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Maintien de la réponse clinique au traitement par infliximab au cours de la spondylarthrite ankylosante : suivi à six ans
Revue du rhumatisme 77 (2010) 480–484
Article original
Maintien de la réponse clinique au traitement par infliximab au cours de la spondylarthrite ankylosante : suivi à six ans夽 Ioanna Saougou , Theodora E. Markatseli , Paraskevi V. Voulgari , Alexandros A. Drosos ∗ Service de médecine interne, clinique de rhumatologie, faculté de médecine, université de Ioannina, 45110 Ioannina, Grèce
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ´ Accepté le 10 fevrier 2010 Disponible sur Internet le 18 mai 2010 Mots clés : Spondylarthrite ankylosante Agents anti-TNF␣ Infliximab BASDAI ASAS
r é s u m é Objectifs. – Évaluer l’efficacité, la tolérance et les arrêts de traitement chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante (SA), traités par infliximab, ainsi que le taux de maintien thérapeutique à six ans. Méthodes. – Quarante patients atteints de SA, traités par infliximab, ont été inclus dans cette étude ouverte. L’ensemble des patients remplissait les critères de New York modifiés pour la SA. L’infliximab a été administré par voie intraveineuse (5 mg/kg) aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les huit semaines, pendant six ans. Les données sur l’efficacité du traitement, la tolérance, les effets indésirables et les arrêts ont été recueillies. L’amélioration clinique, se traduisant par une diminution de 50 % du score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI 50) et de 20 % et 40 % du score Ankylosing Spondylitis Assessment Study (ASAS 20 et 40), a également été évaluée. Résultats. – Les scores BASDAI et ASAS se sont améliorés au cours de la première année et se sont maintenus au cours des six années de traitement. Plus précisément, après six années de traitement, le score BASDAI 50 a été atteint chez 65 % des patients (26/40), le score ASAS 20 chez 72,5 % (29/40) et le score ASAS 40 chez 70 % (28/40). L’amélioration clinique a été associée à une réduction des marqueurs de la phase aiguë, tels que la protéine C-réactive. Le taux de maintien de l’infliximab a été de 95 % après les première et deuxième années de traitement, de 80 % après la troisième et de 72,5 % après la quatrième. Il est resté stable au cours des cinquième et sixième années de traitement. Chez cinq patients, la dose d’infliximab a été augmentée et chez trois patients, l’intervalle de temps entre deux perfusions a été raccourci. Au total, 11 patients ont interrompu le traitement pendant la période de l’étude, trois en raison d’effets indésirables, deux en raison d’un manque d’efficacité et six ont été perdus de vue. Conclusion. – L’infliximab est un traitement efficace, sûr et bien toléré chez les patients atteints de SA. La réponse clinique se maintient à six ans et est associée à un taux élevé de maintien thérapeutique de 72,5 %. © 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.
1. Introduction La spondylarthrite ankylosante (SA) est une maladie inflammatoire chronique d’évolution progressive. Sa prévalence est de 0,1 à 1,1 % de la population caucasienne adulte dans le monde [1,2]. Elle affecte principalement des patients jeunes, entre la deuxième et la troisième décennie de vie [3]. Les principales atteintes de la SA sont le rachis, les articulations sacro-iliaques et les enthèses [4,5], mais des atteintes articulaires périphériques ou extra-articulaires peuvent survenir, comme les uvéites ou les maladies inflammatoires de l’intestin [6]. Les possibilités thérapeutiques chez les
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2010.02.014). ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.A. Drosos).
patients atteints des formes les plus sévères de SA sont longtemps restées limitées. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la kinésithérapie constituent la base du traitement antalgique des rachialgies. Aucun médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) n’a montré d’efficacité dans l’atteinte axiale [7,8], à l’exception de la sulfasalazine qui n’a montré qu’une efficacité limitée chez les patients ayant une atteinte périphérique [9]. La présence d’une inflammation à l’interface entre le cartilage et l’os a été mise en évidence par l’imagerie par résonance magnétique (IRM) [10–12] et par l’analyse en immunohistochimie des biopsies des articulations sacro-iliaques [13–15]. De plus, il a été montré que l’acide ribonucléique (ARN) messager et la protéine du tumor necrosis factor (TNF) ␣ étaient exprimés dans les articulations sacro-iliaques enflammées à un stade précoce de la maladie [13,16]. Les agents thérapeutiques ciblant le TNF␣, cytokine pro-inflammatoire, ont donc été proposés comme de nouvelles alternatives thérapeutiques dans la SA. L’infliximab, un anticorps monoclonal chimérique IgG1, est l’un des trois princi-
1169-8330/$ – see front matter © 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie. doi:10.1016/j.rhum.2010.04.008
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paux agents biologiques anti-TNF␣. L’efficacité à court terme de l’infliximab a été démontrée dans de nombreuses études chez des patients atteints de SA, mais les données à long terme sont rares [17–21]. Nous avons récemment rapporté les bénéfices du traitement par infliximab et son excellent taux de maintien de 77,9 % [22]. Nous avons évalué, dans cette étude observationnelle ouverte, l’efficacité, la toxicité et les causes d’arrêt du traitement à long terme chez les patients atteints de SA. 2. Méthodes Quarante patients atteints de SA selon les critères de New York modifiés [23] ont été inclus entre janvier et juillet 2003. Tous les patients avaient une spondylarthropathie axiale active et ont été traités par infliximab (5 mg/kg) par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les huit semaines. En cas de réponse clinique insuffisante, l’intervalle de temps entre les perfusions a été réduit à six semaines. Tous les patients ont été suivis selon un protocole standardisé, appouvé par le Comité scientifique institutionnel de l’hôpital universitaire de Ioannina. Au cours de la période de l’étude, les données concernant l’efficacité de l’infliximab, sa toxicité, sa tolérance et les motifs d’arrêt ont été recueillies. Les patients ont été exclus de l’étude en cas de tuberculose latente ou active prouvée, de tumeurs ou hémopathies malignes et d’insuffisance cardiaque congestive. Les critères de jugement principaux ont été l’efficacité, la tolérance et les causes d’arrêt de l’infliximab à long terme. Pour l’ensemble des patients, la dernière visite de suivi a eu lieu en juillet 2009. 2.1. Évaluation Afin de mesurer les bénéfices cliniques du traitement par infliximab, des instruments validés ont été utilisés. Le score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), qui comporte six questions (à la fois qualitatives et quantitatives) relatives à la fatigue, aux rachialgies, aux arthrites périphériques, aux enthésites et à la raideur matinale, a été utilisé pour mesurer l’activité de la maladie [24]. La réponse thérapeutique a été évaluée par le score Ankylosing Spondylitis Assessment Study (ASAS) 20 % et 40 % et par le score ASAS cinq critères sur six [25]. Ces critères d’amélioration sous traitement comportent quatre domaines : l’évaluation globale par le patient, la douleur, la fonction (représentée par le score du Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index [BASFI]) et la raideur matinale (représentée par la moyenne des deux dernières questions du BASDAI relatives à la raideur matinale). Une réponse thérapeutique selon les critères ASAS est caractérisée par une amélioration d’au moins 20 % et d’au moins dix points en valeur absolue, sur une échelle de 0 à 100, dans trois des domaines. Par ailleurs, il ne doit pas exister de détérioration dans les autres domaines (au moins 20 % et changement en valeur absolue d’au moins dix points sur une échelle de 0 à 100 mm). Une réponse clinique selon les critères ASAS 40 % est définie de la même manière que pour les critères ASAS 20 %, par une amélioration d’au moins 40 % et d’au moins 20 points en valeur absolue, sur une échelle de 0 à 100 mm, dans au moins trois des quatre domaines, sans détérioration dans les autres domaines. Afin de remplir cinq des six critères ASAS, une amélioration de 20 % dans n’importe lequel des cinq domaines parmi les six suivants est nécessaire : les quatre domaines utilisés pour les scores ASAS 20 et 40 et les marqueurs de la phase aigüe [évalués par la protéine C-réactive (CRP) et la mobilité rachidienne mesurée par le score Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI)]. Les évaluations globales par le patient et le médecin et la douleur ont été mesurées au moyen d’échelles numériques allant de 0 à 10. Enfin, les paramètres biologiques inflammatoires, comprenant la CRP et la vitesse de sédimentation (VS) ont été
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Tableau 1 Caractéristiques démographiques et cliniques des 40 patients atteints de spondylarthrite ankylosante et traités par infliximab. Hommes n (%) Âge (ans), moyenne (S.D.) Durée d’évolution de la maladie (ans), moyenne (S.D.) Atteinte articulaire périphérique n (%) Antécédent d’uvéite n (%) Traitement par MTX n (%) Traitement par AINS n (%) Corticothérapie (5 mg/j) n (%) BASDAI, moyenne (S.D.) VS (mm/1 h), moyenne (S.D.) CRP, moyenne (S.D.)
40 (100) 41,3 (10,5) 15,2 (7,7) 9 (22,5) 7 (17,5) 4 (10) 35 (87,5) 4 (10) 62,8 (11,9) 33,2 (18,2) 23,2 (19,2)
BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; MTX : méthotrexate ; VS : vitesse de sédimendation ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; CRP: protéine C-réactive.
recueillis pour l’ensemble des patients (valeurs normales pour la CRP inférieure à 6 mg/l et pour la VS inférieure à 20 mm à la première heure). 2.2. Monitorage Une numération formule sanguine complète comportant une numération différentielle et plaquettaire, les valeurs sériques des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de l’albumine, du glucose et de la créatinine et une analyse urinaire ont été obtenues avant le traitement et à chaque visite du patient. Enfin, 2 ml de sérum par patient (à chaque visite) ont été recueillis et stockés à −20 ◦ C pour mesurer le profil des anticorps. 2.3. Analyse statistique Des méthodes standardisées d’analyse de survie (Kaplan-Meier) ont été utilisées, pour lesquelles les critères ont été l’interruption de l’infliximab en raison d’effets indésirables et/ou d’un manque d’efficacité et/ou d’un échec du traitement. Afin de comparer les différences moyennes aux différents temps (de l’inclusion à six ans), un test t à échantillés pairés a été appliqué. En raison d’une distribution non normale, un test non paramétrique (test de Wilcoxon) a été utilisé pour la CRP et la VS. Les critères de jugement primaires, en l’occurrence les critères de réponse BASDAI et ASAS, ont fait l’objet d’une analyse en intention de traiter (ITT). 3. Résultats L’ensemble des 40 patients inclus dans cette étude observationnelle était éligible à un traitement par anti-TNF. Leur test cutané à la tuberculine était négatif et leur radiographie de thorax normale. Une atteinte axiale était présente chez tous, six avaient également une atteinte périphérique et sept un antécédent d’uvéite. Le Tableau 1 résume les caractéristiques cliniques et démographiques des patients au moment de l’inclusion. Il s’agissait d’hommes, âgés de 41,3 (± 10,5) ans en moyenne et dont la maladie évoluait depuis 15,2 (± 7,7) ans en moyenne. Quatre étaient sous méthotrexate (MTX), quatre sous prednisone (5 mg/j) et une majorité était dépendante aux AINS (35/40, 87,5 %). Tous les patients avaient une maladie active avec à l’inclusion un score BASDAI élevé (de 62,8 ± 11,9 en moyenne) et des taux de CRP élevés (23,2 ± 19,2 en moyenne). 3.1. Efficacité Comme le montrent les Fig. 1 et 2, les scores BASDAI et ASAS (analysés en ITT), après l’instauration du traitement par infliximab,
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I. Saougou et al. / Revue du rhumatisme 77 (2010) 480–484 Tableau 2 Évaluation de la réponse clinique et des paramètres biologiques après six ans de traitement. Paramètrea Évaluation globale de la maladie Patient (0–10 cm) Médecin (0–10 cm)
Fig. 1. Maintien de la réponse au traitement par infliximab (analyse en intention de traiter) évalué par une amélioration de 20 %, 50 % et 70 % du score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
se sont améliorés de manière significative et se sont maintenus pendant les six années de l’étude. Plus précisémenent, une réponse BASDAI 50 a été obtenue chez 52,5 % des patients à la fin de la première année et chez 24 patients sur 40 (60 %) au cours des deuxième et troisième années de l’étude. La réponse BASDAI 50 s’est maintenue jusqu’à la fin de l’étude puisque 26 patients (65 %) ont atteint ce critère de réponse. Il est à noter qu’une proportion élevée de patients a amélioré son score BASDAI d’au moins 20 %. Par ailleurs, bien qu’aucun patient n’ait eu une amélioration de 70 % de son score BASDAI au cours de la première année, un nombre croissant de patients a amélioré de 70 % son score BASDAI au cours du temps (Fig. 1). Concernant les critères de réponse ASAS 20, 40 et 5/6, une amélioration nette a été observée. Ainsi, à la fin de la première année, une réponse ASAS 20 a été obtenue chez 90 % des patients, ASAS 40 chez 60 % et ASAS 5/6 chez 70 %. Après deux ans de traitement par infliximab, une réponse ASAS 20 et 40 a été obtenue respectivement chez 82,5 % et 77,5 % des patients, alors qu’une réponse ASAS 5/6 a été obtenue chez 67,5 % des patients. À la fin des six années de l’étude, nous avons observé 72,5 % de répondeurs ASAS 20, 70 % de répondeurs ASAS 40 et 50 % de répondeurs ASAS 5/6 (Fig. 2). La réponse clinique mesurée par les critères BASDAI et ASAS a été associée à une amélioration des autres paramètres cliniques et des paramètres biologiques. Ainsi, à la fin de la sixième année, il existait une réduction significative dans les évaluations globales de la maladie par le patient et le médecin, et dans les valeurs moyennes de la CRP, de la VS, du score BAS-
Fig. 2. Maintien de la réponse au traitement par infliximab (analyse en intention de traiter) évalué par une amélioration d’au moins 20 % et 40 % des critères Ankylosing Spondylitis Assessment Study (ASAS) et d’au moins 20 % de cinq des six critères ASAS.
À l’inclusion
À la 6e année
7,8 (1,2) 7,6 (1,1)
1,38 (0,8) 1,67 (0,8)
BASDAI
6,28 (1,1)
1,5 (1,0)
CRP (mg/l)
23,2 (19,2)
6,0 (5,3)
VS (mm/1 h)
33,2 (18,2)
11,0 (6,2)
Hématocrite
41,4 (2,7)
46,0 (2,2)
Hémoglobine
13,4 (2,0)
15,1 (0,8)
a Les valeurs sont exprimées en moyenne (S.D.). Valeur de p < 0,001 à six ans par rapport à l’inclusion pour toutes les comparaisons. BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; VS : vitesse de sédimendation ; CRP: protéine C-réactive.
Fig. 3. Amélioration des paramètres cliniques et biologiques après la première année de traitement et qui se sont maintenus pendant six ans.
DAI, de l’hématocrite et de l’hémoglobine, par rapport à l’inclusion (Tableau 2, Fig. 3). De plus, un seul patient avait une atteinte périphérique à six ans versus neuf (22,5 %) à l’inclusion. Enfin, alors que sept patients avaient des antécédents d’uvéite à l’inclusion, seuls deux patients ont rapporté des poussées durant la période de l’étude. 3.2. Effets indésirables Au cours des six années de l’étude, 34 patients au total (85 %) ont rapporté au moins un effet indésirable. Les plus fréquents ont été les infections des voies aériennes supérieures (25/40), une élévation des enzymes hépatiques (12/40) et des diarrhées (huit sur 40). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté ; la sévérité des effets indésirables liés au traitement a été de faible à modérée (Tableau 3). Le taux de maintien de l’infliximab a été de 95 % après les première et deuxième années de traitement, de 80 % après la troisième année, puis de 72,5 % après la quatrième année, et s’est maintenu au cours des cinquième et sixième années de traitement (Fig. 4). L’intervalle de temps entre les perfusions a été réduit de huit à six semaines chez cinq patients (un patient après la première année et quatre après la deuxième année), en raison de symptômes cliniques, à type de cervicalgies et de raideur matinale, dix à 12 jours avant la perfusion suivante. Après ce changement, les patients ont répondu de manière satisfaisante et le traitement a été poursuivi. Au total, 11 patients ont arrêté le traitement au cours de l’étude. Deux ont arrêté l’infliximab après respectivement deux et quatre perfusions en raison d’une couverture sociale insuffisante. Trois des 11 patients ont eu une réaction d’hypersensibilité immédiate
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3.3. Détection des anticorps antinucléaires Aucun des 40 patients inclus n’avait d’anticorps antinucléaires à l’inclusion. À la fin des six années de l’étude, 13 patients ont développé des anticorps antinucléaires et deux des taux faibles d’anticorps anti-ADN double brins. Aucun patient n’a eu de symptômes ou signes de lupus érythémateux systémique.
4. Discussion
Fig. 4. Maintien de l’infliximab chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Après une période six ans de traitement, le maintien thérapeutique atteignait 72,5 %.
et ont dû quitter l’étude. Quatre patients ont été perdus de vue. Enfin, deux patients ont interrompu le traitement en raison d’un manque d’efficacité malgré un intervalle de temps raccourci entre deux perfusions (Fig. 5).
Tableau 3 Résumé des effets indésirables survenus pendant les six ans de traitement par infliximab. Évènements les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %), n (%)
Étude la population à six ans (n = 40)
Infections des voies aériennes supérieures Facteur antinucléaire positif Cytolyse hépatique Diarrhées Herpès labial Infections urinaires Psoriasis cutané Vertiges Céphalées Patients ayant rapporté au moins un effet indésirable
25 (62,5) 13 (32,5) 12 (30) 8 (20) 6 (15) 4 (10) 4 (10) 3 (7,5) 2 (5) 34 (85)
Fig. 5. Profil de l’étude et motifs des arrêts du traitement en analyse en intention de traiter (ITT).
Notre étude a visé à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’infliximab d’une part, et le maintien de la réponse thérapeutique, d’autre part. Dans notre étude, nous confirmons les critères d’efficacité. La réponse BASDAI 50 s’est maintenue tout au long de l’étude avec une forte proportion de patients remplissant ce critère de réponse à six ans (65 %). De plus, le score BASDAI moyen s’est constamment amélioré au cours de cette période. De manière remarquable, la réponse s’est également maintenue pour l’ensemble des autres paramètres cliniques et biologiques testés au cours des six années de traitement. Par ailleurs, la proportion de patients qui a développé des poussées d’uvéite (5 %) apparaît plus faible que celle attendue, comparée aux données de la littérature [26]. L’atteinte périphérique n’était pas le critère de jugement principal de l’étude, néanmoins il faut noter qu’à la fin de la période d’observation, un seul patient présentait des arthrites périphériques (alors que neuf patients présentaient de tels symptômes à l’inclusion). L’infliximab a été bien toléré par les patients inclus dans l’étude. Les infections des voies aériennes supérieures ont été fréquemment rapportées (82,5 %). Néanmoins, aucune infection sérieuse (y compris tuberculeuse) et aucun syndrome lupique n’a été rapporté, et seules trois réactions à la perfusion ont été rapportées (probablement en raison de critères stricts d’inclusion). Douze patients sous traitement par infliximab ont eu une élévation des enzymes hépatiques, néanmoins aucun n’a dû interrompre le traitement en raison de ces anomalies biologiques. Le fait que quatre patients aient développé des lésions cutanées de psoriasis (10 %), après l’instauration du traitement par infliximab, doit être mentionné. En effet, le lien entre l’inhibition du TNF et le développement de lésions cutanées médiées par l’immunité a été récemment rapporté dans la littérature [27]. La tolérance a été dans l’ensemble comparable à celle décrite dans les grands registres [28] et à celle rapportée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [29–31]. De plus, l’effet thérapeutique observé dans notre étude a été comparable à celui observé dans d’autres études [32,33], alors que le taux de maintien thérapeutique n’a pas été rapporté dans ces études. Des travaux précédents de notre groupe ont montré que le taux de maintien de l’infliximab à quatre ans était de 77,9 %. Dans notre étude actuelle, le taux est resté élevé à six ans de traitement, de l’ordre de 72,5 %. La diminution du taux de maintien de l’infliximab pourrait s’expliquer par la formation d’anticorps humains antichimériques (AHAC). Cependant, le maintien d’un pourcentage élevé de patients poursuivant le traitement, et suivis jusqu’à la fin de la période d’étude, indique que les anticorps inhibant l’infliximab ne semblent pas jouer un rôle important dans le maintien de la réponse clinique. L’administration concomitante de MTX permet de réduire la formation des AHAC ; cependant, seuls quatre des 40 patients inclus ont été traités à la fois par infliximab et MTX. Les limites de notre étude sont la faiblesse des effectifs et le caractère ouvert. Néanmoins, il s’agit d’une des études les plus longues à notre connaissance, décrivant l’efficacité et le profil de tolérance du traitement par infliximab chez des patients atteints de SA. Les résultats de cette étude à six ans montrent que l’infliximab est un traitement efficace, sûr et bien toléré. L’infliximab reste efficace pour un nombre significatif de patients après six ans de traitement, avec un taux de maintien thérapeutique de 72,5 %.
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Conflits d’intérêt Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt. Références [1] Braun J, van der Heijde D. Novel approaches in the treatment of ankylosing spondylitis and other spondyloarthritides. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:1097–109. [2] Alamanos Y, Papadopoulos NG, Voulgari PV, et al. Epidemiology of ankylosing spondylitis in Northwest Greece, 1983–2002. Rheumatology (Oxford) 2004;43:615–8. [3] Gran JT, Husby G. The epidemiology of ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 1993;22:319–34. [4] McGonagle D, Marzo-Ortega H, Benjamin M, et al. Report on the Second international Enthesitis workshop. Arthritis Rheum 2003;48:896–905. [5] Zhang X, Aubin JE, Inman RD. Molecular and cellular biology of new bone formation: insights into the ankylosis of ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol 2003;15:387–93. [6] Khan MA. Thoughts concerning the early diagnosis of ankylosing spondylitis and related diseases. Clin Exp Rheumatol 2002;20:S6–10. [7] Creemers MC, Franssen MJ, van de Putte LB, et al. Methotrexate in severe ankylosing spondylitis: an open study. J Rheumatol 1995;22:1104–7. [8] Roychowdhury B, Bintley-Bagot S, Bulgen DY, et al. Is methotrexate effective in ankylosing spondylitis? Rheumatology (Oxford) 2002;41:1330–2. [9] Dougados M, vam der Linden S, Leirisalo-Repo M, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618–27. [10] McGonagle D, Gibbon W, O’Connor P, et al. Characteristic magnetic resonance imaging entheseal changes of knee synovitis in spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1998;41:694–700. [11] Braun J, Bollow M, Eggens U, et al. Use of dynamic magnetic resonance imaging with fast imaging in the detection of early and advanced sacroilitis in spondylarthropathy patients. Arthritis Rheum 1994;37:1039–45. [12] Muche B, Bollow M, Franc¸ois RJ, et al. Anatomic structures involved in earlyand late-stage sacroiliitis in spondylarthritis: a detailed analysis by contrastenhanced magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum 2003;48:1374–84. [13] Braun J, Bollow M, Neure L, et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1995;38:499–505. [14] Laloux L, Voisin MC, Allain J, et al. Immunohistological study of entheses in spondyloarthropathies: comparison in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:316–21. [15] Bollow M, Fischer T, Reisshauer H, et al. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis- cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis 2000;59:135–40. [16] Braun J, Sieper J. Anti-TNF-alpha: a new dimension in the pharmacotherapy of the spondyloarthropathies. Ann Rheum Dis 2000;59:404–7. [17] Brandt J, Haibel H, Reddig J, et al. Treatment of patients with severe ankylosing spondylitis with infliximab – a 1-year follow up. Arthritis Rheum 2001;44:2936–7.
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Article original
Maintien de la réponse clinique au traitement par infliximab au cours de la spondylarthrite ankylosante : suivi à six ans夽 Ioanna Saougou , Theodora E. Markatseli , Paraskevi V. Voulgari , Alexandros A. Drosos ∗ Service de médecine interne, clinique de rhumatologie, faculté de médecine, université de Ioannina, 45110 Ioannina, Grèce
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ´ Accepté le 10 fevrier 2010 Disponible sur Internet le 18 mai 2010 Mots clés : Spondylarthrite ankylosante Agents anti-TNF␣ Infliximab BASDAI ASAS
r é s u m é Objectifs. – Évaluer l’efficacité, la tolérance et les arrêts de traitement chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante (SA), traités par infliximab, ainsi que le taux de maintien thérapeutique à six ans. Méthodes. – Quarante patients atteints de SA, traités par infliximab, ont été inclus dans cette étude ouverte. L’ensemble des patients remplissait les critères de New York modifiés pour la SA. L’infliximab a été administré par voie intraveineuse (5 mg/kg) aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les huit semaines, pendant six ans. Les données sur l’efficacité du traitement, la tolérance, les effets indésirables et les arrêts ont été recueillies. L’amélioration clinique, se traduisant par une diminution de 50 % du score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI 50) et de 20 % et 40 % du score Ankylosing Spondylitis Assessment Study (ASAS 20 et 40), a également été évaluée. Résultats. – Les scores BASDAI et ASAS se sont améliorés au cours de la première année et se sont maintenus au cours des six années de traitement. Plus précisément, après six années de traitement, le score BASDAI 50 a été atteint chez 65 % des patients (26/40), le score ASAS 20 chez 72,5 % (29/40) et le score ASAS 40 chez 70 % (28/40). L’amélioration clinique a été associée à une réduction des marqueurs de la phase aiguë, tels que la protéine C-réactive. Le taux de maintien de l’infliximab a été de 95 % après les première et deuxième années de traitement, de 80 % après la troisième et de 72,5 % après la quatrième. Il est resté stable au cours des cinquième et sixième années de traitement. Chez cinq patients, la dose d’infliximab a été augmentée et chez trois patients, l’intervalle de temps entre deux perfusions a été raccourci. Au total, 11 patients ont interrompu le traitement pendant la période de l’étude, trois en raison d’effets indésirables, deux en raison d’un manque d’efficacité et six ont été perdus de vue. Conclusion. – L’infliximab est un traitement efficace, sûr et bien toléré chez les patients atteints de SA. La réponse clinique se maintient à six ans et est associée à un taux élevé de maintien thérapeutique de 72,5 %. © 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.
1. Introduction La spondylarthrite ankylosante (SA) est une maladie inflammatoire chronique d’évolution progressive. Sa prévalence est de 0,1 à 1,1 % de la population caucasienne adulte dans le monde [1,2]. Elle affecte principalement des patients jeunes, entre la deuxième et la troisième décennie de vie [3]. Les principales atteintes de la SA sont le rachis, les articulations sacro-iliaques et les enthèses [4,5], mais des atteintes articulaires périphériques ou extra-articulaires peuvent survenir, comme les uvéites ou les maladies inflammatoires de l’intestin [6]. Les possibilités thérapeutiques chez les
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2010.02.014). ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.A. Drosos).
patients atteints des formes les plus sévères de SA sont longtemps restées limitées. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la kinésithérapie constituent la base du traitement antalgique des rachialgies. Aucun médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) n’a montré d’efficacité dans l’atteinte axiale [7,8], à l’exception de la sulfasalazine qui n’a montré qu’une efficacité limitée chez les patients ayant une atteinte périphérique [9]. La présence d’une inflammation à l’interface entre le cartilage et l’os a été mise en évidence par l’imagerie par résonance magnétique (IRM) [10–12] et par l’analyse en immunohistochimie des biopsies des articulations sacro-iliaques [13–15]. De plus, il a été montré que l’acide ribonucléique (ARN) messager et la protéine du tumor necrosis factor (TNF) ␣ étaient exprimés dans les articulations sacro-iliaques enflammées à un stade précoce de la maladie [13,16]. Les agents thérapeutiques ciblant le TNF␣, cytokine pro-inflammatoire, ont donc été proposés comme de nouvelles alternatives thérapeutiques dans la SA. L’infliximab, un anticorps monoclonal chimérique IgG1, est l’un des trois princi-
1169-8330/$ – see front matter © 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie. doi:10.1016/j.rhum.2010.04.008
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paux agents biologiques anti-TNF␣. L’efficacité à court terme de l’infliximab a été démontrée dans de nombreuses études chez des patients atteints de SA, mais les données à long terme sont rares [17–21]. Nous avons récemment rapporté les bénéfices du traitement par infliximab et son excellent taux de maintien de 77,9 % [22]. Nous avons évalué, dans cette étude observationnelle ouverte, l’efficacité, la toxicité et les causes d’arrêt du traitement à long terme chez les patients atteints de SA. 2. Méthodes Quarante patients atteints de SA selon les critères de New York modifiés [23] ont été inclus entre janvier et juillet 2003. Tous les patients avaient une spondylarthropathie axiale active et ont été traités par infliximab (5 mg/kg) par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les huit semaines. En cas de réponse clinique insuffisante, l’intervalle de temps entre les perfusions a été réduit à six semaines. Tous les patients ont été suivis selon un protocole standardisé, appouvé par le Comité scientifique institutionnel de l’hôpital universitaire de Ioannina. Au cours de la période de l’étude, les données concernant l’efficacité de l’infliximab, sa toxicité, sa tolérance et les motifs d’arrêt ont été recueillies. Les patients ont été exclus de l’étude en cas de tuberculose latente ou active prouvée, de tumeurs ou hémopathies malignes et d’insuffisance cardiaque congestive. Les critères de jugement principaux ont été l’efficacité, la tolérance et les causes d’arrêt de l’infliximab à long terme. Pour l’ensemble des patients, la dernière visite de suivi a eu lieu en juillet 2009. 2.1. Évaluation Afin de mesurer les bénéfices cliniques du traitement par infliximab, des instruments validés ont été utilisés. Le score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), qui comporte six questions (à la fois qualitatives et quantitatives) relatives à la fatigue, aux rachialgies, aux arthrites périphériques, aux enthésites et à la raideur matinale, a été utilisé pour mesurer l’activité de la maladie [24]. La réponse thérapeutique a été évaluée par le score Ankylosing Spondylitis Assessment Study (ASAS) 20 % et 40 % et par le score ASAS cinq critères sur six [25]. Ces critères d’amélioration sous traitement comportent quatre domaines : l’évaluation globale par le patient, la douleur, la fonction (représentée par le score du Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index [BASFI]) et la raideur matinale (représentée par la moyenne des deux dernières questions du BASDAI relatives à la raideur matinale). Une réponse thérapeutique selon les critères ASAS est caractérisée par une amélioration d’au moins 20 % et d’au moins dix points en valeur absolue, sur une échelle de 0 à 100, dans trois des domaines. Par ailleurs, il ne doit pas exister de détérioration dans les autres domaines (au moins 20 % et changement en valeur absolue d’au moins dix points sur une échelle de 0 à 100 mm). Une réponse clinique selon les critères ASAS 40 % est définie de la même manière que pour les critères ASAS 20 %, par une amélioration d’au moins 40 % et d’au moins 20 points en valeur absolue, sur une échelle de 0 à 100 mm, dans au moins trois des quatre domaines, sans détérioration dans les autres domaines. Afin de remplir cinq des six critères ASAS, une amélioration de 20 % dans n’importe lequel des cinq domaines parmi les six suivants est nécessaire : les quatre domaines utilisés pour les scores ASAS 20 et 40 et les marqueurs de la phase aigüe [évalués par la protéine C-réactive (CRP) et la mobilité rachidienne mesurée par le score Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI)]. Les évaluations globales par le patient et le médecin et la douleur ont été mesurées au moyen d’échelles numériques allant de 0 à 10. Enfin, les paramètres biologiques inflammatoires, comprenant la CRP et la vitesse de sédimentation (VS) ont été
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Tableau 1 Caractéristiques démographiques et cliniques des 40 patients atteints de spondylarthrite ankylosante et traités par infliximab. Hommes n (%) Âge (ans), moyenne (S.D.) Durée d’évolution de la maladie (ans), moyenne (S.D.) Atteinte articulaire périphérique n (%) Antécédent d’uvéite n (%) Traitement par MTX n (%) Traitement par AINS n (%) Corticothérapie (5 mg/j) n (%) BASDAI, moyenne (S.D.) VS (mm/1 h), moyenne (S.D.) CRP, moyenne (S.D.)
40 (100) 41,3 (10,5) 15,2 (7,7) 9 (22,5) 7 (17,5) 4 (10) 35 (87,5) 4 (10) 62,8 (11,9) 33,2 (18,2) 23,2 (19,2)
BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; MTX : méthotrexate ; VS : vitesse de sédimendation ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; CRP: protéine C-réactive.
recueillis pour l’ensemble des patients (valeurs normales pour la CRP inférieure à 6 mg/l et pour la VS inférieure à 20 mm à la première heure). 2.2. Monitorage Une numération formule sanguine complète comportant une numération différentielle et plaquettaire, les valeurs sériques des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de l’albumine, du glucose et de la créatinine et une analyse urinaire ont été obtenues avant le traitement et à chaque visite du patient. Enfin, 2 ml de sérum par patient (à chaque visite) ont été recueillis et stockés à −20 ◦ C pour mesurer le profil des anticorps. 2.3. Analyse statistique Des méthodes standardisées d’analyse de survie (Kaplan-Meier) ont été utilisées, pour lesquelles les critères ont été l’interruption de l’infliximab en raison d’effets indésirables et/ou d’un manque d’efficacité et/ou d’un échec du traitement. Afin de comparer les différences moyennes aux différents temps (de l’inclusion à six ans), un test t à échantillés pairés a été appliqué. En raison d’une distribution non normale, un test non paramétrique (test de Wilcoxon) a été utilisé pour la CRP et la VS. Les critères de jugement primaires, en l’occurrence les critères de réponse BASDAI et ASAS, ont fait l’objet d’une analyse en intention de traiter (ITT). 3. Résultats L’ensemble des 40 patients inclus dans cette étude observationnelle était éligible à un traitement par anti-TNF. Leur test cutané à la tuberculine était négatif et leur radiographie de thorax normale. Une atteinte axiale était présente chez tous, six avaient également une atteinte périphérique et sept un antécédent d’uvéite. Le Tableau 1 résume les caractéristiques cliniques et démographiques des patients au moment de l’inclusion. Il s’agissait d’hommes, âgés de 41,3 (± 10,5) ans en moyenne et dont la maladie évoluait depuis 15,2 (± 7,7) ans en moyenne. Quatre étaient sous méthotrexate (MTX), quatre sous prednisone (5 mg/j) et une majorité était dépendante aux AINS (35/40, 87,5 %). Tous les patients avaient une maladie active avec à l’inclusion un score BASDAI élevé (de 62,8 ± 11,9 en moyenne) et des taux de CRP élevés (23,2 ± 19,2 en moyenne). 3.1. Efficacité Comme le montrent les Fig. 1 et 2, les scores BASDAI et ASAS (analysés en ITT), après l’instauration du traitement par infliximab,
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I. Saougou et al. / Revue du rhumatisme 77 (2010) 480–484 Tableau 2 Évaluation de la réponse clinique et des paramètres biologiques après six ans de traitement. Paramètrea Évaluation globale de la maladie Patient (0–10 cm) Médecin (0–10 cm)
Fig. 1. Maintien de la réponse au traitement par infliximab (analyse en intention de traiter) évalué par une amélioration de 20 %, 50 % et 70 % du score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
se sont améliorés de manière significative et se sont maintenus pendant les six années de l’étude. Plus précisémenent, une réponse BASDAI 50 a été obtenue chez 52,5 % des patients à la fin de la première année et chez 24 patients sur 40 (60 %) au cours des deuxième et troisième années de l’étude. La réponse BASDAI 50 s’est maintenue jusqu’à la fin de l’étude puisque 26 patients (65 %) ont atteint ce critère de réponse. Il est à noter qu’une proportion élevée de patients a amélioré son score BASDAI d’au moins 20 %. Par ailleurs, bien qu’aucun patient n’ait eu une amélioration de 70 % de son score BASDAI au cours de la première année, un nombre croissant de patients a amélioré de 70 % son score BASDAI au cours du temps (Fig. 1). Concernant les critères de réponse ASAS 20, 40 et 5/6, une amélioration nette a été observée. Ainsi, à la fin de la première année, une réponse ASAS 20 a été obtenue chez 90 % des patients, ASAS 40 chez 60 % et ASAS 5/6 chez 70 %. Après deux ans de traitement par infliximab, une réponse ASAS 20 et 40 a été obtenue respectivement chez 82,5 % et 77,5 % des patients, alors qu’une réponse ASAS 5/6 a été obtenue chez 67,5 % des patients. À la fin des six années de l’étude, nous avons observé 72,5 % de répondeurs ASAS 20, 70 % de répondeurs ASAS 40 et 50 % de répondeurs ASAS 5/6 (Fig. 2). La réponse clinique mesurée par les critères BASDAI et ASAS a été associée à une amélioration des autres paramètres cliniques et des paramètres biologiques. Ainsi, à la fin de la sixième année, il existait une réduction significative dans les évaluations globales de la maladie par le patient et le médecin, et dans les valeurs moyennes de la CRP, de la VS, du score BAS-
Fig. 2. Maintien de la réponse au traitement par infliximab (analyse en intention de traiter) évalué par une amélioration d’au moins 20 % et 40 % des critères Ankylosing Spondylitis Assessment Study (ASAS) et d’au moins 20 % de cinq des six critères ASAS.
À l’inclusion
À la 6e année
7,8 (1,2) 7,6 (1,1)
1,38 (0,8) 1,67 (0,8)
BASDAI
6,28 (1,1)
1,5 (1,0)
CRP (mg/l)
23,2 (19,2)
6,0 (5,3)
VS (mm/1 h)
33,2 (18,2)
11,0 (6,2)
Hématocrite
41,4 (2,7)
46,0 (2,2)
Hémoglobine
13,4 (2,0)
15,1 (0,8)
a Les valeurs sont exprimées en moyenne (S.D.). Valeur de p < 0,001 à six ans par rapport à l’inclusion pour toutes les comparaisons. BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; VS : vitesse de sédimendation ; CRP: protéine C-réactive.
Fig. 3. Amélioration des paramètres cliniques et biologiques après la première année de traitement et qui se sont maintenus pendant six ans.
DAI, de l’hématocrite et de l’hémoglobine, par rapport à l’inclusion (Tableau 2, Fig. 3). De plus, un seul patient avait une atteinte périphérique à six ans versus neuf (22,5 %) à l’inclusion. Enfin, alors que sept patients avaient des antécédents d’uvéite à l’inclusion, seuls deux patients ont rapporté des poussées durant la période de l’étude. 3.2. Effets indésirables Au cours des six années de l’étude, 34 patients au total (85 %) ont rapporté au moins un effet indésirable. Les plus fréquents ont été les infections des voies aériennes supérieures (25/40), une élévation des enzymes hépatiques (12/40) et des diarrhées (huit sur 40). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté ; la sévérité des effets indésirables liés au traitement a été de faible à modérée (Tableau 3). Le taux de maintien de l’infliximab a été de 95 % après les première et deuxième années de traitement, de 80 % après la troisième année, puis de 72,5 % après la quatrième année, et s’est maintenu au cours des cinquième et sixième années de traitement (Fig. 4). L’intervalle de temps entre les perfusions a été réduit de huit à six semaines chez cinq patients (un patient après la première année et quatre après la deuxième année), en raison de symptômes cliniques, à type de cervicalgies et de raideur matinale, dix à 12 jours avant la perfusion suivante. Après ce changement, les patients ont répondu de manière satisfaisante et le traitement a été poursuivi. Au total, 11 patients ont arrêté le traitement au cours de l’étude. Deux ont arrêté l’infliximab après respectivement deux et quatre perfusions en raison d’une couverture sociale insuffisante. Trois des 11 patients ont eu une réaction d’hypersensibilité immédiate
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3.3. Détection des anticorps antinucléaires Aucun des 40 patients inclus n’avait d’anticorps antinucléaires à l’inclusion. À la fin des six années de l’étude, 13 patients ont développé des anticorps antinucléaires et deux des taux faibles d’anticorps anti-ADN double brins. Aucun patient n’a eu de symptômes ou signes de lupus érythémateux systémique.
4. Discussion
Fig. 4. Maintien de l’infliximab chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Après une période six ans de traitement, le maintien thérapeutique atteignait 72,5 %.
et ont dû quitter l’étude. Quatre patients ont été perdus de vue. Enfin, deux patients ont interrompu le traitement en raison d’un manque d’efficacité malgré un intervalle de temps raccourci entre deux perfusions (Fig. 5).
Tableau 3 Résumé des effets indésirables survenus pendant les six ans de traitement par infliximab. Évènements les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %), n (%)
Étude la population à six ans (n = 40)
Infections des voies aériennes supérieures Facteur antinucléaire positif Cytolyse hépatique Diarrhées Herpès labial Infections urinaires Psoriasis cutané Vertiges Céphalées Patients ayant rapporté au moins un effet indésirable
25 (62,5) 13 (32,5) 12 (30) 8 (20) 6 (15) 4 (10) 4 (10) 3 (7,5) 2 (5) 34 (85)
Fig. 5. Profil de l’étude et motifs des arrêts du traitement en analyse en intention de traiter (ITT).
Notre étude a visé à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’infliximab d’une part, et le maintien de la réponse thérapeutique, d’autre part. Dans notre étude, nous confirmons les critères d’efficacité. La réponse BASDAI 50 s’est maintenue tout au long de l’étude avec une forte proportion de patients remplissant ce critère de réponse à six ans (65 %). De plus, le score BASDAI moyen s’est constamment amélioré au cours de cette période. De manière remarquable, la réponse s’est également maintenue pour l’ensemble des autres paramètres cliniques et biologiques testés au cours des six années de traitement. Par ailleurs, la proportion de patients qui a développé des poussées d’uvéite (5 %) apparaît plus faible que celle attendue, comparée aux données de la littérature [26]. L’atteinte périphérique n’était pas le critère de jugement principal de l’étude, néanmoins il faut noter qu’à la fin de la période d’observation, un seul patient présentait des arthrites périphériques (alors que neuf patients présentaient de tels symptômes à l’inclusion). L’infliximab a été bien toléré par les patients inclus dans l’étude. Les infections des voies aériennes supérieures ont été fréquemment rapportées (82,5 %). Néanmoins, aucune infection sérieuse (y compris tuberculeuse) et aucun syndrome lupique n’a été rapporté, et seules trois réactions à la perfusion ont été rapportées (probablement en raison de critères stricts d’inclusion). Douze patients sous traitement par infliximab ont eu une élévation des enzymes hépatiques, néanmoins aucun n’a dû interrompre le traitement en raison de ces anomalies biologiques. Le fait que quatre patients aient développé des lésions cutanées de psoriasis (10 %), après l’instauration du traitement par infliximab, doit être mentionné. En effet, le lien entre l’inhibition du TNF et le développement de lésions cutanées médiées par l’immunité a été récemment rapporté dans la littérature [27]. La tolérance a été dans l’ensemble comparable à celle décrite dans les grands registres [28] et à celle rapportée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [29–31]. De plus, l’effet thérapeutique observé dans notre étude a été comparable à celui observé dans d’autres études [32,33], alors que le taux de maintien thérapeutique n’a pas été rapporté dans ces études. Des travaux précédents de notre groupe ont montré que le taux de maintien de l’infliximab à quatre ans était de 77,9 %. Dans notre étude actuelle, le taux est resté élevé à six ans de traitement, de l’ordre de 72,5 %. La diminution du taux de maintien de l’infliximab pourrait s’expliquer par la formation d’anticorps humains antichimériques (AHAC). Cependant, le maintien d’un pourcentage élevé de patients poursuivant le traitement, et suivis jusqu’à la fin de la période d’étude, indique que les anticorps inhibant l’infliximab ne semblent pas jouer un rôle important dans le maintien de la réponse clinique. L’administration concomitante de MTX permet de réduire la formation des AHAC ; cependant, seuls quatre des 40 patients inclus ont été traités à la fois par infliximab et MTX. Les limites de notre étude sont la faiblesse des effectifs et le caractère ouvert. Néanmoins, il s’agit d’une des études les plus longues à notre connaissance, décrivant l’efficacité et le profil de tolérance du traitement par infliximab chez des patients atteints de SA. Les résultats de cette étude à six ans montrent que l’infliximab est un traitement efficace, sûr et bien toléré. L’infliximab reste efficace pour un nombre significatif de patients après six ans de traitement, avec un taux de maintien thérapeutique de 72,5 %.
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I. Saougou et al. / Revue du rhumatisme 77 (2010) 480–484
Conflits d’intérêt Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt. Références [1] Braun J, van der Heijde D. Novel approaches in the treatment of ankylosing spondylitis and other spondyloarthritides. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:1097–109. [2] Alamanos Y, Papadopoulos NG, Voulgari PV, et al. Epidemiology of ankylosing spondylitis in Northwest Greece, 1983–2002. Rheumatology (Oxford) 2004;43:615–8. [3] Gran JT, Husby G. The epidemiology of ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 1993;22:319–34. [4] McGonagle D, Marzo-Ortega H, Benjamin M, et al. Report on the Second international Enthesitis workshop. Arthritis Rheum 2003;48:896–905. [5] Zhang X, Aubin JE, Inman RD. Molecular and cellular biology of new bone formation: insights into the ankylosis of ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol 2003;15:387–93. [6] Khan MA. Thoughts concerning the early diagnosis of ankylosing spondylitis and related diseases. Clin Exp Rheumatol 2002;20:S6–10. [7] Creemers MC, Franssen MJ, van de Putte LB, et al. Methotrexate in severe ankylosing spondylitis: an open study. J Rheumatol 1995;22:1104–7. [8] Roychowdhury B, Bintley-Bagot S, Bulgen DY, et al. Is methotrexate effective in ankylosing spondylitis? Rheumatology (Oxford) 2002;41:1330–2. [9] Dougados M, vam der Linden S, Leirisalo-Repo M, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618–27. [10] McGonagle D, Gibbon W, O’Connor P, et al. Characteristic magnetic resonance imaging entheseal changes of knee synovitis in spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1998;41:694–700. [11] Braun J, Bollow M, Eggens U, et al. Use of dynamic magnetic resonance imaging with fast imaging in the detection of early and advanced sacroilitis in spondylarthropathy patients. Arthritis Rheum 1994;37:1039–45. [12] Muche B, Bollow M, Franc¸ois RJ, et al. Anatomic structures involved in earlyand late-stage sacroiliitis in spondylarthritis: a detailed analysis by contrastenhanced magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum 2003;48:1374–84. [13] Braun J, Bollow M, Neure L, et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1995;38:499–505. [14] Laloux L, Voisin MC, Allain J, et al. Immunohistological study of entheses in spondyloarthropathies: comparison in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:316–21. [15] Bollow M, Fischer T, Reisshauer H, et al. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis- cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis 2000;59:135–40. [16] Braun J, Sieper J. Anti-TNF-alpha: a new dimension in the pharmacotherapy of the spondyloarthropathies. Ann Rheum Dis 2000;59:404–7. [17] Brandt J, Haibel H, Reddig J, et al. Treatment of patients with severe ankylosing spondylitis with infliximab – a 1-year follow up. Arthritis Rheum 2001;44:2936–7.
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