Melapred : premier test de susceptibilité au mélanome sporadique en pratique dermatologique quotidienne

S254 Patients et méthodes Ont été inclus prospectivement et rétrospectivement les patients diagnostiqués MK dans un centre hospitalier franc ¸ais entre le 1/01/2011 et le 31/03/2014. Les données ont été stockées sur une base de données électronique sécurisée (Cleanweb). Une collection d’ADN de trio a été réalisée chez les familles consentantes. Observations Quatre cent soixante-hui patients ont été inclus par 84 médecins de 65 centres ; 250 trios ont été prélevés ; 353 patients (75 %) répondaient aux critères AHA (MK certaine) (280 formes complètes et 73 formes incomplètes). Les autres dossiers sont classés par un comité d’experts comme MK probable (n = 48), douteuse (n = 45) et données incomplètes (n = 22). Résultats L’analyse des 401 patients MK certaine ou probable montre 229 garc ¸ons et 172 filles, d’âge moyen au diagnostique 3,1 ans (2 mois—14 ans), d’origine européenne (67 %), nord-africaine (15 %), africaine ou antillaise (13 %), asiatique (4 %). Les symptômes étaient ( %) : conjonctivite 84, chéilite 82, exanthème 74, modifications des extrémités 73, érythème oral 66, adénopathie 52, langue framboisée 49, érythème siège 26, desquamation périnéale 18 et érythème BCG 5. Les complications cardiaques comprenaient : dilatation coronaire 30 %, péricardite 15 %, anévrysme coronaire 4 %, myocardite 3 % (1 décédé) ; 392/401 (98 %) des patients ont eu des Ig IV dans un délai médian de 6 jours : 19 % étaient résistants à la première dose. D’autres traitements ont été administrés : aspirine (93 %), corticoïdes (11 %), anti-TNF (n = 1). Les facteurs associés à l’anomalie coronaire étaient : sexe masculin (p = 0,01), âge de début précoce de la maladie (p = 0,03), et résistance aux Ig IV (p = 0,03), formes incomplètes (p < 0,001). Discussion Les données du registre montrent qu’en France les formes complètes représentent 63 % des MK, les formes incomplètes 27 % et les formes douteuses 10 %. La population incluse est très mixte, dont 28 % d’enfants du Moyen-Orient et d’Afrique pour lesquels il existe très peu de données. Le taux d’anomalies coronaires et de résistance aux Ig IV est élevé. Conclusion Les formes incomplètes de la maladie sont fréquentes en France et poussent à être vigilant devant toute fièvre prolongée de l’enfant, ce qui engendre possiblement un surdiagnostic de la maladie. Mots clés Enfant ; Kawanet ; Maladie de Kawasaki ; Registre ; Vascularite Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.075

Mélanomes 2 CO046

Melapred : premier test de susceptibilité au mélanome sporadique en pratique dermatologique quotidienne N. Soufir a,∗ , S. Gazal b , V. Descamps c , M. Benfodda a , H.-H. Hu a , N. Madjlessi d , C. Lebbé d , N. Basset-Seguin a , A. Archimbaud d , J. Becquart e , M. Baccard e , K. Opletalova c , V. Vuong c , A. Grange f , C. Nicaise-Bergère g , F. Renard h , S. Massart-Manile g , M. Bruno i , P. Saiag j , N. Dupin k , P. Wolkenstein l , C. Levy-Silbon m , M.-C. Lami n , E. Arnoult-Coudoux n , J. Jegou o , M. Colomb n , M. Bagot d , A. Bensussan p , B. Lavolle q , E. Nagore r , R. Kumar s , F. Grange m , on behalf of ONCOCHA a Département de génétique, hôpital Bichat, Paris, France b Biostatistiques, hôpital Bichat, Paris, France c Dermatologie, hôpital Bichat, Paris, France

JDP 2014 d

Dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France Innovaction, SA, hôpital Bichat, Paris, France f Allergologie, CHU de Reims, Reims, France g MG, Reims, France h Dermatologie libérale, Charleville-Mézières, France i MG, Rilly La Montagne, France j Dermatologie, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt, France k Dermatologie, hôpital Tarnier, Paris, France l Dermatologie, hôpital Henri-Mondor, Créteil, France m Dermatologie, CHU de Reims, Reims, France n Dermatologie libérale, Reims, France o Dermatologie, centre hospitalier Chalons-en-Champagne, Chalons-en-Champagne, France p Inserm U976, centre de recherche sur la peau, Paris, France q ONCOCHA, Reims, France r Dermatologie, Instituto di Oncologia, Valencia, Espagne s Division of Molecular Genetic Epidemiology, German Cancer Research Center, Heidelberg, Allemagne ∗ Auteur correspondant. e

Introduction Le mélanome a un pronostic redoutable en cas de diagnostic tardif, d’ou le rôle capital du dépistage précoce et de la prévention. Nous avons mis au point un algorithme prédictif du risque individualisé de mélanome combinant des facteurs cliniques et génétiques (test Melapred) dont nous avons évalué l’acceptabilité dans le cadre d’une étude pilote portant sur des patients vus en dermatologie à l’hôpital ou en exercice libéral. Patients et méthodes Le test Melapred permet le calcul personnalisé d’un score de risque de mélanome à l’aide d’un algorithme intégrant des facteurs de risque cliniques (FDR) et génétiques de mélanome. Cent cinquante-cinq patients ont été inclus en avril et mai 2014, et il leur a été proposé d’effectuer le test Melapred et de leur rendre le résultat au cours d’une seconde consultation, et de leur remettre un questionnaire évaluant le service rendu et l’impact éventuel sur le changement de comportement vis-à-vis des UV et de la surveillance dermatologique. Un questionnaire destiné aux médecins prescripteurs a été également conduit, évaluant l’aide au diagnostic et à la prise en charge des patients à haut risque de mélanome dans leur exercice quotidien. Un accord du CPP de l’hôpital Saint-Louis et de la CNIL a été obtenu. Les données cliniques étaient recueillies sur un formulaire et l’ADN salivaire par un kit Oragene® , après information, signature et consentement éclairé des patients. Le résultat était rendu 1 à 2 mois après réalisation du test au médecin prescripteur qui le transmettait à son patient au cours d’une seconde consultation et lui expliquait le résultat ainsi que les conséquences sur la prise en charge. Observations Quatre-vingt-trois patients ont été inclus à partir de services de dermatologie hospitaliers et 72 à partir de consultations libérales (Paris, Reims). Résultats Parmi ces patients, 33 % étaient à risque élevé de mélanome, 55 % à risque intermédiaire et 12 % à faible risque. L’évaluation du questionnaire des 30 premiers patients montre un accueil favorable du test avec perception de son caractère utile (90 %), une bonne perception des explications données sur le mélanome et le but du test, une volonté nette de suivre les recommandations des médecins prescripteurs, l’absence d’inquiétude générée par l’attente du résultat dans 90 % des cas. Discussion Sur cette étude pilote en cours, le test Melapred est très bien perc ¸u et jugé utile par les patients, et n’est pas source d’inquiétude. De plus, le résultat est susceptible d’influencer la photoprotection et le dépistage, et d’augmenter l’adhésion à des comportements de prévention (photoprotection, autosurveillance et surveillance dermatologique). Il existe également un premier retour favorable des prescripteurs. Conclusion Le test Melapred est bien accepté et perc ¸u par les patients. Son évaluation auprès des prescripteurs est en cours.

JDP 2014 Les indications sont l’identification des patients à haut risque et l’amélioration du dépistage, fondamental dans le mélanome. Mots clés Dépistage ; Mélanome ; Score prédiction ; Susceptibilité Déclaration d’intérêts N. Soufir et J. Becquart, consultants ; les autres auteurs n’ont pas de lien d’intérêt à déclarer en relation avec cette communication.

S255 au MM. Des études de ségrégations des mutations tronquantes dans les familles de MMs et des études réplications dans d’autres populations sont en cours de réalisation. Mots clés Mélanome ; Prédisposition ; TP53AIP1 Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.077

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.076 CO048 CO047

Des mutations tronquantes du gène TP53AIP1 sont associées à une prédisposition au mélanome M. Benfodda a,∗ , S. Gazal b , H. Hui-Han a , A. Riffault a , V. Ddescamps c , P. Saiag d , N. Soufir a a Génétique, hôpital Bichat, Paris, France b UMR S738, faculté de médecine, Xavier-Bichat, Paris, France c Dermatologie, hôpital Bichat, Paris, France d Dermatologie, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Au moins 2 gènes majeurs (CDKN2A, CDK4) sont impliqués dans la susceptibilité au mélanome (MM) familial et/ou multiple, et une vingtaine d’allèles de pénétrance faible ou intermédiaire ont été identifiés (MC1R, MITF. . .). Cependant, l’héritabilité manquante dans le MM est importante, supérieure à 70 %. Dans ce travail, nous avons réalisé une étude d’exomes chez 32 patients atteints de mélanomes, afin d’identifier d’autres facteurs génétiques de susceptibilité au MM. Matériel et méthodes Un séquenc ¸age d’exomes a été réalisé sur l’ADN constitutionnel de 32 malades atteints de MM familial (13 familles, 2 patients atteints par familles) ou multiples sporadiques (6 patients). Le séquenc ¸age a été réalisé à l’aide du Kit Agilent de capture V4, à une profondeur moyenne de séquenc ¸age 50X, sur HiSeq 2000 Illumina. Après alignement sur le génome de référence hg19, l’analyse des variants a été faite grâce au logiciel DNA nexus® . Le filtrage des variants a porté en priorité sur les variants non sens, décalant le cadre de lecture, inconnus et/ou dont la fréquence allélique est inférieure à 1 %. Observations En raison des résultats intéressants du séquenc ¸age d’exomes, nous avons décidé d’étudier ce gène sur une grande cohorte de patients atteints de MM. Résultats Deux mutations tronquantes du gène TP53AIP1 ont été identifiés chez 3 malades : un variant frameshift c.63 64insG, p.(Q22Afs*81) présent chez 1 patient atteint de MM multiple et un variant non-sens (c.95C>A, p. Ser32Stop) chez 2 patients atteins de MM de la même famille. Nous avons ensuite séquencé le seul exon codant du gène TP53AIP1 chez 1126 patients atteints de MM (337 MMs familiaux, 781 MMs sporadiques dont 24 % de MMs multiples), et chez 1230 contrôles caucasiens de l’établissement franc ¸ais du sang sans antécédents personnel ni familial de cancer cutané. Le variant frameshift c.63 64insG était présent chez 17 patients et 6 contrôles ; la mutation Ser32Stop, présente chez 3 patients et 1 contrôle. La présence de variants tronquants de TP53AIP1 était fortement associée au risque de MM (p value = 0,006 ; odds ratio = 3,16 [1,26—8,24]). Discussion Le gène TP53AIP1 code pour la protéine P53AIP1, protéine cible de P53 et localisée au niveau de la mitochondrie. C’est un gène suppresseur de tumeur qui joue un rôle important dans l’apoptose en réponse aux dommages causés par les UVs. Des mutations constitutionnelles de TP53AIP1 avaient été impliquées au préalable dans la susceptibilité au cancer de la prostate. Nos résultats suggèrent également un rôle important de ces variants dans la susceptibilité au MM. Conclusion Ce travail a permis de démontrer l’implication de mutations rares délétères du gène TP53AIP1 dans la prédisposition

Mélanome de Dubreuilh non invasif sur la biopsie : critères anatomopathologiques en faveur de l’invasion sur la pièce opératoire C. Fargeas a,∗ , E. Funck-Brentano b , T. Clerici a , I. Aouidad b , J.-F. Sei b , V. Chaussade b , U. Zimmermann a , P. Saiag b a Anatomopathologie, hôpital Ambroise-Paré, CHU Paris Île-de-France Ouest, Boulogne-Billancourt, France b Dermatologie, hôpital Ambroise-Paré, CHU Paris Île-de-France Ouest, Boulogne-Billancourt, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Le mélanome de Dubreuilh (MD) survient chez des sujets âgés, en zone photo-exposée et peut être de grande taille. Histologiquement, il correspond initialement à une prolifération mélanocytaire intradermique jointive de mélanocytes atypiques le long de la membrane basale avec regroupement en thèques et propagation intrapilaire (MD in situ ou Lentigo malin), précédent le stade invasif (Lentigo Malin Melanoma). Le traitement est chirurgical avec des marges de 10 mm, réduites à 5 mm avec une analyse histologique exhaustive des marges (par exemple chirurgie micrographique en collerette CMC) pour le MD in situ. Notre précédente étude portant sur 118 MD montre que la biopsie méconnaît le caractère invasif du MD dans plus de 50 % des cas et aucun critère clinique prédictif d’invasion n’a été mis en évidence (C0134-JDP2013). Notre but est de rechercher des critères anatomopathologiques prédictifs sur la biopsie du caractère invasif du MD sur la pièce opératoire. Matériel et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective comparant les biopsies initiales en faveur d’un MD in situ alors que l’exérèse révélait un MD invasif (cas), à celles de MD in situ (témoins), appariés sur l’âge, et sélectionnés à partir de patients opérés par CMC de 1999 à 2013. Une relecture des biopsies était effectuée en aveugle sans connaître le résultat de l’exérèse par un dermato-pathologiste. Les critères étudiés étaient la présence ou non d’ascension, d’atypies cytologiques, de cellules géantes, de confluence des thèques et leur taille (en mm), et l’intensité de l’inflammation (aucune, faible, modérée ou forte). Les tests Chi2 et Student ont été utilisés. Résultats Dix-huit cas et 18 témoins ont été inclus. Quatre critères étaient plus fréquemment observés pour les cas dont 2 fortement significatifs : confluence des thèques (cas/témoins = 16/3 ; p = 0,00001) et présence d’une inflammation modérée à forte retrouvée dans deux tiers des cas (n = 12) alors que de telles intensités n’étaient jamais observées dans le groupe témoin (p = 0,0003). De plus, la taille des thèques était presque 2 fois supérieure pour les cas (0,23 vs 0,14 mm ; p = 0,049) et l’ascension était plus fréquente (p = 0,01). Les autres critères étudiés n’étaient pas significativement différents. Discussion Cette étude révèle principalement deux critères anatomopathologiques prédictifs d’invasion du MD sur la biopsie : la confluence des thèques et une inflammation modérée à forte. À l’inverse, l’absence de ces critères serait en faveur d’un authentique MD in situ et pourrait influencer notre pratique en privilégiant des techniques comme la CMC avec 5 mm de marges ou l’utilisation de topique comme l’imiquimod actuellement en cours d’essai. Conclusion La confluence des thèques et l’intensité de l’inflammation nous semblent deux critères prédictifs du caractère