Manifestazioni ORL della tubercolosi



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Manifestazioni ORL della tubercolosi J.-B. Morvan, E. Poisnel, L. Vatin, D. Rivière, O. Cathelinaud, F. Bousquet, P. Verdalle La tubercolosi è un’infezione micobatterica cronica che colpisce preferenzialmente l’albero respiratorio, ma che può interessare, in circa un terzo dei casi, numerosi altri organi (tubercolosi extrapolmonare). Quando non è linfonodale, la tubercolosi della sfera ORL resta rara. La diagnosi è, spesso, difficile e tardiva, in quanto i segni clinici sono aspecifici. Essa si basa essenzialmente sull’analisi istologica e batteriologica del tessuto granulomatoso prelevato. Il rischio di comparsa è aumentato in caso di immunodepressione, legata in particolare al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), e in caso di stato socioeconomico sfavorevole, in particolare in una zona endemica. Trattata correttamente, la tubercolosi causata da ceppi sensibili agli antitubercolari guarisce quasi sistematicamente, ma la comparsa, a livello mondiale, di forme multiresistenti complica la sua gestione. La chirurgia trova il suo posto nella diagnosi, in caso di complicanza e per la riparazione delle sequele. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Tubercolosi extrapolmonare; Adeniti tubercolari cervicali; Lesioni ORL extralinfonodali; PCR; Biopsia; Trattamento medico

 Epidemiologia

Struttura dell’articolo ■

Epidemiologia Incidenza in Francia Fattore di reinsorgenza Agente patogeno

1 1 1 2

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Fisiopatologia Modalità di contaminazione-trasmissione Lesione primaria Tubercolosi infezione o primoinfezione tubercolare Tubercolosi malattia Caso particolare dei pazienti immunodepressi

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Diagnosi di certezza Contesto epidemiologico suggestivo Esami paraclinici di orientamento Esami di certezza

2 2 2 3

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Specificità delle manifestazioni cliniche ORL Forme linfonodali cervicali Forme extralinfonodali

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Gestione Isolamento respiratorio Trattamento medico Ruolo della chirurgia Misure generali Inchiesta intorno al caso Vaccinazione

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Conclusioni

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EMC - Otorinolaringoiatria Volume 14 > n◦ 3 > settembre 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1639-870X(15)72204-X

Incidenza in Francia La tubercolosi rimane un problema di salute pubblica in Francia e una delle infezioni che causano più decessi a livello mondiale. Essa era, nel XIX secolo, responsabile di una mortalità e di una morbilità importanti in Europa. Dall’inizio del XX secolo, l’Europa ha conosciuto una riduzione dell’incidenza e della mortalità legate alla tubercolosi, grazie al miglioramento delle condizioni di vita e all’introduzione di associazioni di antitubercolari efficaci [1] . L’incidenza della tubercolosi in Francia diminuisce regolarmente. Con un tasso di 8,1 casi di tubercolosi per 100 000 abitanti nel 2010, la Francia appartiene ai paesi a bassa incidenza di tubercolosi. Tuttavia, esistono numerose disparità tra le regioni e certi gruppi di popolazioni [2] . Le grandi agglomerazioni, in particolare l’Île-de-France e la Guyana, sono le aree geografiche più colpite. Le persone senza fissa dimora, quelle nate all’estero, in particolare installate in Francia da meno di due anni, o quelle che vivono in collettività (stabilimento per anziani, ambiente carcerario) sono le popolazioni più vulnerabili [3] .

Fattore di reinsorgenza I pazienti immunodepressi sono una popolazione più a rischio di sviluppare una tubercolosi malattia. In effetti, anche se l’avvento delle triterapie antiretrovirali dal 1996 ha permesso la riduzione dell’incidenza della tubercolosi nei pazienti sieropositivi per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), la

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tubercolosi rimane la seconda modalità di scoperta della malattia, in particolare nei pazienti nati all’estero e negli utenti di droghe endovenose [4] . I corticosteroidi a lungo termine, i trattamenti immunosoppressivi o le bioterapie tipo anti-TNF␣ (tumor necrosis factor-alpha) hanno aumentato il rischio di riattivazione di una tubercolosi latente e hanno condotto le società scientifiche a proporre, per questi ultimi pazienti, uno screening e un trattamento prima di qualsiasi inizio.

toracici. La radiografia toracica permette di evidenziare dei noduli o delle cavità, con degli infiltrati che hanno sede peferibilmente a livello del lobo superiore o del segmento apicale del lobo inferiore [5] . Può essere evidenziata una pleurite essudativa, con una pleura rivestita di follicoli tubercolari che permettono una diagnosi anatomopatologica. Delle adenopatie ilari e mediastiniche possono essere associate alle forme parenchimali [3] .

Tubercolosi extrapolmonare

Agente patogeno La tubercolosi è un’infezione da micobatterio del complesso tuberculosis che raggruppa le specie Mycobacterium tuberculosis (bacillo di Koch o BK) e, molto più raramente, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti e Mycobacterium canetti. M. tuberculosis è un patogeno rigorosamente intracellulare con un metabolismo aerobico e detto acido-alcol-resistente. La sua crescita è lenta (da due a otto settimane) e facilitata in ambienti ricchi di ossigeno, come nel polmone [5] .

 Fisiopatologia Modalità di contaminazione-trasmissione La tubercolosi è una malattia trasmissibile per via aerea attraverso secrezioni respiratorie aerosolizzate (goccioline di Pflügge) di un paziente escretore di tubercolosi. Questa trasmissione interpersonale è principalmente dovuta alle tubercolosi polmonari e alle eccezionali tubercolosi laringee, in particolare in caso di tosse e di espettorato.

Lesione primaria Il bacillo penetra per via aerea fino al parenchima polmonare, dove sarà fagocitato dai macrofagi, all’origine di una risposta infiammatoria locale e della formazione di un granuloma. Istologicamente, questa lesione primaria si caratterizza per un granuloma a cellule epitelioidi, centrato da una necrosi caseosa derivante dalla lisi cellulare.

Tubercolosi infezione o primoinfezione tubercolare L’incubazione può durare da uno a tre mesi, con una forma clinica spesso poco sintomatica marcata da una febbre e da un’alterazione dello stato generale modeste. Essa può manifestarsi con un eritema nodoso, una cheratocongiuntivite flittenulare o, anche, una pleurite sierofibrinosa. Questa forma guarisce spontaneamente in circa il 90% dei casi. Questa guarigione è, tuttavia, meno frequente nei pazienti immunodepressi, in particolare nei portatori di HIV.

Tubercolosi malattia Nei pazienti non guariti, i bacilli si dissemineranno per via bronchiale a partire dal nodulo di primoinfezione, conducendo a una lesione polmonare o, anche, linfonodale con un rischio di diffusione linfatica o ematogena, all’origine di una tubercolosi malattia. Le localizzazioni polmonari costituiscono la grande maggioranza dei casi di tubercolosi malattia e costituiscono la maggioranza delle forme contagiose. Nel 2009, il 72% dei casi denunciati presentava una forma polmonare, associata o meno a una forma extrapolmonare.

Tubercolosi polmonare I segni clinici che rivelano una tubercolosi sono spesso non specifici. Può essere osservata un’alterazione dello stato generale, marcata da un dimagrimento talvolta importante, un’astenia, una febbre piuttosto serotina e delle sudorazioni notturne. I segni respiratori sono dominati da una tosse spesso prolungata con, in meno del 10% dei casi, degli episodi di emottisi e dei dolori

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La tubercolosi extrapolmonare resta molto meno facile da diagnosticare quando non esiste una lesione polmonare associata. Queste forme sono più spesso riscontrate in pazienti immunodepressi (paziente HIV, sotto trattamento immunosoppressivo), negli anziani o, ancora, nelle persone di origine straniera. Nel 2009, le forme extrapolmonari isolate rappresentavano il 27% delle tubercolosi denunciate. Le localizzazioni più frequenti sono le lesioni linfonodali, osteoarticolari (tra cui le tubercolosi vertebrali o spondilodisciti), pericardiche, meningee, genitourinarie o peritoneali [5] . Le altre lesioni della sfera ORL rimangono rare.

Caso particolare dei pazienti immunodepressi Il quadro clinico è spesso più atipico, in particolare per i soggetti sieropositivi per HIV con meno di 200 CD4/mm3 . Le forme radiologiche con cavità e infiltrati sono più rare, rendendo la diagnosi più difficile. L’esame microscopico dell’escreato è meno spesso positivo, complicando ancora la diagnosi. Peraltro, la coinfezione HIV-tubercolosi espone i pazienti al rischio di tubercolosi esplosiva legata alla sindrome di ricostituzione immunitaria e rende necessari lo screening e la gestione delle tubercolosi in questi pazienti, prima dell’introduzione degli antiretrovirali [6] .

 Diagnosi di certezza Contesto epidemiologico suggestivo Al momento di un sospetto di tubercolosi, sarà opportuno ricercare un contesto epidemico evocatore con nozione di contagio tubercolare, un’origine da un paese a forte endemia, un’infezione da HIV o un trattamento immunosoppressivo (terapia corticosteroidea, chemioterapia, anti-TNF).

Esami paraclinici di orientamento Intradermoreazione alla tubercolina (IDR)/QuantiFERON® Le difficoltà inerenti al test cutaneo alla tubercolina (IDR) hanno permesso lo sviluppo di test in vitro dell’esplorazione dell’immunità cellulare. I test «interferone» misurano l’interferone gamma sierico prodotto dalle cellule T in circolo in risposta a degli antigeni specifici di M. tuberculosis. Attualmente esistono due test: il test QuantiFERON-TB Gold InTube® e il T-SPOT-TB assay® . Contrariamente all’IDR, questi test non sono influenzati dalla vaccinazione BCG (bacillo di Calmette e Guérin) e sembrano, quindi, essere più efficaci. Questi test sostituiscono a poco a poco l’IDR per le diagnosi delle infezioni latenti, ma il loro utilizzo non deve servire per la diagnosi di una tubercolosi malattia, tenuto conto dell’assenza di distinzione tra tubercolosi infezione e tubercolosi malattia e di una sensibilità dell’80-90%.

Adenosina deaminasi La misurazione (nel sangue, nel liquido pleurico o nell’escreato) di un aumento della concentrazione di adenosina deaminasi è da lungo tempo uno strumento diagnostico nelle patologie tubercolari. La sensibilità e la specificità di questa tecnica per la tubercolosi delle sierose, in particolare la tubercolosi pleurica, sono state valutate a circa il 90%. Tuttavia, la sua applicazione di routine è limitata da uno scarso valore predittivo positivo, fonte di numerosi falsi positivi [7] . EMC - Otorinolaringoiatria

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Anatomia patologica L’esame di anatomia patologica può rivelare un granuloma epitelioide e gigantocellulare.

Esami di certezza Solo l’identificazione batteriologica di M. tuberculosis o degli altri bacilli della tubercolosi permette di confermare da diagnosi della malattia. Dovranno essere realizzati diversi prelievi: escreato mattutino tre giorni consecutivi in caso di tosse produttiva, aspirato gastrico la mattina a digiuno o fibroscopia bronchiale con lavaggio broncoalveolare (LBA). Potranno essere realizzati dei prelievi extrapolmonari, guidati dalla clinica e dagli esami complementari: prelievi di urina per tre mattine di seguito, liquido cefalorachidiano, emocoltura per micobatteri, biopsia. Questa diagnosi batteriologica è una diagnosi diretta secondo metodi convenzionali con esame microscopico diretto e coltura del prelievo.

Esame microscopico diretto L’esame microscopico con la colorazione di Ziehl-Neelsen (colorazione alla fucsina) o delle sue varianti (colorazione all’auramina) evidenzia l’acido-alcol-resistenza dei micobatteri, senza distinzione tra i bacilli della tubercolosi e dei micobatteri atipici. I vantaggi di questo esame sono la rapidità di esecuzione, il basso costo, l’accessibilità e l’identificazione dei pazienti più contagiosi, permettendo, quindi, di prendere molto rapidamente delle misure di prevenzione appropriate per le persone vicine. Tuttavia, questo esame è poco sensibile, poiché l’individuazione è affidabile solo a partire da 10 000 bacilli per ml [8] .

Coltura La coltura dei bacilli è molto più sensibile e permette di individuare 10 bacilli per ml. A causa della crescita lenta dei micobatteri, è necessario attendere alcune settimane per ottenere il risultato. Su terreno specifico di Löwenstein-Jensen, le colonie sono individuate in media in tre o quattro settimane. La coltura in ambiente liquido permette di ridurre il periodo di comparsa della positività a 10-15 giorni in media, secondo la ricchezza bacillare del prelievo. Per migliorare la sensibilità e la rapidità dell’individuazione della tubercolosi, sono state sviluppate numerose tecniche, in particolare di biologia molecolare.

Tecniche molecolari Le tecniche molecolari, che comprendono l’ibridizzazione con delle sonde complementari di sequenza genomica specifiche (sonde chemioluminescenti, test di ibridizzazione inversa su strisce), molecolari, costituiscono oggi il mezzo più utilizzato per identificare i micobatteri ottenuti in coltura [9] . Questi test possono essere realizzati su colture liquide o solide e i risultati sono disponibili in 2-4 ore. La loro specificità per i bacilli della tubercolosi è del 100%.

Tecniche antigeniche L’individuazione mediante immunocromatografia della proteina MPT 64 secreta specificamente dalla maggior parte dei micobatteri del complesso M. tuberculosis può essere realizzata con un metodo rapido (30 minuti), commercializzato sotto diverse versioni a seconda dei paesi. I risultati sono ottenuti in circa 15 minuti, a partire da colonie o dalle colture in ambiente liquido.

Amplificazione genica Le tecniche di amplificazione genica tramite polymerase chain reaction (PCR) e, più recentemente, mediante PCR in tempo reale permettono di ovviare alla lentezza dei metodi di coltura, con dei risultati ottenuti molto rapidamente (da 1 h a 24 h) [7] . Questa tecnica ha una buona sensibilità (del 95-100%) quando i test sono applicati al prelievo ricco di bacilli acido-alcol-resistenti (BAAR), ma essa scende al 50-70% quando sono applicati ai prelievi negativi all’esame microscopico. La loro specificità è, in media, del EMC - Otorinolaringoiatria

97%. Queste tecniche sono raccomandate per distinguere i bacilli della tubercolosi dai micobatteri atipici nei prelievi a esame microscopico positivo, nei pazienti immunodepressi [8] .

Misurazione della sensibilità agli antitubercolari La realizzazione di un antibiogramma è giustificata per ogni isolamento di M. tuberculosis. Gli antibiotici testati in prima intenzione sono l’isoniazide, la rifampicina e l’etambutolo. Il metodo è realizzato a partire dalla primocoltura, su terreno solido di Löwenstein-Jensen, e i risultati sono ottenuti dopo tre-sei settimane di incubazione. Quando l’esame microscopico del prelievo rivela una quantità sufficiente di bacilli, si può eseguire l’antibiogramma direttamente a partire dal prelievo e i risultati sono disponibili insieme a quelli della coltura, ossia in tre-quattro settimane. L’antibiogramma in ambiente liquido permette di ottenere risultati più rapidi, in otto-dieci giorni, ma deve essere evitato in caso di recidiva di tubercolosi o in un paziente proveniente da una zona a forte prevalenza di resistenza primaria [7] . In caso di sospetto di resistenza (paziente già trattato, caso di paziente contatto noto per tubercolosi da bacilli resistenti), il ceppo deve essere indirizzato a un laboratorio specializzato per la realizzazione di un antibiogramma esteso. Sono stati sviluppati dei test di individuazione rapida delle resistenze mediante biologia molecolare, che sono utilizzati nei pazienti a rischio di bacilli multiresistenti.

Problema delle tubercolosi multiresistenti La percentuale di ceppi multiresistenti in Francia è stabile intorno all’1% da una decina di anni. La percentuale di resistenza primaria ad almeno uno dei quattro antitubercolari di prima linea era, nel 2008, del 9,9%, tasso globalmente stabile dal 1995. I tassi di resistenza primaria sono più elevati per l’isoniazide (5,9%) che per la rifampicina (1,2%) e l’etambutolo (0,8%), e più importanti per i pazienti nati all’estero che per i pazienti nati in Francia. La percentuale di casi multiresistenti «primari», cioè resistenti ai due antitubercolari maggiori che sono l’isoniazide e la rifampicina, era dell’1,2%, valore leggermente superiore a quello dell’anno 2007 (1%). Le resistenze secondarie sono più frequenti delle resistenze primarie. In Francia, i dati del 2010 del Centro nazionale di riferimento dei micobatteri e della resistenza dei micobatteri agli antitubercolari (CNR-MyRMA) raccolti dalla rete AzayMycobactéries dimostrano che, nei nuovi casi, la percentuale di bacilli resistenti ad almeno un antibiotico è del 9,7%, mentre, nei casi già trattati, la resistenza ad almeno un antibiotico sale al 20,9% [8] .

 Specificità delle manifestazioni cliniche ORL Forme linfonodali cervicali Il germe responsabile è, il più delle volte, Mycobacterium tuberculosis hominis, più raramente Mycobacterium tuberculosis bovis. La lesione linfonodale della tubercolosi è la più frequente lesione extrapolmonare della malattia. Questa lesione linfonodale si localizza ai territori cervicali nel 70-90% dei casi [10] . Questa forma clinica è più frequente nell’adulto giovane, con una netta preponderanza femminile. Nelle regioni endemiche, la tubercolosi è sistematicamente sospettata di fronte a delle adenopatie cervicali. La presentazione clinica delle tubercolosi linfonodali è molto variabile. Il più delle volte, si tratta di una poliadenopatia cronica indolore. Queste adenopatie colpiscono, allora, una singola catena linfonodale in modo monolaterale. La consistenza evolve nel tempo. Inizialmente solide, indolori e mobili, esse possono assumere una forma pseudotumorale con una massa indurita, derivante dalla confluenza di diverse adenopatie che aderiscono ai tessuti sottocutanei prima di evolvere verso una forma fluttuante che può fistolizzarsi alla cute (Fig. 1). L’insieme si mobilizza rispetto ai piani profondi ma diviene sensibile al momento dei movimenti della testa e al momento della palpazione. Da questa

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Figura 1.

Adenite cervicale tubercolare fistolizzata: aspetto clinico.

Figura 3. Adenite cervicale tubercolare con calcificazione: aspetto alla TC cervicale con contrasto in scansione assiale.

Figura 2. Adenite cervicale tubercolare: aspetto alla TC cervicale con contrasto in scansione assiale.

fistola dai bordi irregolari scorre un pus grumoso che non si esaurisce senza trattamento. I segni generali classicamente associati (febbre, alterazione dello stato generale, sudorazioni notturne) sono incostanti [11] . L’esame ORL deve essere completo per ricercare un’altra lesione associata della sfera ORL, in particolare una lesione del rinofaringe, della laringe o dell’orecchio medio. Tuttavia, queste lesioni sono rare. La ricerca di una lesione polmonare è sistematica e la sua scoperta permette spesso di sospettare la diagnosi. Il bilancio comporta una radiografia polmonare (lesioni polmonari riscontrate nel 20-25% dei casi), un’intradermoreazione alla tubercolina (positiva nel 90% dei casi nei soggetti immunocompetenti) e un esame citobatteriologico dell’escreato o degli aspirati gastrici. Su una TC, le adeniti tubercolari prendono spesso l’aspetto di una voluminosa massa plurilobata di aspetto pseudotumorale (Fig. 2). Esse appaiono infiltranti, necrotiche, mal delimitate e prefistolizzate. In uno stadio precoce, può non esistere un’ipodensità centrale suggestiva di necrosi. In uno stadio avanzato, possono essere riscontrate delle calcificazioni (Fig. 3). Quando un prelievo linfonodale cervicale è indicato per ottenere una diagnosi di fronte a un’adenopatia cervicale cronica, la

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diagnosi è ipotizzata con la scoperta di un granuloma gigantocellulare con o senza necrosi caseosa centrale all’esame istologico della biopsia-exeresi linfonodale. Tuttavia, questo aspetto non è specifico e si osserva in varie patologie (sarcoidosi, sifilide, micosi, toxoplasmosi, malattia da graffio di gatto). La diagnosi è confermata dall’isolamento di bacilli acido-alcol-resistenti dopo colorazione di Ziehl-Neelsen e dall’analisi batteriologica su terreno di coltura specifico. La biopsia-exeresi linfonodale è l’atteggiamento classico che permette la diagnosi nel 100% dei casi, con un isolamento del microrganismo in coltura nel 6090% dei casi. L’agobiopsia citologica con ago sottile è controversa, ma sempre più utilizzata, con una buona specificità e sensibilità, del 96% e dell’88% rispettivamente, nella serie di Chao [12] . La PCR presenta una sensibilità compresa tra il 63,6% e l’86%. Essa permette di ottenere dei risultati rapidi per le suppurazioni e i prelievi linfonodali. Tuttavia, la coltura rimane l’esame chiave per la diagnosi delle tubercolosi extrapolmonari [13] . Il trattamento è, prima di tutto, medico, basato su sei-nove mesi di politerapia antibiotica battericida (etambutolo, isoniazide, rifampicina, pirazinamide). La chirurgia è indicata solo nelle forme resistenti al trattamento medico. Essa si discute in caso di assenza di risposta o di aggravamento del quadro dopo tre mesi di trattamento.

Forme extralinfonodali Orecchio La tubercolosi dell’orecchio medio è divenuta rara. Essa era stimata al 2-8% dei casi di otiti croniche suppurative all’inizio del secolo [14] , per scendere attorno allo 0,4% nel 1983 [15] . L’inoculazione del micobatterio tubercolare all’orecchio medio può passare per diverse vie. Attraverso la tuba di Eustachio, la contaminazione aerea per via retrograda proviene più frequentemente da un escreato infetto a partire da un focolaio endogeno polmonare o da un soggetto contagioso che non da una lesione tubercolare del rinofaringe, del naso o del faringolaringe. Questa deve, tuttavia, essere ricercata sistematicamente [16] . A partire da un altro focolaio endogeno, la disseminazione può anche avvenire per via ematogena. Più raramente, il germe può passare direttamente attraverso una perforazione timpanica preesistente (perforazione traumatica, paracentesi o sequela di chirurgia otologica, associazione con un’otite cronica colesteatomatosa) [17] . È stato descritto un caso eccezionale di una contaminazione al parto in un lattante di 5 mesi [18] . La lesione EMC - Otorinolaringoiatria

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più frequente nei bambini potrebbe essere legata all’anatomia della tuba di Eustachio, che favorisce il reflusso verso l’orecchio medio [14] . La diagnosi è difficile, in quanto i sintomi sono non specifici e poiché la tubercolosi dell’orecchio medio, essendo rara, non è mai sospettata in prima intenzione. Così, quando è posta la diagnosi, la durata di evoluzione è molto spesso già lunga, da uno a più anni [19] . La triade storica, descritta nel 1953 da Wallmer, associa un’otorrea indolore, una paralisi facciale e perforazioni timpaniche multiple. Tuttavia, questo quadro è osservato raramente, al giorno d’oggi [14] . I sintomi non specifici sono più vari, ma l’otite cronica con otorrea sierosa e indolore resta il punto di richiamo più frequente. In caso di sovrainfezione, questa otorrea diviene purulenta. La resistenza ai trattamenti locali abituali di questa otorrea ribelle o la recidiva alla sospensione devono far sospettare la diagnosi. Tradizionalmente, non vi è otalgia, ma, quando essa è segnalata, occorre ricercare un’estensione mastoidea. Una paralisi facciale periferica è presente in meno del 10% [17] -39% dei casi [20] e più frequentemente nei bambini o negli adulti immunodepressi [21] . Essa può essere isolata e rivelare la malattia o insorgere durante la sua evoluzione, spesso precocemente. Essa può recuperare spontaneamente ed essere recidivante. Sotto trattamento, il più delle volte regredisce [19] . La lesione è quasi sempre monolaterale [14] . La presenza di adenopatie pretragali è frequente. I segni clinici di complicanze sono legati all’estensione locoregionale. Il processo infiammatorio può provocare una lisi ossiculare, responsabile di un’ipoacusia. L’estensione alle cavità posteriori è sospettata di fronte alla comparsa di un’otalgia. Questa lesione può andare dalla semplice diffusione del tessuto granulomatoso infiammatorio con potenziale osteolitico a una vera e propria osteite della rocca, con dei casi descritti di labirintite [17] o di paralisi del VI con diplopia [22] . Una protuberanza infiammatoria della regione mastoidea può essere il segno d’esordio di un ascesso sottoperiosteo che si fistolizza secondariamente alla cute. Le complicanze neurologiche per disseminazione del bacillo al parenchima cerebrale sono di estrema gravità. L’esame otoscopico riscontra vari aspetti poco specifici: semplice otite sieromucosa con membrana timpanica ispessita, otite fibroadesiva (l’ispessimento della mucosa dell’orecchio medio riempie totalmente la cassa del timpano), otite media cronica con microperforazioni multiple (aspetto storico ma, in realtà, raro, stimato al 4,8% dei casi da Mjoen [23] ) e granuloma infiammatorio che maschera una perforazione timpanica da subtotale a totale con una mucosa di cassa granulomatosa da biancastra a giallastra. Le microperforazioni timpaniche derivano dall’evoluzione necrotica delle lesioni granulomatose. La loro confluenza spiega la comparsa di una perforazione più ampia. L’audiometria tonale riscontra una sordità di trasmissione legata al riempimento della cassa dell’orecchio medio o alla lisi ossiculare. In caso di labirintite, compare una sordità mista o di percezione. La TC delle rocce evidenzia un riempimento diffuso delle cavità dell’orecchio medio con comparsa tardiva di una lisi della corticale esterna e dei sequestri ossei. La TC permette di realizzare il bilancio ossiculare e di individuare delle complicanze (lisi della coclea o dei canali semicircolari). Viceversa, la mastoide, che è tipicamente eburnea nelle otiti medie croniche, resta, al contrario, ben pneumatizzata in due terzi dei casi [24] . La risonanza magnetica (RM) è giustificata in caso di paralisi facciale e localizza la porzione nervosa interessata con un incremento del segnale dopo l’iniezione di mezzo di contrasto. L’analisi batteriologica dell’otorrea è spesso negativa, con una coltura negativa nel 70% dei casi per Schleuning [25] e nel 100% dei casi per Cho [17] . In effetti, ciò è dovuto alla personalità debolmente bacillifera dell’otorrea e alla contaminazione dei prelievi da parte di altri batteri (Proteus, streptococchi, stafilococchi, Pseudomonas) [19] . Peraltro, i pazienti hanno, per la maggior parte, beneficiato di terapie antibiotiche locali multiple, che possono arrestare parzialmente la crescita di micobatteri tubercolari, tenuto conto della presenza di aminoglicosidi o di chinolonici. La diagnosi si basa, prima di tutto, sull’analisi istologica ottenuta a partire da una biopsia (polipo del meato acustico esterno, mucosa o tessuto di granulazione presente nell’orecchio medio). Si riscontrano delle lesioni granulomatose tipiche con cellule di Langhans e necrosi acellulare. La colorazione di EMC - Otorinolaringoiatria

Ziehl-Neelsen oggettiva la presenza di gram acido-alcol-resistenti. La coltura identifica e tipizza il micobatterio e permette di ottenere un antibiogramma in un periodo di 10-45 giorni a seconda delle tecniche. L’amplificazione genica con PCR permette di abbreviare considerevolmente i tempi della diagnosi ma non permette di ottenere un antibiogramma [26] . La diagnosi differenziale si fa con le altre granulomatosi dell’orecchio medio: malattia di Wegener, sarcoidosi, sifilide terziaria, malattia di Lyme, istiocitosi X, granulomatosi a eosinofili, malattia di Hand-Schüller-Christian, malattia di Letterer-Siwe, infezioni fungine invasive, micobatteri atipici [19] . Il trattamento della tubercolosi dell’orecchio medio è, in prima intenzione, medico e si basa sull’associazione di isoniazide, pirazinamide, rifampicina ed etambutolo, per una durata di sei-nove mesi [18] . L’essiccamento dell’otorrea richiede dai tre ai dodici mesi [17] . La chirurgia è spesso realizzata in prima intenzione quando la diagnosi è erroneamente scambiata con quella di un’otite colesteatomatosa o di un’otite cronica ribelle al trattamento medico. È, quindi, la chirurgia che pone la diagnosi. Al momento della realizzazione di una mastoidectomia, un tessuto di granulazione deve far sospettare la diagnosi. Questo tessuto, i sequestri ossei e l’osso osteitico devono, allora, essere inviati in anatomia patologica e in batteriologia. Una volta rimosso tutto questo tessuto di granulazione a livello delle cavità posteriori e della cassa del timpano, si realizza una timpanoplastica. Viceversa, quando la diagnosi è nota e in assenza di complicanze, la chirurgia resta controversa. Per alcuni autori [17] , essa si impone per accelerare la guarigione. Per altri [27] , essa non ha più alcun ruolo in prima intenzione. In caso di complicanza (ascesso sottoperiosteo, paralisi facciale, fistola retroauricolare, complicanza neurologica) o in caso di fallimento del trattamento medico, si impone la chirurgia. Dopo guarigione con il trattamento medico, la gestione secondaria delle sequele funzionali obbedisce alle stesse regole della chirurgia dell’otite media cronica [19] .

Laringe Prima della scoperta della streptomicina nel 1944, la tubercolosi laringea era la malattia infiammatoria cronica della laringe più frequente. Essa compariva, allora, allo stadio avanzato della tubercolosi polmonare nei giovani adulti, preannunciando la loro morte per asfissia e/o per afagia dolorosa. Le lesioni ulcerate o granulomatose colpivano la parte posteriore della laringe, tenuto conto dell’accumulo di escreati infetti in questi pazienti allettati in quanto fortemente astenici [28] . Quadro clinico ormai scomparso, la tubercolosi laringea, divenuta più rara (0,5-2% dei pazienti portatori di una tubercolosi), è di buona prognosi e rivela, ormai, la malattia nel 42,7% dei casi [29] . Essa rimane, comunque, la malattia granulomatosa più frequente della laringe. La sua incidenza tende ad aumentare parallelamente a quella della tubercolosi polmonare e interessa la stessa popolazione (migranti originari di paesi endemici, soggetti socialmente disagiati, immunodepressi e personale sanitario). D’altronde, l’alcol e il fumo costituiscono frequentemente due fattori di rischio che concorrono alla confusione tra le diagnosi con, in primo luogo, il carcinoma epidermoide laringeo. La tubercolosi laringea è più frequente nell’uomo, con un rapporto fra i sessi di 2,16 [30] . L’età di comparsa varia dai 25 ai 78 anni, con un’età media di 49 anni [31] . La tubercolosi laringea è più raramente isolata, cioè primitiva, e più frequentemente inserita in un contesto disseminato a partire da un focolaio polmonare (anche inattivo) per via broncogena, linfatica o ematogena. La laringe può anche essere contaminata direttamente per trasmissione aerea a partire da un paziente infetto. I segni clinici rivelatori e la sintomatologia sono variabili e poco specifici, con, in primo luogo, una disfonia (raucità della voce), come per ogni patologia laringea. Analogamente, la disfonia può insorgere in un tubercoloso polmonare senza lesione laringea, per paralisi ricorrenziale di origine linfonodale mediastinica. I pazienti possono presentare una tosse, una disfagia, una dispnea, un’emottisi, uno stridore e un’otalgia riflessa. L’alterazione dello stato generale con anoressia, perdita di peso e astenia così come la febbre oscillante e i sudori notturni sono incostanti ma suggestivi. Le adenopatie cervicali sono presenti raramente, nel 9,2% dei casi

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per Gallas [29] . I rari casi con odinofagia intensa si spiegano con una lesione ulcerogranulomatosa o, anche, pericondritica del piano sopraglottico (epiglottide, margine o aritenoidi) e sono responsabili di una grande alterazione dello stato generale. Tipicamente posteriori, le localizzazioni laringee sono, in realtà, multiple e interessano più frequentemente il piano glottico (corde vocali 64,8%, bande ventricolari 34,9%, epiglottide 28,4%, apofisi vocali 27,9%, commissura posteriore 25,6%, pliche ariepiglottiche 15,7% e sottoglottide 9,6%) [29] . La lesione mono- o bilaterale interessa uno o più piani della laringe, in modo isolato o su diversi isolotti. Gli aspetti microscopici delle lesioni sono diversi, polimorfi e pseudotumorali: infiltrazione, granulazione con aspetto granuloso, infiammatorio ed edematoso, ulcerazione, amputazione, aspetto papillomatoso e mucosa sporca. L’immobilità di una o di entrambe le corde vocali è frequente per lesione dell’articolazione cricoaritenoidea [32] . In caso di sospetto clinico di tubercolosi laringea, il bilancio deve comportare un’endoscopia delle vie aerodigestive superiori (VADS) con realizzazione di biopsie laringee inviate in anatomia patologica e in batteriologia con semina su terreno di Löwenstein-Jensen [33] . È fondamentale realizzare diverse biopsie relativamente profonde, da una parte per non misconoscere una lesione tubercolare sottomucosa e, dall’altra, per escludere un carcinoma epidermoide. La ricerca di un granuloma epitelioide gigantocellulare è, il più delle volte, contributiva, nell’89,5% dei 276 casi sottoposti a biopsia per Gallas [29] . I casi tipici associano o una necrosi centrale o la presenza di BAAR dopo colorazione. In loro assenza, devono essere sospettate le altre eziologie di granulomi laringei: granulomatosi di Wegener, granuloma infiammatorio post-traumatico, postintubazione o dopo iniezione di Teflon® e sarcoidosi. L’esame batteriologico può essere realizzato a partire da secrezioni laringee. Analogamente, l’esame anatomopatologico si può basare sull’agobiopsia di un’adenopatia cervicale associata. Anche una sierologia HIV deve essere prescritta dopo il consenso del paziente. Può essere utilizzata una diagnosi veloce con PCR. Si noti che la presenza di BAAR segna il carattere bacillifero del paziente e impone, quindi, il suo isolamento a causa dell’alto rischio contagioso. La diagnostica per immagini (TC cervicale con iniezione di mezzo di contrasto iodato) non fornisce elementi specifici per la diagnosi di tubercolosi laringea, ma essa deve essere sospettata in caso di lesioni bilaterali e diffuse senza distruzione delle strutture cartilaginee del quadro laringeo. L’associazione di una localizzazione polmonare contribuisce alla diagnosi. I segni radiologici che permettono di ipotizzare una tubercolosi laringea piuttosto che un carcinoma epidermoide sono l’amputazione del margine libero dell’epiglottide e la discordanza clinicoradiologica con una granulazione clinica importante senza infiltrazione profonda radiologica né invasione delle logge adipose io-tiro-epiglottiche e paraglottiche [34] . La principale diagnosi differenziale è il carcinoma epidermoide, poiché le due malattie condividono un’epidemiologia, dei fattori di rischio, dei segni funzionali e degli aspetti lesionali paragonabili. La diagnosi si basa sulla biopsia, anche se le due patologie possono essere raramente associate, nel 5,3% dei casi per Gallas [29] . Le altre diagnosi differenziali sono il linfoma, la malattia di Wegener, la poliartrite reumatoide, il granuloma infiammatorio, l’amiloidosi, il lupus, la sifilide, le infezioni micotiche e la sarcoidosi [35] . Il trattamento è strettamente medico. Esso consiste in una triterapia (isoniazide, rifampicina e pirazinamide) per due mesi seguita da una biterapia (isoniazide, rifampicina) per quattro mesi [36] . Alcuni autori [29] propongono uno schema terapeutico differente in caso di associazione tubercolosi-AIDS, tenuto conto della maggiore resistenza agli antitubercolari, con una quadriterapia (isoniazide, rifampicina, etambutolo e pirazinamide) per due mesi, poi una triterapia per un mese (isoniazide, rifampicina ed etambutolo) e, poi, una biterapia (isoniazide e rifampicina) per tre mesi. In caso di dispnea, la tracheotomia deve essere evitata, al di fuori dei casi di urgenza, con un trattamento precoce eventualmente associato a una breve terapia corticosteroidea [37] . Essa può anche essere migliorata con una disostruzione laringea al laser CO2 [38] . L’efficacia del trattamento è giudicata in base alla sterilizzazione dei prelievi batteriologici, alla regressione dei

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sintomi e all’aspetto granuleggiante o essudativo in fibroscopia. L’assenza di miglioramento dopo due mesi di trattamento deve far ricercare un’inosservanza, una resistenza o un carcinoma epidermoide associato. L’endoscopia di controllo si impone solo in caso di prosecuzione dell’evoluzione sotto trattamento ben condotto [29] . Le sequele post-terapeutiche possono essere una stenosi glottica posteriore o sottoglottica e un’immobilità laringea per paralisi ricorrenziale o anchilosi cricoaritenoidea e possono richiedere una gestione secondaria ortofonica e/o chirurgica [28] . Questo rischio di complicanze laringee tardive impone un follow-up a lungo termine. L’isolamento del paziente si impone fin dalla diagnosi, tenuto conto del carattere bacillifero e fino alla scomparsa del microrganismo nell’escreato. Tuttavia, il rischio di contaminazione sembra scarso in letteratura (un solo caso in 43 bambini contatti di 10 pazienti affetti da tubercolosi laringea [39] ). In caso di intradermoreazione positiva, le persone vicine al paziente devono ricevere una profilassi antibiotica con isoniazide per sei mesi. Ciò ridurrebbe del 50-65% il rischio di contrarre una tubercolosi malattia.

Naso-seno-rinofaringe La localizzazione nasale rappresenta il 2,6% delle localizzazioni extrapolmonari [40] . Una revisione della letteratura anglosassone aveva censito 35 casi nel 1997 [41] . Questa rarità è spiegata dalle caratteristiche della mucosa nasale: protezione meccanica da parte del tappeto mucociliare, proprietà battericida delle secrezioni nasali e ricchezza linfatica sottomucosa. Viceversa, alcuni fattori locali (trauma, lesione da grattamento, rinite) o generali (cattive condizioni di igiene, immunodepressione) favorirebbero lo sviluppo del micobatterio. La modalità di contaminazione è multipla: inalazione di polveri bacillifere a partire dall’ambiente esterno o a partire da un focolaio polmonare endogeno e inoculazione per via ematogena o linfatica a partire da un focolaio polmonare o linfonodale cervicale. La lesione è spesso monolaterale, ma sono descritte delle forme bilaterali in circa il 30% dei casi [41] . Tradizionalmente, le manifestazioni ricoprono tre aspetti: il lupus nasale e il tubercoloma, che sono paucibacillari, e la tubercolosi ulcerosa di inoculazione secondaria, pluribacillare [42] . Questi aspetti sono poco specifici. I punti di richiamo sono banali: rinorrea mucopurulenta o, anche, sanguinolenta, rinite crostosa e ostruzione nasale. Dopo l’ablazione delle croste, la rinoscopia anteriore riscontra una mucosa sollevata da sottili granulazioni rosso brunastre, talvolta confluenti. La cute del naso può essere infiltrata da lupomi giallastri, che corrispondono alla comparsa di una necrosi caseosa. Essi possono ulcerarsi per dare delle lesioni superficiali o profonde, classicamente indolori. A volte, il quadro ingannevole suggerisce una causa maligna con una massa esofitica, sanguinante al contatto, peduncolata o sessile, molliccia (tubercoloma). Le lesioni sono localizzate principalmente sulla porzione anteriore del setto o del turbinato inferiore, sulle pareti laterali delle fosse nasali e raramente a livello del pavimento della fossa nasale [43] . Al di fuori delle zone endemiche, la prima diagnosi ipotizzata è quella di una lesione tumorale, che conduce naturalmente alla realizzazione di una biopsia. Dal momento in cui l’esame anatomopatologico evidenzia un’infiammazione gigantocellulare, anche in assenza di necrosi caseosa, occorre pensare alla tubercolosi. La diagnosi è orientata dalla biopsia della lesione nasale e si basa sull’isolamento del micobatterio nelle secrezioni nasali e/o sulla biopsia. Il trattamento si basa sull’associazione di antitubercolari. Non trattata, la tubercolosi nasale si complica con una perforazione settale, una rinite atrofica o una stenosi nasale. Le estensioni ossee sono divenute eccezionali grazie al trattamento antibacillare [42] . La tubercolosi sinusale è rara, il più delle volte senza una lesione polmonare associata. I seni mascellari e frontali sono più colpiti del labirinto etmoidale e dello sfenoide [44] . La contagiosità è la stessa della lesione polmonare e richiede un isolamento. La sintomatologia è aspecifica, con una rinorrea mucopurulenta o, anche, sanguinolenta, un’ostruzione nasale, delle cefalee e una rinorrea posteriore con scolo. Nelle rare lesioni dello sfenoide, i disturbi visivi sono presenti nel 15% dei casi e una paralisi EMC - Otorinolaringoiatria

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oculomotoria è presente nel 10% dei casi [45] . Le lesioni oculari deriverebbero più dai fenomeni infiammatori a livello della vascolarizzazione del nervo ottico che da una compressione diretta. La diagnosi è possibile con l’analisi istologica e batteriologica a partire da una biopsia del tessuto granulomatoso realizzata per via endonasale dopo meatotomia media, etmoidectomia parziale o sfenoidotomia. Le diagnosi differenziali sospettate sono le sinusiti croniche infiammatorie, le sinusiti fungine invasive, le lesioni sinusali della malattia di Wegener e i tumori (sarcoma, cordoma, metastasi, carcinoma). Il trattamento è medico. È necessario l’isolamento del paziente. Sembra che le complicanze oculari, in particolare in caso di lesioni sfenoidali, possano essere irreversibili nonostante una guarigione dopo trattamento medico [45] . La tubercolosi rinofaringea è molto rara e colpisce, il più delle volte, l’adulto giovane tra i 20 e i 40 anni. A livello delle lesioni faringee, la lesione del rinofaringe è la più frequente. I casi descritti lo sono più spesso in zona endemica. La lesione del rinofaringe è essenzialmente secondaria. La sintomatologia è spesso insidiosa, corrispondendo raramente a dei segni rinologici (epistassi, rinolalia, rinorrea), ma, piuttosto, a un’otite sieromucosa monolaterale o a un quadro di adenopatia cervicale mono- o bilaterale nel 75% dei casi [46] . Così, di fronte a un quadro di adenopatie tubercolari cervicali, la lesione associata del rinofaringe deve essere ricercata sistematicamente, tanto più che essa è spesso asintomatica in questi casi [42] . La fibroscopia riscontra o una semplice iperplasia del tessuto linfoide o un aspetto pseudotumorale ulcerato o esofitico granulomatoso. La diagnostica per immagini con TC o RM non presenta alcuna specificità, ma permette di escludere un carattere invasivo locale. Comunque, ciò non permette di escludere un tumore maligno. In effetti, la diagnosi differenziale più frequentemente ricercata in prima intenzione è il carcinoma indifferenziato del rinofaringe (undifferenciated carcinomas of nasopharyngeal type, UCNT), in particolare nelle regioni di grande incidenza delle due malattie. Il trattamento è medico.

Ghiandole salivari principali La lesione tubercolare primaria delle ghiandole salivari principali colpisce preferenzialmente la parotide nel 70% dei casi. Viceversa, nel quadro di una tubercolosi disseminata, la lesione salivare colpisce preferenzialmente la ghiandola sottomascellare [47] . Descritta nel 90% dei casi nei paesi in via di sviluppo, la localizzazione parotidea della tubercolosi vi rimane rara, anche nei paesi a forte prevalenza di tubercolosi, con solo circa 200 casi descritti in letteratura [40] , il primo nel 1893 da de Pauli [48] . Questa relativa immunità delle ghiandole salivari nei confronti del micobatterio si spiegherebbe con le proprietà antibatteriche e la presenza di ioni tiocianati e di enzimi proteolitici nella saliva. Il flusso continuo salivare impedirebbe anche la crescita batterica [48] . La lesione salivare interessa, il più delle volte, l’adulto giovane (38 anni in media nella revisione di 49 casi di Lee [49] ) e, molto più raramente, il bambino. Meno spesso (25% dei casi), essa rientra nel quadro di una tubercolosi disseminata a partire da un focolaio polmonare per via ematogena o linfatica o a partire da un focolaio linfonodale cervicale esteso ai linfonodi intraparotidei [49, 50] . Quando è isolata, l’ipotesi fisiopatologica preferita è quella di una disseminazione a partire dalla cavità orale (focolaio dentario o tonsillare) o per ascensione retrograda attraverso il dotto parotideo di Stenone o il dotto sottomascellare di Wharton o per drenaggio linfatico [47] . Thakur [51] spiegherebbe la più frequente lesione parotidea con la lentezza del flusso salivare rispetto alla ghiandola sottomascellare, il che faciliterebbe la disseminazione retrograda del micobatterio. L’immunodepressione è un fattore favorente riscontrato spesso [52] . Il quadro più classico è la comparsa progressiva di una massa parotidea indolore, monolaterale, diffusa o nodulare. La grande difficoltà di questa forma clinica isolata è la diagnosi differenziale con la patologia tumorale parotidea o una sarcoidosi. Per Lee [49] , il tempo medio prima della prima visita medica è di sei mesi. La lesione bilaterale è descritta ma eccezionale, di comparsa asimmeEMC - Otorinolaringoiatria

trica [51] . Il dolore e i disturbi della motilità facciale sono rari (4% di paralisi facciale tra 49 casi per Lee [49] ), così come il classico quadro di fistolizzazione cutanea periauricolare con fuoriuscita di caseum. Un quadro di ascesso cervicale può complicare le forme infiammatorie [53] . Peraltro, in caso di lesione cervicale linfonodale associata, possono essere riscontrate una o più adenopatie cervicali. Nel caso di una lesione della ghiandola sottomascellare, esistono due quadri clinici: da una parte, una vera e propria scialoadenite colliquata, subacuta e che assume la maschera di una lesione infiammatoria e, dall’altra, una sindrome di massa, cronica e indolore, che aumenta di dimensione progressivamente e che fa sospettare, in primo luogo, un tumore [52] . La diagnostica per immagini (ecografia, TC, RM) non è specifica, ma permette di precisare se si tratta di una lesione intra- o periparotidea. Essa non permette di escludere una lesione tumorale. L’ecografia con color-Doppler rileva una ghiandola ipertrofica, eterogenea e ipoecogena con delle zone ipoecogene o, anche, anecogene, associate o meno a delle adenopatie periparotidee. Il Doppler non riscontra alcun flusso nelle zone ipoecogene che corrispondono alle cavità di necrosi caseosa. Un ecografista esperto può escludere un tumore che corrisponde, piuttosto, a un nodulo limitato, isolato e ipoecogeno con della necrosi o delle zone emorragiche e un flusso endolesionale al Doppler. Malgrado ciò, la diagnosi differenziale con le altre cause infiammatorie resta molto più difficile. L’interesse essenziale dell’ecografia è quello di guidare l’agobiopsia [54] . Alla TC, non vi sono criteri specifici e sono stati descritti dei noduli con un incremento omogeneo, dei noduli dai bordi irregolari, accentuati dopo l’iniezione salvo a livello di una lacuna centrale, o, ancora, dei noduli solidi accentuati con microcisti non accentuate in periferia [50] . Può essere difficile differenziare l’infiammazione del parenchima parotideo e un’adenite intraparotidea. In caso di cellulite, essa permette di realizzare il bilancio di estensione. Analogamente, essa permette di individuare delle adeniti cervicali associate. Alla RM, le lesioni corrispondono classicamente a un segnale liquido non specifico, ipointenso in T1 e iperintenso in T2, delimitato da una guscio con alcuni setti accentuati in modo omogeneo dopo l’iniezione di gadolinio [40] . La diagnosi impone una conferma istologica. Prima dell’avvento dell’agobiopsia per la diagnosi di fronte a una massa parotidea isolata, la diagnosi di tubercolosi era retrospettiva dopo parotidectomia, con la morbilità che ciò comportava. La sfida è la diagnosi a partire da indagini poco invasive per evitare le eventuali complicanze di una parotidectomia, in particolare il rischio di paralisi facciale e di fistolizzazione in questo contesto infiammatorio. Per la diagnosi di tubercolosi, la citologia realizzata a partire da un’agobiopsia con ago sottile, eventualmente sotto ecoguida, presenta una sensibilità dell’81100% e una specificità del 94-100% [55] . L’agobiopsia permette, peraltro, un’analisi batteriologica con coltura e tecnica di PCR mediante estrazione del DNA sul liquido di aspirazione [51] . Il trattamento è, il più delle volte, strettamente medico e si basa sul seguente schema terapeutico: quadriterapia (pirazinamide, etambutolo, rifampicina, isoniazide) per due mesi, poi biterapia (rifampicina, isoniazide) per quattro mesi. Alcuni autori propongono un’alternativa senza etambutolo durante i primi due mesi [51, 53] . Nel caso della tubercolosi parotidea, la chirurgia primaria era di rigore per molto tempo, permettendo la diagnosi e una migliore diffusione degli antitubercolari. Essa è attualmente abbandonata da parte di tutti gli autori a causa della sua morbilità non trascurabile, dell’efficacia diagnostica dell’agobiopsia e dell’efficacia del trattamento medico da solo [40] . L’evoluzione è quasi sempre favorevole. I rari casi di insuccesso (1%) si spiegano con la comparsa di ceppi resistenti agli antitubercolari.

Tiroide La lesione tiroidea della tubercolosi è rara, anche in zona endemica. La prima descrizione di una lesione tiroidea nel quadro di una tubercolosi disseminata è stata pubblicata da Lebert nel 1862. Nel 1893, Bruns pubblicò il primo caso di tubercolosi tiroidea primitiva [56] . Attualmente, si ritrovano in letteratura circa 200 pubblicazioni [57] . La tubercolosi tiroidea rientra, il più delle volte, nel quadro di una forma disseminata, più raramente primitiva [58] .

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In zona endemica, essa è riscontrata nello 0,6-1,15% delle agobiopsie realizzate per nodulo tiroideo [59] . Il bacillo tubercolare si dissemina alla ghiandola tiroide per via ematogena o linfatica o direttamente a partire da un focolaio linfonodale cervicale. La forte resistenza della ghiandola tiroidea è legata alla sua ottima ossigenazione a causa della sua ricchezza vascolare, all’efficacia del suo drenaggio linfatico, alla sua spessa capsula e al ruolo batteriostatico del materiale colloide e degli ormoni tiroidei ricchi di iodio [40] . Alcuni autori affermano che l’ipertiroidismo aumenta l’attività fisiologica dei fagociti responsabili della distruzione dei bacilli tubercolari [60] . Esso colpisce tutte le età, ma predomina nell’adulto giovane tra i 20 e i 50 anni, particolarmente la donna [57] . Esso è favorito da un basso livello socioeconomico e dall’immunodepressione, in particolare dall’AIDS ma anche dall’età avanzata, dalla denutrizione e dal diabete [61] . L’associazione di una tubercolosi tiroidea e di un microcarcinoma papillare è descritta ma è soltanto fortuita ed è spiegata dalla prevalenza elevata di questo tipo tumorale [62] . La tubercolosi tiroidea si manifesta, il più delle volte, con la comparsa progressiva di una tumefazione basicervicale anteriore, diffusa o nodulare e dolorosa, che simula un quadro infiammatorio o pseudotumorale, in particolare quando si associano delle adenopatie cervicali satelliti o una paralisi ricorrenziale responsabile di una disfonia. Può trattarsi di un nodulo isolato o di un gozzo diffuso o multieteronodulare. Talvolta, l’evoluzione si complica con sintomi causati dalla compressione dell’asse viscerale responsabile di una disfagia o di una dispnea. Una suppurazione locoregionale può, d’altra parte, fistolizzarsi alla cute o a un organo vicino. Nella grande maggioranza dei casi, i pazienti presentano un eutiroidismo clinico e laboratoristico. Tuttavia, la distruzione del parenchima da parte della necrosi caseosa può, all’inizio dell’evoluzione, liberare massivamente gli ormoni e generare un ipertiroidismo, poi, in seguito, quando è totale, un ipotiroidismo [63] . In caso di lesione dolorosa, le diagnosi differenziali sono una tiroidite infettiva, una sarcoidosi ed ogni tiroidite granulomatosa subacuta. In assenza di dolore, la diagnosi differenziale da escludere è il cancro tiroideo [57] . La diagnostica per immagini, qualunque essa sia (ecografia, TC, RM, scintigrafia al Gallio) non riscontra segni specifici della tubercolosi. L’ecografia riscontra abitualmente delle lesioni non specifiche, eterogenee e ipoecogene, che possono simulare una lesione tumorale [64] . Tuttavia, la presenza alla TC di una lesione con una parete spessa che assume fortemente il contrasto con necrosi centrale può orientare la diagnosi [65] . Alla RM, il tessuto di granulazione infiammatorio appare in segnale intermedio, non specifico e, a volte, descritto nelle lesioni tumorali. L’ascesso sottocutaneo appare in iposegnale in T1 e in ipersegnale in T2, con un’assunzione di contrasto del guscio periferico [66] . La sierologia HIV è proposta sistematicamente, tenuto conto della frequente coesistenza delle due infezioni [58] . La diagnosi si basa sull’analisi batteriologica e anatomopatologica di prelievi bioptici o di pus a livello di un eventuale orifizio fistoloso. L’agobiopsia con ago sottile, sotto guida ecografica, se necessario, permette di porre la diagnosi, evitando la biopsia chirurgica ottenuta tramite cervicotomia esplorativa o tiroidectomia. Può essere proposta la PCR dopo coltura di cellule ghiandolari [56] . In caso di chirurgia primaria, l’esame estemporaneo è spesso di interpretazione difficile, in particolare con i carcinomi [58] . Lo studio definitivo istopatologico del pezzo operatorio permette la diagnosi e la ricerca di un’eventuale lesione neoplastica associata. Quando la diagnosi si è potuta ottenere senza fare ricorso alla chirurgia, il trattamento è, il più delle volte, strettamente medico, basato sull’associazione di antitubercolari per una durata di sei-nove mesi. Nelle forme disseminate, una quadriterapia (pirazinamide, etambutolo, rifampicina, isoniazide) di due mesi è seguita da una biterapia (rifampicina, isoniazide) per sette-dieci mesi [67] . La chirurgia si impone eccezionalmente, soprattutto in caso di suppurazione con cellulite cervicale, e si può discutere quando la diagnosi differenziale con un tumore maligno non può essere formalmente esclusa [64] . È, a volte, descritta una dissecazione difficile con aderenza del muscolo sterno-cleido-mastoideo alla capsula

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tiroidea [60, 68] . La morbilità nei confronti dei nervi ricorrenti e delle ghiandole paratiroidi non è mai riportata in letteratura, ma il rischio è probabilmente superiore a causa dell’infiammazione locale. In caso di associazione con una tubercolosi linfonodale cervicale, le difficoltà di dissecazione impongono, talvolta, la realizzazione di uno svuotamento cervicale radicale, tenuto conto dell’aderenza al muscolo sterno-cleido-mastoideo e alla vena giugulare interna [56] . Un monitoraggio della funzionalità tiroidea deve essere assicurato prima del trattamento medico, durante e dopo. In caso di comparsa di un ipotiroidismo, deve essere introdotta una sostituzione ormonale tiroidea [57] . Il rischio di recidiva o di non-guarigione malgrado un trattamento ben condotto è dell’1%. Questi insuccessi sono dovuti alla comparsa di ceppi resistenti agli antitubercolari [67] .

Cavità orale-faringe Le localizzazioni orali della tubercolosi sono eccezionali (0,21,5% dei casi), riscontrate soprattutto nelle aree endemiche [40] . Si tratta più frequentemente di una localizzazione secondaria a una lesione polmonare, per inoculazione delle mucose orali da parte dell’escreato o per via ematogena [69, 70] . Più raramente, la lesione orale è primaria. La rarità delle localizzazioni orali si può spiegare con la relativa resistenza della mucosa orale dovuta all’effetto pulente e proteolitico della saliva, alla presenza di anticorpi, di una flora saprofitica protettiva e di una ricchezza di tessuto linfoide [71] . L’inoculazione diretta del micobatterio attraverso questa mucosa orale è, allora, facilitata da una scarsa igiene orodentale o da una porta di ingresso attraverso una ferita, un’irritazione (tabagismo) o delle cure dentarie [72] . Questa localizzazione non sembra essere facilitata dall’immunodepressione, poiché la frequenza della lesione orale nei pazienti affetti da HIV è la stessa della popolazione generale [73] . La presentazione clinica classica è quella di un’ulcerazione cronica e irregolare con dei margini mal delimitati e qualche vegetazione in superficie, che può sanguinare al contatto. Il più delle volte, la lesione è indolore. Si tratta raramente di una fessura [74] , di un nodulo sottomucoso (tubercoloma) o di un’ipertrofia gengivale [71] . Possono coesistere delle lesioni multiple. La lingua è la sede più frequente, ma la lesione può interessare le gengive, la mucosa giugale, le labbra, il palato o il pavimento orale [75] . Molto più raramente sono descritte alcune lesioni mandibolari [40] . Sono spesso presenti delle adenopatie cervicali, così come un’alterazione dello stato generale. Queste lesioni possono accompagnare una lesione laringea o faringea [71] . A livello dell’orofaringe, la sede più frequentemente colpita è la regione tonsillare, con o una semplice ipertrofia o un aspetto ulcerato o esofitico che suggerisce in primo luogo una lesione maligna [76] . I segni clinici sono, allora, una disfagia alta o un’odinofagia. La lesione delle altre sottolocalizzazioni dell’orofaringe è descritta più raramente (parete faringea posteriore, velo molle, ugola, base della lingua) [77] . La diagnosi si basa sull’esame istologico e batteriologico ottenuto a partire da una biopsia della mucosa. Una radiografia polmonare è realizzata per ricercare una lesione polmonare associata. Questo esame è contributivo nel 93,3% dei casi di Eng [78] . Le diagnosi differenziali di fronte a un’ulcerazione orale cronica sono i tumori cistici (in particolare il carcinoma epidermoide), le dermatosi orali (malattie bollose, lichene), le lesioni traumatiche, le infezioni (HIV, virus erpetici, sifilide, istoplasmosi e paracoccidioidomicosi) e le manifestazioni orali di una malattia sistemica (sarcoidosi, malattia di Behc¸et, di Crohn e di Wegener) [72] . Il trattamento è medico e si basa su un’associazione di antitubercolare per via orale con una tri- o una quadriterapia (rifampicina, isoniazide, pirazinamide ± etambutolo) per due o tre mesi seguita da una biterapia (rifampicina, isoniazide) per quattro-sei mesi. La chirurgia può completare il trattamento medico dopo parecchi mesi, per realizzare l’exeresi delle lesioni cicatriziali o di fistole [72] . Infine, non si deve ignorare la possibilità di un’associazione con un tumore maligno e non si deve esitare a ricominciare le biopsie in caso di evoluzione insolita. In questo caso, il fallimento del trattamento può anche essere dovuto a una resistenza agli antitubercolari. EMC - Otorinolaringoiatria

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 Gestione Isolamento respiratorio La trasmissione di bacilli tubercolari avviene per via aerea, imponendo delle misure di prevenzione specifiche. Così, ogni paziente con sospetto di tubercolosi polmonare, laringea o sinusale bacillifera deve essere posto in isolamento respiratorio con l’uso di una maschera antiproiezioni tipo maschera chirurgica al momento degli spostamenti del paziente fuori dalla sua stanza e, per i curanti e i visitatori, con l’uso di una maschera di protezione respiratoria tipo FFP1 al momento delle cure e delle visite presso il paziente.

Trattamento medico Il tasso di successo dei trattamenti dei nuovi casi di tubercolosi polmonare è elevato e raggiunge l’87% a livello mondiale [8] . Tuttavia, la comparsa di bacilli multiresistenti è particolarmente preoccupante. La tubercolosi da bacilli sensibili può essere guarita sotto trattamento standard di sei mesi, mentre la tubercolosi da bacilli multiresistenti richiede il ricorso a trattamenti lunghi di 24 mesi alle stesse posologie.

Trattamento standard della tubercolosi malattia Qualunque sia la lesione organica e in assenza di sospetto di bacilli multiresistenti, sono associati in prima intenzione quattro antibiotici: l’isoniazide (INH) 15 mg/kg, la rifampicina (RMP) 10 mg/kg, la pirazinamide (PZA) 40-50 mg/kg e l’etambutolo (EMB) 40-50 mg/kg, per una durata di due mesi. Dopo questa fase iniziale e dopo aver verificato la sensibilità del micobatterio a questi trattamenti, due antibiotici, l’INH e la RMP, sono mantenuti per quattro mesi. Quando la PZA non è utilizzata o è rapidamente interrotta, il trattamento di continuazione sarà proseguito per sette mesi. In caso di forma extrapolmonare, il trattamento di continuazione può essere prolungato oltre i quattro mesi, e questo tanto più quando la lesione è grave, in particolare ossea o neuromeningea (7-10 mesi) o nel caso di una coinfezione da HIV (4-7 mesi). Per migliorare la compliance e limitare lo sviluppo di bacilli resistenti, è necessario privilegiare le associazioni fisse di antibiotici combinati sotto una sola forma galenica. L’efficacia del trattamento si valuterà di fronte a un miglioramento clinico e a degli esami complementari [79] .

Caso dei pazienti immunodepressi HIV La risposta clinica e l’efficacia batteriologica non sembrano differenti in questi pazienti, ma sono, a volte, più lente. Tuttavia, parecchi problemi vengono a complicare la gestione di questi pazienti: un rischio aumentato di resistenza dei bacilli, un’intolleranza o un’interazione farmacologica, un rischio di peggioramento paradossale aumentato e un rischio aumentato di recidiva [80] .

complicanze neurologiche), in caso di insuccesso dopo trattamento medico primario e per la riparazione delle sequele dopo guarigione, in particolare per le forme laringee e otologiche.

Misure generali Ogni caso di tubercolosi malattia deve essere segnalato senza indugio all’Agenzia Regionale della Salute (ARS) e al centro di lotta antitubercolare da cui dipende il caso, per assicurare il più rapidamente possibile la realizzazione delle indagini intorno al caso. Il criterio di denuncia obbligatoria (DO) della tubercolosi malattia raggruppa i casi confermati e i casi probabili, per i quali è instaurato un trattamento antitubercolare. La procedura di DO comporta la segnalazione immediata e una notifica a scopo epidemiologico destinata all’ARS e all’Istituto di Vigilanza Sanitaria.

Inchiesta intorno al caso L’indagine intorno a un caso ha l’obiettivo di ricercare tra le persone vicine al paziente dei casi secondari o il caso sorgente.

Vaccinazione In Francia, dal luglio del 2007, la vaccinazione con BCG non è più obbligatoria per l’ingresso in collettività dei bambini, ma è sostituita da una raccomandazione di vaccinazione unicamente per i bambini più a rischio (bambini di cui almeno uno dei genitori è originario da un paese a forte incidenza di tubercolosi, bambino che deve soggiornare almeno un mese senza interruzione in uno di questi paesi, bambino che ha dei precedenti familiari di tubercolosi e bambino che risiede in Île-de-France o in Guyana) [81, 82] . Questa nuova politica vaccinale impone che la copertura vaccinale nelle popolazioni di bambini a rischio resti elevata. Tuttavia, la modificazione della politica vaccinale sembra associarsi a un rilassamento della vaccinazione, anche per i bambini a rischio, con un rischio di aumentare il numero di casi di tubercolosi nei bambini rispetto all’aumento atteso in seguito all’interruzione della vaccinazione generalizzata [3] .

 Conclusioni Eccetto le lesioni linfonodali cervicali, le manifestazioni della tubercolosi a livello della sfera ORL restano una patologia rara la cui diagnosi è difficile. In zona endemica, la diagnosi deve essere sistematicamente sospettata. Nessun segno clinico o di laboratorio è specifico e la diagnosi si basa sull’analisi istologica e batteriologica. La tecnica di PCR permette una diagnosi veloce ma non permette di ottenere l’antibiogramma. L’evoluzione sotto trattamento medico ben condotto è eccellente.

Ruolo della chirurgia

 Riferimenti bibliografici

Chirurgia primaria

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Quando la diagnosi di tubercolosi è nota, e in assenza di complicanze, la chirurgia resta controversa. Per alcuni, quando essa è possibile, deve essere proposta sistematicamente in quanto favorirebbe la rapidità della guarigione. Per altri, essa deve essere evitata, tenuto conto dell’eccellente prognosi sotto trattamento medico da solo e della morbilità potenzialmente generata, in particolare nelle forme parotidee e tiroidee. In pratica, essa è spesso realizzata in primo luogo quando la diagnosi di tubercolosi non è posta, in particolare in presenza di un quadro di otite cronica ribelle con sospetto di colesteatoma o di fronte a una poliadenopatia cronica cervicale. La diagnosi è, allora, retrospettiva.

Chirurgia secondaria: complicanza e sequela La chirurgia trova spesso il suo ruolo in seconda intenzione per il trattamento delle complicanze (messa a piatto di ascessi, EMC - Otorinolaringoiatria

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J.-B. Morvan ([email protected]). Service d’ORL, Hôpital d’instruction des Armées Sainte-Anne, boulevard Sainte-Anne, BP 20545, 83041 Toulon cedex 09, France. E. Poisnel. Service de médecine interne, Hôpital d’instruction des Armées Sainte-Anne, Toulon, France. L. Vatin. D. Rivière. O. Cathelinaud. F. Bousquet. P. Verdalle. Service d’ORL, Hôpital d’instruction des Armées Sainte-Anne, boulevard Sainte-Anne, BP 20545, 83041 Toulon cedex 09, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Morvan JB, Poisnel E, Vatin L, Rivière D, Cathelinaud O, Bousquet F, et al. Manifestazioni ORL della tubercolosi. EMC - Otorinolaringoiatria 2015;14(3):1-11 [Articolo I – 20-925-B-10].

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