- Email: [email protected]
Maladie thromboembolique veineuse et artérite à cellules géantes : caractéristiques et résultats dans une étude de cohorte
Accepted Manuscript Title: Maladie thrombo-embolique veineuse et art´erite a` cellules g´eantes : caract´eristiques et r´esultats dans une e´ tude de cohorte Author: Kim Heang Ly Eric Liozon Franc¸ois Dalmay Guillaume Gondran Sylvain Palat Holy Bezanahary Franc¸ois-Xavier Lap´ebie Anne Cypierre Sylvie Nadalon Pierre-Marie Preux Anne-Laure Fauchais PII: DOI: Reference:
S1169-8330(17)30183-7 http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.rhum.2017.07.023 REVRHU 4827
To appear in:
Revue du Rhumatisme
Accepted date:
27-4-2017
Please cite this article as: Ly KH, Liozon E, Dalmay F, Gondran G, Palat S, Bezanahary H, Lap´ebie F-X, Cypierre A, Nadalon S, Preux P-M, Fauchais A-L, Maladie thrombo-embolique veineuse et art´erite a` cellules g´eantes : caract´eristiques et r´esultats dans une e´ tude de cohorte, Revue du rhumatisme (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2017.07.023 This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.
Maladie thrombo-embolique veineuse et artérite à cellules géantes : caractéristiques et résultats dans une étude de
ip t
cohorte
Kim Heang Ly1, Eric Liozon1, François Dalmay2, Guillaume Gondran1, Sylvain Palat1,
cr
Holy Bezanahary1, François-Xavier Lapébie1, Anne Cypierre1, Sylvie Nadalon1,
us
Pierre-Marie Preux2, Anne-Laure Fauchais1.
Service de médecine interne A, CHU Dupuytren, 87042 Limoges Cedex
2
Centre d’épidémiologie, de biostatistique et de méthodologie de la recherche,
an
1
Auteur correspondant :
d
M
faculté de médecine de Limoges, 87025 Limoges Cedex
Ac ce pt e
Kim Heang Ly, service de médecine interne A, CHU Dupuytren, 2 avenue Martin Luther King, 87042 Limoges Cedex, France Tél. : +335 55 05 65 03 Fax : +335 55 05 66 50
E-mail : [email protected]
Page 1 of 19
Résumé Objectifs. Décrire les caractéristiques des patients présentant une artérite à cellules géantes chez lesquels une maladie thrombo-embolique veineuse est survenue et
ip t
l’évolution de leur cas. Méthodes. Étude de cohorte incluant 428 patients chez lesquels une artérite à
cr
cellules géantes a été nouvellement diagnostiquée entre 1976 et 2014. Les données
us
et les résultats cliniques et biologiques ont été comparés entre les patients avec et sans maladie thrombo-embolique veineuse.
an
Résultats. Une maladie thrombo-embolique veineuse est survenue chez 26 patients (6 %) et 12 d’entre eux ont présenté une embolie pulmonaire. Le délai moyen entre
M
l’apparition des symptômes de l’artérite à cellules géantes et la survenue de la thrombose veineuse était de 248,8 ± 215,0 jours. Il n’y avait pas de différence entre
d
les deux groupes concernant les données cliniques ou biologiques collectées au
Ac ce pt e
moment du diagnostic. Le délai moyen entre l’instauration de la prednisone et le diagnostic de thrombose veineuse a été de 187,7 ± 217,0 jours. La dose moyenne de prednisone à l’apparition de la thrombose était de 21,5 mg/jour. Le groupe thrombose
veineuse
a
présenté
davantage
d’effets
indésirables
liés
aux
glucocorticoïdes (moyenne 3,1 vs 1,1 ; p < 0,0001), un taux de mortalité plus élevé (58 % vs 33 % ; p = 0,01) et un plus grand nombre de décès au cours du traitement par glucocorticoïdes (31 % vs 14 % ; p = 0,03). Le décès était lié à la thrombose veineuse dans quatre cas. Discussion. La survenue d’une maladie thrombo-embolique veineuse est plus qu’anecdotique chez les patients traités pour une artérite à cellules géantes. Cet événement n’est pas lié à la phase active de l’artérite à cellules géantes mais pourrait être associé à l’utilisation prolongée de glucocorticoïdes. Compte tenu de la
Page 2 of 19
possible association de la thrombose veineuse à un risque accru de mortalité chez les patients atteints d’artérite à cellules géantes, le clinicien doit rester vigilant quant au risque de thrombose veineuse notamment chez les patients souffrant d’effets indésirables liés aux glucocorticoïdes.
Ac ce pt e
d
M
an
us
cr
ip t
Mots-clés : thrombose veineuse, artérite à cellules géantes, glucocorticoïdes
Page 3 of 19
1. Introduction L’artérite à cellules géantes (ACG) est la vascularite primitive la plus fréquente chez les sujets de plus de 50 ans. Elle touche l’aorte et ses branches, et plus
ip t
spécifiquement les branches extracrâniennes de la carotide externe. Les premiers symptômes sont l’apparition de céphalées rebelles, une claudication de la mâchoire,
cr
une hypersensibilité du cuir chevelu, une pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) et
prévention
efficace
contre
les
complications
us
des symptômes systémiques [1]. La corticothérapie systémique assure une ophtalmologiques
ischémiques
an
irréversibles [2]. Toutefois, la prise prolongée de glucocorticoïdes (GC) chez les patients atteints d’ACG est associée à une toxicité significative [3]. Les patients sous une ACG
peuvent
présenter
plusieurs
facteurs de
risque
M
traitement pour
concomitants de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) tels qu’un âge
d
avancé, une inflammation systémique et une mobilité réduite. Dans une étude
Ac ce pt e
portant sur des patients atteints de PPR, le risque d’embolie pulmonaire (EP) augmente durant la première année suivant l’hospitalisation, avec un taux d’incidence standardisé de 1,9 [4]. Récemment un risque accru de MTEV a été rapporté avec un taux d’incidence standardisé de 3,58 dans l’année suivant le diagnostic d’ACG [5] et avec un Odds Ratio pour la thrombose veineuse profonde (TVP) de 2,08 [6]. Toutefois, ces études épidémiologiques n’ont pas fourni de données concernant les aspects clinico-biologiques de l’ACG et le profil évolutif des patients atteints d’ACG ayant développé une MTEV. Donc, l’objectif de cette étude est de décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des patients présentant à la fois une ACG et une MTEV, ainsi que les effets de la survenue de la MTEV sur l’évolution de la maladie.
Page 4 of 19
2. Méthodes Conception de l’étude Entre 1976 et 2014, tous les patients admis dans le service de médecine interne du CHU de Limoges avec un diagnostic récent d’ACG ont été inclus dans une
ip t
cohorte initiale [2]. De 1976 à 1990, nous n’avons inclus que des patients dont l’ACG était confirmée par une biopsie. À partir de 1990, tous les patients remplissaient les
cr
critères de l’ACG établis par l’American College of Rheumatology [7]. Les données
us
cliniques, biologiques et pathologiques ont été collectées de manière prospective en remplissant un questionnaire complet au moment du diagnostic et au cours du suivi.
an
Nous avons collecté les données cliniques suivantes : le délai diagnostique de l’ACG, la présence de symptômes constitutionnels (définis comme une température
M
corporelle > 38,2 °C pendant au moins une semaine, une asthénie sévère ou une perte de poids > 5 %) ; de claudication des mâchoires, d’une PPR, d’une artère
d
temporale anormale à l’examen (abolition du pouls sur tout ou une partie de son
Ac ce pt e
parcours, présence de nodules, d’épaississement, de gonflement ou de sensibilité à la palpation) d’une atteinte d’une artère du membre supérieur (claudication intermittente du bras, pouls radial diminué ou aboli, phénomène de Raynaud d’apparition récente, constations évocatrices sur une artériographie sélective de l’arc aortique ou murmure perçu au niveau des artères sous-clavières/axillaires à l’admission ou dans le mois suivant) et d’une complication ischémique visuelle (amaurose fugace, flou visuel, cécité).
Les marqueurs de l’inflammation, notamment la vitesse de sédimentation et le taux de protéine réactive C (CRP), du fibrinogène, de l’orosomucoïde et de l’haptoglobine ont été enregistrés avant le début du traitement par GC.
Page 5 of 19
Nous avons défini une activité significative de la maladie inflammatoire par la présence de symptômes de l’ACG accompagnés d’une vitesse de sédimentation > 50 mm/h et d’un taux de CRP > 25 mg/l. Le schéma thérapeutique des GC n’a pas été le même avant et après 2002.
ip t
Avant 2002, la prednisone était présente à une dose entre 0,7 et 1 mg/kg/jour, puis diminuée progressivement selon l’avis du médecin. À partir de 2002, le protocole de
cr
corticothérapie a été le même pour tous les patients. Les patients sans complication
us
ophtalmologique ischémique ont reçu de la prednisone à la dose quotidienne initiale de 0,7 mg/kg/jour, ceux qui présentaient des symptômes d’ischémie recevaient une
an
dose de 1 mg/kg/jour souvent précédée de bolus intraveineux de méthylprednisolone (300 à 1 000 mg par jour pendant 1 à 3 jours) selon gravité. Une fois les symptômes
M
contrôllés et un taux de CRP < à 5 mg/l, la prednisone a été réduite progressivement à 0,35 mg/kg sur une période de quatre à six semaines, puis diminuée lentement
d
pour parvenir à une durée totale de traitement de 18 à 24 mois. Les doses de
Ac ce pt e
prednisone administrées à 3, 6 et 12 mois ont été consignées pour chaque patient. Les effets indésirables (EI) des GC ont été enregistrés, notamment les infections, les événements
cardiovasculaires,
endocriniens/métaboliques,
neuromusculaires,
squelettiques et gastro-intestinaux.
Diagnostic et documentation de la TV Les données concernant les facteurs de risque possibles de la MTEV (antécédents de thrombo-embolie veineuse, varices, insuffisance cardiaque, hypertension, cancer) et certains facteurs de comorbidité (diabète sucré, dyslipidémie, accident vasculaire cérébral) ont été collectés pour tous les patients. Le diagnostic de MTEV a été établi à l’aide d’un écho-Doppler et/ou d’une scintigraphie pulmonaire de ventilation-
Page 6 of 19
perfusion et/ou d’une tomodensitométrie. Tous les patients du groupe MTEV ont reçu un traitement anticoagulant avec de l’héparine suivie de coumadine ou de fluindione pendant 6 (TVP) à 12 mois (EP) ou en continu dans les cas de cancer simultané.
ip t
Considérations statistiques Des analyses statistiques ont comparé les patients présentant à la fois une ACG et
cr
une MTEV (groupe MTEV) et ceux ayant uniquement une ACG (groupe non-MTEV)
us
à l’aide du test t de Student pour les variables continues et du test du chi carré ou du test exact de Fisher pour les proportions. Nous avons effectué une analyse par
an
régression logistique pour déterminer l’impact de la survenue d’une MTEV sur le profil évolutif des patients et une analyse de Kaplan-Meier pour comparer les
M
courbes de survie cumulée des deux groupes. Les analyses ont été réalisées avec le
d
logiciel Stata, version 5.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Ac ce pt e
3. Résultats
Entre janvier 1976 et décembre 2014, 428 patients ont été inclus dans la cohorte initiale. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 75,0 ± 7,8 ans et 64 % des patients étaient des femmes. Au total, 27 MTEV sont survenues chez 26 patients (6 %). Parmi eux, 12 (46 %) ont présenté une EP, bilatérale dans deux cas. Quatorze patients (54 %) avaient une TVP et huit (31 %) présentaient à la fois une TVP
et
une EP.
Les
antécédents
de MTEV
ou
de
varices
étaient
significativement plus fréquents chez les patients du groupe MTEV que dans le groupe non-MTEV (respectivement 15 % vs 1,7 % ; p = 0,0003 et 7,7 % vs 0,2 % ; p = 0,0018) (tableau 1). Une tumeur maligne a été identifiée chez six patients du groupe MTEV, concomitante de la MTEV chez quatre patients (cancer du poumon,
Page 7 of 19
de la vessie, colorectal et de la prostate) ou survenant dans un délai de deux mois par rapport au diagnostic d’ACG. Le délai moyen entre le début de l’ACG et la survenue de la MTEV a été de 248,8 ± 215,0 jours (médiane: 146 jours). Comme le montre le tableau 1, aucune différence significative n’a été observée entre les deux
ip t
groupes en ce qui concerne les principales caractéristiques cliniques et biologiques au moment du diagnostic. Au moment de la MTEV le taux moyen de CRP était de
cr
24,9 ± 27 mg/l (données disponibles pour 10 patients). Un seul patient du
entre
l’instauration
des
corticoïdes
et
us
groupe MTEV avait une ACG active lorsque la MTEV s’est déclarée. Le délai moyen l’apparition
de
la MTEV
était
de
an
187,7 ± 217,0 jours (médiane : 95 jours). La dose moyenne de prednisone au moment de la MTEV était de 21,5 ± 15,9 mg/jour (médiane 17 mg/jour). La prise en
M
compte des schémas thérapeutiques des GC avant et après 2002 a fait apparaître qu’avant 2002, la MTEV était plus fréquente (9,5 % vs 3 % ; p < 0,01) et la dose
d
moyenne de prednisone à 3 (20,52 ± 6,64 mg/jour vs 17,87 ± 5,46 mg/jour ; p
Ac ce pt e
< 0,001), 6 (14,97 ± 5,49 mg/jour vs 11,7 ± 3,7 mg/jour ; p < 0,001) et 12 mois (8,56 ± 4,85 mg/jour vs 7,46 ± 4,78 mg/jour ; p < 0,05) était significativement plus élevée dans le groupe MTEV (tableau 2). En outre, les patients du groupe MTEV ont présenté significativement plus d’EI des GC que ceux du groupe non MTEV (nombre moyen d’EI : 3,1 ± 1,3 vs 1,1 ± 1 ; p < 0,001). Ainsi, la fréquence du diabète corticoinduit (36 % vs 17,5 % ; p = 0,038) et des infections induites par les GC (44 % vs 23,7 % ; p < 0,05) était plus élevée dans le groupe MTEV. La prise en considération des schémas thérapeutiques des GC avant et après 2002 a montré que seule l’atteinte osseuse induite par les GC était plus fréquente dans le groupe MTEV (21,1 % vs 11,8 % ; p < 0,05). La durée moyenne du suivi de la cohorte entière a été de 61,2 ± 53,0 mois et 59 patients (13,7 %) ont été perdus de vue. Le taux de
Page 8 of 19
mortalité était significativement plus élevé dans le groupe MTEV (58 % vs 33 % ; p = 0,01). Par ailleurs, les décès ont été plus fréquents pendant le traitement par GC dans ce groupe (30,7 % vs 13,8 % ; p < 0,05) (figure 1), quatre ayant été attribués à la MTEV. Aucune séquelle respiratoire n’a subsisté chez les patients survivants
ip t
avec EP.
cr
4. Discussion
us
Dans la présente étude, une MTEV a été observée chez 6 % des patients atteints d’ACG. Elle n’est pas apparue au moment du diagnostic de l’ACG mais environ huit
an
mois après sa survenue et six mois après l’instauration du traitement par corticoïdes. Les caractéristiques cliniques et biologiques au moment du diagnostic de l’ACG
M
n’étaient pas différentes entre les deux groupes. En ce qui concerne les schémas thérapeutiques avant et après 2002, les patients du groupe MTEV recevaient une
d
dose moyenne de prednisone plus élevée à 3, 6 et 12 mois. Enfin, les EI induits par
Ac ce pt e
les GC étaient plus nombreux et le taux de mortalité plus élevé dans ce groupe. Certaines maladies auto-immunes sont associées à un risque accru d’EP [4] par comparaison avec la population générale. Cette association a été observée chez des patients atteints de purpura thrombopénique immunologique, de lupus érythémateux systémique, de polymyosite ou de dermatomyosite et de périartérite noueuse. Pour la polymyosite et la dermatomyosite, le « hazard ratio » multivarié de la MTEV était de 7,00 et 8,39 respectivement [8]. Un risque élevé de MTEV a également été associé à la vascularite systémique. Parmi les différentes vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA), la polyangéite granulomateuse présentait une incidence de MTEV de 7,0 par 100 personnes-année [9], avec une fréquence globale de MTEV de près de 8 % [10,11]. La MTEV était plus
Page 9 of 19
fréquente chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA que chez ceux présentant une périartérite noueuse [10], avec un taux d’incidence standardisé de 13,26 [4]. Pour les patients souffrant d’une vascularite des gros vaisseaux, seules des données relatives à l’ACG sont disponibles. Une étude a montré que le risque
ip t
de MTEV était plus important chez les patients atteints d’ACG que chez ceux qui n’avaient pas cette maladie [5,6], avec un taux d’incidence standardisé de 3,58 et un
cr
Odds Ratio de 2,08 pour la survenue d’une TVP au cours de l’hospitalisation. Un
us
antécédent de MTEV ou la présence de varices étaient plus fréquent chez les patients ayant présenté une MTEV. L’hypertension était un facteur de risque possible
an
de la MTEV dans le groupe ACG dans une étude nationale [5], mais ce résultat pourrait être lié à une utilisation proportionnellement plus importante de corticoïdes
M
dans ce groupe. Le risque de MTEV était plus élevé au cours de la première année de la maladie et diminuait au cours du temps [5,6]. Toutefois, aucune des études ne
d
fournissait de données sur la durée de l’ACG avant l’apparition de la MTEV. Dans
Ac ce pt e
notre étude, la MTEV s’est rarement déclarée au début de l’ACG ou chez des patients qui présentaient une ACG active. Ceci suggère que l’inflammation systémique associée à l’ACG n’est pas un facteur causal de la survenue de la MTEV. Le rôle des GC comme facteur de risque possible de la MTEV est controversé. Deux études ont exploré les relations entre exposition aux GC et événements cardiovasculaires dans la PPR [12] ou la polyarthrite rhumatoïde [13]. Chez les patients atteints de PPR, la prise de GC n’a pas été associée à un risque accru d’événement cardiovasculaire. En revanche, ce risque a été multiplié par trois chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde avec présence de facteur rhumatoïde qui recevaient des GC. Cela étant, les deux études définissaient les événements cardiovasculaires comme un infarctus du myocarde, une insuffisance
Page 10 of 19
cardiaque, une maladie vasculaire périphérique ou une maladie vasculaire cérébrale, mais n’exploraient pas le risque de MTEV. La relation entre exposition aux GC et risque de MTEV a été étudiée chez les patients présentant un lupus érythémateux systémique. Une dose quotidienne moyenne plus élevée de GC était associée à un
ip t
risque accru de MTEV [14]. Deux grandes études cas-contrôle nationales ont montré un risque majoré de MTEV chez les utilisateurs de GC [15,16]. Le risque était plus
cr
important chez les patients prenant des GC systémiques et au cours de la première
us
année, avec un taux d’incidence standardisé de 3,06 dans les 90 premiers jours [16]. Un risque significativement accru de TVP (Odds Ratio 3,44) a été observé pour des
an
durées de traitement par GC de 30 à 365 jours [15]. Des doses cumulées de GC supérieures à 1 000 à 2 000 mg ont également été associées à un risque accru
M
de MTEV, avec un taux d’incidence standardisé de 1,96. Enfin, des EI induits par les GC ont été associés à des doses cumulées et moyennes de GC de manière
d
dose-dépendante dans des études nationales et menées sur des patients atteints
Ac ce pt e
d’ACG [3,17]. Une hypercoagulabilité induite par les glucocorticoïdes pourrait expliquer l’augmentation du risque de MTEV chez les patients prenant ces médicaments. En effet une étude menée sur 24 hommes en bonne santé randomisés pour recevoir soit de la dexaméthasone 3 mg deux fois par jour, soit un placebo, pendant 5 jours, a montré une élévation des taux de facteur de coagulation et de fibrinogène chez les patients sous dexaméthasone [18]. Par ailleurs, une revue systématique a suggéré une hypercoagulabilité chez des patients présentant un syndrome de Cushing, avec un risque accru de MTEV non provoquée. La coagulation de ces patients était activée, avec des taux significativement hauts des facteurs VIII et IX et du facteur Willebrand (VWF), et une altération de la capacité fibrinolytique résultant essentiellement d’une élévation de l’inhibiteur de l’activateur
Page 11 of 19
du plasminogène 1 [19]. D’après ces données et nos propres observations (c’est-àdire le fait que la TV se produisait plus fréquemment dans les six premiers mois du traitement par GC chez les patients présentant d’autres EI importants cortico-induits), la survenue de la MTEV dans l’ACG pourrait être en rapport avec un effet secondaire
ip t
des GC. Nous avons observé un taux de mortalité élevé chez les patients présentant à la fois
cr
une ACG et une MTEV (58 %). Les décès ont été plus fréquents pendant le
us
traitement par GC et étaient dus à une EP chez quatre patients. Nos données sont concordant avec celles d’une étude précédente qui a mis en évidence un taux de
an
mortalité accru dans les deux ans suivant le diagnostic d’ACG [20]. La prise de GC pourrait contribuer à la survenue d’une EP fatale, comme l’a suggéré une étude cas-
M
contrôle nationale menée au Royaume-Uni, qui rapportait un Odds Ratio de 4,27 pour l’EP fatale chez les patients sous GC [15].
d
Notre étude présente plusieurs limites en raison de sa conception rétrospective. Tout
Ac ce pt e
d’abord, nous n’avons pas pu prendre en compte tous les facteurs de risque possibles de la MTEV, notamment les troubles de la coagulation et d’autres affections sous-jacentes favorisant la MTEV. Une prise en considération exhaustive des facteurs de risque de la TV chez les patients présentant une ACG pourrait permettre d’identifier ceux qui bénéficieraient d’une prévention de la MTEV. Ensuite, la petite taille du groupe MTEV a pu empêcher l’identification des facteurs prédictifs de MTEV chez les patients atteints d’ACG. Enfin, nous n’avons pas pu évaluer directement le rôle nocif des GC dans la survenue de la TV en raison de l’insuffisance de données concernant les doses cumulées individuelles de GC. Quoi qu’il en soit, nos observations selon lesquelles les EI induits par les GC étaient plus
Page 12 of 19
nombreux chez les patients présentant une MTEV suggèrent une dose cumulée de GC supérieure dans le groupe TV. En conclusion, nous avons constaté un plus mauvais pronostic chez les patients atteints d’ACG et de MTEV que chez ceux qui n’avaient qu’une ACG. La MTEV s’est
ip t
déclarée le plus souvent dans les six premiers mois d’une maladie inactive. Chez les patients atteints d’ACG, la MTEV est probablement un autre effet indésirable des
cr
glucocorticoïdes. L’adjonction précoce d’un agent épargneur de GC, par exemple
us
une biothérapie, pourrait éviter ce type d’EI. La survenue d’une MTEV étant associée à un taux de mortalité élevé chez les patients atteints d’ACG, les praticiens devraient
an
surveiller plus étroitement ce risque, en particulier chez les patients présentant plusieurs EI liés aux GC. Des études complémentaires sont nécessaires pour
d
M
identifier les facteurs prédictifs de la MTEV chez les patients atteints d’ACG.
Ac ce pt e
Déclaration d’intérêts : les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts.
Page 13 of 19
Références
[4] [5] [6]
ip t
[3]
cr
[2]
Weyand CM, Goronzy JJ. Clinical practice. Giant-cell arteritis and polymyalgia rheumatica. The New England journal of medicine 2014;371:50-7. Liozon E, Herrmann F, Ly K, et al. Risk factors for visual loss in giant cell (temporal) arteritis: a prospective study of 174 patients. The American journal of medicine 2001;111:211-7. Proven A, Gabriel SE, Orces C, et al. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis and rheumatism 2003;49:703-8. Zoller B, Li X, Sundquist J, et al. Risk of pulmonary embolism in patients with autoimmune disorders: a nationwide follow-up study from Sweden. Lancet 2012;379:244-9. Avina-Zubieta JA, Bhole VM, Amiri N, et al. The risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in giant cell arteritis: a general population-based study. Annals of the rheumatic diseases 2016;75:148-54. Unizony S, Menendez ME, Rastalsky N, et al. Inpatient complications in patients with giant cell arteritis: decreased mortality and increased risk of thromboembolism, delirium and adrenal insufficiency. Rheumatology (Oxord)
us
[1]
2015;54:1360-8.
[10]
[11] [12] [13] [14]
[15]
Ac ce pt e
d
[9]
an
[8]
Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis and rheumatism 1990;33:1122-8. Carruthers EC, Choi HK, Sayre EC, et al. Risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in individuals with polymyositis and dermatomyositis: a general population-based study. Annals of the rheumatic diseases 2016;75:110-6. Merkel PA, Lo GH, Holbrook JT, et al. Brief communication: high incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener granulomatosis: the Wegener's Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT) Study. Annals of internal medicine 2005;142:620-6. Allenbach Y, Seror R, Pagnoux C, et al. High frequency of venous thromboembolic events in Churg-Strauss syndrome, Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis but not polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study on 1130 patients. Annals of the rheumatic diseases 2009;68:564-7. Novikov P, Makarov E, Moiseev S, et al. Venous thromboembolic events in systemic vasculitis. Annals of the rheumatic diseases 2015;74:e27. Maradit Kremers H, Reinalda MS, Crowson CS, et al. Glucocorticoids and cardiovascular and cerebrovascular events in polymyalgia rheumatica. Arthritis and rheumatism 2007;57:279-86. Davis JM, 3rd, Maradit Kremers H, Crowson CS, et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis and rheumatism 2007;56:820-30. Calvo-Alen J, Toloza SM, Fernandez M, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA). XXV. Smoking, older age, disease activity, lupus anticoagulant, and glucocorticoid dose as risk factors for the occurrence of venous thrombosis in lupus patients. Arthritis and rheumatism 2005;52:2060-8. Huerta C, Johansson S, Wallander MA, et al. Risk factors and short-term mortality of venous thromboembolism diagnosed in the primary care setting in the United Kingdom. Archives of internal medicine 2007;167:935-43.
M
[7]
Page 14 of 19
ip t
cr
us
[20]
an
[19]
M
[18]
d
[17]
Johannesdottir SA, Horvath-Puho E, Dekkers OM, et al. Use of glucocorticoids and risk of venous thromboembolism: a nationwide population-based case-control study. JAMA internal medicine 2013;173:743-52. Curtis JR, Westfall AO, Allison J, et al. Population-based assessment of adverse events associated with long-term glucocorticoid use. Arthritis and rheumatism 2006;55:420-6. Brotman DJ, Girod JP, Posch A, et al. Effects of short-term glucocorticoids on hemostatic factors in healthy volunteers. Thrombosis research 2006;118:247-52. Van Zaane B, Nur E, Squizzato A, et al. Hypercoagulable state in Cushing's syndrome: a systematic review. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009;94:2743-50. Baslund B, Helleberg M, Faurschou M, et al. Mortality in patients with giant cell arteritis. Rheumatology 2015;54:139-43.
Ac ce pt e
[16]
Page 15 of 19
Tableau 1. Caractéristiques des patients des groupes MTEV et non-MTEV Caractéristiques
Groupe MTEV, Groupe nonn (%) MTEV, n (%) 26 402 75,2 (64-88) 74,9 (51-94) 256/146 18/8 9 (34,6) 166 (41,3) 6 (23) 73 (18) 4 (15,3) 7 (1,7)*** 2 (7,7) 1 (0,2)** 5 (19,2) 33 (8,2) 2 (7,7) 15 (3,7) 1 (3,8) 4 (1) 6 (23) 54 (13,4) 12 (46) 184 (45,7) 7 (27) 179 (46,3) 22 (84,6) 333 (82,8) 9 (34,6) 131 (32,5) 9 (34,6) 194 (48,2) 4 (15,3) 129 (32) 12 (46) 141 (35) 4 (15,3) 48 (12) 90,8 88,2 98,4 97,6 11,7 11,4 418 438 21 (81) 294 (73)
Ac ce pt e
d
M
an
us
cr
ip t
Nombre de patients Âge en années, moyenne (plage) Sexe, femmes/hommes Hypertension Insuffisance cardiaque Antécédents de TV Varices Diabète sucré Dyslipidémie Accident vasculaire cérébral Cancer Fièvre Perte de poids Céphalées Claudication de la mâchoire Hypersensibilité du cuir chevelu PPR Événements ophtalmologiques ischémiques Atteinte d’une artère du membre supérieur Vitesse de sédimentation (mm/h) Protéine réactive C (mg/l) Hémoglobine (g/dl) Plaquettes (x 109/l) BAT + Dose moyenne de prednisone à 3 mois ± ET 20,32 ± 4,74 19,15 ± 6,31 (mg/jour) Dose moyenne de prednisone à 6 mois ± ET 14,42 ± 4,86 13,29 ± 4,97 (mg/jour) Dose moyenne de prednisone à 12 mois ± ET 8 ± 4,41 7,99 ± 4,87 (mg/jour) Nombre d’effets indésirables liés aux GC/patient 3 ± 1,3 1,1 ± 1*** Atteinte osseuse induite par les GC 2/25 (8) 62/359 (17,2) Diabète induit par les GC 9/25 (36) 63/359 (17,5)* Infections induites par les GC 11/25 (44) 85/358 (23,7)* Myopathie induite par les GC 7/25 (28) 84/355 (23,6) Taux de mortalité 15 (57,7) 128 (31,8)* * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 ; GC : glucocorticoïdes ; PPR : pseudopolyarthrite rhizomélique ; ET : écart-type ; BAT : biopsie d’artère temporale ; MTEV : maladie thromboembolique veineuse.
Page 16 of 19
Tableau 2. Dose moyenne et effets indésirables des glucocorticoïdes en fonction de la date d’instauration des glucocorticoïdes
14,97 ± 5,49 8,56 ± 4,85
ip t
cr
20,52 ± 6,64 17,87 ± 5,46*** 11,7 ± 3,7*** 7,46 ± 4,78*
42 (21,1) 31 (15,5) 55 (27,6) 51 (25,6)
22/185 (11,8)* 40/185 (21,6) 41/184 (22,2) 40/181 (22)
Ac ce pt e
d
M
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; p < 0,001
Après 2002 n = 229 7 (3)**
us
Thrombose veineuse, n (%) Dose moyenne de prednisone à 3 mois ± ET (mg/jour) Dose moyenne de prednisone à 6 mois ± ET (mg/jour) Dose moyenne de prednisone à 12 mois ± ET (mg/jour) Atteinte osseuse induite par les GC, n (%) Diabète induit par les GC, n (%) Infections induites par les GC, n (%) Myopathie induite par les GC, n (%)
Avant 2002 n = 199 19 (9,5)
an
Caractéristiques
Page 17 of 19
Ac ce pt e
d
M
an
us
cr
ip t
Figure 1. Analyse de Kaplan-Meier pour la comparaison des courbes de survie cumulée de 26 patients dans le groupe TV (trait bleu) et de 402 patients dans le groupe non-TV (trait rouge) pendant le traitement par glucocorticoïdes.
Page 18 of 19
u M an ed pt ce Ac
Page 19 of 19
S1169-8330(17)30183-7 http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.rhum.2017.07.023 REVRHU 4827
To appear in:
Revue du Rhumatisme
Accepted date:
27-4-2017
Please cite this article as: Ly KH, Liozon E, Dalmay F, Gondran G, Palat S, Bezanahary H, Lap´ebie F-X, Cypierre A, Nadalon S, Preux P-M, Fauchais A-L, Maladie thrombo-embolique veineuse et art´erite a` cellules g´eantes : caract´eristiques et r´esultats dans une e´ tude de cohorte, Revue du rhumatisme (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2017.07.023 This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.
Maladie thrombo-embolique veineuse et artérite à cellules géantes : caractéristiques et résultats dans une étude de
ip t
cohorte
Kim Heang Ly1, Eric Liozon1, François Dalmay2, Guillaume Gondran1, Sylvain Palat1,
cr
Holy Bezanahary1, François-Xavier Lapébie1, Anne Cypierre1, Sylvie Nadalon1,
us
Pierre-Marie Preux2, Anne-Laure Fauchais1.
Service de médecine interne A, CHU Dupuytren, 87042 Limoges Cedex
2
Centre d’épidémiologie, de biostatistique et de méthodologie de la recherche,
an
1
Auteur correspondant :
d
M
faculté de médecine de Limoges, 87025 Limoges Cedex
Ac ce pt e
Kim Heang Ly, service de médecine interne A, CHU Dupuytren, 2 avenue Martin Luther King, 87042 Limoges Cedex, France Tél. : +335 55 05 65 03 Fax : +335 55 05 66 50
E-mail : [email protected]
Page 1 of 19
Résumé Objectifs. Décrire les caractéristiques des patients présentant une artérite à cellules géantes chez lesquels une maladie thrombo-embolique veineuse est survenue et
ip t
l’évolution de leur cas. Méthodes. Étude de cohorte incluant 428 patients chez lesquels une artérite à
cr
cellules géantes a été nouvellement diagnostiquée entre 1976 et 2014. Les données
us
et les résultats cliniques et biologiques ont été comparés entre les patients avec et sans maladie thrombo-embolique veineuse.
an
Résultats. Une maladie thrombo-embolique veineuse est survenue chez 26 patients (6 %) et 12 d’entre eux ont présenté une embolie pulmonaire. Le délai moyen entre
M
l’apparition des symptômes de l’artérite à cellules géantes et la survenue de la thrombose veineuse était de 248,8 ± 215,0 jours. Il n’y avait pas de différence entre
d
les deux groupes concernant les données cliniques ou biologiques collectées au
Ac ce pt e
moment du diagnostic. Le délai moyen entre l’instauration de la prednisone et le diagnostic de thrombose veineuse a été de 187,7 ± 217,0 jours. La dose moyenne de prednisone à l’apparition de la thrombose était de 21,5 mg/jour. Le groupe thrombose
veineuse
a
présenté
davantage
d’effets
indésirables
liés
aux
glucocorticoïdes (moyenne 3,1 vs 1,1 ; p < 0,0001), un taux de mortalité plus élevé (58 % vs 33 % ; p = 0,01) et un plus grand nombre de décès au cours du traitement par glucocorticoïdes (31 % vs 14 % ; p = 0,03). Le décès était lié à la thrombose veineuse dans quatre cas. Discussion. La survenue d’une maladie thrombo-embolique veineuse est plus qu’anecdotique chez les patients traités pour une artérite à cellules géantes. Cet événement n’est pas lié à la phase active de l’artérite à cellules géantes mais pourrait être associé à l’utilisation prolongée de glucocorticoïdes. Compte tenu de la
Page 2 of 19
possible association de la thrombose veineuse à un risque accru de mortalité chez les patients atteints d’artérite à cellules géantes, le clinicien doit rester vigilant quant au risque de thrombose veineuse notamment chez les patients souffrant d’effets indésirables liés aux glucocorticoïdes.
Ac ce pt e
d
M
an
us
cr
ip t
Mots-clés : thrombose veineuse, artérite à cellules géantes, glucocorticoïdes
Page 3 of 19
1. Introduction L’artérite à cellules géantes (ACG) est la vascularite primitive la plus fréquente chez les sujets de plus de 50 ans. Elle touche l’aorte et ses branches, et plus
ip t
spécifiquement les branches extracrâniennes de la carotide externe. Les premiers symptômes sont l’apparition de céphalées rebelles, une claudication de la mâchoire,
cr
une hypersensibilité du cuir chevelu, une pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) et
prévention
efficace
contre
les
complications
us
des symptômes systémiques [1]. La corticothérapie systémique assure une ophtalmologiques
ischémiques
an
irréversibles [2]. Toutefois, la prise prolongée de glucocorticoïdes (GC) chez les patients atteints d’ACG est associée à une toxicité significative [3]. Les patients sous une ACG
peuvent
présenter
plusieurs
facteurs de
risque
M
traitement pour
concomitants de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) tels qu’un âge
d
avancé, une inflammation systémique et une mobilité réduite. Dans une étude
Ac ce pt e
portant sur des patients atteints de PPR, le risque d’embolie pulmonaire (EP) augmente durant la première année suivant l’hospitalisation, avec un taux d’incidence standardisé de 1,9 [4]. Récemment un risque accru de MTEV a été rapporté avec un taux d’incidence standardisé de 3,58 dans l’année suivant le diagnostic d’ACG [5] et avec un Odds Ratio pour la thrombose veineuse profonde (TVP) de 2,08 [6]. Toutefois, ces études épidémiologiques n’ont pas fourni de données concernant les aspects clinico-biologiques de l’ACG et le profil évolutif des patients atteints d’ACG ayant développé une MTEV. Donc, l’objectif de cette étude est de décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des patients présentant à la fois une ACG et une MTEV, ainsi que les effets de la survenue de la MTEV sur l’évolution de la maladie.
Page 4 of 19
2. Méthodes Conception de l’étude Entre 1976 et 2014, tous les patients admis dans le service de médecine interne du CHU de Limoges avec un diagnostic récent d’ACG ont été inclus dans une
ip t
cohorte initiale [2]. De 1976 à 1990, nous n’avons inclus que des patients dont l’ACG était confirmée par une biopsie. À partir de 1990, tous les patients remplissaient les
cr
critères de l’ACG établis par l’American College of Rheumatology [7]. Les données
us
cliniques, biologiques et pathologiques ont été collectées de manière prospective en remplissant un questionnaire complet au moment du diagnostic et au cours du suivi.
an
Nous avons collecté les données cliniques suivantes : le délai diagnostique de l’ACG, la présence de symptômes constitutionnels (définis comme une température
M
corporelle > 38,2 °C pendant au moins une semaine, une asthénie sévère ou une perte de poids > 5 %) ; de claudication des mâchoires, d’une PPR, d’une artère
d
temporale anormale à l’examen (abolition du pouls sur tout ou une partie de son
Ac ce pt e
parcours, présence de nodules, d’épaississement, de gonflement ou de sensibilité à la palpation) d’une atteinte d’une artère du membre supérieur (claudication intermittente du bras, pouls radial diminué ou aboli, phénomène de Raynaud d’apparition récente, constations évocatrices sur une artériographie sélective de l’arc aortique ou murmure perçu au niveau des artères sous-clavières/axillaires à l’admission ou dans le mois suivant) et d’une complication ischémique visuelle (amaurose fugace, flou visuel, cécité).
Les marqueurs de l’inflammation, notamment la vitesse de sédimentation et le taux de protéine réactive C (CRP), du fibrinogène, de l’orosomucoïde et de l’haptoglobine ont été enregistrés avant le début du traitement par GC.
Page 5 of 19
Nous avons défini une activité significative de la maladie inflammatoire par la présence de symptômes de l’ACG accompagnés d’une vitesse de sédimentation > 50 mm/h et d’un taux de CRP > 25 mg/l. Le schéma thérapeutique des GC n’a pas été le même avant et après 2002.
ip t
Avant 2002, la prednisone était présente à une dose entre 0,7 et 1 mg/kg/jour, puis diminuée progressivement selon l’avis du médecin. À partir de 2002, le protocole de
cr
corticothérapie a été le même pour tous les patients. Les patients sans complication
us
ophtalmologique ischémique ont reçu de la prednisone à la dose quotidienne initiale de 0,7 mg/kg/jour, ceux qui présentaient des symptômes d’ischémie recevaient une
an
dose de 1 mg/kg/jour souvent précédée de bolus intraveineux de méthylprednisolone (300 à 1 000 mg par jour pendant 1 à 3 jours) selon gravité. Une fois les symptômes
M
contrôllés et un taux de CRP < à 5 mg/l, la prednisone a été réduite progressivement à 0,35 mg/kg sur une période de quatre à six semaines, puis diminuée lentement
d
pour parvenir à une durée totale de traitement de 18 à 24 mois. Les doses de
Ac ce pt e
prednisone administrées à 3, 6 et 12 mois ont été consignées pour chaque patient. Les effets indésirables (EI) des GC ont été enregistrés, notamment les infections, les événements
cardiovasculaires,
endocriniens/métaboliques,
neuromusculaires,
squelettiques et gastro-intestinaux.
Diagnostic et documentation de la TV Les données concernant les facteurs de risque possibles de la MTEV (antécédents de thrombo-embolie veineuse, varices, insuffisance cardiaque, hypertension, cancer) et certains facteurs de comorbidité (diabète sucré, dyslipidémie, accident vasculaire cérébral) ont été collectés pour tous les patients. Le diagnostic de MTEV a été établi à l’aide d’un écho-Doppler et/ou d’une scintigraphie pulmonaire de ventilation-
Page 6 of 19
perfusion et/ou d’une tomodensitométrie. Tous les patients du groupe MTEV ont reçu un traitement anticoagulant avec de l’héparine suivie de coumadine ou de fluindione pendant 6 (TVP) à 12 mois (EP) ou en continu dans les cas de cancer simultané.
ip t
Considérations statistiques Des analyses statistiques ont comparé les patients présentant à la fois une ACG et
cr
une MTEV (groupe MTEV) et ceux ayant uniquement une ACG (groupe non-MTEV)
us
à l’aide du test t de Student pour les variables continues et du test du chi carré ou du test exact de Fisher pour les proportions. Nous avons effectué une analyse par
an
régression logistique pour déterminer l’impact de la survenue d’une MTEV sur le profil évolutif des patients et une analyse de Kaplan-Meier pour comparer les
M
courbes de survie cumulée des deux groupes. Les analyses ont été réalisées avec le
d
logiciel Stata, version 5.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Ac ce pt e
3. Résultats
Entre janvier 1976 et décembre 2014, 428 patients ont été inclus dans la cohorte initiale. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 75,0 ± 7,8 ans et 64 % des patients étaient des femmes. Au total, 27 MTEV sont survenues chez 26 patients (6 %). Parmi eux, 12 (46 %) ont présenté une EP, bilatérale dans deux cas. Quatorze patients (54 %) avaient une TVP et huit (31 %) présentaient à la fois une TVP
et
une EP.
Les
antécédents
de MTEV
ou
de
varices
étaient
significativement plus fréquents chez les patients du groupe MTEV que dans le groupe non-MTEV (respectivement 15 % vs 1,7 % ; p = 0,0003 et 7,7 % vs 0,2 % ; p = 0,0018) (tableau 1). Une tumeur maligne a été identifiée chez six patients du groupe MTEV, concomitante de la MTEV chez quatre patients (cancer du poumon,
Page 7 of 19
de la vessie, colorectal et de la prostate) ou survenant dans un délai de deux mois par rapport au diagnostic d’ACG. Le délai moyen entre le début de l’ACG et la survenue de la MTEV a été de 248,8 ± 215,0 jours (médiane: 146 jours). Comme le montre le tableau 1, aucune différence significative n’a été observée entre les deux
ip t
groupes en ce qui concerne les principales caractéristiques cliniques et biologiques au moment du diagnostic. Au moment de la MTEV le taux moyen de CRP était de
cr
24,9 ± 27 mg/l (données disponibles pour 10 patients). Un seul patient du
entre
l’instauration
des
corticoïdes
et
us
groupe MTEV avait une ACG active lorsque la MTEV s’est déclarée. Le délai moyen l’apparition
de
la MTEV
était
de
an
187,7 ± 217,0 jours (médiane : 95 jours). La dose moyenne de prednisone au moment de la MTEV était de 21,5 ± 15,9 mg/jour (médiane 17 mg/jour). La prise en
M
compte des schémas thérapeutiques des GC avant et après 2002 a fait apparaître qu’avant 2002, la MTEV était plus fréquente (9,5 % vs 3 % ; p < 0,01) et la dose
d
moyenne de prednisone à 3 (20,52 ± 6,64 mg/jour vs 17,87 ± 5,46 mg/jour ; p
Ac ce pt e
< 0,001), 6 (14,97 ± 5,49 mg/jour vs 11,7 ± 3,7 mg/jour ; p < 0,001) et 12 mois (8,56 ± 4,85 mg/jour vs 7,46 ± 4,78 mg/jour ; p < 0,05) était significativement plus élevée dans le groupe MTEV (tableau 2). En outre, les patients du groupe MTEV ont présenté significativement plus d’EI des GC que ceux du groupe non MTEV (nombre moyen d’EI : 3,1 ± 1,3 vs 1,1 ± 1 ; p < 0,001). Ainsi, la fréquence du diabète corticoinduit (36 % vs 17,5 % ; p = 0,038) et des infections induites par les GC (44 % vs 23,7 % ; p < 0,05) était plus élevée dans le groupe MTEV. La prise en considération des schémas thérapeutiques des GC avant et après 2002 a montré que seule l’atteinte osseuse induite par les GC était plus fréquente dans le groupe MTEV (21,1 % vs 11,8 % ; p < 0,05). La durée moyenne du suivi de la cohorte entière a été de 61,2 ± 53,0 mois et 59 patients (13,7 %) ont été perdus de vue. Le taux de
Page 8 of 19
mortalité était significativement plus élevé dans le groupe MTEV (58 % vs 33 % ; p = 0,01). Par ailleurs, les décès ont été plus fréquents pendant le traitement par GC dans ce groupe (30,7 % vs 13,8 % ; p < 0,05) (figure 1), quatre ayant été attribués à la MTEV. Aucune séquelle respiratoire n’a subsisté chez les patients survivants
ip t
avec EP.
cr
4. Discussion
us
Dans la présente étude, une MTEV a été observée chez 6 % des patients atteints d’ACG. Elle n’est pas apparue au moment du diagnostic de l’ACG mais environ huit
an
mois après sa survenue et six mois après l’instauration du traitement par corticoïdes. Les caractéristiques cliniques et biologiques au moment du diagnostic de l’ACG
M
n’étaient pas différentes entre les deux groupes. En ce qui concerne les schémas thérapeutiques avant et après 2002, les patients du groupe MTEV recevaient une
d
dose moyenne de prednisone plus élevée à 3, 6 et 12 mois. Enfin, les EI induits par
Ac ce pt e
les GC étaient plus nombreux et le taux de mortalité plus élevé dans ce groupe. Certaines maladies auto-immunes sont associées à un risque accru d’EP [4] par comparaison avec la population générale. Cette association a été observée chez des patients atteints de purpura thrombopénique immunologique, de lupus érythémateux systémique, de polymyosite ou de dermatomyosite et de périartérite noueuse. Pour la polymyosite et la dermatomyosite, le « hazard ratio » multivarié de la MTEV était de 7,00 et 8,39 respectivement [8]. Un risque élevé de MTEV a également été associé à la vascularite systémique. Parmi les différentes vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA), la polyangéite granulomateuse présentait une incidence de MTEV de 7,0 par 100 personnes-année [9], avec une fréquence globale de MTEV de près de 8 % [10,11]. La MTEV était plus
Page 9 of 19
fréquente chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA que chez ceux présentant une périartérite noueuse [10], avec un taux d’incidence standardisé de 13,26 [4]. Pour les patients souffrant d’une vascularite des gros vaisseaux, seules des données relatives à l’ACG sont disponibles. Une étude a montré que le risque
ip t
de MTEV était plus important chez les patients atteints d’ACG que chez ceux qui n’avaient pas cette maladie [5,6], avec un taux d’incidence standardisé de 3,58 et un
cr
Odds Ratio de 2,08 pour la survenue d’une TVP au cours de l’hospitalisation. Un
us
antécédent de MTEV ou la présence de varices étaient plus fréquent chez les patients ayant présenté une MTEV. L’hypertension était un facteur de risque possible
an
de la MTEV dans le groupe ACG dans une étude nationale [5], mais ce résultat pourrait être lié à une utilisation proportionnellement plus importante de corticoïdes
M
dans ce groupe. Le risque de MTEV était plus élevé au cours de la première année de la maladie et diminuait au cours du temps [5,6]. Toutefois, aucune des études ne
d
fournissait de données sur la durée de l’ACG avant l’apparition de la MTEV. Dans
Ac ce pt e
notre étude, la MTEV s’est rarement déclarée au début de l’ACG ou chez des patients qui présentaient une ACG active. Ceci suggère que l’inflammation systémique associée à l’ACG n’est pas un facteur causal de la survenue de la MTEV. Le rôle des GC comme facteur de risque possible de la MTEV est controversé. Deux études ont exploré les relations entre exposition aux GC et événements cardiovasculaires dans la PPR [12] ou la polyarthrite rhumatoïde [13]. Chez les patients atteints de PPR, la prise de GC n’a pas été associée à un risque accru d’événement cardiovasculaire. En revanche, ce risque a été multiplié par trois chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde avec présence de facteur rhumatoïde qui recevaient des GC. Cela étant, les deux études définissaient les événements cardiovasculaires comme un infarctus du myocarde, une insuffisance
Page 10 of 19
cardiaque, une maladie vasculaire périphérique ou une maladie vasculaire cérébrale, mais n’exploraient pas le risque de MTEV. La relation entre exposition aux GC et risque de MTEV a été étudiée chez les patients présentant un lupus érythémateux systémique. Une dose quotidienne moyenne plus élevée de GC était associée à un
ip t
risque accru de MTEV [14]. Deux grandes études cas-contrôle nationales ont montré un risque majoré de MTEV chez les utilisateurs de GC [15,16]. Le risque était plus
cr
important chez les patients prenant des GC systémiques et au cours de la première
us
année, avec un taux d’incidence standardisé de 3,06 dans les 90 premiers jours [16]. Un risque significativement accru de TVP (Odds Ratio 3,44) a été observé pour des
an
durées de traitement par GC de 30 à 365 jours [15]. Des doses cumulées de GC supérieures à 1 000 à 2 000 mg ont également été associées à un risque accru
M
de MTEV, avec un taux d’incidence standardisé de 1,96. Enfin, des EI induits par les GC ont été associés à des doses cumulées et moyennes de GC de manière
d
dose-dépendante dans des études nationales et menées sur des patients atteints
Ac ce pt e
d’ACG [3,17]. Une hypercoagulabilité induite par les glucocorticoïdes pourrait expliquer l’augmentation du risque de MTEV chez les patients prenant ces médicaments. En effet une étude menée sur 24 hommes en bonne santé randomisés pour recevoir soit de la dexaméthasone 3 mg deux fois par jour, soit un placebo, pendant 5 jours, a montré une élévation des taux de facteur de coagulation et de fibrinogène chez les patients sous dexaméthasone [18]. Par ailleurs, une revue systématique a suggéré une hypercoagulabilité chez des patients présentant un syndrome de Cushing, avec un risque accru de MTEV non provoquée. La coagulation de ces patients était activée, avec des taux significativement hauts des facteurs VIII et IX et du facteur Willebrand (VWF), et une altération de la capacité fibrinolytique résultant essentiellement d’une élévation de l’inhibiteur de l’activateur
Page 11 of 19
du plasminogène 1 [19]. D’après ces données et nos propres observations (c’est-àdire le fait que la TV se produisait plus fréquemment dans les six premiers mois du traitement par GC chez les patients présentant d’autres EI importants cortico-induits), la survenue de la MTEV dans l’ACG pourrait être en rapport avec un effet secondaire
ip t
des GC. Nous avons observé un taux de mortalité élevé chez les patients présentant à la fois
cr
une ACG et une MTEV (58 %). Les décès ont été plus fréquents pendant le
us
traitement par GC et étaient dus à une EP chez quatre patients. Nos données sont concordant avec celles d’une étude précédente qui a mis en évidence un taux de
an
mortalité accru dans les deux ans suivant le diagnostic d’ACG [20]. La prise de GC pourrait contribuer à la survenue d’une EP fatale, comme l’a suggéré une étude cas-
M
contrôle nationale menée au Royaume-Uni, qui rapportait un Odds Ratio de 4,27 pour l’EP fatale chez les patients sous GC [15].
d
Notre étude présente plusieurs limites en raison de sa conception rétrospective. Tout
Ac ce pt e
d’abord, nous n’avons pas pu prendre en compte tous les facteurs de risque possibles de la MTEV, notamment les troubles de la coagulation et d’autres affections sous-jacentes favorisant la MTEV. Une prise en considération exhaustive des facteurs de risque de la TV chez les patients présentant une ACG pourrait permettre d’identifier ceux qui bénéficieraient d’une prévention de la MTEV. Ensuite, la petite taille du groupe MTEV a pu empêcher l’identification des facteurs prédictifs de MTEV chez les patients atteints d’ACG. Enfin, nous n’avons pas pu évaluer directement le rôle nocif des GC dans la survenue de la TV en raison de l’insuffisance de données concernant les doses cumulées individuelles de GC. Quoi qu’il en soit, nos observations selon lesquelles les EI induits par les GC étaient plus
Page 12 of 19
nombreux chez les patients présentant une MTEV suggèrent une dose cumulée de GC supérieure dans le groupe TV. En conclusion, nous avons constaté un plus mauvais pronostic chez les patients atteints d’ACG et de MTEV que chez ceux qui n’avaient qu’une ACG. La MTEV s’est
ip t
déclarée le plus souvent dans les six premiers mois d’une maladie inactive. Chez les patients atteints d’ACG, la MTEV est probablement un autre effet indésirable des
cr
glucocorticoïdes. L’adjonction précoce d’un agent épargneur de GC, par exemple
us
une biothérapie, pourrait éviter ce type d’EI. La survenue d’une MTEV étant associée à un taux de mortalité élevé chez les patients atteints d’ACG, les praticiens devraient
an
surveiller plus étroitement ce risque, en particulier chez les patients présentant plusieurs EI liés aux GC. Des études complémentaires sont nécessaires pour
d
M
identifier les facteurs prédictifs de la MTEV chez les patients atteints d’ACG.
Ac ce pt e
Déclaration d’intérêts : les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts.
Page 13 of 19
Références
[4] [5] [6]
ip t
[3]
cr
[2]
Weyand CM, Goronzy JJ. Clinical practice. Giant-cell arteritis and polymyalgia rheumatica. The New England journal of medicine 2014;371:50-7. Liozon E, Herrmann F, Ly K, et al. Risk factors for visual loss in giant cell (temporal) arteritis: a prospective study of 174 patients. The American journal of medicine 2001;111:211-7. Proven A, Gabriel SE, Orces C, et al. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis and rheumatism 2003;49:703-8. Zoller B, Li X, Sundquist J, et al. Risk of pulmonary embolism in patients with autoimmune disorders: a nationwide follow-up study from Sweden. Lancet 2012;379:244-9. Avina-Zubieta JA, Bhole VM, Amiri N, et al. The risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in giant cell arteritis: a general population-based study. Annals of the rheumatic diseases 2016;75:148-54. Unizony S, Menendez ME, Rastalsky N, et al. Inpatient complications in patients with giant cell arteritis: decreased mortality and increased risk of thromboembolism, delirium and adrenal insufficiency. Rheumatology (Oxord)
us
[1]
2015;54:1360-8.
[10]
[11] [12] [13] [14]
[15]
Ac ce pt e
d
[9]
an
[8]
Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis and rheumatism 1990;33:1122-8. Carruthers EC, Choi HK, Sayre EC, et al. Risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in individuals with polymyositis and dermatomyositis: a general population-based study. Annals of the rheumatic diseases 2016;75:110-6. Merkel PA, Lo GH, Holbrook JT, et al. Brief communication: high incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener granulomatosis: the Wegener's Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT) Study. Annals of internal medicine 2005;142:620-6. Allenbach Y, Seror R, Pagnoux C, et al. High frequency of venous thromboembolic events in Churg-Strauss syndrome, Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis but not polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study on 1130 patients. Annals of the rheumatic diseases 2009;68:564-7. Novikov P, Makarov E, Moiseev S, et al. Venous thromboembolic events in systemic vasculitis. Annals of the rheumatic diseases 2015;74:e27. Maradit Kremers H, Reinalda MS, Crowson CS, et al. Glucocorticoids and cardiovascular and cerebrovascular events in polymyalgia rheumatica. Arthritis and rheumatism 2007;57:279-86. Davis JM, 3rd, Maradit Kremers H, Crowson CS, et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis and rheumatism 2007;56:820-30. Calvo-Alen J, Toloza SM, Fernandez M, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA). XXV. Smoking, older age, disease activity, lupus anticoagulant, and glucocorticoid dose as risk factors for the occurrence of venous thrombosis in lupus patients. Arthritis and rheumatism 2005;52:2060-8. Huerta C, Johansson S, Wallander MA, et al. Risk factors and short-term mortality of venous thromboembolism diagnosed in the primary care setting in the United Kingdom. Archives of internal medicine 2007;167:935-43.
M
[7]
Page 14 of 19
ip t
cr
us
[20]
an
[19]
M
[18]
d
[17]
Johannesdottir SA, Horvath-Puho E, Dekkers OM, et al. Use of glucocorticoids and risk of venous thromboembolism: a nationwide population-based case-control study. JAMA internal medicine 2013;173:743-52. Curtis JR, Westfall AO, Allison J, et al. Population-based assessment of adverse events associated with long-term glucocorticoid use. Arthritis and rheumatism 2006;55:420-6. Brotman DJ, Girod JP, Posch A, et al. Effects of short-term glucocorticoids on hemostatic factors in healthy volunteers. Thrombosis research 2006;118:247-52. Van Zaane B, Nur E, Squizzato A, et al. Hypercoagulable state in Cushing's syndrome: a systematic review. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009;94:2743-50. Baslund B, Helleberg M, Faurschou M, et al. Mortality in patients with giant cell arteritis. Rheumatology 2015;54:139-43.
Ac ce pt e
[16]
Page 15 of 19
Tableau 1. Caractéristiques des patients des groupes MTEV et non-MTEV Caractéristiques
Groupe MTEV, Groupe nonn (%) MTEV, n (%) 26 402 75,2 (64-88) 74,9 (51-94) 256/146 18/8 9 (34,6) 166 (41,3) 6 (23) 73 (18) 4 (15,3) 7 (1,7)*** 2 (7,7) 1 (0,2)** 5 (19,2) 33 (8,2) 2 (7,7) 15 (3,7) 1 (3,8) 4 (1) 6 (23) 54 (13,4) 12 (46) 184 (45,7) 7 (27) 179 (46,3) 22 (84,6) 333 (82,8) 9 (34,6) 131 (32,5) 9 (34,6) 194 (48,2) 4 (15,3) 129 (32) 12 (46) 141 (35) 4 (15,3) 48 (12) 90,8 88,2 98,4 97,6 11,7 11,4 418 438 21 (81) 294 (73)
Ac ce pt e
d
M
an
us
cr
ip t
Nombre de patients Âge en années, moyenne (plage) Sexe, femmes/hommes Hypertension Insuffisance cardiaque Antécédents de TV Varices Diabète sucré Dyslipidémie Accident vasculaire cérébral Cancer Fièvre Perte de poids Céphalées Claudication de la mâchoire Hypersensibilité du cuir chevelu PPR Événements ophtalmologiques ischémiques Atteinte d’une artère du membre supérieur Vitesse de sédimentation (mm/h) Protéine réactive C (mg/l) Hémoglobine (g/dl) Plaquettes (x 109/l) BAT + Dose moyenne de prednisone à 3 mois ± ET 20,32 ± 4,74 19,15 ± 6,31 (mg/jour) Dose moyenne de prednisone à 6 mois ± ET 14,42 ± 4,86 13,29 ± 4,97 (mg/jour) Dose moyenne de prednisone à 12 mois ± ET 8 ± 4,41 7,99 ± 4,87 (mg/jour) Nombre d’effets indésirables liés aux GC/patient 3 ± 1,3 1,1 ± 1*** Atteinte osseuse induite par les GC 2/25 (8) 62/359 (17,2) Diabète induit par les GC 9/25 (36) 63/359 (17,5)* Infections induites par les GC 11/25 (44) 85/358 (23,7)* Myopathie induite par les GC 7/25 (28) 84/355 (23,6) Taux de mortalité 15 (57,7) 128 (31,8)* * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 ; GC : glucocorticoïdes ; PPR : pseudopolyarthrite rhizomélique ; ET : écart-type ; BAT : biopsie d’artère temporale ; MTEV : maladie thromboembolique veineuse.
Page 16 of 19
Tableau 2. Dose moyenne et effets indésirables des glucocorticoïdes en fonction de la date d’instauration des glucocorticoïdes
14,97 ± 5,49 8,56 ± 4,85
ip t
cr
20,52 ± 6,64 17,87 ± 5,46*** 11,7 ± 3,7*** 7,46 ± 4,78*
42 (21,1) 31 (15,5) 55 (27,6) 51 (25,6)
22/185 (11,8)* 40/185 (21,6) 41/184 (22,2) 40/181 (22)
Ac ce pt e
d
M
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; p < 0,001
Après 2002 n = 229 7 (3)**
us
Thrombose veineuse, n (%) Dose moyenne de prednisone à 3 mois ± ET (mg/jour) Dose moyenne de prednisone à 6 mois ± ET (mg/jour) Dose moyenne de prednisone à 12 mois ± ET (mg/jour) Atteinte osseuse induite par les GC, n (%) Diabète induit par les GC, n (%) Infections induites par les GC, n (%) Myopathie induite par les GC, n (%)
Avant 2002 n = 199 19 (9,5)
an
Caractéristiques
Page 17 of 19
Ac ce pt e
d
M
an
us
cr
ip t
Figure 1. Analyse de Kaplan-Meier pour la comparaison des courbes de survie cumulée de 26 patients dans le groupe TV (trait bleu) et de 402 patients dans le groupe non-TV (trait rouge) pendant le traitement par glucocorticoïdes.
Page 18 of 19
u M an ed pt ce Ac
Page 19 of 19