : • l’architecture (folliculaire ou diffuse) et la cytologie (cellules de petite ou de grande taille, contours nucléaires et cytoplasme) ; • le phénotype B ou T ; • les données de la cytogénétique et de la biologie moléculaire. Le type histologique le plus fréquent est le LMNH diffus à grandes cellules de type B alors que le type T est plus rare [6,8]. Le diagnostic histopathologique de ces tumeurs est parfois difficile, car, d’une part, les LMNH sont inattendus dans cette localisation et, d’autre part, ils peuvent être confondus avec des lésions inflammatoires ou d’autres proliférations peu différenciées de type sarcome du stroma endométrial et léiomyome avec infiltration lymphoïde [3]. Les techniques immunohistochimiques permettent de confirmer la nature lymphoïde et de préciser son type B ou T [15]. L’évaluation de l’extension de ces tumeurs peut se faire selon deux classifications : celle de la Figo, utilisée pour l’endomètre ou celle d’Ann Arbor, utilisée pour les LMNH extraganglionnaires. Il semble que cette dernière soit plus précise et plus prédictive de l’évolution et de l’extension exacte [3]. Le suivi des patientes dans la littérature va de neuf à 84 mois. Le pronostic du LMNH primitif de l’endomètre diffère selon les auteurs. Pour certains, il s’agirait d’une localisation plus péjorative que l’atteinte cervicale et/ou vaginale [3] alors que pour d’autres, l’atteinte corporéale n’aggrave pas le pronostic qui serait surtout lié à l’âge, au stade Ann Arbor et au nombre de sites extraganglionnaires [16]. Il est difficile d’évaluer la place des différents traitements dans les LMNH primitifs vrais du corps de l’utérus, vu le faible nombre de cas publiés. Les différentes options thérapeutiques sont l’hystérectomie totale, l’annexectomie bilatérale, la chimiothérapie et la radiothérapie. Sur les sept patientes que nous avons répertoriés (notre cas inclus), cinq ont bénéficié d’une hystérectomie (associée à une chimiothérapie dans deux cas) et seules deux patientes n’ont pas bénéficié d’un traitement chirurgical d’exérèse (cas no 6 et notre cas). Lorsque la tumeur est découverte a posteriori sur la pièce d’hystérectomie, l’indication d’une chimiothérapie adjuvante, dont le but est d’éradiquer d’éventuelles micrométastases, doit être discutée au cas par cas. Morice et al. [6] ont rapporté un cas de LMNH primitif du corps utérin traité exclusivement par chirurgie (hystérectomie totale associée à une annexectomie bilatérale) avec une obtention d’une rémission complète à 32 mois (cas no 2). Leur patiente était relativement âgée (75 ans) et l’exérèse chirurgicale était in sano. Il nous paraît raisonnable de surseoir à la chimiothérapie adjuvante dans les cas où l’exérèse tumorale est complète, notamment chez les patientes âgées ou en mauvais été général.
413 Concernant les patientes où la tumeur est diagnostiquée à la biopsie d’endomètre, la stratégie thérapeutique dépendra de l’extension de la maladie et de l’été général de la patiente. Egyed et al. [10] ont rapporté le premier cas de LMNH primitif du corps utérin traité par immunochimiothérapie exclusive (association rituximab—CHOP) avec obtention d’une rémission complète (recul de neuf mois). Le rituximab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène de surface CD20 (phénotype B). Nous rapportons le deuxième cas traité par immunochimiothérapie exclusive (association rituximab—CHOP et rituximab—VCAP) et avec un recul de 28 mois, notre patiente est en situation de rémission complète. Sachant que l’immunochimiothérapie anti-CD20 par association rituximab—CHOP est devenue le traitement de référence dans les LMNH diffus à larges cellules de type B [17], cette alternative pourrait s’avérer intéressante, notamment chez les patientes jeunes désireuses de conserver leur fertilité et leur fonction ovarienne.
Conclusion L’atteinte utérine au cours des LMNH est rare et se rencontre essentiellement dans le cadre d’une localisation secondaire des lymphomes disséminés. Elle concerne le plus souvent la localisation cervicale et très rarement la localisation corporéale. Un bilan d’extension clinique et paraclinique rigoureux et un suivi régulier de plusieurs mois sont nécessaires pour poser le diagnostic de LMNH primitif et isolé du corps utérin. Ce dernier demeure exceptionnel, car seuls six cas sont à ce jour répertoriés dans la littérature. Notre patiente représente donc le septième. Les LMNH primitifs du corps utérin affectent surtout la femme ménopausée et se révèlent le plus souvent par des métrorragies. Le type histologique le plus fréquent est le LMNH diffus à grandes cellules de type B, et l’âge ainsi que le stade Ann Arbor constituent les deux facteurs pronostiques majeurs. Il reste difficile d’évaluer la place des différents traitements du fait du faible nombre de cas publiés. L’immunochimiothérapie par association rituximab—CHOP pourrait s’avérer comme une alternative intéressante à la chirurgie d’exérèse, notamment chez les patientes jeunes.
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