Mélanome invasif sous vemurafenib

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JDP 2012

photo-toxicité UVA-dépendante, des éruptions, des hyperkératoses plantaires, des alopécies, des papillomes verruqueux, des kératoacanthomes et des carcinomes épidermoïdes. Observations.— Nous rapportons pour la première fois trois cas de dermatites survenues en regard d’une zone précédemment irradiée chez des patients traités par vemurafenib pour un mélanome métastatique muté en BRAF V600. Les deux premiers cas étaient survenus une dizaine de jours après une faible dose de rayonnement ne provoquant généralement pas de radiodermite, ce qui suggère une radio-sensibilisation par vemurafenib. En parallèle, les métastases traitées par radiothérapie ont nettement diminué en taille. Le troisième cas survenait 30 jours après la radiothérapie et était interprété comme une dermatite de rappel de rayonnement. Discussion.— Bien que les mécanismes exacts à l’origine de l’interférence entre vemurafenib et rayons (UVA ou rayons X) restent obscures, nos trois cas suggèrent qu’en plus des mesures de photoprotection, d’autres mesures préventives devraient être prises lorsque des patients traités par vemurafenib rec ¸oivent de la radiothérapie. De même, lorsqu’un dermatologue est confronté à une éruption localisée sous vemurafenib, il faut chercher un éventuel antécédent de radiothérapie dans cette zone, même ancienne, dans le cadre d’une dermatite de rappel de rayonnement. Conclusion.— Le vemurafenib doit être considéré comme potentiellement inducteur de radiodermite, par radiosensibilisation, peut-être exploitable sur le plan thérapeutique. D’autres études seront nécéssaires pour déterminer si cette interaction pharmacodynamique entre rayons X et vemurafenib est également observée avec les autres inhibiteurs de BRAF ou de MEK actuellement en cours de développement. Déclaration d’intérêts.— L. Boussemart : aucun ; C. Boivin : aucun ; Y. Tao : aucun ; G. Tomasic : aucun ; E. Routier : aucun ; C. Mateus : aucun ; J. Claveau : aucun ; C. Robert : consultant pour : Roche. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2012.10.481 P329

Transformation maligne d’un nævus congénital après six mois de vemurafenib : un nouveau risque à connaître Boussemart a,b,∗ ,

Routier a ,

Opletalova a ,

Sebille a ,

L. E. K. G. G. Tomasic c , S. Vagner b , N. Kamsu-Kom b , L. Lacroix d , C. Mateus a , C. Robert a,b a Service d’oncologie médicale, Villejuif, France b Laboratoire Inserm U981, Villejuif, France c Service d’anatomopathologie, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France d Laboratoire de recherche translationnelle, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Mélanome ; Nævus congénital ; Thérapie ciblée Introduction.— Ces trois dernières années, les thérapies ciblées du mélanome ont révolutionné les perspectives thérapeutiques des patients stade IV, notamment dans le cadre des mélanomes présentant des mutations de BRAF activatrices de la voie MAPK en V600. Le vemurafenib est un inhibiteur de BRAF sélectif et puissant. Ce médicament a obtenu l’autorisation de mise sur le marché européenne en avril 2012. La connaissance des effets secondaires de ce médicament est donc primordiale. Parmi ceux-là, la survenue de carcinomes épidermoïdes et de mélanomes de novo a déjà été rapportée et est liée à l’activation paradoxale de la voie MAPK dans les cellules non porteuses de mutation de BRAF, favorisée par d’autres événements somatiques, comme des mutations des protéines RAS par exemple. Nous rapportons ici pour la première fois la transformation maligne d’un nævus congénital chez un patient traité par vemurafenib.

Observations.— Un homme de patient de 79 ans a été traité par vemurafenib dans le cadre d’un mélanome stade IV, muté en V600E. Il présentait par ailleurs un nævus congénital mesuré à 2 × 4 cm sur le mollet, d’allure stable et rassurante aussi bien en clinique qu’en dermoscopie au début du traitement. Après six mois de traitement par vemurafenib, cette lésion s’est nettement modifiée, avec une pigmentation plus foncée, des contours plus abrupts, et une infiltration palpable. La lésion a fait l’objet d’une exérèse qui a révélé un mélanome développé sur nævus congénital, de 0,6 mm de Breslow, Clark IV. Le séquenc ¸age de la lésion est actuellement en cours, notamment à la recherche d’une mutation de NRAS. Discussion.— Jusqu’à 80 % des nævi congénitaux étant porteurs de la mutation NRAS selon les séries, et le vemurafenib augmentant la prolifération in vitro des lignées de mélanome mutées NRAS par une activation paradoxale de la voie des MAPK, cette transformation maligne a probablement été favorisée par le traitement. Conclusion.— Nous décrivons pour la première fois la transformation maligne d’un nævus congénital sous vemurafenib. Cela incite à la plus grande prudence lors de la prescription de vemurafenib chez les patients porteurs de nævus congénitaux. Déclaration d’intérêts.— L. Boussemart : aucun ; E. Routier : aucun ; K. Opletalova : aucun ; G. Sebille : aucun ; G. Tomasic : aucun ; S. Vagner : aucun ; N. Kamsu-Kom : aucun ; L. Lacroix : aucun ; C. Mateus : aucun ; C. Robert : consultant pour : Roche. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2012.10.482 P330

Mélanome invasif sous vemurafenib C. Gaudy-Marqueste a,∗ , A. Levy-Bencheton a , S. Monestier b , S. Hesse b , L. Ouafik c , M.-A. Richard a , J.-J. Grob a a Service de dermatologie, Aix-Marseille université, AP—HM, Marseille, France b Service de dermatologie, AP—HM, Marseille, France c Laboratoire de transfert, Aix-Marseille université, CRO2, AP—HM, Marseille, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Mélanome ; Thérapeutique ; Vemurafenib Introduction.— Le vemurafenib est un inhibiteur sélectif de BRAF disposant d’une AMM pour le traitement des mélanomes V600 mutés métastatiques. Observations.— Une patiente de 50 ans traitée par Avastin® en troisième ligne pour un glioblastome consultait pour une lésion dorsale. L’examen révélait au sein de nombreux nævi atypiques, une lésion pigmentée suspecte. Une exérèse chirurgicale permettait le diagnostic de mélanome (MM) de 1,.75 mm de Breslow, Clark IV, avec embols lymphatiques, index mitotique élevé et ulcération. Le bilan d’extension ne décelait pas de lésions viscérales. Compte tenu du mauvais pronostic du glioblastome, une reprise chirurgicale à 1 cm était proposée, sans prélèvement de ganglion sentinelle ni traitement adjuvant. En décembre 2011 apparaissaient un nodule scapulaire gauche et une adénopathie axillaire homolatérale. Le bilan d’extension confirmait l’évolution métastatique. Devant l’expression d’une mutation V600 K par la tumeur primitive, un traitement par vemurafenib était débuté. Quatre semaines après le début du traitement, un nævus dorsal se modifiait. L’analyse histologique révélait un deuxième MM primitif de 0,76 mm de Breslow. Une reprise chirurgicale à 1 cm était effectuée et le vemurafenib était poursuivi. La recherche de mutation de BRAF sur le deuxième MM était négative. Douze semaines après le début du traitement, les lésions sous-cutanées et ganglionnaires avaient complètement régressé. Le traitement par vemurafenib était poursuivi. Discussion.— L’hypothèse de l’induction de nouveaux MM primitifs par le vemurafenib a été soulevée dans une série franc ¸aise de cinq cas de MM incipiens Cependant, leur détection par un monitoring dermoscopique exhaustif et serré (biais de surveillance), la sur-

Posters venue chez des patients à haut risque de deuxième MM, et leur caractère non invasif amenait à discuter la réalité de la malignité de ces tumeurs, et de la responsabilité du vemurafenib. Une série de 12 cas supplémentaires incluant sept lésions invasives vient d’être publiée. L’émergence très rapide d’un authentique MM invasif chez une patiente porteuse de nombreux nævus atypiques peut amener à discuter l’activation d’un MM préexistant, tout autant que l’induction d’un nouveau MM sur un terrain prédisposé. Tous les cas décrits sont survenus, chez des patients répondeurs au traitement, tandis qu’aucun des nouveaux MM primitifs n’exprimaient la mutation de BRAF, ce qui peut alimenter la discussion quant au mécanisme inducteur. Conclusion.— Des MM primitifs peuvent apparaître chez des patients métastatiques sous BRAF inhibiteurs. Sans remettre en question le bénéfice de ces médicaments, cela impose une vigilance, et interroge quant aux réactions en chaîne que peuvent entraîner ces molécules. Déclaration d’intérêts.— Aucun. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2012.10.483 P331

Évolution érosive d’une porokératose au cours d’un traitement par inhibiteur de MEK C. Gaudy-Marqueste a,∗ , A.-M. Taséi b , S. Monestier a , J.-J. Grob a , M.-A. Richard a a Service de dermatologie, Aix-Marseille université, AP—HM, CRO2, Marseille, France b Service de d’anatomopathologie, AP—HM, Marseille, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Mélanome ; Porokératose ; Thérapie ciblée Introduction.— L’AZD6244 est un inhibiteur de MEK en cours d’évaluation dans le mélanome. Nous rapportons un cas de toxicité cutanée inhabituelle. Observations.— Une femme de 62 ans aux antécédents d’héliodermie sévère et de porokératose actinique disséminée était incluse dans un essai thérapeutique comparant une association dacarbazine ± AZD6244 ou placebo pour prise en charge d’un mélanome métastatique BRAF muté (Protocole D1532C00006 Laboratoire Astra Zeneca). Trois semaines après le début du traitement, apparaissait un œdème du visage puis des fissures des extrémités et des lésions pustuleuses des membres inférieurs. Deux semaines plus tard, des lésions papulo-érythémateuses érosives se développaient aux 4 membres sur les lésions connues de porokératose. La sévérité et l’extension des plaies nécessitaient une hospitalisation pour traitement antalgique et soins locaux. Une cicatrisation partielle était obtenue en quelques jours après arrêt du traitement oral. Quarante-huit heures après la reprise du traitement, réapparaissaient des érosions localisées exclusivement à nouveau sur les lésions de porokératose. Les plaies s’étendaient sur plus de 30 % de la surface corporelle imposant un nouvel arrêt du traitement oral qui était finalement poursuivi à une dose réduite du fait de la régression des lésions pulmonaires et ganglionnaires cibles. Discussion.— La toxicité cutanée des inhibiteurs de MEK est habituellement proche de celle décrite sous inhibiteurs de l’EGFR. Le mécanisme exact de cette toxicité est inconnu. Il a été suggéré que l’altération de la voie de signalisation MEK serait responsable d’un stress kératinocytaire entraînant une perturbation de l’homéostasie épidermique, une inflammation et des dommages tissulaires. Notre patiente a présenté une toxicité cutanée classique associée à une poussée érosive de sa porokératose. À notre connaissance, aucun tableau similaire n’a été rapporté. Il a été démontré que l’inhibition pharmacologique de la voie EGFR/ERK1/2 était responsable d’une augmentation d’expression de chémokines pro-inflammatoires au sein des kératinocytes. On sait également que plusieurs gènes impli-

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Adénocarcinome du pancréas rapidement évolutif chez un patient traité par vemurafenib pour un mélanome métastatique S. Lipowicz a,∗ , S. Chagnon b , P. Saiag a Service de dermatologie, université UVSQ, hôpital Ambroise-Paré, AP—HP, Boulogne-Billancourt, France b Service de radiologie, université UVSQ, hôpital Ambroise-Paré, AP—HP, Boulogne-Billancourt, France ∗ Auteur correspondant.

a

Mots clés : Cancer du pancréas ; Mélanome ; Vemurafenib Introduction.— Le vemurafenib est un nouvel inhibiteur de BRAF qui améliore la survie globale et sans récidive du mélanome métastatique muté BRAF V600. Cependant il peut induire des effets secondaires cutanés parfois graves, comme le développement de carcinomes épidermoïdes ou de nouveaux mélanomes, liés à une activation paradoxale de la voie des MAPK dans les cellules non mutées BRAF V600. Aucun autre type de cancer n’a été rapporté sous vemurafenib à notre connaissance. Nous rapportons le premier cas de cancer non cutané rapidement progressif sous vemurafenib. Observations.— Un homme de 31 ans, aux antécédents familiaux de mélanomes et cancers du pancréas, était suivi pour 2 mélanomes dorsaux. Il était porteur d’une mutation germinale CDKN2A et les imageries répétées du pancréas (IRM et TDM) ne montraient pas de lésion suspecte. Il était traité pour des métastases de mélanome successivement par dacarbazine puis ipilimumab sans efficacité. En août 2011, la TDM cérébrale et thoraco-abdominopelvienne révélait une franche progression métastatique et l’apparition d’une minime lésion pancréatique suspecte, initialement diagnostiquée comme métastase de mélanome. La mutation BRAF V600E étant présente dans une métastase sous-cutanée, le patient a été traité par vemurafenib. Le bilan d’évaluation par TDM après huit semaines de traitement montrait une réponse thérapeutique partielle sur l’ensemble des métastases (—40 % selon les critères RECIST 1.1) mais une progression importante en taille du nodule pancréatique (+250 %) et l’apparition d’une adénopathie cœliaque périphérique. Une écho-endoscopie pancréatique avec biopsies de la lésion révélaient un adénocarcinome canalaire pancréatique infiltrant. La taille des échantillons était insuffisante pour la recherche des mutations RAS et RAF. Discussion.— La mutation KRAS étant rapportée dans plus de 90 % des adénocarcinomes canalaires pancréatiques, le vemurafenib pourrait avoir stimulé la croissance d’une lésion pancréatique préexistante chez ce patient, probablement mutée KRAS et non mutée BRAF, par activation paradoxale de la voie de signalisation MEKERK. Ce mécanisme est déjà suggéré pour le développement de carcinomes épidermoïdes et mélanomes sous anti-BRAF. Conclusion.— Cette observation souligne l’importance du dépistage du cancer du pancréas avant d’introduire un traitement par inhibiteur de BRAF, et durant toute la durée du traitement, en particulier chez les patients porteurs d’une mutation CDKN2A, prédisposante