Maladies à Prion et transfusion sanguine

Transfus

Mkmoire

Clin

Biol 1999 ; 6 : 24-28 0 Elsevier, Paris

original

Maladies

& Priori et transfusion

sanguine

I? Beauvais, T. Billette de Villemeur Service de neurop&diatrie,

kijpital Armond-Troussem,

26, azl. du Dr A. Netter, 75571 Paris cedex 22, France

Les maladies 2 R-ion sont des enc6phalopathies mortelles dont certaines se transmettent sur un mode infectieux. Les donnkes expQimentales concernant la neuroinvasion indiquent I’existence d’une (cvir6mie H au tours de la migration du Prion vers :lesystPme nerveux, soulevant 1’4ventualit6 d’une transmission accidentelle 21partir de prolduits sanguins et la possibilitk d’un risque transfusionnel. L’&ude pr6cise des donn6es expQimentales et t5pidGmiologiques actuellement disponibles permet de donner les conclusions suivantes : le risque potentiel et theorique de contamination A partir du sang n’est pas nul mais mathkmatiquement trPs faible. I1 n’y a aucune preuve expkrimentale indiscutable de son existence lorsque la contamination a lieu par voie systkmique, et aucun cas prouv6 de transmission. Le risque tient trPs probablement aux leucocytes et notamment aux lymphocytes B. Ces conclusions sont done rassurantes, mais justifient cependant une surveillance 6pid& miologique etroite, une discussion raisor&e des indications des transfusions et I’exclusion du don du sang de certaines catkgories de sujets. 0 1999 Elsevier, Paris maladie de Creutzfeldt

Jakob 1 lymphocyte

I prkvention

/ prion I risque transfusionnel

Summary Prion diseases and blood transfusion Prion diseases are lethal disorders, some of which are transmissible by infectious route. Experimental data concerning neuroinvasion indicate that there is a viremia during the migration of the prion agent to the central nervous system. The possibility of accidental transmission via blood products and therefore potential transfusion risk thus arises. The analysis of experimental and epidemiological data available at present contributes to the following conclusion: the potential and theoretical risk for contamination from blood pro-

Maladies

A Prim

25

et transfusion

ducts is not null but mathematically very low, there is no indisputable experimental proof for that risk via systemic route and no case is definite and the risk is probably linked to leukocytes, and especially B lymphocytes. These conclusions are reassuring but nevertheless justify strict epidemiological survey and a reasonable discussion for each transfusion. Some groups of people have to be excluded from blood donors. 0 1999 Elsevier, Paris Creutzfeldt-Jakob

disease / lymphocyte

L,es maladies a Prion sont des encephalopathies progressives constamment mortelles que I’on peut classer en trois groupes [l, 21. Le premier groupe correspond aux formes apparemment sporadiques, exclusivement represent&es par la maladie de Creutzfeldt-Jakob <( classique )) (MCJ sp), connue de longue date. Le deuxieme groupe, familial, correspond aux formes genetiques, de transmission dominante, representees par les MCJ familiales, le syndrome de Gerstmann-Straiissler-Scheinker et l’insomnie familiale fatale. Le troisieme groupe, acquis, correspond aux formes c( infectieuses x) de ces maladies, soit iatrogenes transmises par inoculation accidentelle, greffes de dure-mere 131 et hormone de croissance [4, 51 surtout, soit transmises par voie alimentaire pour le Kuru, et pour la variante britannique a partir de l’encephalopathie spongiforme bovine [6]. Toutes ces affections ont en commun des lesions neuropathologiques particulieres associant une perte neuronale, une spongiose cerkbrale, une gliose et I’accumulation constante de Prion au sein du tissu cerebral. Le Prion est une proteine anormale, presente uniquement dans ces enctphalopathies, qui constitue en fait l’isoforme pathologique d’une proteine normale, ubiquitaire mais a predominance cerebrale, presente a la surface des neurones : la ProteineI’rion ou PrP, codee par un gene situe sur le chromosome 20. De nombreux arguments experimentaux conduisent a penser que le Prion resulte d’un changement de conformation spatiale de la Proteine-Prion, leur structure chimique restant

/ prevention

/ prion / transfusion

risk

pratiquement identique. Le probleme actuel, non encore resolu, est de savoir si la proteine modifiee peut etre par elle-m&me l’agent pathogene de ces maladies (theorie de la (c proteine-seule >)I, ou s’il existe un agent transmissible non conventionnel (ATNC) comportant un acide nucleique, associe au Prion et responsable de l’infectiosite (theorie de I’ATNC’) [21.

Neuroinvasion

et risque sanguin

Les mecanismes de la neuroinvasion commencent a @tre bien connus et des experiences recentes ont permis de preciser un certain nombre de points essentiels. Ainsi, chez le rongeur, apres inoculation d’extraits purifies de cerveau infecte, l’infectiosite apparaft en premier lieu dans le systeme reticuloendothelial (SRE), rate et formations lymphoi’des, et ceci des la phase muette preclinique de la maladie [7-111.11 a ete prouve en 1997 que le support de cette infectiosite etait le lymphocyte B ]121 ; le lymphocyte T exprime le Prion mais est incapable de le propager ]12]. Cette voie de propagation imputable aux lymphocytes B se fait par l’intermediaire des cellules dendritiques folliculaires, cellules de soutien du SRE 191 ; les immunoglobulines secretees par les lymphocytes B ne semblent pas intervenir 1121. On notera que cette infection du systeme immunitaire semble n’avoir aucune consequence fonctionnelle majeure 1131. Puis, la transmission de l’agent infectant se fait par l’intermediaire du sang vers les divers organes

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I? Beauvnis,

Th. Gillette

puis vers le systeme nerveux central (SNC) ; le transfert physique de l’agent transporte par les lymphocytes aux neurones doit faire intervenir une molecule de type l&and, probablement une proteine ayant une affinite particuliere pour le Prion [14]. 11 est egalement probable que, pour une petite part, l/infection puisse remonter vers la moelle Ppiniere le long des nerfs splanchniques innervant les formations lymphoi’des [S]. Ainsi, les experiences de neuroinvasion indiquent l’existence d’une ~cprionemie )>au tours de la migration du Prion vers le SNC ; la possibilite d’une transmission de la maladie a partir du sang se trouve done soulevee. Les donnees precises et indiscutables sur ce risque transfusionnel sont encore peu nombreuses et pour la plupart experimentales. On ne peut done actuellement que regrouper les faits provenant, d’une part, de l’experimentation a partir de l’animal de laboratoire et de l’homme malade et, d’autre part, des donnees epidemiologiques.

Les donnees expkrimentales La <(prionemie )x a ete prouvee experimentalement dans plusieurs laboratoires differents chez l’animal de laboratoire, cobaye [IS], souris [lo, 161, hamster 117, 181. Chez l’homme, elle a ete demontree chez des malades atteints de MCJ sporadique en phase terminale a partir du sang total et du buffi/conf [16, 191, a partir du plasma [20], comme a partir du hzrf&oaf d’un enfant, atteint de MCJ apres hormone de croissance, quelques semaines apres le debut des signes cliniques [4, 21, 221. La cc prionemie )) est presente chez l’animal de laboratoire pendant une partie de la phase d’incubation et durant toute la maladie, mais sa mise en evidence experimentale est irreguliere, avec un fort pourcentage d’echecs, et ne peut se faire que par inoculation intracerebrale directe, la voie pbripherique ayant toujours ete un echec 114, 231 ; elle n’a pas PM detectee dans le sang de moutons ou de chew-es atteints de la tremblante naturelle 1141. Les supports de l’infectivite semblent done bien Ptre les leucocytes, et specialement les lymphocytes

de Villenwur

1241,peut-etre aussi ies plaquettes [25] mais ni les hemnties, ni les immunoglobulines ; les titres infectieux sont variables, mais le plus souvent tres faibles 114,221.

Les donnhes kpidkmiologiques L’etude du risque transfusionnel a travers les donnees epidemiologiques peut etre abordee selon trois lignes directrices sow; forme de trois questions.

Y a-t-i1 un exds de MCJ parmi les receveurs de produits sanguins provenant de donneurs atteints ~1~s tavd ‘de MCJ ? Un certain nombre de sujets atteints de la MCJ sporadique et de la MCJ variante bovine ont ete donneurs de sang reguliers ou occasionnels avant leur maladie ; une partie notable des receveurs a ete retrouvee, et les enquetes n’ont revel& aucun exces de MCJ parmi eux malgre un recul consequent pour beaucoup, aussi bien dans l’etude allemande de Heye [26] que dans l’enquete Ppidemiologique europeenne et dans celle de la Croix-Rouge nmericaine ]14, 23, 27, 281.De meme, il n’y a pas plus de cas de MCJ dans les regions oti les dons de sang provenant de (cdonneurs MCJ )) ont PtPdistribucis [29]. Par ailleurs, lesessaisde transfusion par voie veineuse de sang de malades atteints de MCJ sporadique au chimpanze se sont toujours sold& par des echecs [30]. Cependant, Klein et Dumble rattachent sansambigui’te quatre cas australiens de MCJ a des transfusions provenant de deux des trois femmes atteintes ulterieurement de MCJ apres injection de gonadotrophines pituitaires, et qui donnaient regulierement du sang avant leur maladie 1311; mais il n’y a aucune preuve formelle. Quant a l’observation de Creange et al. 1321,elk est troublante clans la mesure ou elk relate l’apparition d’une MCJ de profil iatrogene chew un sujet ayant recu une greffe de foie et d’abondantes perfusions d’albumine, dont certaines fractions provenaient d’un donneur de&de ulterieurement de MCJ.

Maladies ?IPrion et transfusion

Y a-t-i1 un exds de transfusions re’centes ou anciennes chez les malades atteints de MCJ par rapport & la population saine ? Quatre enquetes Ppidemiologiques menees aux ctats-Unis [33, 341, au Japon [35], et au Royaume Uni [29] montrent toutes que le pourcentage de sujets MCJ ayant recu des transfusions n’est pas different de celui du groupe controle bien portant, et concluent par la negative. 11 en est de meme pour l’observatoire europeen de la MCJ concernant les dernieres an&es. Holman et al. font aussi remarquer que la frequence annuelle de la maladie n’a guere augmente au tours des dernieres decennies, malgre l’utilisation de plus en plus importante de transfusions de produits labiles et de produits stables [36]. Enfin, il faut noter que les maladies observees chez des sujets transfuses sont de profil sporadique et non iatrogene.

Y a-t-i1 un excts de MCJ parmi les malades r&ulikrement transfuse’s par rapport b la population normale

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ni aucun cas prouve ou meme probable mission par transfusion (OMS, 1997).

Le risque tient tres probablement aux leucocytes, et notamment aux lymphocytes, d’oh la necessite de deleucocyter le mieux possible les prelevements. 11faut cependant rester tres vigilant, prolonger la surveillance epidemiologique des receveurs de produits sanguins potentiellement contaminants, comme cellse des receveurs potentiellement exposes tels que les polytransfuses, bien peser pour chaque malade les rndications de transfusions et faire appel autant que faire se peut aux derives obtenus par genie genetique pour l’utilisation des facteurs de coagulation (comme c’est le cas maintenant pour l’hormone de croissance). Enfin, les circulaires ministerielles de 1994-1995 recommanclent d’exclure du don du sang comme du don d’orga-nes ou de tissus certaines categories de sujets [2] : - les patients chez lesquels un diagnostic maladie a F’rion a ete pose ;

?

Ici encore la reponse est negative. Aucun cas de MCJ n’a et6 recense parmi les malades recevant regulierement des produits d’origine sanguine [14, 23, 271, que ce soit pour des maladies hemolytiques chroniques (thalassemie, drepanocytose, etc.), pour des maladies de l’hemostase telles que l’hemophilie [3h381 ou pour des deficits immunitaires congenitaux ou acquis (SIDA, hemodialyses, greffes de moelle) [l4, 381 ; en particulier aucun cas de MCJ n’a Pte signale parmi les hemophiles suivis depuis 40 ans a Los Angeles t381. Telles sont les constatations actuelles.

de trans-

ferme de

- les familles des malades atteints d’une des maladies a I’rion actuellement repertoriees ; - les malades trait& par des produits susceptibles d’etre vecteurs de Prion, tels que les hormones hypophysaires extractives d’origine humaine ou bovine, les produits d’origine placentaire, et aussi les porteurs de greffe de cornee ou de dure-mere et les sujets ayant subi une intervention neurochirurgitale ou une exploration cerebrale invasive ; - enfin, 11-s malades atteints d’une encephalopathie subaigue

ou d’une demence ma1 etiquetee.

Ces precautions devraient permettre d’abaisser le risque sinon a zero, du moins dans des proportions securisantes pour la population.

Conclusion Rkfkrences Le risque potentiel et theorique de contamination a partir de produits d’origine sanguine n’est pas nul, mais est mathematiquement t&s faible [39]. 11n’y a actuellement pas de preuve experimentale indiscutable de son existence lorsque la contamination a lieu par voie systemique et non cerebrale [40],

1

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2

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8 Y

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2Y

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34

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a pregnant

woman

with

CJD.

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