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Maladie de Gaucher : particularités cliniques chez l’enfant
Revmed.book Page 183 Vendredi, 28. septembre 2007 11:06 11
La revue de médecine interne 28 (2007) S183–S186
V. Levra et al.
http://france.elsevier.com/direct/REVMED/
Maladie de Gaucherþ: particularités cliniques chez l’enfant Gaucher disease in childhood V.þLevrat*, I.þForest, A.þFouilhoux, N.þGuffon
Centre de référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Hôpital Edouard Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France
Résumé La maladie de Gaucher, bien connue chez l’adulte, doit être considérée comme une pathologie pédiatrique, deux tiers des patients débutant leur symptomatologie avant l’âge de 20þans. La présence de signes neurologiques ou non permet une classification en trois classes. La maladie de Gaucher type 1, sans atteinte neurologique, débute le plus souvent avant l’âge de cinq ans avec comme principal symptôme une hépatosplénomégalie. Les crises douloureuses osseuses sont plus fréquentes que chez l’adulte. La maladie de Gaucher de type 2 ou forme neurologique aiguë et gravissime débute entre trois et six mois et n’a aucune indication thérapeutique. Le type 3 ou forme neurologique chronique se manifeste comme un type 1 avec apparition progressive d’une asynergie oculomotrice et d’un retard des acquisitions. La présence de symptômes dans l’enfance est en soit un signe de gravité. L’apparition de symptômes neurologiques modifie la prise en charge ainsi que le pronostic et justifie d’un conseil génétique adapté. ©2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Gaucher disease is well-known in adult patients and must be regarded as a pædiatric disease, two thirds of the patients manifesting before the age of 20. Three clinical forms have been defined based on the presence of neurological involvement. Gaucher disease type 1, without neurological signs, generally begins before the five years age with splenomegaly as the main symptom. The bone crises are more frequent than in adulthood. Gaucher disease type 2 or acute neuronopathic form begins between three and six months and do not have any treatment. Type 3 or chronic neuronopathic form appears like a type 1 with progressive horizontal saccade-initiation failure and developmental delay. Onset in childhood is predictive of a severe and progressive phenotype. The presence of neurological symptoms induces important consequences for treatment, prognosis and genetic counselling. ©2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clésþ: Maladie de Gaucherþ; Pédiatrieþ; Traitement Keywords: Gaucher disease; Pædiatric; Management
1. Introduction La Maladie de Gaucher, connue depuis 1882, est souvent considérée comme une pathologie de l’adulte or les données du registre international nous apprennent que 66þ% des patients de type 1 présentent des symptômes avant l’âge de 20þans dont 40þ% d’entre eux avant l’âge de 5þans [1]. Il est donc important de reconnaître cette pathologie à l’âge pédiatrique où un enjeu thérapeutique et de diagnostic anténatal existe. Malgré la grande hétérogénéité clinique, trois formes sont individualisées en fonction de la présence ou non de symptômes neurologiquesþ: maladie de Gaucher de type 1 ou forme *þAuteur correspondant. Adresse e-mailþ: [email protected] (V. Levrat). © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
non neurologique, forme la plus fréquente et la mieux connue chez l’adulte et maladie de Gaucher de type 2 et 3 ou formes neurologiques de la maladie, formes plus précoces et mieux connues en pédiatrie. Quelque soit le type, la présence de symptômes chez l’enfant est un signe de gravité à lui seul.
2. Maladie de Gaucher de type 1 Le type 1 est défini par l’absence de signe neurologique et constitue environ 85þ% des cas [1]. L’incidence est
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évaluée à 1/50þ000 naissances. Huit cent quatre vingt sept enfants de la naissance à 18þans ont été répertoriés entreþ1989 etþ2005 dans le registre international de la maladie de Gaucher [2]. Comme chez l’adulte, il existe un spectre clinique très vaste, même au sein d’une famille. Les premiers symptômes apparaissent le plus souvent avant l’âge de 5þans. Le délai diagnostique est évalué entre 3 à 5þans. Les différentes séries pédiatriques retrouvent un âge moyen au moment du diagnostic variant de 5þans et demi à 6þans et demi [3,4]. Le symptôme le plus précoce et le plus fréquent est l’hépato-splénomégalie apparaissant entre la 1reþet la seconde année. La splénomégalie est souvent au premier plan avec une croissance progressive. L’enfant se plaint de vagues douleurs abdominales (pesanteur chronique) associées à un inconfort alimentaire (ballonnement, satiété rapide…). Des infarctus spléniques ont rarement été rapportés chez l’enfant. Les parents eux remarquent très tôt une distension abdominale avec difficulté vestimentaire. Il s’y associe un hypersplénisme avec thrombopénie responsable d’un syndrome hémorragique plus ou moins prononcé, et qui peut être longtemps négligé (gingivorragies, épistaxis à répétition, ou ecchymoses fréquentes considérées comme banales pour l’âge). L’anémie s’accompagne d’une asthénie chronique. Plus rarement des pancytopénies ont été décrites. L’atteinte osseuse est responsable d’une gène fonctionnelle majeure. Les crises douloureuses («þcrise osseuse de Gaucherþ»), plus fréquentes que chez l’adulte et touchant près de 30 à 40þ% des enfants et des adolescents, se manifestent par des douleurs intenses aiguës, plus ou moins annoncées par une douleur chronique à bas bruit, de quelques jours à plusieurs semaines. Les premières radiographies sont normales puis un décollement périosté est possible [5]. L’IRM montre une collection périosseuse des tissus mous en hypersignal [6]. Le tableau peut se compléter de fièvre avec syndrome inflammatoire biologique mimant une ostéomyélite infectieuse. Dans ce contexte d’os ischémique, une biopsie peut alors avoir des conséquences désastreuses sur le remodelage osseux et est donc contre-indiquée [7,8]. Ces crises touchent essentiellement les grosses articulations et sont responsables d’une détérioration majeure de la qualité de vie de l’enfant (absentéisme scolaire, repos au lit complet, rupture avec l’entourage social). Elles sont encore peu connues chez les orthopédistes et notamment les orthopédistes pédiatriques, et peuvent alors être considérées comme une maladie de Legg-Calve-Perthes ou ostéochondrite primitive de hanche. Leur fréquence diminue avec l’âge pour faire place à une ostéopénie quasi-constante, source de fractures faciles en l’absence de traitement (pouvant parfois passer inaperçues et diagnostiquées au stade de cal osseux vicieux car paradoxalement moins douloureuses que les crises osseuses). Dans la série de Katz et al, 19 patients présentent des tassements vertébraux entre 6 et 18þans avec possible compression médullaire et une cyphose thoracique. L’ostéonécrose aseptique est également une manifestation osseuse très invali-
dante, essentiellement au niveau des têtes fémorales, responsable là encore de possibles lésions irréversibles. Ces différentes atteintes osseuses ne sont pas proportionnelles à l’atteinte viscérale et une hépatosplénomégalie modérée ne doit pas faussement rassurer sur l’atteinte osseuse. Au moment du diagnostic, une splénomégalie est retrouvée chez 95þ% d’entre eux alors qu’uniquement 9þ% ont déjà présenté une crise osseuse. Plus l’enfant est jeune plus l’organomégalie est au premier plan alors qu’avec l’âge, les signes osseux deviennent prépondérants [2]. Un retard de croissance, dû au retard de maturation osseuse plus ou moins associé à un retard pubertaire, une carence d’apport calorique et à un taux abaissé d’IGF1 par atteinte hépatique, se retrouve chez environ 50þ% des enfants [9,10]. Le plus souvent modéré il peut atteindre jusqu’à –þ3 voire –þ4 DS. Il serait un facteur de mauvais pronostic osseux à l’âge adulte [8]. Le retentissement psychosocial de toutes ces manifestations est bien évidemment important avec une perturbation de l’image corporelle (distension abdominale, petite taille et retard pubertaire) associée à un absentéisme fréquent, une asthénie et un fond douloureux chronique. Le repli de l’enfant et de sa famille constitue un argument supplémentaire pour un traitement préventif. Il n’existe par contre pas de symptomatologie pulmonaire malgré la présence possible de syndrome interstitiel radiologique impressionnant. La maladie de Gaucher chez l’enfant est une pathologie évolutive. Il est actuellement admis que la présence de symptômes dans l’enfance est un signe de gravité à lui seul qui justifie un suivi rapproché pour une décision thérapeutique adaptée [3,4,11,12]. L’indication d’enzymothérapie substitutive par voie intraveineuse est posée devant tout enfant symptomatique (syndrome tumoral, atteinte osseuse ou cytopénie) ou diagnostiqué avant l’âge de 5þans (même les formes paucisymptomatiques) [13]. Le traitement est débuté à la dose de 60U/kg/14 jours. Un bilan est réalisé tous les 6 mois avec adaptation individuelle de la posologie à partir d’environ deux ans de traitement sans jamais descendre en dessous de 30U/kg/14þjours. Il n’y a pas d’espacement des perfusions comme chez l’adulte même une fois la clinique stabilisée. Il faut par contre adapter les doses à la prise pondérale et notamment en période de poussée pubertaire. D’autres thérapeutiques à visée symptomatique sont associéesþ: antalgiques (dérivés morphiniques, anti-inflammatoires non stéroïdiens), traitement médical osseux (vitamino-calcique et biphosphonate) et prise en charge en orthopédie si nécessaire. Les objectifs thérapeutiques sont identiques à ceux de l’adulteþ: normalisation du taux d’hémoglobine et de plaquettes en quelques mois voire quelques semaines, éviter la splénectomie (source de risque infectieux, d’aggravation de l’atteinte osseuse et possible diminution d’efficacité de l’enzymothérapie), prévenir les crises douloureuses et les lésions osseuses irréversibles pour assurer une croissance optimale et enfin éviter d’autres manifestations viscérales
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rarissimes chez l’enfant aujourd’hui (fibrose pulmonaire et hépatique). La qualité de vie doit être évaluée au moyen d’échelles quantitatives reproductibles [14,15]. La surveillance est clinique (signes fonctionnels, organomégalie, croissance staturo-pondérale, stade pubertaire), biologique (tous les 6 mois à un an, lors de modifications thérapeutiques ou de complicationsþ: hémogramme, chitotriosidase, phosphatase acide tartrate résistante, ferritine, enzyme de conversion de l’angiotensine, bilans lipidique, hépatique, immunologique et vitaminique), imagerie osseuse (radiographies selon la clinique, absorptiométrie tous les 2þans) et bilan pulmonaire et cardiaque selon la clinique (radiographie thoracique, exploration fonctionnelle respiratoire, échographie cardiaque) [16]. La confrontation de l’ensemble de ces données (clinique et paraclinique) permet l’adaptation thérapeutique.
3. Maladie de Gaucher de type 2 et 3 Il existe un continuum clinique en fonction de l’âge d’apparition des symptômes neurologiques, leur intensité et leur évolutivitéþ: le type 2, forme précoce voire anténatale et gravissime, est également actuellement dénommée forme aiguë et le type 3, forme infantile, est actuellement dénommée forme subaiguë ou chronique [8,17]. 3.1. Gaucher de type 2 (forme aiguë) L’incidence est inférieure à 1/150þ000 naissances. La forme classique débute entre 3 à 6 mois, toujours avant un an, par des anomalies du tronc cérébral pouvant associer une asynergie oculo-motrice, un strabisme convergent, des troubles de la déglutition, un stridor et des apnées [18]. S’ajoute à ce tableau un syndrome pyramidal important avec accès d’opisthotonos et trismus. Le nourrisson atteint est très douloureux et irritable mais ne présente jamais de crise convulsive. Une splénomégalie (+þ/- thrombopénie) associée à une hypotrophie majeure est quasi-constante ainsi qu’une pneumopathie interstitielle. Le syndrome hémorragique peut être important avec un cas rapporté de décès sur hémorragie digestive par perforation d’un ulcère gastrique [19]. Le décès survient avant l’âge de 2þans dans un contexte de détresse respiratoire majeure. Des formes néonatales voire anténatales avec hydrops fetalis, bébé collodion, splénomégalie anténatale et arthrogrypose ont été décrites. Le décès survient avant la naissance ou à quelques semaines de vie [20]. Lorsque cette forme est identifiée, l’enzymothérapie substitutive n’est pas indiquée. Il est cependant parfois difficile de distinguer un type 2 d’un type 3 initialement. Il convient alors de débuter un traitement par enzymothérapie jusqu’à ce que l’évolution clinique permette de trancher.
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3.2. Gaucher de type 3 (forme chronique) L’incidence est évaluée autour de 1/100þ000 naissances. Le début des symptômes apparaît dans l’enfance. Initialement le tableau est identique à celui d’un enfant atteint de Gaucher de type 1 jusqu’à l’apparition progressive des manifestations neurologiques. Un suivi attentif de tout enfant atteint est donc important afin de dépister au plus tôt la présence parfois insidieuse de ces symptômes (clinique, oculomoteur, auditif, EEG, imagerie…) [17]. L’asynergie oculomotrice est un des signes les plus précoce mais difficile à repérer pour un clinicien non avertiþ: il s’agit de troubles dans la latéralité du regard avec notamment des difficultés dans la lecture. L’enfant, longtemps, ne se plaint de rien car il compense par des mouvements accentués de la tête. Des hypoacousies par atteinte cochléaire ont été décrites. Un fléchissement intellectuel est le plus souvent dépisté par l’apparition de difficultés scolaires. Il faut cependant rester méfiant car l’asynergie oculomotrice, responsable de troubles dans la lecture et l’écriture associée à des troubles auditifs peuvent engendrer des difficultés dans les apprentissage sans pour autant qu’il y ait une réelle régression intellectuelle. L’évaluation neuro-psychologique précise chiffrée est donc primordiale dès l’entrée en classe préparatoire. Ce tableau peut se compléter plus tardivement d’une ataxie cérébelleuse avec troubles de l’équilibre (chutes fréquentes), d’une épilepsie myoclonique associée plus ou moins à une encéphalopathie ou d’un syndrome pyramidal ou extrapyramidal. Un enfant étiqueté «þtype 1þ» ayant débuté sa symptomatologie avant l’âge de deux ans avec des manifestations viscérales importantes doit être surveillé de façon rapprochée pour dépister l’apparition de signes neurologiques, synonymes de type 3. Certains facteurs peuvent être prédictifs d’un type 3 plutôt que d’un type 1 avant l’apparition de symptômes neurologiquesþ: la présence dans la fratrie d’une forme neurologique et certains génotypes prédictifs (L444P/ L444Pþ; D409H/D409Hþ; L444P/D409H). La présence de l’allèle N370S n’a jusqu’à présent jamais été associé à un type 2 ou 3 et sa présence est donc considérée comme neuroprotectrice [17,21]. En 2003, une extension d’AMM stipule qu’il est possible de traiter par enzymothérapie substitutive «þles formes neurologiques chroniques (ou type 3) sans signe clinique neurologique significatifþ». Le comité d’experts dans le traitement de la maladie de Gaucher en France conseille également de traiter les patients sans symptôme neurologique mais avec un génotype prédictif. La posologie habituelle est supérieure au type 1 allant de 60 à 100 voire 120þU/kg/14 jours en Angleterre [17]. Il existe peu de cas publiés de greffe de moelle osseuse dans le Gaucher de type 3. Actuellement la lourdeur de la prise en charge la contre-indique en 1reþintention. Enfin l’utilisation du miglustat (thérapie par réduction de substrat) en association à l’enzymothérapie s’appuie sur le fait que la molécule puisse passer la barrière hémato-méningée. Son efficacité reste à évaluer à ce jour.
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Aux objectifs thérapeutiques du type 1, s’ajoutent la stabilisation, le ralentissement voire l’amélioration des symptômes neurologiques. Eviter une splénectomie est d’autant plus important qu’elle aggrave également ces symptômes. La surveillance biologique est identique au type 1. Au niveau clinique, un bilan ophtalmologique, auditif et neuropsychologique est réalisé en complément tous les ans associé à une imagerie cérébrale et à un EEG selon la clinique. Cette surveillance permet d’adapter la posologie en cas d’aggravation clinique et/ou biologique.
4. Conclusion Il est important de reconnaître une maladie de Gaucher chez l’enfant et de débuter précocement un traitement ainsi qu’une surveillance adaptés afin de limiter la morbidité des formes pédiatriques. La présence de signes neurologiques doit être dépistée attentivement afin d’adapter la posologie et de proposer un conseil génétique approprié.
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Maladie de Gaucherþ: particularités cliniques chez l’enfant Gaucher disease in childhood V.þLevrat*, I.þForest, A.þFouilhoux, N.þGuffon
Centre de référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Hôpital Edouard Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France
Résumé La maladie de Gaucher, bien connue chez l’adulte, doit être considérée comme une pathologie pédiatrique, deux tiers des patients débutant leur symptomatologie avant l’âge de 20þans. La présence de signes neurologiques ou non permet une classification en trois classes. La maladie de Gaucher type 1, sans atteinte neurologique, débute le plus souvent avant l’âge de cinq ans avec comme principal symptôme une hépatosplénomégalie. Les crises douloureuses osseuses sont plus fréquentes que chez l’adulte. La maladie de Gaucher de type 2 ou forme neurologique aiguë et gravissime débute entre trois et six mois et n’a aucune indication thérapeutique. Le type 3 ou forme neurologique chronique se manifeste comme un type 1 avec apparition progressive d’une asynergie oculomotrice et d’un retard des acquisitions. La présence de symptômes dans l’enfance est en soit un signe de gravité. L’apparition de symptômes neurologiques modifie la prise en charge ainsi que le pronostic et justifie d’un conseil génétique adapté. ©2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Gaucher disease is well-known in adult patients and must be regarded as a pædiatric disease, two thirds of the patients manifesting before the age of 20. Three clinical forms have been defined based on the presence of neurological involvement. Gaucher disease type 1, without neurological signs, generally begins before the five years age with splenomegaly as the main symptom. The bone crises are more frequent than in adulthood. Gaucher disease type 2 or acute neuronopathic form begins between three and six months and do not have any treatment. Type 3 or chronic neuronopathic form appears like a type 1 with progressive horizontal saccade-initiation failure and developmental delay. Onset in childhood is predictive of a severe and progressive phenotype. The presence of neurological symptoms induces important consequences for treatment, prognosis and genetic counselling. ©2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clésþ: Maladie de Gaucherþ; Pédiatrieþ; Traitement Keywords: Gaucher disease; Pædiatric; Management
1. Introduction La Maladie de Gaucher, connue depuis 1882, est souvent considérée comme une pathologie de l’adulte or les données du registre international nous apprennent que 66þ% des patients de type 1 présentent des symptômes avant l’âge de 20þans dont 40þ% d’entre eux avant l’âge de 5þans [1]. Il est donc important de reconnaître cette pathologie à l’âge pédiatrique où un enjeu thérapeutique et de diagnostic anténatal existe. Malgré la grande hétérogénéité clinique, trois formes sont individualisées en fonction de la présence ou non de symptômes neurologiquesþ: maladie de Gaucher de type 1 ou forme *þAuteur correspondant. Adresse e-mailþ: [email protected] (V. Levrat). © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
non neurologique, forme la plus fréquente et la mieux connue chez l’adulte et maladie de Gaucher de type 2 et 3 ou formes neurologiques de la maladie, formes plus précoces et mieux connues en pédiatrie. Quelque soit le type, la présence de symptômes chez l’enfant est un signe de gravité à lui seul.
2. Maladie de Gaucher de type 1 Le type 1 est défini par l’absence de signe neurologique et constitue environ 85þ% des cas [1]. L’incidence est
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évaluée à 1/50þ000 naissances. Huit cent quatre vingt sept enfants de la naissance à 18þans ont été répertoriés entreþ1989 etþ2005 dans le registre international de la maladie de Gaucher [2]. Comme chez l’adulte, il existe un spectre clinique très vaste, même au sein d’une famille. Les premiers symptômes apparaissent le plus souvent avant l’âge de 5þans. Le délai diagnostique est évalué entre 3 à 5þans. Les différentes séries pédiatriques retrouvent un âge moyen au moment du diagnostic variant de 5þans et demi à 6þans et demi [3,4]. Le symptôme le plus précoce et le plus fréquent est l’hépato-splénomégalie apparaissant entre la 1reþet la seconde année. La splénomégalie est souvent au premier plan avec une croissance progressive. L’enfant se plaint de vagues douleurs abdominales (pesanteur chronique) associées à un inconfort alimentaire (ballonnement, satiété rapide…). Des infarctus spléniques ont rarement été rapportés chez l’enfant. Les parents eux remarquent très tôt une distension abdominale avec difficulté vestimentaire. Il s’y associe un hypersplénisme avec thrombopénie responsable d’un syndrome hémorragique plus ou moins prononcé, et qui peut être longtemps négligé (gingivorragies, épistaxis à répétition, ou ecchymoses fréquentes considérées comme banales pour l’âge). L’anémie s’accompagne d’une asthénie chronique. Plus rarement des pancytopénies ont été décrites. L’atteinte osseuse est responsable d’une gène fonctionnelle majeure. Les crises douloureuses («þcrise osseuse de Gaucherþ»), plus fréquentes que chez l’adulte et touchant près de 30 à 40þ% des enfants et des adolescents, se manifestent par des douleurs intenses aiguës, plus ou moins annoncées par une douleur chronique à bas bruit, de quelques jours à plusieurs semaines. Les premières radiographies sont normales puis un décollement périosté est possible [5]. L’IRM montre une collection périosseuse des tissus mous en hypersignal [6]. Le tableau peut se compléter de fièvre avec syndrome inflammatoire biologique mimant une ostéomyélite infectieuse. Dans ce contexte d’os ischémique, une biopsie peut alors avoir des conséquences désastreuses sur le remodelage osseux et est donc contre-indiquée [7,8]. Ces crises touchent essentiellement les grosses articulations et sont responsables d’une détérioration majeure de la qualité de vie de l’enfant (absentéisme scolaire, repos au lit complet, rupture avec l’entourage social). Elles sont encore peu connues chez les orthopédistes et notamment les orthopédistes pédiatriques, et peuvent alors être considérées comme une maladie de Legg-Calve-Perthes ou ostéochondrite primitive de hanche. Leur fréquence diminue avec l’âge pour faire place à une ostéopénie quasi-constante, source de fractures faciles en l’absence de traitement (pouvant parfois passer inaperçues et diagnostiquées au stade de cal osseux vicieux car paradoxalement moins douloureuses que les crises osseuses). Dans la série de Katz et al, 19 patients présentent des tassements vertébraux entre 6 et 18þans avec possible compression médullaire et une cyphose thoracique. L’ostéonécrose aseptique est également une manifestation osseuse très invali-
dante, essentiellement au niveau des têtes fémorales, responsable là encore de possibles lésions irréversibles. Ces différentes atteintes osseuses ne sont pas proportionnelles à l’atteinte viscérale et une hépatosplénomégalie modérée ne doit pas faussement rassurer sur l’atteinte osseuse. Au moment du diagnostic, une splénomégalie est retrouvée chez 95þ% d’entre eux alors qu’uniquement 9þ% ont déjà présenté une crise osseuse. Plus l’enfant est jeune plus l’organomégalie est au premier plan alors qu’avec l’âge, les signes osseux deviennent prépondérants [2]. Un retard de croissance, dû au retard de maturation osseuse plus ou moins associé à un retard pubertaire, une carence d’apport calorique et à un taux abaissé d’IGF1 par atteinte hépatique, se retrouve chez environ 50þ% des enfants [9,10]. Le plus souvent modéré il peut atteindre jusqu’à –þ3 voire –þ4 DS. Il serait un facteur de mauvais pronostic osseux à l’âge adulte [8]. Le retentissement psychosocial de toutes ces manifestations est bien évidemment important avec une perturbation de l’image corporelle (distension abdominale, petite taille et retard pubertaire) associée à un absentéisme fréquent, une asthénie et un fond douloureux chronique. Le repli de l’enfant et de sa famille constitue un argument supplémentaire pour un traitement préventif. Il n’existe par contre pas de symptomatologie pulmonaire malgré la présence possible de syndrome interstitiel radiologique impressionnant. La maladie de Gaucher chez l’enfant est une pathologie évolutive. Il est actuellement admis que la présence de symptômes dans l’enfance est un signe de gravité à lui seul qui justifie un suivi rapproché pour une décision thérapeutique adaptée [3,4,11,12]. L’indication d’enzymothérapie substitutive par voie intraveineuse est posée devant tout enfant symptomatique (syndrome tumoral, atteinte osseuse ou cytopénie) ou diagnostiqué avant l’âge de 5þans (même les formes paucisymptomatiques) [13]. Le traitement est débuté à la dose de 60U/kg/14 jours. Un bilan est réalisé tous les 6 mois avec adaptation individuelle de la posologie à partir d’environ deux ans de traitement sans jamais descendre en dessous de 30U/kg/14þjours. Il n’y a pas d’espacement des perfusions comme chez l’adulte même une fois la clinique stabilisée. Il faut par contre adapter les doses à la prise pondérale et notamment en période de poussée pubertaire. D’autres thérapeutiques à visée symptomatique sont associéesþ: antalgiques (dérivés morphiniques, anti-inflammatoires non stéroïdiens), traitement médical osseux (vitamino-calcique et biphosphonate) et prise en charge en orthopédie si nécessaire. Les objectifs thérapeutiques sont identiques à ceux de l’adulteþ: normalisation du taux d’hémoglobine et de plaquettes en quelques mois voire quelques semaines, éviter la splénectomie (source de risque infectieux, d’aggravation de l’atteinte osseuse et possible diminution d’efficacité de l’enzymothérapie), prévenir les crises douloureuses et les lésions osseuses irréversibles pour assurer une croissance optimale et enfin éviter d’autres manifestations viscérales
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rarissimes chez l’enfant aujourd’hui (fibrose pulmonaire et hépatique). La qualité de vie doit être évaluée au moyen d’échelles quantitatives reproductibles [14,15]. La surveillance est clinique (signes fonctionnels, organomégalie, croissance staturo-pondérale, stade pubertaire), biologique (tous les 6 mois à un an, lors de modifications thérapeutiques ou de complicationsþ: hémogramme, chitotriosidase, phosphatase acide tartrate résistante, ferritine, enzyme de conversion de l’angiotensine, bilans lipidique, hépatique, immunologique et vitaminique), imagerie osseuse (radiographies selon la clinique, absorptiométrie tous les 2þans) et bilan pulmonaire et cardiaque selon la clinique (radiographie thoracique, exploration fonctionnelle respiratoire, échographie cardiaque) [16]. La confrontation de l’ensemble de ces données (clinique et paraclinique) permet l’adaptation thérapeutique.
3. Maladie de Gaucher de type 2 et 3 Il existe un continuum clinique en fonction de l’âge d’apparition des symptômes neurologiques, leur intensité et leur évolutivitéþ: le type 2, forme précoce voire anténatale et gravissime, est également actuellement dénommée forme aiguë et le type 3, forme infantile, est actuellement dénommée forme subaiguë ou chronique [8,17]. 3.1. Gaucher de type 2 (forme aiguë) L’incidence est inférieure à 1/150þ000 naissances. La forme classique débute entre 3 à 6 mois, toujours avant un an, par des anomalies du tronc cérébral pouvant associer une asynergie oculo-motrice, un strabisme convergent, des troubles de la déglutition, un stridor et des apnées [18]. S’ajoute à ce tableau un syndrome pyramidal important avec accès d’opisthotonos et trismus. Le nourrisson atteint est très douloureux et irritable mais ne présente jamais de crise convulsive. Une splénomégalie (+þ/- thrombopénie) associée à une hypotrophie majeure est quasi-constante ainsi qu’une pneumopathie interstitielle. Le syndrome hémorragique peut être important avec un cas rapporté de décès sur hémorragie digestive par perforation d’un ulcère gastrique [19]. Le décès survient avant l’âge de 2þans dans un contexte de détresse respiratoire majeure. Des formes néonatales voire anténatales avec hydrops fetalis, bébé collodion, splénomégalie anténatale et arthrogrypose ont été décrites. Le décès survient avant la naissance ou à quelques semaines de vie [20]. Lorsque cette forme est identifiée, l’enzymothérapie substitutive n’est pas indiquée. Il est cependant parfois difficile de distinguer un type 2 d’un type 3 initialement. Il convient alors de débuter un traitement par enzymothérapie jusqu’à ce que l’évolution clinique permette de trancher.
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3.2. Gaucher de type 3 (forme chronique) L’incidence est évaluée autour de 1/100þ000 naissances. Le début des symptômes apparaît dans l’enfance. Initialement le tableau est identique à celui d’un enfant atteint de Gaucher de type 1 jusqu’à l’apparition progressive des manifestations neurologiques. Un suivi attentif de tout enfant atteint est donc important afin de dépister au plus tôt la présence parfois insidieuse de ces symptômes (clinique, oculomoteur, auditif, EEG, imagerie…) [17]. L’asynergie oculomotrice est un des signes les plus précoce mais difficile à repérer pour un clinicien non avertiþ: il s’agit de troubles dans la latéralité du regard avec notamment des difficultés dans la lecture. L’enfant, longtemps, ne se plaint de rien car il compense par des mouvements accentués de la tête. Des hypoacousies par atteinte cochléaire ont été décrites. Un fléchissement intellectuel est le plus souvent dépisté par l’apparition de difficultés scolaires. Il faut cependant rester méfiant car l’asynergie oculomotrice, responsable de troubles dans la lecture et l’écriture associée à des troubles auditifs peuvent engendrer des difficultés dans les apprentissage sans pour autant qu’il y ait une réelle régression intellectuelle. L’évaluation neuro-psychologique précise chiffrée est donc primordiale dès l’entrée en classe préparatoire. Ce tableau peut se compléter plus tardivement d’une ataxie cérébelleuse avec troubles de l’équilibre (chutes fréquentes), d’une épilepsie myoclonique associée plus ou moins à une encéphalopathie ou d’un syndrome pyramidal ou extrapyramidal. Un enfant étiqueté «þtype 1þ» ayant débuté sa symptomatologie avant l’âge de deux ans avec des manifestations viscérales importantes doit être surveillé de façon rapprochée pour dépister l’apparition de signes neurologiques, synonymes de type 3. Certains facteurs peuvent être prédictifs d’un type 3 plutôt que d’un type 1 avant l’apparition de symptômes neurologiquesþ: la présence dans la fratrie d’une forme neurologique et certains génotypes prédictifs (L444P/ L444Pþ; D409H/D409Hþ; L444P/D409H). La présence de l’allèle N370S n’a jusqu’à présent jamais été associé à un type 2 ou 3 et sa présence est donc considérée comme neuroprotectrice [17,21]. En 2003, une extension d’AMM stipule qu’il est possible de traiter par enzymothérapie substitutive «þles formes neurologiques chroniques (ou type 3) sans signe clinique neurologique significatifþ». Le comité d’experts dans le traitement de la maladie de Gaucher en France conseille également de traiter les patients sans symptôme neurologique mais avec un génotype prédictif. La posologie habituelle est supérieure au type 1 allant de 60 à 100 voire 120þU/kg/14 jours en Angleterre [17]. Il existe peu de cas publiés de greffe de moelle osseuse dans le Gaucher de type 3. Actuellement la lourdeur de la prise en charge la contre-indique en 1reþintention. Enfin l’utilisation du miglustat (thérapie par réduction de substrat) en association à l’enzymothérapie s’appuie sur le fait que la molécule puisse passer la barrière hémato-méningée. Son efficacité reste à évaluer à ce jour.
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Aux objectifs thérapeutiques du type 1, s’ajoutent la stabilisation, le ralentissement voire l’amélioration des symptômes neurologiques. Eviter une splénectomie est d’autant plus important qu’elle aggrave également ces symptômes. La surveillance biologique est identique au type 1. Au niveau clinique, un bilan ophtalmologique, auditif et neuropsychologique est réalisé en complément tous les ans associé à une imagerie cérébrale et à un EEG selon la clinique. Cette surveillance permet d’adapter la posologie en cas d’aggravation clinique et/ou biologique.
4. Conclusion Il est important de reconnaître une maladie de Gaucher chez l’enfant et de débuter précocement un traitement ainsi qu’une surveillance adaptés afin de limiter la morbidité des formes pédiatriques. La présence de signes neurologiques doit être dépistée attentivement afin d’adapter la posologie et de proposer un conseil génétique approprié.
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