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Manifestations cutanées de la sarcoïdose
EMC-Dermatologie Cosmétologie 2 (2005) 177–188
http://france.elsevier.com/direct/EMCDC/
Manifestations cutanées de la sarcoïdose Cutaneous sarcoidosis V. Descamps (Professeur des Universités, praticien hospitalier) *, F. Bouscarat (Ancien chef de clinique assistant), E. Marinho (Anatomopathologiste) Service de dermatologie et d’anatomopathologie, Hôpital Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
MOTS CLÉS Sarcoïdose ; Peau ; Granulome ; Érythème noueux ; Sarcoïde ; Lupus pernio
KEYWORDS Sarcoidosis; Skin; Granuloma; Erythema nodosum; Sarcoid; Lupus pernio
Résumé La sarcoïdose est une affection systémique granulomateuse d’étiologie inconnue. Ses manifestations dermatologiques sont très polymorphes. Elles sont classiquement séparées en lésions spécifiques car formées de granulomes, d’évolution le plus souvent chronique, et en lésions non spécifiques, principalement l’érythème noueux d’évolution aiguë. Elles s’observent approximativement chez 25 % des patients atteints de sarcoïdose. L’atteinte cutanée peut être inaugurale. Le diagnostic de sarcoïdose cutanée confronte le clinicien à trois problèmes : la recherche d’une localisation viscérale de la maladie, l’évaluation du pronostic, la prise en charge au long cours associant une surveillance régulière et, en cas de gêne esthétique ou fonctionnelle, un traitement. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown aetiology. Sarcoidosis skin manifestations are proteiform. They are classically separated in specific lesions which show histological granuloma and are often chronic, or non specific lesions, most typically erythema nodosum, which is most of the time an acute process. They are observed in about 25% of patients with sarcoidosis. Skin involvement may be inaugural. For the clinician, the diagnosis of skin sarcoidosis induces three problems: screening for systemic involvement, evaluating the prognosis, implementing a management combining a long-term follow-up and a treatment when skin lesions lead to disfigurement or functional disability. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Introduction
gie reste inconnue. Les manifestations cutanées sont présentes dans environ 25 % des sarcoïdoses.
La sarcoïdose est une maladie cutanéosystémique définie par sa lésion histologique : un granulome inflammatoire sans nécrose caséeuse.1 Son étiolo-
Les manifestations cutanées de la sarcoïdose sont très polymorphes et classiquement séparées en lésions cutanées spécifiques, histologiquement granulomateuses, et en lésions cutanées non spécifiques (érythème noueux principalement).1 Elles sont importantes à reconnaître. Elles peuvent permettre le diagnostic de sarcoïdose et inciter à faire
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. Descamps).
1762-5696/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emcdc.2005.09.001
178 réaliser un bilan initial à la recherche de localisations viscérales. Certaines apportent un élément de pronostic, favorable pour l’érythème noueux, péjoratif pour le lupus pernio. Enfin, elles nécessitent souvent un traitement en raison de leur gêne esthétique ou fonctionnelle.
Physiopathologie et épidémiologie de la sarcoïdose
La cause de la sarcoïdose demeure inconnue. L’hétérogénéité des formes cliniques, l’absence de critères diagnostiques précis, l’absence de spécificité de certaines manifestations et le défaut de sensibilité et de spécificité des tests diagnostiques employés gênent une approche physiopathologique rigoureuse. Aussi, certaines affections granulomateuses étiquetées à tort comme des sarcoïdoses s’avèrent en fait relever d’autres causes : infections mycobactériennes, parasitaires ou fongiques, maladie de Whipple ou maladie de Crohn, lymphome granulomateux, etc. Il existe probablement des formes frontières avec certaines pathologies granulomateuses. La responsabilité d’un agent infectieux à l’origine de la sarcoïdose est évoquée depuis de nombreuses années.1 La fréquence des sarcoïdoses dans plusieurs professions (pompiers, infirmières) a fait suspecter la responsabilité d’un agent transmissible. La possibilité d’induire l’affection chez l’animal à partir du réactif de Kveim et des observations de transmission de la maladie après greffe de moelle ou transplantation d’organe ont conforté cette hypothèse. Les similitudes avec la tuberculose et l’existence de quelques observations de tuberculose associée à une sarcoïdose ont fait évoquer le rôle possible d’une mycobactérie. Toutefois, les techniques récentes de biologie moléculaire (polymerase chain reaction/polymérisation en chaîne, PCR) ont apporté des résultats contradictoires qui ne permettent pas de conclure en faveur de cette hypothèse.1 La responsabilité d’autres agents infectieux (Human Herpesvirus 8 (HHV-8), Propionibacterium acnes et Propionibacterium granulosum) a été également discutée sur la mise en évidence de séquences génomiques dans différents tissus sarcoïdosiques (ganglions, peau, muqueuses).1-4 Ces données sont toutefois encore peu robustes et controversées ; Des facteurs d’environnement tels que d’autres composés organiques (champignons, protéines ani-
V. Descamps et al. males, etc.) responsables de pneumopathies d’hypersensibilité, des poussières métalliques (bérylliose) ou des minéraux (granulome silicotique) ont été évoqués en raison de la similitude des tableaux cliniques et histologiques.1 L’interféron alpha peut révéler, aggraver ou induire des récidives de sarcoïdoses en particulier au cours des hépatites chroniques C (et en association parfois à la ribavirine).5 Sur le plan épidémiologique la sarcoïdose s’observe plus volontiers chez les sujets de moins de 40 ans, chez les femmes, et chez certains groupes ethniques. L’incidence chez les sujets américains noirs d’origine africaine est trois fois supérieure à celle des sujets blancs caucasiens.1 Ainsi l’incidence aux États-Unis est estimée à 10,9 pour 100 000 habitants chez les sujets blancs et de 35,5 pour 100 000 chez les sujets noirs. Les femmes ont un risque deux fois supérieur aux hommes.1 De plus, la gravité de la sarcoïdose est plus importante chez les sujets noirs responsables de formes cliniques à la fois plus aiguës et plus sévères. Les atteintes extrathoraciques semblent plus fréquentes chez les sujets noirs américains, d’origine portoricaine et les scandinaves. Les facteurs génétiques sont probables, mettant en jeu plusieurs gènes vraisemblablement impliqués dans la réponse immunitaire cellulaire. Aucun gène spécifique de prédisposition à la sarcoïdose n’est connu. Des études génétiques ont montré pour les groupes HLA de classe II une association aux HLA DR11, 12, 14, 15, 17 chez les sujets germaniques.1 D’autres groupes HLA seraient associés à une moindre susceptibilité (HLA DR 1 et 4). Des études de polymorphismes de gènes intervenant dans la réponse lymphocytaire (récepteur T, molécules de costimulation, cytokines dont le TNFa) ou dont l’expression est élevée au cours de la maladie (enzyme de conversion de l’angiotensine) ont permis de proposer certains gènes candidats : ainsi récemment, une association avec un variant BTNL2 (butyrophilin-like 2) codant pour une molécule de costimulation lymphocytaire a été mise en évidence.6
Atteintes cutanées au cours de la sarcoïdose Les lésions cutanées au cours de la sarcoïdose sont très variées. Différentes présentations coexistent parfois chez le même patient. Elles sont classiquement séparées en lésions histologiquement spécifiques et non spécifiques.1
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Manifestations cutanées de la sarcoïdose Non spécifiques (absence de granulome) : • érythème noueux ; • hippocratisme digital ; • calcinose. Spécifiques : • sarcoïdes à petits et gros nodules ; • modification de cicatrices anciennes ; • nodules dermohypodermiques ; • lupus pernio ; • autres formes : C érythrodermique ; C icthyosiforme ; C plaque psoriasiforme ; C micropapuleuse lichénoïde ; C chalazodermique ; C alopécique ; C dystrophie unguéale ; C hypo- ou hyperpigmentée ; C papulonécrotique ; C érosive ou ulcérée ; C pseudonécrobiose lipoïdique.
Figure 1 Sarcoïdes à petits nodules.
Atteintes cutanées spécifiques Ces lésions sont généralement infiltrées, indolores, avec rarement une participation épidermique.1 Elles ont à la vitropression une coloration particulière jaunâtre « gelée de coing » dite lupoïde avec la présence de grains « sucre d’orge ». Les sarcoïdes à petits nodules sont des petites papules fermes, indolores, hémisphériques, de coloration rose, orangée, érythémateuse ou violacée, en nombre variable, et d’une taille allant de celle d’une tête d’épingle à celle d’un pois (Fig. 1). Leur surface est lisse ou légèrement squameuse. Elles siègent le plus souvent sur le visage (paupières, sillon nasogénien, nuque), les épaules, les faces d’extension des membres. Leur apparition peut se faire par éruption successive. Les lésions cutanées persistent ou s’affaissent, laissant place à des macules hypochromes ou télangiectasiques. Parfois, la régression débute par leur centre donnant un aspect annulaire. Les sarcoïdes à gros nodules, à part leur taille, plus importante, et leur siège, plus volontiers sur le visage, partagent les mêmes caractéristiques que les précédentes (Fig. 2 et 3). La forme angiolupoïde réalise une plaque à contours nets, de coloration rouge, brun jaunâtre ou violacée, de consistance molle, souvent recouverte de télangiectasies (Fig. 4). Elle est surtout observée chez la femme et localisée le plus souvent à l’angle interne de l’œil ou sur les faces latérales du nez.
Figure 2 Sarcoïdes à gros nodules.
Figure 3 Sarcoïde à gros nodule avec aspect lupoïde.
Les nodules dermohypodermiques (sarcoïdes de Darier-Roussy) sont surmontés d’un épiderme de coloration normale. Ils sont indolores, non adhé-
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Figure 4 Sarcoïdose cutanée : forme angiolupoïde.
Figure 6 Sarcoïdose cutanée : forme en plaque.
rents au plan superficiel et profonds. Ils sont localisés le plus souvent sur le tronc et les extrémités. Ils se différencient facilement de l’érythème noueux. La localisation des nodules de sarcoïdose sur une cicatrice ancienne est classique (Fig. 5). Il est donc important d’examiner des cicatrices anciennes en cas de suspicion de sarcoïdose : leur modification avec l’apparition d’une infiltration et la prise d’une teinte violacée est caractéristique. Les lésions en plaques sont érythématoviolacées (Fig. 6), avec souvent une bordure serpigineuse. Elles siègent sur le visage et sur le dos des mains ou des doigts, les hanches. Le lupus pernio est un placard violacé de consistance pâteuse ou dure, localisé sur le nez et les extrémités simulant des engelures. Sur le visage, il peut s’étendre sur les deux joues en ailes de papillon ou sur les lobes des oreilles (Fig. 7). Il s’associe fréquemment à une atteinte muqueuse sous-jacente infiltrant le nez, le pharynx, voire le larynx.7 La localisation au niveau des doigts peut s’associer à une atteinte osseuse sous-jacente responsable d’une déformation des doigts devenant renflés et boudinés. Ces modifications s’accompagnent d’anomalies osseuses (kystes). Les formes en plaques s’associent fréquemment à des atteintes systémiques.
La sarcoïdose est très polymorphe dans ses manifestations dermatologiques. Elle a remplacé pour le dermatologue la syphilis jadis considérée comme la « grande simulatrice » par la grande variété de ses présentations cliniques. Ainsi de nombreuses autres formes cliniques ont été décrites : formes érythrodermique, icthyosiforme, alopéciante, psoriasiforme, micropapuleuse lichénoïde, pseudonécrobiose lipoïdique, chalazodermique, dyschromique, hypo- ou hyperpigmentée, érosive ou ulcérée, papulonécrotique (Fig. 8). Les formes muqueuses sont rares réalisant des nodules ou des plaques jaunâtres sur les muqueuses buccales, nasales, le larynx. Une forme particulière à connaître est la macrocheilite (Fig. 9). L’atteinte unguéale à type de dystrophie unguéale est rare et le plus souvent associée à une atteinte osseuse sous-jacente. D’autres formes cliniques peuvent indirectement intéresser la peau. L’atteinte parotidienne peut s’associer à une atteinte des glandes lacrymales, une uvéite et une fièvre réalisant le syndrome d’Heerfordt. L’atteinte parotidienne dont l’hypertrophie parotidienne est parfois facilement reconnaissable cliniquement peut entraîner une sécheresse buccale. L’atteinte lacrymale associée à l’atteinte des glandes salivaires réalise le syndrome
Figure 5 Sarcoïdose cutanée : sur cicatrice.
Figure 7 Sarcoïdose cutanée : lupus pernio.
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Figure 8 Sarcoïdose cutanée : forme nécrotique.
Figure 10 Érythème noueux.
Associations classiques au cours de la sarcoïdose • Syndrome de Löfgren : érythème noueux, fièvre, uvéite, polyarthralgies, adénopathies médiastinales. • Syndrome d’Heerfordt : fièvre, hypertrophie parotidienne, uvéite, paralysie faciale périphérique. • Syndrome de Mikulicz : hypertrophie des glandes lacrymales, sous-mandibulaires, sublinguales, parotidiennes.
Figure 9 Sarcoïdose cutanée : macrocheilite.
de Mikulicz. Elle peut être cliniquement évoquée sur une tuméfaction en regard des glandes lacrymales.
Atteintes cutanées non spécifiques L’érythème noueux associé aux adénopathies hilaires médiastinales bilatérales et aux polyarthralgies définit le syndrome de Löfgren.1 C’est la forme la plus caractéristique de sarcoïdose aiguë. La sarcoïdose et l’infection streptococcique sont aujourd’hui les deux premières causes d’érythème noueux.8 Au cours de la sarcoïdose l’érythème noueux n’a aucune spécificité particulière (Fig. 10). Les manifestations cutanées secondaires à l’hypercalcémie sont exceptionnelles au cours de la sarcoïdose. Les anomalies unguéales à type d’hippocratisme digital traduisent l’atteinte pulmonaire. Cette manifestation est toutefois rare en regard de la fréquence de l’atteinte pulmonaire.
Évolution L’évolution des lésions cutanées à l’exception de l’érythème noueux est volontiers chronique. Elles peuvent persister inchangées pendant des années. Elles s’affaissent souvent en leur centre prenant un aspect annulaire. L’évolution se fait rarement vers l’ulcération. Les lésions papuleuses sont en général associées à un bon pronostic avec une régression spontanée dans les deux années suivantes : seulement 28 % des patients de la série de Mana gardaient des signes cliniques d’activité après 2 ans.3 Les lésions en plaques sont volontiers chroniques. Le lupus pernio a une évolution généralement prolongée (2-25 ans).7 En cas de guérison, il laissera de toute façon place à une cicatrice. L’érythème noueux du syndrome de Löfgren a une évolution comparable à tout érythème noueux. Sur le plan immunologique, les cytokines associées à une maladie chronique sont l’IL8, IL12 et le TNFa. L’évolution régressive est associée à une production d’IL10.1 Les sarcoïdoses survenant au cours des traitements par interféron a en particulier au cours des hépatites chroniques C ont une évolution généralement favorable non compliquée chez 85 % des pa-
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tients d’après une étude récente recensant tous les cas publiés.5
Diagnostic différentiel Les manifestations cutanées de la sarcoïdose prêtent à discussion par leur polymorphisme avec de nombreuses autres dermatoses. D’ailleurs, certaines descriptions de sarcoïdoses « historiques », en l’absence de critères diagnostiques formels de sarcoïdose et de recul suffisant dans les observations rapportées, ont plus probablement leur place dans le diagnostic différentiel. De nombreux micro-organismes, des substances organiques et inorganiques sont capables d’induire la formation de granulomes chez l’animal ou chez l’homme. La formation de granulomes peut également s’observer au cours de néoplasies (lymphomes, tumeurs solides), d’affections auto-immunes (granulomatose de Wegener, cirrhose biliaire primitive, syndrome de Churg et Strauss). Les lésions papuleuses ne doivent pas être confondues avec certaines acnés, le lichen plan (surtout dans les formes lichénoïdes), les syringomes, les trichoépithéliomes, la sclérose tubéreuse de Bourneville, les syphilides et la rosacée. La présentation annulaire peut faire évoquer un granulome annulaire. Les formes nodulaires peuvent faire discuter une leishmaniose, un lupus érythémateux tumidus, un lymphome ou un pseudolymphome. Le lupus pernio localisé aux extrémités doit être différencié de simples engelures. Un lupus érythémateux, un lymphome ou une lèpre lépromateuse pourront être évoqués cliniquement.
Histopathologie cutanée L’image histologique de la sarcoïdose est identique quel que soit l’aspect clinique des lésions cutanées. Elle consiste en des nodules dermiques (Fig. 11), et parfois hypodermiques, bien limités, constitués de cellules histiocytaires épithélioïdes, associées à un certain nombre de cellules géantes multinucléées (Fig. 12), qui peuvent contenir des inclusions cytoplasmiques (corps astéroïdes) mais non spécifiques de la sarcoïdose. Les nodules sont souvent entourés d’une ébauche de couronne lymphocytaire. L’absence de nécrose caséeuse est un critère histologique classique. En revanche, on trouve dans certains cas de la nécrose éosinophile au centre des nodules. Cette image histologique, du fait de son caractère tuberculoïde, peut poser un certain nombre de
Figure 11 Granulomes sarcoïdosiques typiques bien limités au niveau du derme.
Figure 12 Présence de cellules géantes et multinucléées au sein du granulome.
problèmes de diagnostics différentiels notamment avec la tuberculose, la lèpre, les granulomes à corps étranger et la rosacée, demandant ainsi une étroite confrontation anatomoclinique et, souvent, l’apport d’autres examens complémentaires afin de retenir le diagnostic de sarcoïdose. Au cours des atteintes cutanées de la tuberculose, l’infiltrat est souvent moins bien limité avec une nécrose caséeuse centrale et parfois la mise en évidence du bacille de Koch. La mise en évidence de corps réfringents peut permettre le diagnostic de granulomes à corps étranger. Les infiltrats tuberculoïdes de la lèpre sont volontiers centrés par les annexes (follicule pileux, nerfs). Les lymphocytes sont présents en grand nombre dans les lésions lupiques.
Diagnostic et bilan d’une sarcoïdose cutanée Le diagnostic de sarcoïdose repose sur trois éléments : un tableau clinique (+ /- examens complé-
Manifestations cutanées de la sarcoïdose mentaires) compatible, l’examen histologique mettant en évidence le granulome tuberculoïde sans nécrose caséeuse, l’élimination d’autres affections responsables de lésions histologiques granulomateuses (en particulier lors de l’examen histologique par la réalisation de colorations, et d’une mise en culture des prélèvements biopsiques sur différents milieux).1 Certains examens complémentaires (enzyme de conversion de l’angiotensine, intradermoréaction à la tuberculine) peuvent apporter une aide sans être déterminants (Fig. 13). Le bilan initial à proposer comporte :1 • le recueil d’information sur l’histoire de la maladie, les antécédents en insistant sur la recherche de facteurs d’exposition professionnelle ou d’environnement ;
183 • l’examen clinique (pulmonaire, cutané, oculaire, hépatique, cardiaque) ; • l’intradermoréaction à la tuberculine ; • la radiographie pulmonaire qui pourra être précisée par la réalisation d’un scanner pulmonaire (qui permettra plus aisément d’apprécier la présence d’adénopathies hilaires ou médiastinales, l’atteinte parenchymateuse à prédominance apicale, les irrégularités bronchiques et les micronodules sous-pleuraux) ; • les épreuves fonctionnelles respiratoires avec mesure de la DLCO et des gaz du sang artériel ; • l’électrocardiogramme à la recherche de trouble du rythme et de conduction (myocardite) et échographie cardiaque (systématique pour certains) ;
Figure 13 Arbre décisionnel. Diagnostic d’une sarcoïdose cutanée.
184 • l’examen ophtalmologique avec examen à la lampe à fente ; • une biologie hépatique, rénale, un dosage de calcémie. Les autres explorations seront orientées par les données cliniques.1 L’échographie cardiaque et la scintigraphie myocardique sont utiles pour mettre en évidence une atteinte cardiaque. L’IRM (étude en résonance magnétique nucléaire) est particulièrement intéressante dans les atteintes neurologiques, musculaires et osseuses. Le PET-scan (tomographie par émission de positron) peut guider le site d’une éventuelle biopsie en mettant en évidence les lésions évolutives. Malgré l’intense recherche sur un test permettant de guider et prédire une éventuelle rechute de la maladie qui s’observe à l’arrêt du traitement chez jusqu’à 25 % des patients des stades II (adénopathies hilaires et infiltrat pulmonaire) et III (atteinte parenchymateuse sans adénopathies hilaires), aucun examen n’apporte une réelle aide. Le taux de l’enzyme de conversion de l’angiotensine reflète l’existence et l’activité des granulomes. Il présente une certaine spécificité pour le diagnostic de sarcoïdose, mais manque de sensibilité (50 %) et n’est pas prédictif de l’évolution. Génétiquement, les malades ont des taux variables d’enzyme de conversion ; ainsi des variations sont-elles plus importantes qu’un taux isolé qui n’a de valeur que s’il est très élevé. Sa baisse sous corticothérapie peut permettre une surveillance de la réponse thérapeutique au niveau individuel. Une hypercalcémie peut constituer un marqueur d’activité de la sarcoïdose. Une hypergammaglobulinémie et une lymphopénie peuvent être observées, certes non spécifiques. C’est l’examen clinique régulier qui offre le meilleur résultat.
Pronostic et relation entre les manifestations cutanées spécifiques et l’atteinte systémique Les atteintes cutanées sont observées en moyenne chez 25 % (9 à 37 %) des patients au cours de la sarcoïdose.9 Elles peuvent être présentes à tous les stades évolutifs de la maladie mais elles sont souvent inaugurales ou présentes au moment du diagnostic.10 Ceci illustre l’importance de l’examen dermatologique et la bonne connaissance de ces lésions cutanées par le dermatologue. Toutefois ces données sont difficilement quantifiables : il existe des biais évidents par le recrutement différents des patients selon les spécialités médicales (pneumologie, dermatologie) intéressées. Dans une étude espagnole réalisée dans des services de médecine
V. Descamps et al. interne et de dermatologie,11 les lésions cutanées spécifiques étaient présentes chez 37 % des patients au début de la maladie avec pour 70 % d’entre eux la présence d’autres manifestations systémiques de sarcoïdose. Pour les autres patients, les manifestations cutanées ont précédé les manifestations systémiques de 6 mois à 3 ans. La recherche d’atteinte systémique doit donc être réalisée de façon régulière en cas d’atteinte cutanée isolée. À l’inverse, l’atteinte cutanée peut apparaître de façon retardée : dans cette série espagnole chez 27 % des patients, les lésions cutanées sont apparues 6 mois à 9 ans après le diagnostic initial. Le bon pronostic de l’érythème noueux a déjà été évoqué. Il est à signaler que dans les facteurs cliniques reconnus comme de mauvais pronostic au cours de la sarcoïdose figure l’absence d’érythème noueux ; les autres facteurs sont la race noire, le début de la maladie après 40 ans, la persistance des symptômes pendant plus de 6 mois, la splénomégalie, l’atteinte de plus de trois organes, le stade III. Les atteintes dermohypodermiques sont le plus souvent observées tardivement au cours de l’évolution de la sarcoïdose et associées à des atteintes systémiques. Toutefois, elles ne sont pas considérées comme un marqueur de mauvais pronostic. Le lupus pernio est considéré comme un marqueur de mauvais pronostic témoignant souvent d’une atteinte plus profonde avec, outre l’atteinte des muqueuses nasales, des localisations aux voies respiratoires supérieures (54 %) avec atteinte pharyngée, laryngée et une évolution vers la fibrose. La présence de kystes osseux est elle aussi fréquente (43 %).
Traitement L’absence d’étiologie connue ne permet aucune thérapeutique spécifique. Plusieurs facteurs concourent à rendre la décision thérapeutique difficile au cours de la sarcoïdose : l’hétérogénéité des manifestations cliniques, le caractère imprévisible de son évolution, la possibilité de régressions ou d’améliorations spontanées, et la toxicité potentielle de certaines thérapeutiques. Il n’existe pas d’attitude consensuelle sur les indications précises du traitement et le moment idéal pour débuter celui-ci. Le nombre de publications thérapeutiques dans la sarcoïdose est important mais la grande majorité des données disponibles est issue d’études non contrôlées ou de cas cliniques ponctuels, avec abstraction des échecs thérapeutiques ou des résultats décevants. Les critères de réponse au traitement ne concernent sou-
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Traitements de la sarcoïdose • • • • • • • • •
Traitements classiques ou en évaluation : corticothérapie locale ; corticothérapie générale ; antipaludéens de synthèse ; immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine, ciclosporine, cyclophosphamide) ; immunomodulateurs (thalidomide, anti-TNFa). Traitements anecdotiques : minocycline ; allopurinol ; rétinoïdes ; laser.
vent qu’un symptôme ou une atteinte particulière, le plus souvent l’atteinte pulmonaire, et ne précisent pas l’effet du traitement sur d’autres atteintes viscérales éventuelles.
Corticothérapie générale Si l’indication de la corticothérapie générale n’est pas discutable en première intention dans les formes oculaire sévères (risque de cécité), les atteintes neurologiques ou cardiaques, les hypercalcémies malignes, les atteintes pulmonaires de stade II symptomatiques ou évolutives et de stade III, des alternatives thérapeutiques moins lourdes sont possibles au cours de certaines atteintes comme les formes cutanées.1 Les formes cutanées pures ne constituent pas des indications à une corticothérapie générale de première intention. L’échec des traitements locaux et des antipaludéens de synthèse peut cependant faire discuter l’opportunité d’instaurer une corticothérapie générale dans certaines atteintes cutanées particulières sur la base de critères décisionnels subjectifs ne faisant l’objet d’aucun consensus dans la littérature. Bien que l’on ne dispose pas de résultats d’études contrôlées démontrant l’effet bénéfique à long terme de la corticothérapie générale, celle-ci reste la pierre angulaire du traitement de la sarcoïdose. Son effet immunosuppresseur et anti-inflammatoire génère un bénéfice à court terme chez les patients ayant une atteinte pulmonaire évolutive et symptomatique ou une atteinte extrapulmonaire grave (neurologique, oculaire, cardiaque, hypercalcémie). Concernant l’atteinte pulmonaire, dans une étude randomisée réalisée chez des patients avec des anomalies radiologiques persistantes, une corticothérapie générale de 18 mois a été compa-
185 rée à une simple surveillance. À 5 ans après la fin du traitement, les patients traités avaient une capacité vitale supérieure de 10,4 % au groupe non traité.12 Dans une deuxième étude comparant une corticothérapie générale (20 mg/j en décroissance rapide) de 3 mois relayée par 15 mois de corticoïdes inhalés comparés à un placebo, un avantage équivalent à 5 ans (10 % d’amélioration) était noté dans le groupe traité sans effet secondaire iatrogène.13 Toutefois, le caractère modeste de l’amélioration ne permet pas de conclure définitivement pour un traitement systémique. En l’absence d’atteinte viscérale évolutive ou de signes de gravité, l’abstention thérapeutique sur une période de 6 à 12 mois avec nouveau bilan à l’issue de cette période d’observation peut donc constituer un bon moyen d’évaluer les potentialités évolutives au cas par cas. Il n’existe pas de consensus sur la dose employée qui varie selon les auteurs et diffère en fonction du type d’atteinte viscérale prédominante. L’intérêt de l’administration en doses alternées, prônée par certains, n’est pas établi. La posologie habituelle varie de 0,5mg/kg/j à des doses bien supérieures pendant 8 à 12 semaines de traitement d’attaque, suivie d’une décroissance progressive sur une période de 6 à 12 mois jusqu’à établissement de la dose minimale efficace. La durée moyenne de la corticothérapie générale est comprise entre 12 et 24 mois. Le pourcentage important d’effets secondaires du traitement, la proportion élevée d’arrêts de traitements dus à ces effets secondaires (plus de 20 % des patients traités pour certains auteurs) sont des arguments supplémentaires en faveur d’une évaluation précise des besoins thérapeutiques pour chaque patient. La décision d’un traitement par corticothérapie générale est, dans la grande majorité des cas, motivée par les atteintes extra-cutanées (viscérales de la sarcoïdose). Seules certaines atteintes cutanées sévères (lupus pernio floride, etc.) peuvent justifier une corticothérapie générale. Dans ces cas d’ailleurs, l’effet du traitement est volontiers décevant.
Corticothérapie locale Les dermocorticoïdes sont fréquemment utilisés dans le traitement des lésions cutanées sarcoïdosiques, du fait de leur simplicité d’emploi et de leur innocuité relative. Aucune étude conséquente n’est disponible. Les injections intralésionnelles de triamcinolone (5 à 10 mg/ml, une fois par mois) sont rapportées comme efficaces dans des observations ponctuelles de sarcoïdoses cutanées localisées ou sarcoïdoses sur cicatrices.
186 Peu de publications sont disponibles concernant les dermocorticoïdes de classe I sous pansement occlusif ou les dermocorticoïdes de classe II, pourtant largement employés en pratique quotidienne.14 Ces traitements apparaissent efficaces mais il est difficile de juger de leur niveau d’efficacité et de rémanence d’action. Le plus souvent, ils constituent un traitement d’appoint au traitement systémique par antipaludéens de synthèse. Cependant, des lésions très localisées peuvent constituer une bonne indication d’un traitement dermocorticoïde.
Antipaludéens de synthèse Il faut souligner que, malgré un usage large des antipaludéens de synthèse (APS) au cours de la sarcoïdose cutanée, ceux-ci sont assez peu prescrits dans les atteintes viscérales, en dehors de certaines formes hypercalcémiques où leur efficacité est ponctuellement rapportée. Le mécanisme d’action des APS dans la sarcoïdose est inconnu. Leur efficacité est limitée dans les formes viscérales, pulmonaires en particulier, où le traitement cortisonique est la règle. La plupart des études concernent l’utilisation de la chloroquine ou Nivaquine®.15 Pour les atteintes cutanées, deux études concernent l’hydroxychloroquine ou Plaquénil® : les résultats de la première rétrospective sur 15 patients concluent à l’inefficacité du traitement tandis que la seconde (17 patients) mentionne un effet bénéfique du traitement sur les lésions cutanées dans 2/3 des cas.16 Cependant plusieurs études ouvertes, séries rétrospectives et observations où la chloroquine est employée suggèrent son efficacité dans la prévention et le traitement des lésions cutanées sarcoïdosiques, à l’exclusion du lupus pernio classiquement plus sévère et résistant au traitement, pour lequel une association APS-corticothérapie générale est souvent prescrite d’emblée. L’hydroxychloroquine est moins efficace que le méthotrexate et l’azathioprine.1 Les posologies employées dans les études suscitées, tant pour la chloroquine ( > 400 mg/j dans toutes les études) que pour l’hydroxychloroquine (500 à 1000 mg dans l’étude de Brodthagen10) sont souvent supérieures à celles couramment employées en dermatologie (Nivaquine® comprimés à 100 mg, 4 mg/kg/j ; Plaquénil® comprimés à 200 mg, 6,5 mg/kg/j), adaptées au poids idéal du patient afin d’éviter le risque de rétinopathie irréversible. Employés seuls ou en association à une corticothérapie locale au cours des sarcoïdoses cutanées évolutives ou en cas de contre-indication(s) à la corticothérapie générale, les antipaludéens de synthèse sont parfois associés à la corticothérapie
V. Descamps et al. générale. Leur intérêt comme épargneur des corticoïdes est démontré dans une étude randomisée de sarcoïdose pulmonaire nécessitant des doses fortes de corticostéroïdes.17 Rappelons que l’effet des antipaludéens est relativement lent et ne peut être jugé qu’après 6 semaines de traitement environ. Le bilan initial avant traitement comprend une NFS, un dosage de la créatininémie, un électrocardiogramme et un examen ophtalmologique complet. Les complications rétiniennes sont essentiellement décrites chez des sujets ayant reçu pendant plusieurs années une posologie égale ou supérieure à celle recommandée lors du traitement d’attaque ou chez des sujets traités antérieurement par des posologies supérieures à celles actuellement recommandées. Les modalités des examens ophtalmologiques de surveillance ne font l’objet d’aucun consensus. Elles comprennent une mesure de l’acuité visuelle, un fond d’œil, un champ visuel. L’électrorétinogramme est souvent utilisé. Il doit être interprété par un ophtalmologiste expérimenté, dans le même centre pour le même patient en cas d’examens répétés et doit être corrélé à la clinique. La fréquence de l’examen ophtalmologique, fonction des facteurs de risque (âge, durée du traitement plus ou moins de 5 ans, dose utilisée, insuffisance rénale ou hépatique, pathologie rétinienne antérieure) varie de 6 à 18 mois.18 Les rares accidents notés et confirmés par électrorétinogramme sont fréquemment précédés de troubles de la vision des couleurs. L’examen initial doit être pratiqué dans tous les cas. La fréquence des examens ophtalmologiques de surveillance doit être adaptée à la durée du traitement antérieurement reçu. En pratique une posologie adaptée et une surveillance ophtalmologique semestrielle clinique associée à une surveillance par électrorétinogramme dont la fréquence est adaptée permettent d’éviter les complications.
Traitements immunosuppresseurs En général les immunosuppresseurs non cortisoniques sont réservés à des atteintes sévères ou évolutives pour lesquelles les régressions spontanées sont malheureusement plus rares que lors des atteintes pulmonaires modérées, moyennement sévères ou la plupart des atteintes cutanées (lupus pernio exclu). Ceci facilite l’interprétation des résultats, non faussée par une histoire naturelle éventuellement spontanément favorable. Le méthotrexate semble être l’immunosuppresseur le plus intéressant au cours de la sarcoïdose, soit dans les formes de la maladie résistant à la corticothérapie générale, ou en cas d’effets secondaires majeurs de celle-ci. Les études disponibles
Manifestations cutanées de la sarcoïdose semblent indiquer une bonne efficacité du méthotrexate sur les lésions cutanées sarcoïdosiques. Dans l’étude de Weibster, l’efficacité du traitement était notée chez les 13 patients traités plus de 3 mois mais une rechute lors de l’arrêt ou de la diminution de posologie s’observait dans 10 cas.19 Chez les 50 patients traités pendant 2 ans par Lower, une épargne cortisonique a été possible sous méthotrexate à la dose de 10 mg par semaine.20 Une réponse complète des lésions cutanées (17 patients) a été observée dans la grande majorité des cas (94 %). L’atteinte pulmonaire a dans tous les cas répondu à la thérapeutique (46 % de réponses complètes, 56 % de réponses partielles ou de stabilisations). Quinze pour cent des patients ont présenté des perturbations du bilan hépatique. Les neutropénies observées ont été contrôlées par la diminution des doses. Les mêmes auteurs dans une étude plus restreinte (14 patients) rapportent 2 réponses complètes et 2 réponses partielles chez les 4 patients de la série qui présentaient une atteinte cutanée sévère, s’intégrant dans une sarcoïdose pulmonaire chronique corticodépendante ou corticorésistante traitée par l’association de la corticothérapie générale à 10 mg de méthotrexate une fois par semaine. Des réponses thérapeutiques au méthotrexate à des posologies de 7,5 à 15 mg par semaine ont également été décrites au cours de sarcoïdoses musculaires, souvent réfractaires au traitement corticoïde, et, sous la forme d’observations ponctuelles, de formes laryngées et cutanées.21,22 Il faut souligner que, à cette posologie, le méthotrexate agit plus vraisemblablement par ses effets anti-inflammatoires (inhibition de l’action de certaines cytokines comme l’interleukine 1) que par ses effets antimétaboliques sur le métabolisme de l’acide folinique (inhibition de la tétrahydrofolate réductase). Ainsi, la coprescription d’acide folique n’interfère pas avec les effets thérapeutiques, en revanche, elle permet de limiter certains effets secondaires du traitement, troubles digestifs en particulier. Le chloraminophène a été employé dans une étude ouverte chez 31 patients atteints de sarcoïdose pulmonaire corticorésistante ou corticodépendante.23 Une amélioration importante des critères cliniques, radiologiques et des épreuves fonctionnelles respiratoires est mentionnée dans la moitié des cas, une absence de réponse chez 10 % des patients. L’effet du traitement sur des lésions cutanées éventuellement associées n’est pas mentionné. Le cyclophosphamide, l’azathioprine, et le chloraminophène ont également été utilisés, essentiellement dans des observations ponctuelles mais éga-
187 lement dans la littérature neurologique dans des cas de neurosarcoïdose résistant à la corticothérapie générale sans qu’il soit possible de déterminer l’ (les) association(s) thérapeutique(s) les plus pertinentes. Malgré de puissants effets immunosuppresseurs sur les lymphocytes T, les résultats des traitements de la sarcoïdose par ciclosporine sont décevants ou contradictoires. Le rapport bénéfice /risque doit être clairement évalué. Des observations ponctuelles de réponse thérapeutique au cours de formes cutanées réfractaires sont citées mais des échecs de la ciclosporine à posologie élevée (6mg/kg/j) sont également rapportés.1 Plusieurs études récentes rétrospectives ou prospectives non randomisées soulignent l’intérêt de la thalidomide dans les atteintes cutanées de la sarcoïdose à une posologie entre 100 et 200 mg/j.24,25 Elle agirait par une action anti-TNFa ou sur la production d’IL12. Cette molécule nécessite une contraception efficace et une surveillance neurologique régulière (électromyogramme). Les anti-TNFa ont été proposés et testés très ponctuellement avec efficacité dans les sarcoïdoses réfractaires (lupus pernio).26-28 Dans une étude contre placebo portant sur les atteintes oculaires l’étanercept n’a toutefois pas fait preuve d’une grande efficacité. La place de ces traitements reste à définir dans la sarcoïdose. Quelques observations ont suggéré l’intérêt des tétracyclines (principalement la minocycline) dans les sarcoïdoses cutanées.29 Notre expérience n’est pas en faveur de cette thérapeutique. De plus, le risque de syndrome d’hypersensibilité doit être considéré avec cette molécule, tout particulièrement chez les sujets afro-antillais.
Manifestations cutanées. Indications thérapeutiques Les antipaludéens de synthèse constituent le traitement de première intention des formes cutanées isolées ou associées à des atteintes viscérales modérées peu ou pas évolutives (à l’exception des atteintes cutanées très localisées qui peuvent bénéficier d’une corticothérapie locale seule ou en association aux antipaludéens). Les atteintes cutanées associées à des formes viscérales évolutives ou sévères, ou des localisations engageant le pronostic fonctionnel (atteintes oculaires segmentaires antérieures résistant au traitement local, atteintes segmentaires postérieures, atteintes neurologiques, atteinte cardiaque, etc.) nécessitent de recourir à une corticothérapie générale.
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Les atteintes cutanées associées à des formes viscérales, pulmonaires en particulier, sans évolutivité majeure peuvent justifier le recours à une surveillance pendant 6 à 12 mois avec réévaluation semestrielle avant d’instaurer la corticothérapie générale. L’attitude thérapeutique dans les formes cutanées sévères ou résistant aux antipaludéens n’est pas codifiée. En particulier la place respective du méthotrexate et de la thalidomide mériterait d’être évaluée plus largement dans cette indication.
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http://france.elsevier.com/direct/EMCDC/
Manifestations cutanées de la sarcoïdose Cutaneous sarcoidosis V. Descamps (Professeur des Universités, praticien hospitalier) *, F. Bouscarat (Ancien chef de clinique assistant), E. Marinho (Anatomopathologiste) Service de dermatologie et d’anatomopathologie, Hôpital Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
MOTS CLÉS Sarcoïdose ; Peau ; Granulome ; Érythème noueux ; Sarcoïde ; Lupus pernio
KEYWORDS Sarcoidosis; Skin; Granuloma; Erythema nodosum; Sarcoid; Lupus pernio
Résumé La sarcoïdose est une affection systémique granulomateuse d’étiologie inconnue. Ses manifestations dermatologiques sont très polymorphes. Elles sont classiquement séparées en lésions spécifiques car formées de granulomes, d’évolution le plus souvent chronique, et en lésions non spécifiques, principalement l’érythème noueux d’évolution aiguë. Elles s’observent approximativement chez 25 % des patients atteints de sarcoïdose. L’atteinte cutanée peut être inaugurale. Le diagnostic de sarcoïdose cutanée confronte le clinicien à trois problèmes : la recherche d’une localisation viscérale de la maladie, l’évaluation du pronostic, la prise en charge au long cours associant une surveillance régulière et, en cas de gêne esthétique ou fonctionnelle, un traitement. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown aetiology. Sarcoidosis skin manifestations are proteiform. They are classically separated in specific lesions which show histological granuloma and are often chronic, or non specific lesions, most typically erythema nodosum, which is most of the time an acute process. They are observed in about 25% of patients with sarcoidosis. Skin involvement may be inaugural. For the clinician, the diagnosis of skin sarcoidosis induces three problems: screening for systemic involvement, evaluating the prognosis, implementing a management combining a long-term follow-up and a treatment when skin lesions lead to disfigurement or functional disability. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Introduction
gie reste inconnue. Les manifestations cutanées sont présentes dans environ 25 % des sarcoïdoses.
La sarcoïdose est une maladie cutanéosystémique définie par sa lésion histologique : un granulome inflammatoire sans nécrose caséeuse.1 Son étiolo-
Les manifestations cutanées de la sarcoïdose sont très polymorphes et classiquement séparées en lésions cutanées spécifiques, histologiquement granulomateuses, et en lésions cutanées non spécifiques (érythème noueux principalement).1 Elles sont importantes à reconnaître. Elles peuvent permettre le diagnostic de sarcoïdose et inciter à faire
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. Descamps).
1762-5696/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emcdc.2005.09.001
178 réaliser un bilan initial à la recherche de localisations viscérales. Certaines apportent un élément de pronostic, favorable pour l’érythème noueux, péjoratif pour le lupus pernio. Enfin, elles nécessitent souvent un traitement en raison de leur gêne esthétique ou fonctionnelle.
Physiopathologie et épidémiologie de la sarcoïdose
La cause de la sarcoïdose demeure inconnue. L’hétérogénéité des formes cliniques, l’absence de critères diagnostiques précis, l’absence de spécificité de certaines manifestations et le défaut de sensibilité et de spécificité des tests diagnostiques employés gênent une approche physiopathologique rigoureuse. Aussi, certaines affections granulomateuses étiquetées à tort comme des sarcoïdoses s’avèrent en fait relever d’autres causes : infections mycobactériennes, parasitaires ou fongiques, maladie de Whipple ou maladie de Crohn, lymphome granulomateux, etc. Il existe probablement des formes frontières avec certaines pathologies granulomateuses. La responsabilité d’un agent infectieux à l’origine de la sarcoïdose est évoquée depuis de nombreuses années.1 La fréquence des sarcoïdoses dans plusieurs professions (pompiers, infirmières) a fait suspecter la responsabilité d’un agent transmissible. La possibilité d’induire l’affection chez l’animal à partir du réactif de Kveim et des observations de transmission de la maladie après greffe de moelle ou transplantation d’organe ont conforté cette hypothèse. Les similitudes avec la tuberculose et l’existence de quelques observations de tuberculose associée à une sarcoïdose ont fait évoquer le rôle possible d’une mycobactérie. Toutefois, les techniques récentes de biologie moléculaire (polymerase chain reaction/polymérisation en chaîne, PCR) ont apporté des résultats contradictoires qui ne permettent pas de conclure en faveur de cette hypothèse.1 La responsabilité d’autres agents infectieux (Human Herpesvirus 8 (HHV-8), Propionibacterium acnes et Propionibacterium granulosum) a été également discutée sur la mise en évidence de séquences génomiques dans différents tissus sarcoïdosiques (ganglions, peau, muqueuses).1-4 Ces données sont toutefois encore peu robustes et controversées ; Des facteurs d’environnement tels que d’autres composés organiques (champignons, protéines ani-
V. Descamps et al. males, etc.) responsables de pneumopathies d’hypersensibilité, des poussières métalliques (bérylliose) ou des minéraux (granulome silicotique) ont été évoqués en raison de la similitude des tableaux cliniques et histologiques.1 L’interféron alpha peut révéler, aggraver ou induire des récidives de sarcoïdoses en particulier au cours des hépatites chroniques C (et en association parfois à la ribavirine).5 Sur le plan épidémiologique la sarcoïdose s’observe plus volontiers chez les sujets de moins de 40 ans, chez les femmes, et chez certains groupes ethniques. L’incidence chez les sujets américains noirs d’origine africaine est trois fois supérieure à celle des sujets blancs caucasiens.1 Ainsi l’incidence aux États-Unis est estimée à 10,9 pour 100 000 habitants chez les sujets blancs et de 35,5 pour 100 000 chez les sujets noirs. Les femmes ont un risque deux fois supérieur aux hommes.1 De plus, la gravité de la sarcoïdose est plus importante chez les sujets noirs responsables de formes cliniques à la fois plus aiguës et plus sévères. Les atteintes extrathoraciques semblent plus fréquentes chez les sujets noirs américains, d’origine portoricaine et les scandinaves. Les facteurs génétiques sont probables, mettant en jeu plusieurs gènes vraisemblablement impliqués dans la réponse immunitaire cellulaire. Aucun gène spécifique de prédisposition à la sarcoïdose n’est connu. Des études génétiques ont montré pour les groupes HLA de classe II une association aux HLA DR11, 12, 14, 15, 17 chez les sujets germaniques.1 D’autres groupes HLA seraient associés à une moindre susceptibilité (HLA DR 1 et 4). Des études de polymorphismes de gènes intervenant dans la réponse lymphocytaire (récepteur T, molécules de costimulation, cytokines dont le TNFa) ou dont l’expression est élevée au cours de la maladie (enzyme de conversion de l’angiotensine) ont permis de proposer certains gènes candidats : ainsi récemment, une association avec un variant BTNL2 (butyrophilin-like 2) codant pour une molécule de costimulation lymphocytaire a été mise en évidence.6
Atteintes cutanées au cours de la sarcoïdose Les lésions cutanées au cours de la sarcoïdose sont très variées. Différentes présentations coexistent parfois chez le même patient. Elles sont classiquement séparées en lésions histologiquement spécifiques et non spécifiques.1
Manifestations cutanées de la sarcoïdose
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Manifestations cutanées de la sarcoïdose Non spécifiques (absence de granulome) : • érythème noueux ; • hippocratisme digital ; • calcinose. Spécifiques : • sarcoïdes à petits et gros nodules ; • modification de cicatrices anciennes ; • nodules dermohypodermiques ; • lupus pernio ; • autres formes : C érythrodermique ; C icthyosiforme ; C plaque psoriasiforme ; C micropapuleuse lichénoïde ; C chalazodermique ; C alopécique ; C dystrophie unguéale ; C hypo- ou hyperpigmentée ; C papulonécrotique ; C érosive ou ulcérée ; C pseudonécrobiose lipoïdique.
Figure 1 Sarcoïdes à petits nodules.
Atteintes cutanées spécifiques Ces lésions sont généralement infiltrées, indolores, avec rarement une participation épidermique.1 Elles ont à la vitropression une coloration particulière jaunâtre « gelée de coing » dite lupoïde avec la présence de grains « sucre d’orge ». Les sarcoïdes à petits nodules sont des petites papules fermes, indolores, hémisphériques, de coloration rose, orangée, érythémateuse ou violacée, en nombre variable, et d’une taille allant de celle d’une tête d’épingle à celle d’un pois (Fig. 1). Leur surface est lisse ou légèrement squameuse. Elles siègent le plus souvent sur le visage (paupières, sillon nasogénien, nuque), les épaules, les faces d’extension des membres. Leur apparition peut se faire par éruption successive. Les lésions cutanées persistent ou s’affaissent, laissant place à des macules hypochromes ou télangiectasiques. Parfois, la régression débute par leur centre donnant un aspect annulaire. Les sarcoïdes à gros nodules, à part leur taille, plus importante, et leur siège, plus volontiers sur le visage, partagent les mêmes caractéristiques que les précédentes (Fig. 2 et 3). La forme angiolupoïde réalise une plaque à contours nets, de coloration rouge, brun jaunâtre ou violacée, de consistance molle, souvent recouverte de télangiectasies (Fig. 4). Elle est surtout observée chez la femme et localisée le plus souvent à l’angle interne de l’œil ou sur les faces latérales du nez.
Figure 2 Sarcoïdes à gros nodules.
Figure 3 Sarcoïde à gros nodule avec aspect lupoïde.
Les nodules dermohypodermiques (sarcoïdes de Darier-Roussy) sont surmontés d’un épiderme de coloration normale. Ils sont indolores, non adhé-
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Figure 4 Sarcoïdose cutanée : forme angiolupoïde.
Figure 6 Sarcoïdose cutanée : forme en plaque.
rents au plan superficiel et profonds. Ils sont localisés le plus souvent sur le tronc et les extrémités. Ils se différencient facilement de l’érythème noueux. La localisation des nodules de sarcoïdose sur une cicatrice ancienne est classique (Fig. 5). Il est donc important d’examiner des cicatrices anciennes en cas de suspicion de sarcoïdose : leur modification avec l’apparition d’une infiltration et la prise d’une teinte violacée est caractéristique. Les lésions en plaques sont érythématoviolacées (Fig. 6), avec souvent une bordure serpigineuse. Elles siègent sur le visage et sur le dos des mains ou des doigts, les hanches. Le lupus pernio est un placard violacé de consistance pâteuse ou dure, localisé sur le nez et les extrémités simulant des engelures. Sur le visage, il peut s’étendre sur les deux joues en ailes de papillon ou sur les lobes des oreilles (Fig. 7). Il s’associe fréquemment à une atteinte muqueuse sous-jacente infiltrant le nez, le pharynx, voire le larynx.7 La localisation au niveau des doigts peut s’associer à une atteinte osseuse sous-jacente responsable d’une déformation des doigts devenant renflés et boudinés. Ces modifications s’accompagnent d’anomalies osseuses (kystes). Les formes en plaques s’associent fréquemment à des atteintes systémiques.
La sarcoïdose est très polymorphe dans ses manifestations dermatologiques. Elle a remplacé pour le dermatologue la syphilis jadis considérée comme la « grande simulatrice » par la grande variété de ses présentations cliniques. Ainsi de nombreuses autres formes cliniques ont été décrites : formes érythrodermique, icthyosiforme, alopéciante, psoriasiforme, micropapuleuse lichénoïde, pseudonécrobiose lipoïdique, chalazodermique, dyschromique, hypo- ou hyperpigmentée, érosive ou ulcérée, papulonécrotique (Fig. 8). Les formes muqueuses sont rares réalisant des nodules ou des plaques jaunâtres sur les muqueuses buccales, nasales, le larynx. Une forme particulière à connaître est la macrocheilite (Fig. 9). L’atteinte unguéale à type de dystrophie unguéale est rare et le plus souvent associée à une atteinte osseuse sous-jacente. D’autres formes cliniques peuvent indirectement intéresser la peau. L’atteinte parotidienne peut s’associer à une atteinte des glandes lacrymales, une uvéite et une fièvre réalisant le syndrome d’Heerfordt. L’atteinte parotidienne dont l’hypertrophie parotidienne est parfois facilement reconnaissable cliniquement peut entraîner une sécheresse buccale. L’atteinte lacrymale associée à l’atteinte des glandes salivaires réalise le syndrome
Figure 5 Sarcoïdose cutanée : sur cicatrice.
Figure 7 Sarcoïdose cutanée : lupus pernio.
Manifestations cutanées de la sarcoïdose
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Figure 8 Sarcoïdose cutanée : forme nécrotique.
Figure 10 Érythème noueux.
Associations classiques au cours de la sarcoïdose • Syndrome de Löfgren : érythème noueux, fièvre, uvéite, polyarthralgies, adénopathies médiastinales. • Syndrome d’Heerfordt : fièvre, hypertrophie parotidienne, uvéite, paralysie faciale périphérique. • Syndrome de Mikulicz : hypertrophie des glandes lacrymales, sous-mandibulaires, sublinguales, parotidiennes.
Figure 9 Sarcoïdose cutanée : macrocheilite.
de Mikulicz. Elle peut être cliniquement évoquée sur une tuméfaction en regard des glandes lacrymales.
Atteintes cutanées non spécifiques L’érythème noueux associé aux adénopathies hilaires médiastinales bilatérales et aux polyarthralgies définit le syndrome de Löfgren.1 C’est la forme la plus caractéristique de sarcoïdose aiguë. La sarcoïdose et l’infection streptococcique sont aujourd’hui les deux premières causes d’érythème noueux.8 Au cours de la sarcoïdose l’érythème noueux n’a aucune spécificité particulière (Fig. 10). Les manifestations cutanées secondaires à l’hypercalcémie sont exceptionnelles au cours de la sarcoïdose. Les anomalies unguéales à type d’hippocratisme digital traduisent l’atteinte pulmonaire. Cette manifestation est toutefois rare en regard de la fréquence de l’atteinte pulmonaire.
Évolution L’évolution des lésions cutanées à l’exception de l’érythème noueux est volontiers chronique. Elles peuvent persister inchangées pendant des années. Elles s’affaissent souvent en leur centre prenant un aspect annulaire. L’évolution se fait rarement vers l’ulcération. Les lésions papuleuses sont en général associées à un bon pronostic avec une régression spontanée dans les deux années suivantes : seulement 28 % des patients de la série de Mana gardaient des signes cliniques d’activité après 2 ans.3 Les lésions en plaques sont volontiers chroniques. Le lupus pernio a une évolution généralement prolongée (2-25 ans).7 En cas de guérison, il laissera de toute façon place à une cicatrice. L’érythème noueux du syndrome de Löfgren a une évolution comparable à tout érythème noueux. Sur le plan immunologique, les cytokines associées à une maladie chronique sont l’IL8, IL12 et le TNFa. L’évolution régressive est associée à une production d’IL10.1 Les sarcoïdoses survenant au cours des traitements par interféron a en particulier au cours des hépatites chroniques C ont une évolution généralement favorable non compliquée chez 85 % des pa-
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V. Descamps et al.
tients d’après une étude récente recensant tous les cas publiés.5
Diagnostic différentiel Les manifestations cutanées de la sarcoïdose prêtent à discussion par leur polymorphisme avec de nombreuses autres dermatoses. D’ailleurs, certaines descriptions de sarcoïdoses « historiques », en l’absence de critères diagnostiques formels de sarcoïdose et de recul suffisant dans les observations rapportées, ont plus probablement leur place dans le diagnostic différentiel. De nombreux micro-organismes, des substances organiques et inorganiques sont capables d’induire la formation de granulomes chez l’animal ou chez l’homme. La formation de granulomes peut également s’observer au cours de néoplasies (lymphomes, tumeurs solides), d’affections auto-immunes (granulomatose de Wegener, cirrhose biliaire primitive, syndrome de Churg et Strauss). Les lésions papuleuses ne doivent pas être confondues avec certaines acnés, le lichen plan (surtout dans les formes lichénoïdes), les syringomes, les trichoépithéliomes, la sclérose tubéreuse de Bourneville, les syphilides et la rosacée. La présentation annulaire peut faire évoquer un granulome annulaire. Les formes nodulaires peuvent faire discuter une leishmaniose, un lupus érythémateux tumidus, un lymphome ou un pseudolymphome. Le lupus pernio localisé aux extrémités doit être différencié de simples engelures. Un lupus érythémateux, un lymphome ou une lèpre lépromateuse pourront être évoqués cliniquement.
Histopathologie cutanée L’image histologique de la sarcoïdose est identique quel que soit l’aspect clinique des lésions cutanées. Elle consiste en des nodules dermiques (Fig. 11), et parfois hypodermiques, bien limités, constitués de cellules histiocytaires épithélioïdes, associées à un certain nombre de cellules géantes multinucléées (Fig. 12), qui peuvent contenir des inclusions cytoplasmiques (corps astéroïdes) mais non spécifiques de la sarcoïdose. Les nodules sont souvent entourés d’une ébauche de couronne lymphocytaire. L’absence de nécrose caséeuse est un critère histologique classique. En revanche, on trouve dans certains cas de la nécrose éosinophile au centre des nodules. Cette image histologique, du fait de son caractère tuberculoïde, peut poser un certain nombre de
Figure 11 Granulomes sarcoïdosiques typiques bien limités au niveau du derme.
Figure 12 Présence de cellules géantes et multinucléées au sein du granulome.
problèmes de diagnostics différentiels notamment avec la tuberculose, la lèpre, les granulomes à corps étranger et la rosacée, demandant ainsi une étroite confrontation anatomoclinique et, souvent, l’apport d’autres examens complémentaires afin de retenir le diagnostic de sarcoïdose. Au cours des atteintes cutanées de la tuberculose, l’infiltrat est souvent moins bien limité avec une nécrose caséeuse centrale et parfois la mise en évidence du bacille de Koch. La mise en évidence de corps réfringents peut permettre le diagnostic de granulomes à corps étranger. Les infiltrats tuberculoïdes de la lèpre sont volontiers centrés par les annexes (follicule pileux, nerfs). Les lymphocytes sont présents en grand nombre dans les lésions lupiques.
Diagnostic et bilan d’une sarcoïdose cutanée Le diagnostic de sarcoïdose repose sur trois éléments : un tableau clinique (+ /- examens complé-
Manifestations cutanées de la sarcoïdose mentaires) compatible, l’examen histologique mettant en évidence le granulome tuberculoïde sans nécrose caséeuse, l’élimination d’autres affections responsables de lésions histologiques granulomateuses (en particulier lors de l’examen histologique par la réalisation de colorations, et d’une mise en culture des prélèvements biopsiques sur différents milieux).1 Certains examens complémentaires (enzyme de conversion de l’angiotensine, intradermoréaction à la tuberculine) peuvent apporter une aide sans être déterminants (Fig. 13). Le bilan initial à proposer comporte :1 • le recueil d’information sur l’histoire de la maladie, les antécédents en insistant sur la recherche de facteurs d’exposition professionnelle ou d’environnement ;
183 • l’examen clinique (pulmonaire, cutané, oculaire, hépatique, cardiaque) ; • l’intradermoréaction à la tuberculine ; • la radiographie pulmonaire qui pourra être précisée par la réalisation d’un scanner pulmonaire (qui permettra plus aisément d’apprécier la présence d’adénopathies hilaires ou médiastinales, l’atteinte parenchymateuse à prédominance apicale, les irrégularités bronchiques et les micronodules sous-pleuraux) ; • les épreuves fonctionnelles respiratoires avec mesure de la DLCO et des gaz du sang artériel ; • l’électrocardiogramme à la recherche de trouble du rythme et de conduction (myocardite) et échographie cardiaque (systématique pour certains) ;
Figure 13 Arbre décisionnel. Diagnostic d’une sarcoïdose cutanée.
184 • l’examen ophtalmologique avec examen à la lampe à fente ; • une biologie hépatique, rénale, un dosage de calcémie. Les autres explorations seront orientées par les données cliniques.1 L’échographie cardiaque et la scintigraphie myocardique sont utiles pour mettre en évidence une atteinte cardiaque. L’IRM (étude en résonance magnétique nucléaire) est particulièrement intéressante dans les atteintes neurologiques, musculaires et osseuses. Le PET-scan (tomographie par émission de positron) peut guider le site d’une éventuelle biopsie en mettant en évidence les lésions évolutives. Malgré l’intense recherche sur un test permettant de guider et prédire une éventuelle rechute de la maladie qui s’observe à l’arrêt du traitement chez jusqu’à 25 % des patients des stades II (adénopathies hilaires et infiltrat pulmonaire) et III (atteinte parenchymateuse sans adénopathies hilaires), aucun examen n’apporte une réelle aide. Le taux de l’enzyme de conversion de l’angiotensine reflète l’existence et l’activité des granulomes. Il présente une certaine spécificité pour le diagnostic de sarcoïdose, mais manque de sensibilité (50 %) et n’est pas prédictif de l’évolution. Génétiquement, les malades ont des taux variables d’enzyme de conversion ; ainsi des variations sont-elles plus importantes qu’un taux isolé qui n’a de valeur que s’il est très élevé. Sa baisse sous corticothérapie peut permettre une surveillance de la réponse thérapeutique au niveau individuel. Une hypercalcémie peut constituer un marqueur d’activité de la sarcoïdose. Une hypergammaglobulinémie et une lymphopénie peuvent être observées, certes non spécifiques. C’est l’examen clinique régulier qui offre le meilleur résultat.
Pronostic et relation entre les manifestations cutanées spécifiques et l’atteinte systémique Les atteintes cutanées sont observées en moyenne chez 25 % (9 à 37 %) des patients au cours de la sarcoïdose.9 Elles peuvent être présentes à tous les stades évolutifs de la maladie mais elles sont souvent inaugurales ou présentes au moment du diagnostic.10 Ceci illustre l’importance de l’examen dermatologique et la bonne connaissance de ces lésions cutanées par le dermatologue. Toutefois ces données sont difficilement quantifiables : il existe des biais évidents par le recrutement différents des patients selon les spécialités médicales (pneumologie, dermatologie) intéressées. Dans une étude espagnole réalisée dans des services de médecine
V. Descamps et al. interne et de dermatologie,11 les lésions cutanées spécifiques étaient présentes chez 37 % des patients au début de la maladie avec pour 70 % d’entre eux la présence d’autres manifestations systémiques de sarcoïdose. Pour les autres patients, les manifestations cutanées ont précédé les manifestations systémiques de 6 mois à 3 ans. La recherche d’atteinte systémique doit donc être réalisée de façon régulière en cas d’atteinte cutanée isolée. À l’inverse, l’atteinte cutanée peut apparaître de façon retardée : dans cette série espagnole chez 27 % des patients, les lésions cutanées sont apparues 6 mois à 9 ans après le diagnostic initial. Le bon pronostic de l’érythème noueux a déjà été évoqué. Il est à signaler que dans les facteurs cliniques reconnus comme de mauvais pronostic au cours de la sarcoïdose figure l’absence d’érythème noueux ; les autres facteurs sont la race noire, le début de la maladie après 40 ans, la persistance des symptômes pendant plus de 6 mois, la splénomégalie, l’atteinte de plus de trois organes, le stade III. Les atteintes dermohypodermiques sont le plus souvent observées tardivement au cours de l’évolution de la sarcoïdose et associées à des atteintes systémiques. Toutefois, elles ne sont pas considérées comme un marqueur de mauvais pronostic. Le lupus pernio est considéré comme un marqueur de mauvais pronostic témoignant souvent d’une atteinte plus profonde avec, outre l’atteinte des muqueuses nasales, des localisations aux voies respiratoires supérieures (54 %) avec atteinte pharyngée, laryngée et une évolution vers la fibrose. La présence de kystes osseux est elle aussi fréquente (43 %).
Traitement L’absence d’étiologie connue ne permet aucune thérapeutique spécifique. Plusieurs facteurs concourent à rendre la décision thérapeutique difficile au cours de la sarcoïdose : l’hétérogénéité des manifestations cliniques, le caractère imprévisible de son évolution, la possibilité de régressions ou d’améliorations spontanées, et la toxicité potentielle de certaines thérapeutiques. Il n’existe pas d’attitude consensuelle sur les indications précises du traitement et le moment idéal pour débuter celui-ci. Le nombre de publications thérapeutiques dans la sarcoïdose est important mais la grande majorité des données disponibles est issue d’études non contrôlées ou de cas cliniques ponctuels, avec abstraction des échecs thérapeutiques ou des résultats décevants. Les critères de réponse au traitement ne concernent sou-
Manifestations cutanées de la sarcoïdose
Traitements de la sarcoïdose • • • • • • • • •
Traitements classiques ou en évaluation : corticothérapie locale ; corticothérapie générale ; antipaludéens de synthèse ; immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine, ciclosporine, cyclophosphamide) ; immunomodulateurs (thalidomide, anti-TNFa). Traitements anecdotiques : minocycline ; allopurinol ; rétinoïdes ; laser.
vent qu’un symptôme ou une atteinte particulière, le plus souvent l’atteinte pulmonaire, et ne précisent pas l’effet du traitement sur d’autres atteintes viscérales éventuelles.
Corticothérapie générale Si l’indication de la corticothérapie générale n’est pas discutable en première intention dans les formes oculaire sévères (risque de cécité), les atteintes neurologiques ou cardiaques, les hypercalcémies malignes, les atteintes pulmonaires de stade II symptomatiques ou évolutives et de stade III, des alternatives thérapeutiques moins lourdes sont possibles au cours de certaines atteintes comme les formes cutanées.1 Les formes cutanées pures ne constituent pas des indications à une corticothérapie générale de première intention. L’échec des traitements locaux et des antipaludéens de synthèse peut cependant faire discuter l’opportunité d’instaurer une corticothérapie générale dans certaines atteintes cutanées particulières sur la base de critères décisionnels subjectifs ne faisant l’objet d’aucun consensus dans la littérature. Bien que l’on ne dispose pas de résultats d’études contrôlées démontrant l’effet bénéfique à long terme de la corticothérapie générale, celle-ci reste la pierre angulaire du traitement de la sarcoïdose. Son effet immunosuppresseur et anti-inflammatoire génère un bénéfice à court terme chez les patients ayant une atteinte pulmonaire évolutive et symptomatique ou une atteinte extrapulmonaire grave (neurologique, oculaire, cardiaque, hypercalcémie). Concernant l’atteinte pulmonaire, dans une étude randomisée réalisée chez des patients avec des anomalies radiologiques persistantes, une corticothérapie générale de 18 mois a été compa-
185 rée à une simple surveillance. À 5 ans après la fin du traitement, les patients traités avaient une capacité vitale supérieure de 10,4 % au groupe non traité.12 Dans une deuxième étude comparant une corticothérapie générale (20 mg/j en décroissance rapide) de 3 mois relayée par 15 mois de corticoïdes inhalés comparés à un placebo, un avantage équivalent à 5 ans (10 % d’amélioration) était noté dans le groupe traité sans effet secondaire iatrogène.13 Toutefois, le caractère modeste de l’amélioration ne permet pas de conclure définitivement pour un traitement systémique. En l’absence d’atteinte viscérale évolutive ou de signes de gravité, l’abstention thérapeutique sur une période de 6 à 12 mois avec nouveau bilan à l’issue de cette période d’observation peut donc constituer un bon moyen d’évaluer les potentialités évolutives au cas par cas. Il n’existe pas de consensus sur la dose employée qui varie selon les auteurs et diffère en fonction du type d’atteinte viscérale prédominante. L’intérêt de l’administration en doses alternées, prônée par certains, n’est pas établi. La posologie habituelle varie de 0,5mg/kg/j à des doses bien supérieures pendant 8 à 12 semaines de traitement d’attaque, suivie d’une décroissance progressive sur une période de 6 à 12 mois jusqu’à établissement de la dose minimale efficace. La durée moyenne de la corticothérapie générale est comprise entre 12 et 24 mois. Le pourcentage important d’effets secondaires du traitement, la proportion élevée d’arrêts de traitements dus à ces effets secondaires (plus de 20 % des patients traités pour certains auteurs) sont des arguments supplémentaires en faveur d’une évaluation précise des besoins thérapeutiques pour chaque patient. La décision d’un traitement par corticothérapie générale est, dans la grande majorité des cas, motivée par les atteintes extra-cutanées (viscérales de la sarcoïdose). Seules certaines atteintes cutanées sévères (lupus pernio floride, etc.) peuvent justifier une corticothérapie générale. Dans ces cas d’ailleurs, l’effet du traitement est volontiers décevant.
Corticothérapie locale Les dermocorticoïdes sont fréquemment utilisés dans le traitement des lésions cutanées sarcoïdosiques, du fait de leur simplicité d’emploi et de leur innocuité relative. Aucune étude conséquente n’est disponible. Les injections intralésionnelles de triamcinolone (5 à 10 mg/ml, une fois par mois) sont rapportées comme efficaces dans des observations ponctuelles de sarcoïdoses cutanées localisées ou sarcoïdoses sur cicatrices.
186 Peu de publications sont disponibles concernant les dermocorticoïdes de classe I sous pansement occlusif ou les dermocorticoïdes de classe II, pourtant largement employés en pratique quotidienne.14 Ces traitements apparaissent efficaces mais il est difficile de juger de leur niveau d’efficacité et de rémanence d’action. Le plus souvent, ils constituent un traitement d’appoint au traitement systémique par antipaludéens de synthèse. Cependant, des lésions très localisées peuvent constituer une bonne indication d’un traitement dermocorticoïde.
Antipaludéens de synthèse Il faut souligner que, malgré un usage large des antipaludéens de synthèse (APS) au cours de la sarcoïdose cutanée, ceux-ci sont assez peu prescrits dans les atteintes viscérales, en dehors de certaines formes hypercalcémiques où leur efficacité est ponctuellement rapportée. Le mécanisme d’action des APS dans la sarcoïdose est inconnu. Leur efficacité est limitée dans les formes viscérales, pulmonaires en particulier, où le traitement cortisonique est la règle. La plupart des études concernent l’utilisation de la chloroquine ou Nivaquine®.15 Pour les atteintes cutanées, deux études concernent l’hydroxychloroquine ou Plaquénil® : les résultats de la première rétrospective sur 15 patients concluent à l’inefficacité du traitement tandis que la seconde (17 patients) mentionne un effet bénéfique du traitement sur les lésions cutanées dans 2/3 des cas.16 Cependant plusieurs études ouvertes, séries rétrospectives et observations où la chloroquine est employée suggèrent son efficacité dans la prévention et le traitement des lésions cutanées sarcoïdosiques, à l’exclusion du lupus pernio classiquement plus sévère et résistant au traitement, pour lequel une association APS-corticothérapie générale est souvent prescrite d’emblée. L’hydroxychloroquine est moins efficace que le méthotrexate et l’azathioprine.1 Les posologies employées dans les études suscitées, tant pour la chloroquine ( > 400 mg/j dans toutes les études) que pour l’hydroxychloroquine (500 à 1000 mg dans l’étude de Brodthagen10) sont souvent supérieures à celles couramment employées en dermatologie (Nivaquine® comprimés à 100 mg, 4 mg/kg/j ; Plaquénil® comprimés à 200 mg, 6,5 mg/kg/j), adaptées au poids idéal du patient afin d’éviter le risque de rétinopathie irréversible. Employés seuls ou en association à une corticothérapie locale au cours des sarcoïdoses cutanées évolutives ou en cas de contre-indication(s) à la corticothérapie générale, les antipaludéens de synthèse sont parfois associés à la corticothérapie
V. Descamps et al. générale. Leur intérêt comme épargneur des corticoïdes est démontré dans une étude randomisée de sarcoïdose pulmonaire nécessitant des doses fortes de corticostéroïdes.17 Rappelons que l’effet des antipaludéens est relativement lent et ne peut être jugé qu’après 6 semaines de traitement environ. Le bilan initial avant traitement comprend une NFS, un dosage de la créatininémie, un électrocardiogramme et un examen ophtalmologique complet. Les complications rétiniennes sont essentiellement décrites chez des sujets ayant reçu pendant plusieurs années une posologie égale ou supérieure à celle recommandée lors du traitement d’attaque ou chez des sujets traités antérieurement par des posologies supérieures à celles actuellement recommandées. Les modalités des examens ophtalmologiques de surveillance ne font l’objet d’aucun consensus. Elles comprennent une mesure de l’acuité visuelle, un fond d’œil, un champ visuel. L’électrorétinogramme est souvent utilisé. Il doit être interprété par un ophtalmologiste expérimenté, dans le même centre pour le même patient en cas d’examens répétés et doit être corrélé à la clinique. La fréquence de l’examen ophtalmologique, fonction des facteurs de risque (âge, durée du traitement plus ou moins de 5 ans, dose utilisée, insuffisance rénale ou hépatique, pathologie rétinienne antérieure) varie de 6 à 18 mois.18 Les rares accidents notés et confirmés par électrorétinogramme sont fréquemment précédés de troubles de la vision des couleurs. L’examen initial doit être pratiqué dans tous les cas. La fréquence des examens ophtalmologiques de surveillance doit être adaptée à la durée du traitement antérieurement reçu. En pratique une posologie adaptée et une surveillance ophtalmologique semestrielle clinique associée à une surveillance par électrorétinogramme dont la fréquence est adaptée permettent d’éviter les complications.
Traitements immunosuppresseurs En général les immunosuppresseurs non cortisoniques sont réservés à des atteintes sévères ou évolutives pour lesquelles les régressions spontanées sont malheureusement plus rares que lors des atteintes pulmonaires modérées, moyennement sévères ou la plupart des atteintes cutanées (lupus pernio exclu). Ceci facilite l’interprétation des résultats, non faussée par une histoire naturelle éventuellement spontanément favorable. Le méthotrexate semble être l’immunosuppresseur le plus intéressant au cours de la sarcoïdose, soit dans les formes de la maladie résistant à la corticothérapie générale, ou en cas d’effets secondaires majeurs de celle-ci. Les études disponibles
Manifestations cutanées de la sarcoïdose semblent indiquer une bonne efficacité du méthotrexate sur les lésions cutanées sarcoïdosiques. Dans l’étude de Weibster, l’efficacité du traitement était notée chez les 13 patients traités plus de 3 mois mais une rechute lors de l’arrêt ou de la diminution de posologie s’observait dans 10 cas.19 Chez les 50 patients traités pendant 2 ans par Lower, une épargne cortisonique a été possible sous méthotrexate à la dose de 10 mg par semaine.20 Une réponse complète des lésions cutanées (17 patients) a été observée dans la grande majorité des cas (94 %). L’atteinte pulmonaire a dans tous les cas répondu à la thérapeutique (46 % de réponses complètes, 56 % de réponses partielles ou de stabilisations). Quinze pour cent des patients ont présenté des perturbations du bilan hépatique. Les neutropénies observées ont été contrôlées par la diminution des doses. Les mêmes auteurs dans une étude plus restreinte (14 patients) rapportent 2 réponses complètes et 2 réponses partielles chez les 4 patients de la série qui présentaient une atteinte cutanée sévère, s’intégrant dans une sarcoïdose pulmonaire chronique corticodépendante ou corticorésistante traitée par l’association de la corticothérapie générale à 10 mg de méthotrexate une fois par semaine. Des réponses thérapeutiques au méthotrexate à des posologies de 7,5 à 15 mg par semaine ont également été décrites au cours de sarcoïdoses musculaires, souvent réfractaires au traitement corticoïde, et, sous la forme d’observations ponctuelles, de formes laryngées et cutanées.21,22 Il faut souligner que, à cette posologie, le méthotrexate agit plus vraisemblablement par ses effets anti-inflammatoires (inhibition de l’action de certaines cytokines comme l’interleukine 1) que par ses effets antimétaboliques sur le métabolisme de l’acide folinique (inhibition de la tétrahydrofolate réductase). Ainsi, la coprescription d’acide folique n’interfère pas avec les effets thérapeutiques, en revanche, elle permet de limiter certains effets secondaires du traitement, troubles digestifs en particulier. Le chloraminophène a été employé dans une étude ouverte chez 31 patients atteints de sarcoïdose pulmonaire corticorésistante ou corticodépendante.23 Une amélioration importante des critères cliniques, radiologiques et des épreuves fonctionnelles respiratoires est mentionnée dans la moitié des cas, une absence de réponse chez 10 % des patients. L’effet du traitement sur des lésions cutanées éventuellement associées n’est pas mentionné. Le cyclophosphamide, l’azathioprine, et le chloraminophène ont également été utilisés, essentiellement dans des observations ponctuelles mais éga-
187 lement dans la littérature neurologique dans des cas de neurosarcoïdose résistant à la corticothérapie générale sans qu’il soit possible de déterminer l’ (les) association(s) thérapeutique(s) les plus pertinentes. Malgré de puissants effets immunosuppresseurs sur les lymphocytes T, les résultats des traitements de la sarcoïdose par ciclosporine sont décevants ou contradictoires. Le rapport bénéfice /risque doit être clairement évalué. Des observations ponctuelles de réponse thérapeutique au cours de formes cutanées réfractaires sont citées mais des échecs de la ciclosporine à posologie élevée (6mg/kg/j) sont également rapportés.1 Plusieurs études récentes rétrospectives ou prospectives non randomisées soulignent l’intérêt de la thalidomide dans les atteintes cutanées de la sarcoïdose à une posologie entre 100 et 200 mg/j.24,25 Elle agirait par une action anti-TNFa ou sur la production d’IL12. Cette molécule nécessite une contraception efficace et une surveillance neurologique régulière (électromyogramme). Les anti-TNFa ont été proposés et testés très ponctuellement avec efficacité dans les sarcoïdoses réfractaires (lupus pernio).26-28 Dans une étude contre placebo portant sur les atteintes oculaires l’étanercept n’a toutefois pas fait preuve d’une grande efficacité. La place de ces traitements reste à définir dans la sarcoïdose. Quelques observations ont suggéré l’intérêt des tétracyclines (principalement la minocycline) dans les sarcoïdoses cutanées.29 Notre expérience n’est pas en faveur de cette thérapeutique. De plus, le risque de syndrome d’hypersensibilité doit être considéré avec cette molécule, tout particulièrement chez les sujets afro-antillais.
Manifestations cutanées. Indications thérapeutiques Les antipaludéens de synthèse constituent le traitement de première intention des formes cutanées isolées ou associées à des atteintes viscérales modérées peu ou pas évolutives (à l’exception des atteintes cutanées très localisées qui peuvent bénéficier d’une corticothérapie locale seule ou en association aux antipaludéens). Les atteintes cutanées associées à des formes viscérales évolutives ou sévères, ou des localisations engageant le pronostic fonctionnel (atteintes oculaires segmentaires antérieures résistant au traitement local, atteintes segmentaires postérieures, atteintes neurologiques, atteinte cardiaque, etc.) nécessitent de recourir à une corticothérapie générale.
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Les atteintes cutanées associées à des formes viscérales, pulmonaires en particulier, sans évolutivité majeure peuvent justifier le recours à une surveillance pendant 6 à 12 mois avec réévaluation semestrielle avant d’instaurer la corticothérapie générale. L’attitude thérapeutique dans les formes cutanées sévères ou résistant aux antipaludéens n’est pas codifiée. En particulier la place respective du méthotrexate et de la thalidomide mériterait d’être évaluée plus largement dans cette indication.
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