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Photosensibilité sous vemurafenib : implication d’un métabolite
S424 CO132
Photosensibilité sous vemurafenib : implication d’un métabolite C. Brugière a,∗ , C. Morice a , A. Stefan a , E. Cornet b , A. Moreau a , S. De Raucourt a , S. Allouche b , L. Verneuil a a Dermatologie, CHU de Caen, Caen, France b Biochimie, CHU de Caen, Caen, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Métabolite ; Photosensibilité ; Vemurafenib Introduction.— Le vemurafenib, qui a eu l’AMM en 2011, a révolutionné la prise en charge des mélanomes métastatiques porteurs d’une mutation BRAF. La photosensibilité est un effet indésirable classique chez les patients traités par vemurafenib. Il a été démontré qu’il s’agissait d’une réaction de photosensibilité liée aux UVA. Le but de notre étude était d’évaluer la fréquence et les mécanismes de la photosensibilité chez les patients traités par vemurafenib en dermatologie au CHU de Caen entre janvier et octobre 2012. Patients et méthodes.— Douze patients ont été inclus. Pour chaque patient une exploration photobiologique a été réalisée, avec mesure des DEM UVA, UVB, photopatch et photoprick tests, avant et après le début du traitement (entre 15 jours et 6 mois après le début du ttt). Le spectre d’absorption en UV du Vemurafenib et du sérum des patients présentant une photosensibilité ont été mesurés. Le sexe ratio H/F était 1,4 :1 (7 H et 5 F), l’âge moyen de 55 ans (35—79 ans), avec un phototype I pour 2 patients (16 %), phototype II pour 7 patients (59 %), phototype III pour 3 patients (25 %). Résultats.— Onze des 12 patients (91 %) ont présenté une photosensibilité (grade 1 à 3). Pour chaque patient ayant une photosensibilité, la DEM UVA avant traitement était normale (> 25 J/cm2 ) et diminuée après le début du traitement (moyenne 15,4 J/cm2 ), alors que la DEM UVB était normale (> 50 J/cm2).La patiente qui ne présentait pas de photosensibilité avait une DEM UVA normale avant et après traitement. Tous les photopatch/prick tests au vemurafenib étaient négatifs. L’analyse du spectre du vemurafenib montrait un spectre en UVB avec un pic à 310 nm, de même que dans le sérum des patients ayant une photosensibilité alors ce pic était absent avant traitement. Discussion.— La fréquence de la photosensibilité dans notre étude est supérieure aux autres études (90 % vs 50 % en moyenne), s’expliquant par le phototype clair de notre population (phototype I—II chez 75 % des patients). Se pose aussi la question de données environnementales régionales (taux d’UVA plus élevés). Les données cliniques, photobiologiques et des patch/prick-tests montrent que cette photosensibilité est liée à une réaction de phototoxicité liée aux UVA (et non de photoallergie). La négativité des photopatch-tests et photoprick-tests, et la détection d’un pic à 310 nm en UVB pour le vemurafenib et les sérums des patients suggèrent que cette photosensibilité liée aux UVA est liée à un métabolite du vemurafenib. La mise en évidence d’un spectre en UVB du sérum des patients est liée au fait que le vemurafenib est présent à 95 % dans le plasma. Conclusion.— Notre étude montre une réaction de phototoxicité liée aux UVA chez 90 % des patients sous vemurafenib, pour laquelle la molécule impliquée serait un des métabolites du vemurafenib plutôt que la molécule mère. Déclaration d’intérêt.— Aucun. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.134 CO133
Tumeurs kératinocytaires induites par activation paradoxale de la voie MAPK sous inhibiteur de BRAF — Étude histologique, génétique, et virologique de 57 tumeurs secondaires
JDP 2013 L. Boussemart a,∗ , I. Girault b , C. Mateus b , M. Thomas b , E. Routier c , G. Tomasic b , J. Wechsler b , N. Kamsu-Kom b , S. Roy b , M. Favre d , L. Lacroix b , C. Robert c a Dermatologie, Institut Gustave-Roussy, Paris b Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France c Dermatologie, Institut Gustave-Roussy, Villejuif d INSERM U190, Institut Pasteur, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Carcinome épidermoïde ; HPV ; Vemurafenib Introduction.— Le vemurafenib est efficace contre les tumeurs présentant des mutations de BRAF activatrices de la voie MAPK (∼ 50 % des mélanomes). Cependant, dans les cellules porteuses du gène BRAF sauvage, il induit une activation paradoxale de la voie MAPK, qui entraîne la formation fréquente de papillomes verruqueux (∼80 % des patients) et de kérato-acanthomes/carcinomes épidermoïdes (∼20 % des patients). Patients et méthodes.— Nous avons étudié de fac ¸on rétrospective les exérèses de 57 tumeurs kératinocytaires apparues sous vemurafenib (21 patients) ou dabrafenib (3 patients) entre 2010 et 2012. Chaque tumeur a été caractérisée sur le plan histologique, puis en immunohistochimie (marquages pERK, et p16). Des mutations de HRAS, KRAS et NRAS ont été recherchées par la méthode de séquenc ¸age Sanger. Sur ces ADN, une PCR spécifique de la globine des papillomavirus humains a été réalisée, suivie en cas de positivité d’un typage viral. Résultats.— Les 57 tumeurs kératinocytaires analysées étaient composées de 35 papillomes verruqueux, 9 kératoacanthomes (KA) et 13 carcinomes épidermoïdes (CE). Toutes ces tumeurs présentaient un fort marquage nucléaire en pERK dans les kératinocytes. Par Proximity Ligation Assay, nous avons pu mettre en évidence pour la première fois chez l’homme la dimérisation BRAF-CRAF induite par l’inhibiteur de BRAF, connue comme participant à l’activation paradoxale de la voie MAPK in vitro. Le marquage p16, souvent associé aux infections par papillomavirus humains dans les CE du col utérin, était positif dans 37 % des papillomes, 78 % des KA et 100 % des CE. Cependant, la prévalence d’HPV n’était pas corrélée avec le marquage p16, puisqu’elle était de 9, 11 et 13 % respectivement (versus 25 % d’une série de 10 KA contrôles survenus en dehors de traitement inhibiteur de BRAF). Une mutation HRAS a été retrouvée dans 3 % des papillomes et 56 % des KA, et une mutation KRAS a été trouvée dans 17 % des papillomes. Discussion.— Les inhibiteurs de BRAF induisent la formation d’un spectre de tumeurs kératinocytaires allant de simples papillomes verruqueux à d’authentiques CE. Ces tumeurs surviennent par activation paradoxale de la voie MAPK comme nous l’avons montré avec le sorafenib. Pour la première fois, nous avons mis en évidence la dimérisation de BRAF-CRAF chez l’homme dans ces tumeurs secondaires. Bien que les lésions présentent des caractéristiques cliniques et histologiques de verrues virales (aspect papillomateux, présence de koïlocytes), et malgré l’intensité du marquage, nous avons retrouvé une prévalence relativement faible de papillomavirus. Conclusion.— Nous confirmons que les inhibiteurs de BRAF augmentent la dimérisation BRAF-CRAF et la phosphorylation de ERK dans les tumeurs kératinocytaires secondaires qu’ils induisent. Malgré une apparence très évocatrice de la présence de papillomavirus humains, ces virus ne semblent pas jouer de rôle prépondérant dans la formation de ces tumeurs, du moins pas plus que dans les tumeurs survenant en dehors de tout traitement inhibiteur de BRAF. Déclaration d’intérêt.— Aucun. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.135
Photosensibilité sous vemurafenib : implication d’un métabolite C. Brugière a,∗ , C. Morice a , A. Stefan a , E. Cornet b , A. Moreau a , S. De Raucourt a , S. Allouche b , L. Verneuil a a Dermatologie, CHU de Caen, Caen, France b Biochimie, CHU de Caen, Caen, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Métabolite ; Photosensibilité ; Vemurafenib Introduction.— Le vemurafenib, qui a eu l’AMM en 2011, a révolutionné la prise en charge des mélanomes métastatiques porteurs d’une mutation BRAF. La photosensibilité est un effet indésirable classique chez les patients traités par vemurafenib. Il a été démontré qu’il s’agissait d’une réaction de photosensibilité liée aux UVA. Le but de notre étude était d’évaluer la fréquence et les mécanismes de la photosensibilité chez les patients traités par vemurafenib en dermatologie au CHU de Caen entre janvier et octobre 2012. Patients et méthodes.— Douze patients ont été inclus. Pour chaque patient une exploration photobiologique a été réalisée, avec mesure des DEM UVA, UVB, photopatch et photoprick tests, avant et après le début du traitement (entre 15 jours et 6 mois après le début du ttt). Le spectre d’absorption en UV du Vemurafenib et du sérum des patients présentant une photosensibilité ont été mesurés. Le sexe ratio H/F était 1,4 :1 (7 H et 5 F), l’âge moyen de 55 ans (35—79 ans), avec un phototype I pour 2 patients (16 %), phototype II pour 7 patients (59 %), phototype III pour 3 patients (25 %). Résultats.— Onze des 12 patients (91 %) ont présenté une photosensibilité (grade 1 à 3). Pour chaque patient ayant une photosensibilité, la DEM UVA avant traitement était normale (> 25 J/cm2 ) et diminuée après le début du traitement (moyenne 15,4 J/cm2 ), alors que la DEM UVB était normale (> 50 J/cm2).La patiente qui ne présentait pas de photosensibilité avait une DEM UVA normale avant et après traitement. Tous les photopatch/prick tests au vemurafenib étaient négatifs. L’analyse du spectre du vemurafenib montrait un spectre en UVB avec un pic à 310 nm, de même que dans le sérum des patients ayant une photosensibilité alors ce pic était absent avant traitement. Discussion.— La fréquence de la photosensibilité dans notre étude est supérieure aux autres études (90 % vs 50 % en moyenne), s’expliquant par le phototype clair de notre population (phototype I—II chez 75 % des patients). Se pose aussi la question de données environnementales régionales (taux d’UVA plus élevés). Les données cliniques, photobiologiques et des patch/prick-tests montrent que cette photosensibilité est liée à une réaction de phototoxicité liée aux UVA (et non de photoallergie). La négativité des photopatch-tests et photoprick-tests, et la détection d’un pic à 310 nm en UVB pour le vemurafenib et les sérums des patients suggèrent que cette photosensibilité liée aux UVA est liée à un métabolite du vemurafenib. La mise en évidence d’un spectre en UVB du sérum des patients est liée au fait que le vemurafenib est présent à 95 % dans le plasma. Conclusion.— Notre étude montre une réaction de phototoxicité liée aux UVA chez 90 % des patients sous vemurafenib, pour laquelle la molécule impliquée serait un des métabolites du vemurafenib plutôt que la molécule mère. Déclaration d’intérêt.— Aucun. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.134 CO133
Tumeurs kératinocytaires induites par activation paradoxale de la voie MAPK sous inhibiteur de BRAF — Étude histologique, génétique, et virologique de 57 tumeurs secondaires
JDP 2013 L. Boussemart a,∗ , I. Girault b , C. Mateus b , M. Thomas b , E. Routier c , G. Tomasic b , J. Wechsler b , N. Kamsu-Kom b , S. Roy b , M. Favre d , L. Lacroix b , C. Robert c a Dermatologie, Institut Gustave-Roussy, Paris b Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France c Dermatologie, Institut Gustave-Roussy, Villejuif d INSERM U190, Institut Pasteur, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Carcinome épidermoïde ; HPV ; Vemurafenib Introduction.— Le vemurafenib est efficace contre les tumeurs présentant des mutations de BRAF activatrices de la voie MAPK (∼ 50 % des mélanomes). Cependant, dans les cellules porteuses du gène BRAF sauvage, il induit une activation paradoxale de la voie MAPK, qui entraîne la formation fréquente de papillomes verruqueux (∼80 % des patients) et de kérato-acanthomes/carcinomes épidermoïdes (∼20 % des patients). Patients et méthodes.— Nous avons étudié de fac ¸on rétrospective les exérèses de 57 tumeurs kératinocytaires apparues sous vemurafenib (21 patients) ou dabrafenib (3 patients) entre 2010 et 2012. Chaque tumeur a été caractérisée sur le plan histologique, puis en immunohistochimie (marquages pERK, et p16). Des mutations de HRAS, KRAS et NRAS ont été recherchées par la méthode de séquenc ¸age Sanger. Sur ces ADN, une PCR spécifique de la globine des papillomavirus humains a été réalisée, suivie en cas de positivité d’un typage viral. Résultats.— Les 57 tumeurs kératinocytaires analysées étaient composées de 35 papillomes verruqueux, 9 kératoacanthomes (KA) et 13 carcinomes épidermoïdes (CE). Toutes ces tumeurs présentaient un fort marquage nucléaire en pERK dans les kératinocytes. Par Proximity Ligation Assay, nous avons pu mettre en évidence pour la première fois chez l’homme la dimérisation BRAF-CRAF induite par l’inhibiteur de BRAF, connue comme participant à l’activation paradoxale de la voie MAPK in vitro. Le marquage p16, souvent associé aux infections par papillomavirus humains dans les CE du col utérin, était positif dans 37 % des papillomes, 78 % des KA et 100 % des CE. Cependant, la prévalence d’HPV n’était pas corrélée avec le marquage p16, puisqu’elle était de 9, 11 et 13 % respectivement (versus 25 % d’une série de 10 KA contrôles survenus en dehors de traitement inhibiteur de BRAF). Une mutation HRAS a été retrouvée dans 3 % des papillomes et 56 % des KA, et une mutation KRAS a été trouvée dans 17 % des papillomes. Discussion.— Les inhibiteurs de BRAF induisent la formation d’un spectre de tumeurs kératinocytaires allant de simples papillomes verruqueux à d’authentiques CE. Ces tumeurs surviennent par activation paradoxale de la voie MAPK comme nous l’avons montré avec le sorafenib. Pour la première fois, nous avons mis en évidence la dimérisation de BRAF-CRAF chez l’homme dans ces tumeurs secondaires. Bien que les lésions présentent des caractéristiques cliniques et histologiques de verrues virales (aspect papillomateux, présence de koïlocytes), et malgré l’intensité du marquage, nous avons retrouvé une prévalence relativement faible de papillomavirus. Conclusion.— Nous confirmons que les inhibiteurs de BRAF augmentent la dimérisation BRAF-CRAF et la phosphorylation de ERK dans les tumeurs kératinocytaires secondaires qu’ils induisent. Malgré une apparence très évocatrice de la présence de papillomavirus humains, ces virus ne semblent pas jouer de rôle prépondérant dans la formation de ces tumeurs, du moins pas plus que dans les tumeurs survenant en dehors de tout traitement inhibiteur de BRAF. Déclaration d’intérêt.— Aucun. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.135